JPH0357108B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0357108B2 JPH0357108B2 JP60267529A JP26752985A JPH0357108B2 JP H0357108 B2 JPH0357108 B2 JP H0357108B2 JP 60267529 A JP60267529 A JP 60267529A JP 26752985 A JP26752985 A JP 26752985A JP H0357108 B2 JPH0357108 B2 JP H0357108B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- carboxylate
- compound
- cephem
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 69
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- -1 2-carboxyprop-2-yl Chemical group 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 47
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 32
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 25
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 9
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 4
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 21
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 13
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 9
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000676 alkoxyimino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- PKPGSMOHYWOGJR-XAYXJRQQSA-N (2e)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CO\N=C(\C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-XAYXJRQQSA-N 0.000 description 1
- RACSQPAUTPPMLG-JYUHDHNASA-N (2z)-2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RACSQPAUTPPMLG-JYUHDHNASA-N 0.000 description 1
- LWRXBZDYMOWJEV-FAJYDZGRSA-N (2z)-2-ethoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CCO\N=C(/C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 LWRXBZDYMOWJEV-FAJYDZGRSA-N 0.000 description 1
- AFQFGMQFLQIBNK-KRUMMXJUSA-N (2z)-2-prop-2-ynoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound C#CCO\N=C(C(=O)O)\C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 AFQFGMQFLQIBNK-KRUMMXJUSA-N 0.000 description 1
- HCQABJQZDYSTJH-QFSRMBNQSA-N (6r)-4-acetamido-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(NC(=O)C)S[C@@H]2CC(=O)N21 HCQABJQZDYSTJH-QFSRMBNQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- UFMSCOPYWMCPHV-BFTLHAQESA-N ClCC=CC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C2NC(\C(\C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=N/OC)=O)=O Chemical compound ClCC=CC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C2NC(\C(\C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=N/OC)=O)=O UFMSCOPYWMCPHV-BFTLHAQESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XMENZPWXWNDWET-BFTLHAQESA-N ICC=CC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C2NC(\C(\C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=N/OC)=O)=O Chemical compound ICC=CC=1CS[C@H]2N(C=1C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)C(C2NC(\C(\C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=N/OC)=O)=O XMENZPWXWNDWET-BFTLHAQESA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- 208000032536 Pseudomonas Infections Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQLQVHKCGYXOFF-DPWJKFCGSA-N [I-].C(C)(C)(C)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)\C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [I-].C(C)(C)(C)OC(=O)C(C)(C)O\N=C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)\C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 UQLQVHKCGYXOFF-DPWJKFCGSA-N 0.000 description 1
- ZKNXRWSJRQJHGH-BGDRVOGBSA-N [I-].C(C)(C)(C)OC(=O)C1(CCC1)O\N=C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)\C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [I-].C(C)(C)(C)OC(=O)C1(CCC1)O\N=C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)\C=1N=C(SC=1)NC(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 ZKNXRWSJRQJHGH-BGDRVOGBSA-N 0.000 description 1
- JQZYXHPMESQORS-FWFZILFHSA-N [I-].C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=N/OC Chemical compound [I-].C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N=1)/C(/C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=N/OC JQZYXHPMESQORS-FWFZILFHSA-N 0.000 description 1
- ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N [diazo(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ITLHXEGAYQFOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PBPKDMBQLUWMIO-OTOKDRCRSA-N 0.000 description 1
- HDYOATPRFNMLSX-ALAWQYECSA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-(chloromethyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(CCl)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HDYOATPRFNMLSX-ALAWQYECSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- HZUYVNWQSAISMN-BGABXYSRSA-N ethyl (2e)-2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N\OC)\C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 HZUYVNWQSAISMN-BGABXYSRSA-N 0.000 description 1
- KKFBLNMRJSAFAA-FAJYDZGRSA-N ethyl (2z)-2-hydroxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 KKFBLNMRJSAFAA-FAJYDZGRSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000011356 non-aqueous organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- LSMAIBOZUPTNBR-UHFFFAOYSA-N phosphanium;iodide Chemical compound [PH4+].[I-] LSMAIBOZUPTNBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 235000015099 wheat brans Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
本発明は一般式
但し、R1は水素又は通常のアミノ保護基であ
り、R2は水素、１乃至４個の炭素原子を有する
直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、又は式
り、R2は水素、１乃至４個の炭素原子を有する
直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、又は式
【式】
【式】又は
【式】
〔式中、R3は水素であり、Ｘはハロゲン、ヒ
ドロキシ又は（低級）アルコキシであり、R4及
びR5はそれぞれ独立して水素、メチル又はエチ
ルであるか、R4とR5は両者が結合する炭素原子
と一諸に３乃至５個の炭素原子を有するシクロア
ルキリデン環となり得る、〕の基であり、 −Ｎ≡Ｑ は第４級アンモニオ基である； で表わされる新規なセフアロスポリン誘導体、及
びそれの無毒の製薬上許容し得る塩、生理的に加
水分解し得るエステル又は溶媒化物の合成中間体
及びその製法に関する。 Ａ 公開されたヨーロツパ特許出願第30630号は、
式 〔但しＲはとりわけ（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル又はカル
ボキシ（低級）アルキルであり得る〕の化合物
をとりわけ包含する莫大な数の７−アシルアミ
ノ−３−ビニルセフアロスポラン酸を開示して
いる。 この化合物類はとりわけ、対応する３−ハロ
メチル化合物をトリアリールホスフインと反応
させ、次に塩基で処理し、ホルムアルデヒドと
反応させて製造される。いずれの場合でも、最
終の３の位置の置換基はビニル基である。３の
位置の置換基について、第四級アンモニオを置
換基として持つたプロペニル部分の開示又は示
唆は一切無い。 Ｂ 英国特許明細書第1399086号には式 〔但し、Ｒは水素又は有機基であり、Raは
酸素を経て炭素原子と結合したエステル化一価
有機基であり、ＢはＳ又はＳ→Ｏであり、
Ｐは有機基である〕の莫大な数のセフアロスポ
リンを包み込んでいる包括的な開示が含まれて
いる。その一態様では、Ｐは式 〔式中、R3及びR4は独立して水素、ニトリ
ル、（低級）アルコキシカルボニル、又は置換
基を有するか又は有しない脂肪族、シクロ脂肪
族、アリール脂肪族又は芳香族となり得る〕の
ビニル基にとりわけなり得る。然し、２−アミ
ノトリアゾール−４−イル基が可能性あるＲ置
換基として認定されておらず且つＰが第四級ア
ンモニオを置換基として持つたプロぺニル基と
なり得る事についての開示又は示唆は一切無
い。米国特許第3971778号及びその分割出願、
米国特許第4024133号、第4024137号、第
4064346号、第4033950、第4079178号、第
4091209号、第4092477号及び第4093803号も同
様な開示を有する。 Ｃ 米国特許第4307233号は、式 〔但し、R5はとりわけアルキル、ビニル、
シアノメチル又は２−メトキシプロピ−２−イ
ルの様な保護基となり得るものであり、R3及
びR4は（場合によりヒドロキシ、アルコキシ、
アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ
を置換基とする）アルキル基又はフエニル基で
あるか、又はR3とR4は結合する窒素と一諸に、
（場合によつてはＮ，Ｏ及びＳから選ばれた別
のヘテロ原子を含み、且つ場合によつてはアル
キル置換基を有する、）５又は６員の飽和複素
環となり得る〕の３−ビニルセフアロスポリン
誘導体をとりわけ開示している。この化合物は
３−チオビニルセフアロスポリン誘導体の製造
に於て中間体として有用である。３の位置の置
換基に対して第四級アンモニオを置換基として
持つたプロぺニル部分の開示又は示唆は一切無
い。 公開された英国特許出願第2051062号は上記
米国特許の対応出願であり、類似した開示内容
を有する。 Ｄ 公開されたヨーロツパ特許出願第53537号は
式 〔但しRa 5及びRb 5は同一又は相異なり、水素
又はアルキルであるか、又は一諸になり２乃至
３個の炭素原子を持つアルキレン基を形成し、
Rc 5は酸保護基であり、R2はエステルの様な酸
保護基であり、R3及びR4は同一又は相違なり、
水素（場合によつてはヒドロキシ、アルコキ
シ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルア
ミノ置換基を有する）アルキル又はフエニル
基、又はR3とR4とが両者が結合する窒素原子
と一諸に、（場合によりＮ，Ｏ及びＳから選ば
れた他のヘテロ原子を持ち、且つ場合によりア
ルキル置換基を有する、）５又は６員の複素環
になり得る〕の３−ビニルセフアロスポリン誘
導体をとりわけ開示している。この化合物は３
−チオビニルセフアロスポリン誘導体の製造に
於て中間体として有用である。３の位置の置換
基に対して第四級アンモニオを置換基として持
つプロぺニル部分の開示又は示唆は一切無い。 Ｅ 米国特許第4307116号は式 〔但し、Roは水素、アルキル、ビニル又は
シアノメチルであり、Ｒはとりわけ
ドロキシ又は（低級）アルコキシであり、R4及
びR5はそれぞれ独立して水素、メチル又はエチ
ルであるか、R4とR5は両者が結合する炭素原子
と一諸に３乃至５個の炭素原子を有するシクロア
ルキリデン環となり得る、〕の基であり、 −Ｎ≡Ｑ は第４級アンモニオ基である； で表わされる新規なセフアロスポリン誘導体、及
びそれの無毒の製薬上許容し得る塩、生理的に加
水分解し得るエステル又は溶媒化物の合成中間体
及びその製法に関する。 Ａ 公開されたヨーロツパ特許出願第30630号は、
式 〔但しＲはとりわけ（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、（低級）アルキニル又はカル
ボキシ（低級）アルキルであり得る〕の化合物
をとりわけ包含する莫大な数の７−アシルアミ
ノ−３−ビニルセフアロスポラン酸を開示して
いる。 この化合物類はとりわけ、対応する３−ハロ
メチル化合物をトリアリールホスフインと反応
させ、次に塩基で処理し、ホルムアルデヒドと
反応させて製造される。いずれの場合でも、最
終の３の位置の置換基はビニル基である。３の
位置の置換基について、第四級アンモニオを置
換基として持つたプロペニル部分の開示又は示
唆は一切無い。 Ｂ 英国特許明細書第1399086号には式 〔但し、Ｒは水素又は有機基であり、Raは
酸素を経て炭素原子と結合したエステル化一価
有機基であり、ＢはＳ又はＳ→Ｏであり、
Ｐは有機基である〕の莫大な数のセフアロスポ
リンを包み込んでいる包括的な開示が含まれて
いる。その一態様では、Ｐは式 〔式中、R3及びR4は独立して水素、ニトリ
ル、（低級）アルコキシカルボニル、又は置換
基を有するか又は有しない脂肪族、シクロ脂肪
族、アリール脂肪族又は芳香族となり得る〕の
ビニル基にとりわけなり得る。然し、２−アミ
ノトリアゾール−４−イル基が可能性あるＲ置
換基として認定されておらず且つＰが第四級ア
ンモニオを置換基として持つたプロぺニル基と
なり得る事についての開示又は示唆は一切無
い。米国特許第3971778号及びその分割出願、
米国特許第4024133号、第4024137号、第
4064346号、第4033950、第4079178号、第
4091209号、第4092477号及び第4093803号も同
様な開示を有する。 Ｃ 米国特許第4307233号は、式 〔但し、R5はとりわけアルキル、ビニル、
シアノメチル又は２−メトキシプロピ−２−イ
ルの様な保護基となり得るものであり、R3及
びR4は（場合によりヒドロキシ、アルコキシ、
アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ
を置換基とする）アルキル基又はフエニル基で
あるか、又はR3とR4は結合する窒素と一諸に、
（場合によつてはＮ，Ｏ及びＳから選ばれた別
のヘテロ原子を含み、且つ場合によつてはアル
キル置換基を有する、）５又は６員の飽和複素
環となり得る〕の３−ビニルセフアロスポリン
誘導体をとりわけ開示している。この化合物は
３−チオビニルセフアロスポリン誘導体の製造
に於て中間体として有用である。３の位置の置
換基に対して第四級アンモニオを置換基として
持つたプロぺニル部分の開示又は示唆は一切無
い。 公開された英国特許出願第2051062号は上記
米国特許の対応出願であり、類似した開示内容
を有する。 Ｄ 公開されたヨーロツパ特許出願第53537号は
式 〔但しRa 5及びRb 5は同一又は相異なり、水素
又はアルキルであるか、又は一諸になり２乃至
３個の炭素原子を持つアルキレン基を形成し、
Rc 5は酸保護基であり、R2はエステルの様な酸
保護基であり、R3及びR4は同一又は相違なり、
水素（場合によつてはヒドロキシ、アルコキ
シ、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルア
ミノ置換基を有する）アルキル又はフエニル
基、又はR3とR4とが両者が結合する窒素原子
と一諸に、（場合によりＮ，Ｏ及びＳから選ば
れた他のヘテロ原子を持ち、且つ場合によりア
ルキル置換基を有する、）５又は６員の複素環
になり得る〕の３−ビニルセフアロスポリン誘
導体をとりわけ開示している。この化合物は３
−チオビニルセフアロスポリン誘導体の製造に
於て中間体として有用である。３の位置の置換
基に対して第四級アンモニオを置換基として持
つプロぺニル部分の開示又は示唆は一切無い。 Ｅ 米国特許第4307116号は式 〔但し、Roは水素、アルキル、ビニル又は
シアノメチルであり、Ｒはとりわけ
【式】
【式】
等の多数の複素環の一つにとりわけなり得る〕
の３−チオビニルセフアロスポリン誘導体を開
示している。然し、いずれの場合も複素環は、
複素環の炭素原子を経て硫黄原子に結合してい
る。３の位置の置換基に対して第四級アンモニ
オを置換基として持つプロぺニル部分の開示又
は示唆は一切無い。 正式な関係は無いが公開されたヨーロツパ特
許出願第53961号は同様な開示を有するが、Ro
の可能性ある対象として２−カルボキシプロピ
−２−イル、１−カルボキシシクロブチ−１−
イル等が含まれている。 Ｆ 公開されたヨーロツパ特許出願台53074号は
式 〔但しRo 1aは（数個の態様中の一つでは） ｛式中R5はとりわけ、水素、アルキル、ビ
ニル、シアノメチル、例えばトリチル等の様な
オキシム保護基、又は式 （式中、Ra 5及びRb 5は同一又は相異なり、水素
又はアルキルとなり得るか又は両者が一諸にな
り２又は３個の炭素原子を有するアルキレン基
となり得るものであり、c 5は水素又は酸保護基で
ある）の基となり得るものであり｝； Ro 2aは
水素又はメトキシメチルの様な酸保護基であ
り；Roは（数個の態様中の一つでは）、２−又
は３−ピリジル、２−又は３−チエニル又は２
−又は３−フリルの様な、１個のヘテロ原子を
持つ５又は６員の芳香族性複素環で置換された
メチル基となり得るものであり、R3は式R4
SO2Ｏ−（但し、R4はアルキル、トリハロメチ
ル又は場合により置換基を持つフエニルとなり
得るものである）の基である〕の莫大な数の３
−ビニルセフアロスポリン誘導体を一般的に開
示している。これらの化合物は３の位置の置換
基が式
の３−チオビニルセフアロスポリン誘導体を開
示している。然し、いずれの場合も複素環は、
複素環の炭素原子を経て硫黄原子に結合してい
る。３の位置の置換基に対して第四級アンモニ
オを置換基として持つプロぺニル部分の開示又
は示唆は一切無い。 正式な関係は無いが公開されたヨーロツパ特
許出願第53961号は同様な開示を有するが、Ro
の可能性ある対象として２−カルボキシプロピ
−２−イル、１−カルボキシシクロブチ−１−
イル等が含まれている。 Ｆ 公開されたヨーロツパ特許出願台53074号は
式 〔但しRo 1aは（数個の態様中の一つでは） ｛式中R5はとりわけ、水素、アルキル、ビ
ニル、シアノメチル、例えばトリチル等の様な
オキシム保護基、又は式 （式中、Ra 5及びRb 5は同一又は相異なり、水素
又はアルキルとなり得るか又は両者が一諸にな
り２又は３個の炭素原子を有するアルキレン基
となり得るものであり、c 5は水素又は酸保護基で
ある）の基となり得るものであり｝； Ro 2aは
水素又はメトキシメチルの様な酸保護基であ
り；Roは（数個の態様中の一つでは）、２−又
は３−ピリジル、２−又は３−チエニル又は２
−又は３−フリルの様な、１個のヘテロ原子を
持つ５又は６員の芳香族性複素環で置換された
メチル基となり得るものであり、R3は式R4
SO2Ｏ−（但し、R4はアルキル、トリハロメチ
ル又は場合により置換基を持つフエニルとなり
得るものである）の基である〕の莫大な数の３
−ビニルセフアロスポリン誘導体を一般的に開
示している。これらの化合物は３の位置の置換
基が式
【式】の基であり、抗菌活性
を有すると記述されている化合物の製造の中間
体であると記述されている。この特許は中間体
及び最終生成物のいずれでも、RoがＮ−含有
複素環を置換基とするメチル基であり、（その
結果として複素環で置換したプロぺニル部分で
ある）可能性を含んでいるが、この特許は複素
環が環の炭素原子の一つを経て結合しているこ
とだけを教示しているのに過ぎない。従つて、
第四級アンモニオを置換基として持つプロぺニ
ル基の開示又は示唆は一切無い。引例は中間体
及び最終生成物中でRoがメチルであるものの
みを例示している。更に中間体及び最終生成物
のいずれでも、プロぺニル基は第二の置換基
（−O3SR4又は−SR）を持たねばならぬ。 Ｇ 公開されたヨーロツパ特許出願第53538号は、
とりわけ、式 〔式中、ｎは０又は１であり、R5は水素、
アルキル、ビニル、シアノメチル又はオキシム
保護基であり、R3がハロゲンである。〕の３−
ビニルセフアロスポリン中間体を開示してい
る。 本発明は強力な抗菌剤である新規なセフアロス
ポリン誘導体の提供を最終目的とする。特には一
般式 但し、R1は水素又は通常のアミノ保護基であ
り、R2は水素、１乃至４個の炭素原子を有する
直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、又は式
体であると記述されている。この特許は中間体
及び最終生成物のいずれでも、RoがＮ−含有
複素環を置換基とするメチル基であり、（その
結果として複素環で置換したプロぺニル部分で
ある）可能性を含んでいるが、この特許は複素
環が環の炭素原子の一つを経て結合しているこ
とだけを教示しているのに過ぎない。従つて、
第四級アンモニオを置換基として持つプロぺニ
ル基の開示又は示唆は一切無い。引例は中間体
及び最終生成物中でRoがメチルであるものの
みを例示している。更に中間体及び最終生成物
のいずれでも、プロぺニル基は第二の置換基
（−O3SR4又は−SR）を持たねばならぬ。 Ｇ 公開されたヨーロツパ特許出願第53538号は、
とりわけ、式 〔式中、ｎは０又は１であり、R5は水素、
アルキル、ビニル、シアノメチル又はオキシム
保護基であり、R3がハロゲンである。〕の３−
ビニルセフアロスポリン中間体を開示してい
る。 本発明は強力な抗菌剤である新規なセフアロス
ポリン誘導体の提供を最終目的とする。特には一
般式 但し、R1は水素又は通常のアミノ保護基であ
り、R2は水素、１乃至４個の炭素原子を有する
直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、又は式
【式】
【式】又は
【式】
〔式中、R3は水素であり、Ｘはハロゲン、ヒ
ドロキシ又は（低級）アルコキシであり、R4と
R5はそれぞれ独立して水素、メチル又はエチル
であるか、又はR4とR5は両者が結合する炭素原
子と一諸に３乃至５個の炭素原子を有するシクロ
アルキリデン環となり得る〕の基であり、−Ｎ≡
Ｑは第四級アンモニオ基である；で表わされる化
合物、及びそれの無毒の製薬上許容し得る塩及び
生理的に加水分解し得るエステルを与える合成中
間体に関する。本発明の最終目的物の範囲には式
の化合物の（水和物も含めた）溶媒化物、並び
に例えば２−アミノチアゾール−４−イル部分が
２−イミノチアゾリン−４−イル型の様な式の
化合物の互変異性型も含まれている。 構造式から明らかな如く、式の化合物はアル
コキシイミノ基に関して“シン”又は“Ｚ”配置
を持つ、本化合物は幾何異性体であるので、若干
の“アンチ”異性体も存在する可能性がある。最
終目的物は少くとも90％の“シン”異性体を含む
式の化合物より成る。好ましくは式の化合物
は実質上、対応する“アンチ”異性体を含んでい
ない“シン”異性体である。 アルコキシイミノ基に関して可能な幾何異性体
以外に、式の化合物（及び式及びの中間
体）はプロぺニル基の二重結合についても（シス
及びトランスの）幾何異性体を生じる。 式の化合物の無毒の製薬上許容し得る塩には
塩酸、臭化水素酸、燐酸及び硫酸の様な鉱酸と
の、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マ
レイン酸、シユウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石
酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸及びその他の公知の酸の様な有機カルボン酸
又はスルホン酸で、ペニシリン及びセフアロスポ
リン関係の分野で使用されているものとの塩が含
まれる。これらの酸添加塩の製造は通常の方法で
行なわれる。 式の化合物の生理的に加水分解し得るエステ
ルの例には、インダニル、フタリジニル、メトキ
シメチル、アセトキシメチル、ヒバロイルオキシ
メチル、グリシルオキシメチル、フエニルグリシ
ルオキシメチル及び公知でペニシリン及びセフア
ロスポリンの分野で使用されているその他の生理
的に加水分解し得るエステルが含まれる。かかる
エステルは当業界公知の通常の方法により製造さ
れる。 R1が水素である式の化合物は種々のグラム
陽性及びグラム陰性細菌に対して高い抗菌活性を
示し、人類も含めた動物の細菌性感染の治療に有
効である。式の化合物は公知の担体又は賦型剤
を用いる常法で非経口的用途に対して処方可能で
あり、単一服量の形又は数回の服量を合計した形
で存在させることが出来る。組成物は油性又は水
性ビヒクル中の溶液、懸濁液又はサスペンシヨン
の形が可能で、通常の分散、懸濁又は安定剤が入
つていよう。組成物は又、使用前に例えば無菌の
発熱質の無い水と再配合するための乾燥粉末の形
とすることも可能である。式の化合物はココア
バター又はその他のグリセライドの様な通常の坐
薬ベースを用いた坐薬としても処方可能である。
本発明の化合物は、所望に依り、ペニシリン又は
他のセフアロスポリンの様な他の抗生物質と組合
わせて投与してもよい。 単一服量の形とした時、組成物は好ましくは約
50乃至約1500mgの式の活性成分を含んでいよ
う。式の化合物の服量は客体の体重及び年令並
びに疾病の特性及びひどさの様な因子に依り、医
師の判断裁量に属する。然し成人の治療用の服量
は約500乃至約5000mg／dayの範囲で通常あろう
し、投与の頻度及び経路によるであろう。成人に
筋肉内又は静脈内に投与した時は、分割服量とし
て約750乃至約3000mg／dayの合計服量で通常は
充分であろう、だがプソイドモナスの感染の場合
は化合物のより高い１日服量が望ましいであろ
う。 式−Ｎ≡Ｑの第四級アンモニオ基は非環式、環
式、又は両者を組合わせたものとなり得るもので
あり、窒素、硫黄及び酸素から選ばれた１個又は
２個以上の第二（第三等）のヘテロ原子を有し得
るものである。 非環式第四級アンモニオ基の例は式 〔式中、R6，R7及びR8は同一又は相異なり得
るものであり、例えば（低級）アルキル又は置換
基を持つ（低級）アルキルとなり得るものであり
〔その置換基は例えば、ハロゲン、アミノ基はα
−炭素にはないとの条件付でのアミノ、ヒドロキ
シ基はα−炭素にはないとの条件付でのヒドロキ
シ、アルコキシ基がα−炭素にはないとの条件付
での（低級）アルコキシ、（低級）アルキルチオ、
（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルア
ミノ、カルバモイル、（低級）アルケニル、フエ
ニル（低級）アルキル、フエニル又は（置換基は
例えばハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（低級）
アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ア
シルアミノ、（低級）アルキル、（低級）アルキル
チオ、（低級）アルコキシ等となり得る）置換基
を有するフエニルである〕である。 環式第四級アンモニオ基の例は完全に不飽和の
単環の複素環系、及びＮを含有する少くとも１環
が完全に不飽和である二環の複素環である。適切
な環式第四級アンモニオ環系には、例えば式
ドロキシ又は（低級）アルコキシであり、R4と
R5はそれぞれ独立して水素、メチル又はエチル
であるか、又はR4とR5は両者が結合する炭素原
子と一諸に３乃至５個の炭素原子を有するシクロ
アルキリデン環となり得る〕の基であり、−Ｎ≡
Ｑは第四級アンモニオ基である；で表わされる化
合物、及びそれの無毒の製薬上許容し得る塩及び
生理的に加水分解し得るエステルを与える合成中
間体に関する。本発明の最終目的物の範囲には式
の化合物の（水和物も含めた）溶媒化物、並び
に例えば２−アミノチアゾール−４−イル部分が
２−イミノチアゾリン−４−イル型の様な式の
化合物の互変異性型も含まれている。 構造式から明らかな如く、式の化合物はアル
コキシイミノ基に関して“シン”又は“Ｚ”配置
を持つ、本化合物は幾何異性体であるので、若干
の“アンチ”異性体も存在する可能性がある。最
終目的物は少くとも90％の“シン”異性体を含む
式の化合物より成る。好ましくは式の化合物
は実質上、対応する“アンチ”異性体を含んでい
ない“シン”異性体である。 アルコキシイミノ基に関して可能な幾何異性体
以外に、式の化合物（及び式及びの中間
体）はプロぺニル基の二重結合についても（シス
及びトランスの）幾何異性体を生じる。 式の化合物の無毒の製薬上許容し得る塩には
塩酸、臭化水素酸、燐酸及び硫酸の様な鉱酸と
の、又は酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マ
レイン酸、シユウ酸、コハク酸、安息香酸、酒石
酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、リ
ンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸及びその他の公知の酸の様な有機カルボン酸
又はスルホン酸で、ペニシリン及びセフアロスポ
リン関係の分野で使用されているものとの塩が含
まれる。これらの酸添加塩の製造は通常の方法で
行なわれる。 式の化合物の生理的に加水分解し得るエステ
ルの例には、インダニル、フタリジニル、メトキ
シメチル、アセトキシメチル、ヒバロイルオキシ
メチル、グリシルオキシメチル、フエニルグリシ
ルオキシメチル及び公知でペニシリン及びセフア
ロスポリンの分野で使用されているその他の生理
的に加水分解し得るエステルが含まれる。かかる
エステルは当業界公知の通常の方法により製造さ
れる。 R1が水素である式の化合物は種々のグラム
陽性及びグラム陰性細菌に対して高い抗菌活性を
示し、人類も含めた動物の細菌性感染の治療に有
効である。式の化合物は公知の担体又は賦型剤
を用いる常法で非経口的用途に対して処方可能で
あり、単一服量の形又は数回の服量を合計した形
で存在させることが出来る。組成物は油性又は水
性ビヒクル中の溶液、懸濁液又はサスペンシヨン
の形が可能で、通常の分散、懸濁又は安定剤が入
つていよう。組成物は又、使用前に例えば無菌の
発熱質の無い水と再配合するための乾燥粉末の形
とすることも可能である。式の化合物はココア
バター又はその他のグリセライドの様な通常の坐
薬ベースを用いた坐薬としても処方可能である。
本発明の化合物は、所望に依り、ペニシリン又は
他のセフアロスポリンの様な他の抗生物質と組合
わせて投与してもよい。 単一服量の形とした時、組成物は好ましくは約
50乃至約1500mgの式の活性成分を含んでいよ
う。式の化合物の服量は客体の体重及び年令並
びに疾病の特性及びひどさの様な因子に依り、医
師の判断裁量に属する。然し成人の治療用の服量
は約500乃至約5000mg／dayの範囲で通常あろう
し、投与の頻度及び経路によるであろう。成人に
筋肉内又は静脈内に投与した時は、分割服量とし
て約750乃至約3000mg／dayの合計服量で通常は
充分であろう、だがプソイドモナスの感染の場合
は化合物のより高い１日服量が望ましいであろ
う。 式−Ｎ≡Ｑの第四級アンモニオ基は非環式、環
式、又は両者を組合わせたものとなり得るもので
あり、窒素、硫黄及び酸素から選ばれた１個又は
２個以上の第二（第三等）のヘテロ原子を有し得
るものである。 非環式第四級アンモニオ基の例は式 〔式中、R6，R7及びR8は同一又は相異なり得
るものであり、例えば（低級）アルキル又は置換
基を持つ（低級）アルキルとなり得るものであり
〔その置換基は例えば、ハロゲン、アミノ基はα
−炭素にはないとの条件付でのアミノ、ヒドロキ
シ基はα−炭素にはないとの条件付でのヒドロキ
シ、アルコキシ基がα−炭素にはないとの条件付
での（低級）アルコキシ、（低級）アルキルチオ、
（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルア
ミノ、カルバモイル、（低級）アルケニル、フエ
ニル（低級）アルキル、フエニル又は（置換基は
例えばハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（低級）
アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ア
シルアミノ、（低級）アルキル、（低級）アルキル
チオ、（低級）アルコキシ等となり得る）置換基
を有するフエニルである〕である。 環式第四級アンモニオ基の例は完全に不飽和の
単環の複素環系、及びＮを含有する少くとも１環
が完全に不飽和である二環の複素環である。適切
な環式第四級アンモニオ環系には、例えば式
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】等
〔式中、R9及びR10は同一又は相異なり、例え
ば水素、ハロゲン、アミノ、（低級）アルキル、
（低級）アルケニル、（低級）アルキルチオ、ヒド
ロキシ、（低級）アルコキシ、（低級）アルコキシ
（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒド
ロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキ
ル、（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、
ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、
（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルア
ミノ、カルボキシ（低級）アルキル、カルボキシ
（低級）アルキルアミノ、カルバモイル、アシル
アミノ、アシルオキシ、フエニル、ピリジル、ア
ミジノ、グアニジノ等となり得る〕のものが含ま
れる。非環式／環式複合第四級アンモニオ基に
は、例えば式、
ば水素、ハロゲン、アミノ、（低級）アルキル、
（低級）アルケニル、（低級）アルキルチオ、ヒド
ロキシ、（低級）アルコキシ、（低級）アルコキシ
（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒド
ロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキ
ル、（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、
ジ（低級）アルキルアミノ（低級）アルキル、
（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルア
ミノ、カルボキシ（低級）アルキル、カルボキシ
（低級）アルキルアミノ、カルバモイル、アシル
アミノ、アシルオキシ、フエニル、ピリジル、ア
ミジノ、グアニジノ等となり得る〕のものが含ま
れる。非環式／環式複合第四級アンモニオ基に
は、例えば式、
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】
【式】等〔式中、R11は例
えば、（低級）アルキル、（低級）アルコキシ（低
級）アルキル、ヒドロキシ基はα−炭素に無いと
の条件付きのヒドロキシ（低級）アルキル、カル
ボキシ（低級）アルキル、アミノ基はα−炭素に
無いとの条件付きのアミノ（低級）アルキル、
（低級）アルケニル、ハロ（低級）アルキル、ア
リル等となり得るものであり、R12は例えば水
素、ヒドロキシ、ハロゲン、（低級）アルキル、
ヒドロキシ（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、ア
ミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、（低
級）アルキルチオ、（低級）アルケニル、アミノ、
（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルア
ミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルバモイ
ル、アミジノ（低級）アルキル、フエニル、ピリ
ジル、アミジノ、グアニジノ等となり得る〕のも
のである。 好ましい第四級アンモニオ基は式
級）アルキル、ヒドロキシ基はα−炭素に無いと
の条件付きのヒドロキシ（低級）アルキル、カル
ボキシ（低級）アルキル、アミノ基はα−炭素に
無いとの条件付きのアミノ（低級）アルキル、
（低級）アルケニル、ハロ（低級）アルキル、ア
リル等となり得るものであり、R12は例えば水
素、ヒドロキシ、ハロゲン、（低級）アルキル、
ヒドロキシ（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シ（低級）アルキル、ハロ（低級）アルキル、ア
ミノ（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、（低
級）アルキルチオ、（低級）アルケニル、アミノ、
（低級）アルキルアミノ、ジ（低級）アルキルア
ミノ、アシルアミノ、アシルオキシ、カルバモイ
ル、アミジノ（低級）アルキル、フエニル、ピリ
ジル、アミジノ、グアニジノ等となり得る〕のも
のである。 好ましい第四級アンモニオ基は式
【式】
【式】
【式】及び
【式】但し、R13，R14及び
R15は同一又は相異なり、（低級）アルキル、（低
級）アルケニル、アミノ基はα−炭素に無いとの
条件付きのアミノ（低級）アルキル、又はヒドロ
キシ基はα−炭素に無いとの条件付のヒドロキシ
（低級）アルキルであり； R16は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシ、（低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）ア
ルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ホル
ミルアミノ、（低級）アルカノイルアミノ、ヒド
ロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ハロ（低
級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、（低級）
アルコキシ（低級）アルキル又はカルバモイルで
あり； R17は（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
（低級）アルキル、ハロ（ 級）アルキル、ア
リル、ヒドロキシ基はα−炭素に無いとの条件付
のヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ基はα−
炭素に無いとの条件付のアミノ（低級）アルキ
ル、又はフエニル（低級）アルキルであり； R18は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシ、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、（低
級）アルキルチオ、アミノ（低級）アルキルアミ
ノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アル
キル、ホルミルアミノ、（低級）アルカノイルア
ミノ又はカルバモイルであり； ｎは包括的に１乃至３の整数であり； ＺはCH2であるか又は、ｎが２の時は、Ｚは
Ｓ，Ｏ又は、（R19が水素又は（低級）アルキル
である） Ｎ−R19ともなり得るものであり； R20及びR21は同一又は相異なつており、水素、
（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、（低級）
アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキルアミノ、
ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキ
ル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、カル
ボキシ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）ア
ルキルアミノ、（低級）アルカノイルアミノ、カ
ルボキシ（低級）アルカノイルアミノ又はカルバ
モイルである；のものである。 特に好ましい第四級アンモニオ基はＮ−（低級）
アルキルピロリジニオ（及び特にＮ−メチルピロ
リジニオ）、トリ（低級）アルキルアンモニオ
（及び特にトリメチルアンモニオ）、ピリジニオ、
２−メチルチオ及び２−メチルチオゾリオ及び２
−アミノ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニ
オである。 式の化合物中で、特に好ましいR2は（低級）
アルキル（及び特にメチル）、３乃至５個の炭素
原子を有する１−カルボキシシクロアルキル−１
−イル（及び特に１−カルボキシシクロブチ−１
−イル）及びカルボキシ（低級）アルキル（及び
特に２−カルボキシプロピ−２−イル）である。
最も好ましい最終目的化合物は、 １ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（１−メチルピロリジニオ）−１−プ
ロぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート、 ２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（３−ピリジニオ−１−プロぺン−１−イ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート、 ３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−（３−ピリジニ
オ−１−プロぺン−１−イル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 ４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（１−メチルピロリジニオ）−１−プロぺン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（３−ピ
リジニオ−１−プロぺン−１−イル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 ６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（２−アミノ−５−チアゾール〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ−１−プロぺン−１−イル）−３−
セフエム−４−カルボキシレート、 ７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（トリメチルアンモニオ）−１−プロ
ぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 ８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（３−アミノピリジニオ）−１−プロ
ぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 ９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（１−メチル−３−ピロリニオ−１−
プロぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート、 10 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（１−メチル−３−ピロリニオ）−１−プロぺン
−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 11 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−（１−メ
チルピロリジニオ）−１−プロぺン−１−イル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 12 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（２−メチルチオ−３−チアゾリオ）−１−プロ
ぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 13 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（２−メチル−３−チアゾリオ）−１
−プロぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 14 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−（２−メ
チルチオ−３−チアゾリオ）−１−プロぺン−
１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 15 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（４−アミノピリジニオ）−１−プロぺン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボキシレート、 16 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（４−アミノ−１−ピリジニオ）−１
−プロぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 17 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（２−メチルチオ−３−チアゾリオ）
−１−プロぺン−１−イル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート、 18 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（３−アミノ−１−ピリジニオ）−１−プロぺン
−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 19 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（４−カルバモイル−１−ピリジニ
オ）−１−プロぺン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 20 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（２−アミノ−５−チアゾロ〔４，５
−ｃ〕ピリジニオ）−１−プロぺン−１−イル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート、及び 21 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（２−メチル−３−チアゾリオ）−１−プロぺン
−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 である。 本明細書中で様々の反応物、中間体及び最終生
成物について使用している番号付けシステムは次
の通りである。 〔ローマ数字〕−〔アラビヤ数字〕〔文字〕 （使用する時は）（使用する時は） ローマ数字は化合物が最終生成物〔〕である
か中間体又はその他の反応物〔以外のローマ数
字〕であるかを示す。アラビヤ数字及び文字は化
合物の総括的な種類（クラス）を意味するような
場合には使用しない。 アラビヤ数字は要換基R2を特定する意味で用
いる。その特定された意味は例えば調理法１で知
ることが出来よう、特定のR2基が通常のカルボ
キシル保護基で保護されたカルボキシル基を有し
ている時は、この事実を示すためにアラビヤ数字
の後にプライム符号（′）を用いる。カルボキシ
ル基が保護されていない時は、プライム符号を用
いない。プライム符号は保護されたカルボキシル
基を有するR2基を一般的に示す時は普通のR2置
換基にプライム符号を付けて（即ちR2′として）
用いる。 化合物の番号付けの末尾の文字は第四級アンモ
ニオ基− Ｎ≡Ｑを特定する意味に用いる 便利のため、好ましいR2基及び第四級アンモ
ニオ基に割当てられたアラビヤ数字及び文字を次
に示す。アラビヤ数字 R2 １ ＝メチル ２ ＝エチル ３ ＝アリル ４ ＝２−カルボキシプロピ−２−イル ５ ＝１−カルボキシシクロブチ−１−
イル ６ ＝１−カルボキシ−３−クロロシク
ロブチ−１−イル ７ ＝２−プロピニ−１−イル 文 字 −Ｎ≡Ｑ Ａ ＝１−メチルピロリジニオ Ｂ ＝ピリジニオ Ｃ ＝２−アミノ−５−チアゾロ４，５
−ｃ〕ピリジニオ Ｄ ＝トリメチルアンモニオ Ｅ ＝３−アミノピリジニオ Ｆ ＝１−メチル−３−ピロリニオ Ｇ ＝２−（メチルチオ）チアゾリオ Ｈ ＝２−メチルチアゾリオ Ｉ ＝４−アミノピリジニオ Ｊ ＝４−カルバモイルピリジニオ 最終目的化合物の第一次評価では、化合物の最
小阻止濃度（Minimum Inhibitory
Concentration，以下MICと略記）を６グループ
の試験微生物の32菌株についての２倍遂次寒天希
釈法でミユーラー−ヒントン（Mueller−
Hinton）寒天中で測定した。本試験で求めた
MICの相乗平均を表１に示す。
級）アルケニル、アミノ基はα−炭素に無いとの
条件付きのアミノ（低級）アルキル、又はヒドロ
キシ基はα−炭素に無いとの条件付のヒドロキシ
（低級）アルキルであり； R16は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシ、（低級）アルキルチオ、アミノ、（低級）ア
ルキルアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ホル
ミルアミノ、（低級）アルカノイルアミノ、ヒド
ロキシ、ヒドロキシ（低級）アルキル、ハロ（低
級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、（低級）
アルコキシ（低級）アルキル又はカルバモイルで
あり； R17は（低級）アルキル、（低級）アルコキシ
（低級）アルキル、ハロ（ 級）アルキル、ア
リル、ヒドロキシ基はα−炭素に無いとの条件付
のヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ基はα−
炭素に無いとの条件付のアミノ（低級）アルキ
ル、又はフエニル（低級）アルキルであり； R18は水素、（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシ、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、（低
級）アルキルチオ、アミノ（低級）アルキルアミ
ノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒ
ドロキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アル
キル、ホルミルアミノ、（低級）アルカノイルア
ミノ又はカルバモイルであり； ｎは包括的に１乃至３の整数であり； ＺはCH2であるか又は、ｎが２の時は、Ｚは
Ｓ，Ｏ又は、（R19が水素又は（低級）アルキル
である） Ｎ−R19ともなり得るものであり； R20及びR21は同一又は相異なつており、水素、
（低級）アルキル、（低級）アルコキシ、（低級）
アルキルチオ、アミノ、（低級）アルキルアミノ、
ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキ
ル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、カル
ボキシ（低級）アルキル、カルボキシ（低級）ア
ルキルアミノ、（低級）アルカノイルアミノ、カ
ルボキシ（低級）アルカノイルアミノ又はカルバ
モイルである；のものである。 特に好ましい第四級アンモニオ基はＮ−（低級）
アルキルピロリジニオ（及び特にＮ−メチルピロ
リジニオ）、トリ（低級）アルキルアンモニオ
（及び特にトリメチルアンモニオ）、ピリジニオ、
２−メチルチオ及び２−メチルチオゾリオ及び２
−アミノ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニ
オである。 式の化合物中で、特に好ましいR2は（低級）
アルキル（及び特にメチル）、３乃至５個の炭素
原子を有する１−カルボキシシクロアルキル−１
−イル（及び特に１−カルボキシシクロブチ−１
−イル）及びカルボキシ（低級）アルキル（及び
特に２−カルボキシプロピ−２−イル）である。
最も好ましい最終目的化合物は、 １ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（１−メチルピロリジニオ）−１−プ
ロぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレート、 ２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−（３−ピリジニオ−１−プロぺン−１−イ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート、 ３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−（３−ピリジニ
オ−１−プロぺン−１−イル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 ４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（１−メチルピロリジニオ）−１−プロぺン−１
−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト、 ５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−（３−ピ
リジニオ−１−プロぺン−１−イル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート、 ６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（２−アミノ−５−チアゾール〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ−１−プロぺン−１−イル）−３−
セフエム−４−カルボキシレート、 ７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（トリメチルアンモニオ）−１−プロ
ぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 ８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（３−アミノピリジニオ）−１−プロ
ぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 ９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（１−メチル−３−ピロリニオ−１−
プロぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート、 10 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（１−メチル−３−ピロリニオ）−１−プロぺン
−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 11 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−（１−メ
チルピロリジニオ）−１−プロぺン−１−イル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 12 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（２−メチルチオ−３−チアゾリオ）−１−プロ
ぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレート、 13 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（２−メチル−３−チアゾリオ）−１
−プロぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 14 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−（２−メ
チルチオ−３−チアゾリオ）−１−プロぺン−
１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート、 15 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（４−アミノピリジニオ）−１−プロぺン−１−
イル）−３−セフエム−４−カルボキシレート、 16 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（４−アミノ−１−ピリジニオ）−１
−プロぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート、 17 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（２−メチルチオ−３−チアゾリオ）
−１−プロぺン−１−イル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート、 18 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（３−アミノ−１−ピリジニオ）−１−プロぺン
−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 19 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（４−カルバモイル−１−ピリジニ
オ）−１−プロぺン−１−イル〕−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 20 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔３−（２−アミノ−５−チアゾロ〔４，５
−ｃ〕ピリジニオ）−１−プロぺン−１−イル〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート、及び 21 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔３−
（２−メチル−３−チアゾリオ）−１−プロぺン
−１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 である。 本明細書中で様々の反応物、中間体及び最終生
成物について使用している番号付けシステムは次
の通りである。 〔ローマ数字〕−〔アラビヤ数字〕〔文字〕 （使用する時は）（使用する時は） ローマ数字は化合物が最終生成物〔〕である
か中間体又はその他の反応物〔以外のローマ数
字〕であるかを示す。アラビヤ数字及び文字は化
合物の総括的な種類（クラス）を意味するような
場合には使用しない。 アラビヤ数字は要換基R2を特定する意味で用
いる。その特定された意味は例えば調理法１で知
ることが出来よう、特定のR2基が通常のカルボ
キシル保護基で保護されたカルボキシル基を有し
ている時は、この事実を示すためにアラビヤ数字
の後にプライム符号（′）を用いる。カルボキシ
ル基が保護されていない時は、プライム符号を用
いない。プライム符号は保護されたカルボキシル
基を有するR2基を一般的に示す時は普通のR2置
換基にプライム符号を付けて（即ちR2′として）
用いる。 化合物の番号付けの末尾の文字は第四級アンモ
ニオ基− Ｎ≡Ｑを特定する意味に用いる 便利のため、好ましいR2基及び第四級アンモ
ニオ基に割当てられたアラビヤ数字及び文字を次
に示す。アラビヤ数字 R2 １ ＝メチル ２ ＝エチル ３ ＝アリル ４ ＝２−カルボキシプロピ−２−イル ５ ＝１−カルボキシシクロブチ−１−
イル ６ ＝１−カルボキシ−３−クロロシク
ロブチ−１−イル ７ ＝２−プロピニ−１−イル 文 字 −Ｎ≡Ｑ Ａ ＝１−メチルピロリジニオ Ｂ ＝ピリジニオ Ｃ ＝２−アミノ−５−チアゾロ４，５
−ｃ〕ピリジニオ Ｄ ＝トリメチルアンモニオ Ｅ ＝３−アミノピリジニオ Ｆ ＝１−メチル−３−ピロリニオ Ｇ ＝２−（メチルチオ）チアゾリオ Ｈ ＝２−メチルチアゾリオ Ｉ ＝４−アミノピリジニオ Ｊ ＝４−カルバモイルピリジニオ 最終目的化合物の第一次評価では、化合物の最
小阻止濃度（Minimum Inhibitory
Concentration，以下MICと略記）を６グループ
の試験微生物の32菌株についての２倍遂次寒天希
釈法でミユーラー−ヒントン（Mueller−
Hinton）寒天中で測定した。本試験で求めた
MICの相乗平均を表１に示す。
【表】
最終目的化合物をつくる好ましい方法は反応ス
キーム１で以下に示し、その他の方法を反応スキ
ーム２，３及び４で示す、これらの反応スキーム
では、ｍは０又は１になり得る。略号“Tr”は
トリチル（トリフエニルメチル）基を表わし、こ
れは好ましいアミノ保護基である。略号“Ph”
はフエニル基を表わす。従つて、−CH（Ph）2部分
はベンズヒドリル基であり、これは好ましいカル
ボキシル保護基である。R2がカルボキシル基を
持つている時は、例えばｔ−ブチル部分の様な通
常のカルボキシル保護基でカルボキシル基を保護
するのが望ましい。 反応スキーム１は化合物から化合物への
二つの異なるルートを示している。第三級アミン
（）を用いる直接ルートは式のすべての化
合物の製造で利用出来る。化合物を経由す
る間接ルートは反応剤として第二級アミンを用
い、次の工程で第四級化する。第二級アミンは
（例えばジメチルアミンの様な）非環式又は（例
えばピロリジンの様な）環式のものとなり得る。
従つてこの間接ルートは第四級アンモニオ基が非
環式又は非環式／環式混合である式の化合物の
製造に適している。この間接ルートは、第四級窒
素が（例えばピロリジニオ、チアゾリオ、２−ア
ミノ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピロリジニオ
等の様な）完全不飽和複素環の窒素である式の
化合物の製造には不向きである。 次に示した第二の反応スキーム２は反応剤とし
て第三級アミンをこれも使用しており、従つて式
のすべての化合物の製造に適している。他方、
第三級の反応スキーム３は第二級アミンを用い、
最終工程で第四級化している。従つて、反応スキ
ーム１の（化合物経由の）間接ルート同
様、第四級アンモニオ基が非環式又は非環式／環
式混合である式の化合物の製造に適しており、
第四級窒素が完全不飽和複素環にある化合物には
向いていない。 下に示す反応スキーム４は反応スキーム１の短
縮版で、２つの工程を省略した。即ち、反応スキ
ーム４の直接ルートは（反応スキーム１の直接ル
ートの→→→に比較して）化合物か
ら化合物に直接行き、一方、反応スキーム４
の間接ルートは、反応スキーム１の間接ルートの
（→→→→）４工程に比して２
工程で化合物から化合物へ（→→
）行く。先述した如く、反応スキームの直接
ルートは式のすべての化合物の製造に適してお
り、一方、間接ルートは第四級アンモニオ基が非
環式又は非環式／環式混合の式の化合物の製造
に適している。 式（３−ホルミルセフアロスポリン誘導
体）の中間体は公知化合物であるか又は公知方法
により製造可能である。例えば、対応する３−ヒ
ドロキシメチルセフ−３−エム化合物の酸化によ
る３−ホルミルセフ−３−エム化合物の製造を教
示する米国特許第3351596号、第4166115号、第
4279818号及び第4331664号参照のこと。 上の反応スキーム１は式の化合物製造のため
の好ましい多段工程方法を示しているが、キー・
ステツプで使用される中間体を製造するための他
の出発物質及び方法を用いる可能性のあることを
理解されるであろう。反応スキーム１でのキー・
ステツプは“保護された”生成物を生成する
化合物との第三級アミンとの反応（又は化
合物と第二級アミンと反応させ、ついで第四級
化して生成物を製造する間接的反応）であ
る。勿論、化合物は種々の他の方法で製造可能
である。 一般式（） 但し、R1は水素又は通常のアミノ保護基であ
り、R2は水素、１乃至４個の炭素原子を有する
直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、又は式
キーム１で以下に示し、その他の方法を反応スキ
ーム２，３及び４で示す、これらの反応スキーム
では、ｍは０又は１になり得る。略号“Tr”は
トリチル（トリフエニルメチル）基を表わし、こ
れは好ましいアミノ保護基である。略号“Ph”
はフエニル基を表わす。従つて、−CH（Ph）2部分
はベンズヒドリル基であり、これは好ましいカル
ボキシル保護基である。R2がカルボキシル基を
持つている時は、例えばｔ−ブチル部分の様な通
常のカルボキシル保護基でカルボキシル基を保護
するのが望ましい。 反応スキーム１は化合物から化合物への
二つの異なるルートを示している。第三級アミン
（）を用いる直接ルートは式のすべての化
合物の製造で利用出来る。化合物を経由す
る間接ルートは反応剤として第二級アミンを用
い、次の工程で第四級化する。第二級アミンは
（例えばジメチルアミンの様な）非環式又は（例
えばピロリジンの様な）環式のものとなり得る。
従つてこの間接ルートは第四級アンモニオ基が非
環式又は非環式／環式混合である式の化合物の
製造に適している。この間接ルートは、第四級窒
素が（例えばピロリジニオ、チアゾリオ、２−ア
ミノ−５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピロリジニオ
等の様な）完全不飽和複素環の窒素である式の
化合物の製造には不向きである。 次に示した第二の反応スキーム２は反応剤とし
て第三級アミンをこれも使用しており、従つて式
のすべての化合物の製造に適している。他方、
第三級の反応スキーム３は第二級アミンを用い、
最終工程で第四級化している。従つて、反応スキ
ーム１の（化合物経由の）間接ルート同
様、第四級アンモニオ基が非環式又は非環式／環
式混合である式の化合物の製造に適しており、
第四級窒素が完全不飽和複素環にある化合物には
向いていない。 下に示す反応スキーム４は反応スキーム１の短
縮版で、２つの工程を省略した。即ち、反応スキ
ーム４の直接ルートは（反応スキーム１の直接ル
ートの→→→に比較して）化合物か
ら化合物に直接行き、一方、反応スキーム４
の間接ルートは、反応スキーム１の間接ルートの
（→→→→）４工程に比して２
工程で化合物から化合物へ（→→
）行く。先述した如く、反応スキームの直接
ルートは式のすべての化合物の製造に適してお
り、一方、間接ルートは第四級アンモニオ基が非
環式又は非環式／環式混合の式の化合物の製造
に適している。 式（３−ホルミルセフアロスポリン誘導
体）の中間体は公知化合物であるか又は公知方法
により製造可能である。例えば、対応する３−ヒ
ドロキシメチルセフ−３−エム化合物の酸化によ
る３−ホルミルセフ−３−エム化合物の製造を教
示する米国特許第3351596号、第4166115号、第
4279818号及び第4331664号参照のこと。 上の反応スキーム１は式の化合物製造のため
の好ましい多段工程方法を示しているが、キー・
ステツプで使用される中間体を製造するための他
の出発物質及び方法を用いる可能性のあることを
理解されるであろう。反応スキーム１でのキー・
ステツプは“保護された”生成物を生成する
化合物との第三級アミンとの反応（又は化
合物と第二級アミンと反応させ、ついで第四級
化して生成物を製造する間接的反応）であ
る。勿論、化合物は種々の他の方法で製造可能
である。 一般式（） 但し、R1は水素又は通常のアミノ保護基であ
り、R2は水素、１乃至４個の炭素原子を有する
直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、又は式
【式】
【式】又は
【式】
〔式中、R3は水素、（低級）アルキル又はカル
ボキシルであり、Ｘはハロゲン 、ヒドロキシ又
は（低級）アルコキシであり、R4とR5はそれぞ
れ独立して水素、メチル又はエチルであるか、又
はR4とR5は両者が結合する炭素原子と一諸に３
乃至５個を炭素原子を有するシクロアルキリデン
環となり得る〕の基であり、− Ｎ≡Ｑは第四級
アンモニオ又はアンモニウム基である；で表わさ
れる化合物、及びそれの無毒の製薬上許容し得る
塩、生理的に加水分解し得るエステル及び溶媒化
物は、 式（） 但し、R2′はR2と同一であるか又は式
ボキシルであり、Ｘはハロゲン 、ヒドロキシ又
は（低級）アルコキシであり、R4とR5はそれぞ
れ独立して水素、メチル又はエチルであるか、又
はR4とR5は両者が結合する炭素原子と一諸に３
乃至５個を炭素原子を有するシクロアルキリデン
環となり得る〕の基であり、− Ｎ≡Ｑは第四級
アンモニオ又はアンモニウム基である；で表わさ
れる化合物、及びそれの無毒の製薬上許容し得る
塩、生理的に加水分解し得るエステル及び溶媒化
物は、 式（） 但し、R2′はR2と同一であるか又は式
【式】又は
【式】
〔式中、Ｘ，R4及びR5は先の定義の通りB5は通
常のカルボキシル保護基である〕の基であり、Ｂ
２通常のアミノ保護基であり且つｍは０又は１で
ある；の化合物を第三級アミンと反応させ、式
（） の化合物を製造し、且つｍが１ならば常法に依り
スルホキシドを還元し、且つ続いて常法に依りす
べての保護基を外す方法で製造される。 又、一般式（） 但し、R1は水素又は通常のアミノ保護基であ
り、R2は水素、１乃至４個の炭素原子を有する
直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、又は式
常のカルボキシル保護基である〕の基であり、Ｂ
２通常のアミノ保護基であり且つｍは０又は１で
ある；の化合物を第三級アミンと反応させ、式
（） の化合物を製造し、且つｍが１ならば常法に依り
スルホキシドを還元し、且つ続いて常法に依りす
べての保護基を外す方法で製造される。 又、一般式（） 但し、R1は水素又は通常のアミノ保護基であ
り、R2は水素、１乃至４個の炭素原子を有する
直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、又は式
【式】
【式】又は
【式】
〔式中、R3は水素であり、Ｘはハロゲン、ヒ
ドロキシ又は（低級）アルコキシであり、R4と
R5はそれぞれ独立して水素、メチル又はエチル
であるか、又はR4とR5とは両者が結合する炭素
原子と一諸に３乃至５個の炭素原子を有するシク
ロアルキリデン環となり得るものである。〕の基
であり、−Ｎ≡Ｑは第四級アンモニオ基であり；
で表わされる化合物、及びそれの無毒の製薬上許
容し得る塩、生理的に加水分解し得るエステル及
び溶媒化物は、 式（） 但し、R2′と同一であるか又は式
ドロキシ又は（低級）アルコキシであり、R4と
R5はそれぞれ独立して水素、メチル又はエチル
であるか、又はR4とR5とは両者が結合する炭素
原子と一諸に３乃至５個の炭素原子を有するシク
ロアルキリデン環となり得るものである。〕の基
であり、−Ｎ≡Ｑは第四級アンモニオ基であり；
で表わされる化合物、及びそれの無毒の製薬上許
容し得る塩、生理的に加水分解し得るエステル及
び溶媒化物は、 式（） 但し、R2′と同一であるか又は式
【式】又は
【式】
〔式中、Ｘ，R4及びR5は上の記載と同一であ
り、B1は通常のアミノ保護基である〕の基であ
り、B2は通常のカルボキシル保護基であり、ｍ
は０又は１である；の化合物をヒドロキシル・イ
オンの様な適当な塩基と、且つ次に式 OHC−CH2− Ｎ ≡Ａ Ｑ 〔式中、−Ｎ≡Ｑは第四級アンモニオ基であり、
Ａ はヒドロキシル、クロロ、ブロモ又はヨード
である〕の化合物と反応させ、式（） の化合物を製造し、且つｍが１ならば常法により
スルホキシドを還元し、且つ続いて常法に依りす
べての保護基を外すことにより製造される。 又、一般式（） 但し、R1は水素又は通常のアミノ保護基であ
り、R2は水素、１乃至４個の炭素原子を有する
直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、又は式
り、B1は通常のアミノ保護基である〕の基であ
り、B2は通常のカルボキシル保護基であり、ｍ
は０又は１である；の化合物をヒドロキシル・イ
オンの様な適当な塩基と、且つ次に式 OHC−CH2− Ｎ ≡Ａ Ｑ 〔式中、−Ｎ≡Ｑは第四級アンモニオ基であり、
Ａ はヒドロキシル、クロロ、ブロモ又はヨード
である〕の化合物と反応させ、式（） の化合物を製造し、且つｍが１ならば常法により
スルホキシドを還元し、且つ続いて常法に依りす
べての保護基を外すことにより製造される。 又、一般式（） 但し、R1は水素又は通常のアミノ保護基であ
り、R2は水素、１乃至４個の炭素原子を有する
直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、又は式
【式】
【式】又は
【式】
〔式中、R3は水素であり、Ｘはハロゲン、ヒ
ドロキシ又は（低級）アルコキシであり、R4と
R5はそれぞれ独立して水素、メチル又はエチル
であるか、又はR4とR5は両者が結合する炭素原
子と一諸に３乃至５個の炭素原子を有するシクロ
アルキリデン環となり得る〕の基であり、且つ−
Ｎ≡Ｑは第四級アンモニオ基である；で表わされ
る化合物、及びそれの無毒の製造上許容し得る
塩、生理的に加水分解し得るエステル及び溶媒化
物は、 式（） 但し、R2′はR2と同一であるか又は式
ドロキシ又は（低級）アルコキシであり、R4と
R5はそれぞれ独立して水素、メチル又はエチル
であるか、又はR4とR5は両者が結合する炭素原
子と一諸に３乃至５個の炭素原子を有するシクロ
アルキリデン環となり得る〕の基であり、且つ−
Ｎ≡Ｑは第四級アンモニオ基である；で表わされ
る化合物、及びそれの無毒の製造上許容し得る
塩、生理的に加水分解し得るエステル及び溶媒化
物は、 式（） 但し、R2′はR2と同一であるか又は式
【式】又は
【式】
〔式中、Ｘ，R4及びR5は先の定義の通り、B1
は通常のカルボシル保護基である〕の基であり、
B2は通常のアミノ保護基であり、ｍは０又は１
である；の化合物を式（） （6H5）3Ｐ＝CHCH2 Ｎ ≡Ｑ Ｘ Ｘ （式中、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードであ
る）の化合物と反応させ、式（） の化合物を製造し、且つｍが１ならば常法に依り
スルホキシドを還元し、 且つ続いて常法により
依りすべての保護基を外すことにより製造され
る。 反応は、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
ホスホアミド、メチレンクロライド、クロロホル
ム、エチルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル等の様な非水
性有機溶剤又はかかる溶剤の混合物中で実施す
る。反応は約−10℃乃至＋50℃の温度に於て都合
良く実施されるが、室温で反応を行うことが通常
は好ましい。反応スキーム１では、化合物
1mol当り少くとも1molの第三級アミンを使用す
べきであり、約25％乃至100％過剰の第三級アミ
ンを用いるのが好ましい。同様に反応スキーム２
に於ては、化合物1mol当り少くとも1mol
の化合物を使用すべきである。 上記の反応に於てB1として使用するのに適し
たカルボキシル保護基は当業者に周知のものであ
つて、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル及びジフエニルメチル（ベンズヒド
リル）の様なアラルキル基；ｔ−ブチルの様なア
ルキル基、２−２，２−トリクロロエチルの様な
ハロアルキル基、及び例えば英国特許第1399086
号の様な文献中に記載されているその他のカルボ
キシル保護基がある。酸処理に依り容易に外れる
カルボキシル保護基を用いるのが好ましい。特に
好ましいカルボキシル保護基はベンズヒドリル及
びｔ−ブチル部分である。 B2として用いるに適したアミノ保護基も又当
業界周知であり、トリチル及び、クロロアセチ
ル、ホルミル及びトリクロロエトキシカルボニル
の様なアシル基がある。酸処理によつて容易に外
れる、トリチル基の様なアミノ保護基が好まし
い。 反応スキーム１，２，３又は４で、セフアロス
ポリン核を１−オキシド（ｍ＝１）の形で使用す
る時は、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等を用い
る酸化の様な既知の方法で１−オキシドが調整さ
れる。１−オキシドは次に、例えば水性媒体中の
沃化物イオンを用いる対応するアルコキシスルホ
ニウムの還元の様な既知の方法で還元可能であ
る。アルコキシスルホニウム塩自身は、例えばア
セチルクロライドで１−オキシドを処理して容易
に製造される。 本明細書では、用語アシルアミノ及びアシルオ
キシは、アシル化されたアミノ又はアシル化され
たヒドロキシ基で、アシル部分が（例えばホルミ
ル、アセチル、プロピニル、ブチリル、イソブチ
リル、イソバレリル等の様な）（低級）アルカノ
イル、（例えばベンゾイル等の様な）アロイル、
（例えばメシル、エタンスルホニル等の様な）（低
級）アルカンスルホニル又は（例えばベンゼンス
ルホニル、トシル等の様な）アリールスルホニル
であるものを指す。本明細書では、用語“（低級）
アルキル”、“（低級）アルコキシ”、（低級）アル
キルチオ（及び類似の基）は１乃至６個の炭素原
子を有する直鎖又は枝分れ鎖、アルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ（及び類似の基）を包括的に
意味する。 本発明は式（） 但し、Ｚはクロロ、ブロモ又はヨードであり、
ｍは０又は１であり、R2は水素；１乃至４個の
炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、
又は式
は通常のカルボシル保護基である〕の基であり、
B2は通常のアミノ保護基であり、ｍは０又は１
である；の化合物を式（） （6H5）3Ｐ＝CHCH2 Ｎ ≡Ｑ Ｘ Ｘ （式中、Ｘはクロロ、ブロモ又はヨードであ
る）の化合物と反応させ、式（） の化合物を製造し、且つｍが１ならば常法に依り
スルホキシドを還元し、 且つ続いて常法により
依りすべての保護基を外すことにより製造され
る。 反応は、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
ホスホアミド、メチレンクロライド、クロロホル
ム、エチルエーテル、ヘキサン、酢酸エチル、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル等の様な非水
性有機溶剤又はかかる溶剤の混合物中で実施す
る。反応は約−10℃乃至＋50℃の温度に於て都合
良く実施されるが、室温で反応を行うことが通常
は好ましい。反応スキーム１では、化合物
1mol当り少くとも1molの第三級アミンを使用す
べきであり、約25％乃至100％過剰の第三級アミ
ンを用いるのが好ましい。同様に反応スキーム２
に於ては、化合物1mol当り少くとも1mol
の化合物を使用すべきである。 上記の反応に於てB1として使用するのに適し
たカルボキシル保護基は当業者に周知のものであ
つて、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニ
トロベンジル及びジフエニルメチル（ベンズヒド
リル）の様なアラルキル基；ｔ−ブチルの様なア
ルキル基、２−２，２−トリクロロエチルの様な
ハロアルキル基、及び例えば英国特許第1399086
号の様な文献中に記載されているその他のカルボ
キシル保護基がある。酸処理に依り容易に外れる
カルボキシル保護基を用いるのが好ましい。特に
好ましいカルボキシル保護基はベンズヒドリル及
びｔ−ブチル部分である。 B2として用いるに適したアミノ保護基も又当
業界周知であり、トリチル及び、クロロアセチ
ル、ホルミル及びトリクロロエトキシカルボニル
の様なアシル基がある。酸処理によつて容易に外
れる、トリチル基の様なアミノ保護基が好まし
い。 反応スキーム１，２，３又は４で、セフアロス
ポリン核を１−オキシド（ｍ＝１）の形で使用す
る時は、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等を用い
る酸化の様な既知の方法で１−オキシドが調整さ
れる。１−オキシドは次に、例えば水性媒体中の
沃化物イオンを用いる対応するアルコキシスルホ
ニウムの還元の様な既知の方法で還元可能であ
る。アルコキシスルホニウム塩自身は、例えばア
セチルクロライドで１−オキシドを処理して容易
に製造される。 本明細書では、用語アシルアミノ及びアシルオ
キシは、アシル化されたアミノ又はアシル化され
たヒドロキシ基で、アシル部分が（例えばホルミ
ル、アセチル、プロピニル、ブチリル、イソブチ
リル、イソバレリル等の様な）（低級）アルカノ
イル、（例えばベンゾイル等の様な）アロイル、
（例えばメシル、エタンスルホニル等の様な）（低
級）アルカンスルホニル又は（例えばベンゼンス
ルホニル、トシル等の様な）アリールスルホニル
であるものを指す。本明細書では、用語“（低級）
アルキル”、“（低級）アルコキシ”、（低級）アル
キルチオ（及び類似の基）は１乃至６個の炭素原
子を有する直鎖又は枝分れ鎖、アルキル、アルコ
キシ、アルキルチオ（及び類似の基）を包括的に
意味する。 本発明は式（） 但し、Ｚはクロロ、ブロモ又はヨードであり、
ｍは０又は１であり、R2は水素；１乃至４個の
炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、
又は式
【式】
【式】又は
【式】
〔式中、R3は水素であり、Ｘはハロゲン、ヒ
ドロキシ又は（低級）アルコキシであり、R4と
R5はそれぞれ独立して水素、メチル又はエチル
であるか、又はR4とR5とは両者が結合する炭素
原子と一諸に３乃至５個の炭素原子を有するシク
ロアルキリデン環となり得る〕の基である；の新
規中間体、及びその塩及びエステルに関する。式
の化合物にはアミノ基及び／又はカルボキシル
基を通常のアミノ保護基又はカルボキシル保護基
で保護した化合物も含むものとする。 調製法１ エチル（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテ
ート（−１） エチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテ
ート（）（5.00g、10.9mmol）、CH3Ｉ（2.04ml、
32.8mmol）及びK2CO3（4.54ｇ、32.8mmol）の
無水ジメチルスルホキシド（DMSO）（100ml）
中の混合物を室温で１晩攪拌し、水（250ml）中
に注入した。生成した沈でんを過に依り集め、
水洗、乾燥し題記化合物（5.15ｇ、定量的収率）
を得た。融点（以下Mp.と略記）115℃（dec。） NMR：δCDCl3ppm1.32（3H，ｔ）、3.98（3H，
ｓ）、4.30（2H，ｑ）、6.42（1H，ｓ）、7.2
（1H，Ｓ）、7.25（15H，ｓ）。 沃化メチルの代りに、適当な沃化物又は臭化物
を用いて、上述の方法に依り化合物−２、−
３、−4′、−5′、−6′及び−７が製造さ
れた。
ドロキシ又は（低級）アルコキシであり、R4と
R5はそれぞれ独立して水素、メチル又はエチル
であるか、又はR4とR5とは両者が結合する炭素
原子と一諸に３乃至５個の炭素原子を有するシク
ロアルキリデン環となり得る〕の基である；の新
規中間体、及びその塩及びエステルに関する。式
の化合物にはアミノ基及び／又はカルボキシル
基を通常のアミノ保護基又はカルボキシル保護基
で保護した化合物も含むものとする。 調製法１ エチル（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテ
ート（−１） エチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテ
ート（）（5.00g、10.9mmol）、CH3Ｉ（2.04ml、
32.8mmol）及びK2CO3（4.54ｇ、32.8mmol）の
無水ジメチルスルホキシド（DMSO）（100ml）
中の混合物を室温で１晩攪拌し、水（250ml）中
に注入した。生成した沈でんを過に依り集め、
水洗、乾燥し題記化合物（5.15ｇ、定量的収率）
を得た。融点（以下Mp.と略記）115℃（dec。） NMR：δCDCl3ppm1.32（3H，ｔ）、3.98（3H，
ｓ）、4.30（2H，ｑ）、6.42（1H，ｓ）、7.2
（1H，Ｓ）、7.25（15H，ｓ）。 沃化メチルの代りに、適当な沃化物又は臭化物
を用いて、上述の方法に依り化合物−２、−
３、−4′、−5′、−6′及び−７が製造さ
れた。
【表】
調製法２
（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（−
１） エタノール（120ml）中の調製法１で製造した
エチルエステル−１（6.00ｇ、12.7mmol）を
2N NaOH（12.7ml）で常温で１晩処理した。粉
末ドライアイスの添加に依り反応混合物をPH８に
し、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を水（100
ml）に溶解し、1N HClでPH２と酸性にし酢酸エ
チルで抽出した（３×50ml）。合併抽出液を飽和
NaCl水溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣
を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、5.56ｇ
（収率98％）の題記化合物を得た。Mp.138−143
℃（dec）。 NMR：δCDCl3ppm3.89（3H，ｓ）、6.52（1H，
ｓ）、7.2（15H，ｓ）。 上述の方法に依り化合物−２、−３、−
4′、−5′、−6′及び−７が製造された。
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（−
１） エタノール（120ml）中の調製法１で製造した
エチルエステル−１（6.00ｇ、12.7mmol）を
2N NaOH（12.7ml）で常温で１晩処理した。粉
末ドライアイスの添加に依り反応混合物をPH８に
し、減圧下で溶剤を蒸発させた。残渣を水（100
ml）に溶解し、1N HClでPH２と酸性にし酢酸エ
チルで抽出した（３×50ml）。合併抽出液を飽和
NaCl水溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣
を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、5.56ｇ
（収率98％）の題記化合物を得た。Mp.138−143
℃（dec）。 NMR：δCDCl3ppm3.89（3H，ｓ）、6.52（1H，
ｓ）、7.2（15H，ｓ）。 上述の方法に依り化合物−２、−３、−
4′、−5′、−6′及び−７が製造された。
【表】
【表】
調製法３
ベンズヒドリル ３−ヒドロキシメチル−７−
フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート ホスフエート・バツフアー（PH７ 162.5ml）
とふすま（乾燥重量20ｇ）の攪拌懸濁体に室温で
７−フエニルアセトアミドセフアロスポラン酸ナ
トリウム塩（５ｇ、121.1mmol）を一気に加え
た。加水分解が完了する迄、反応の進行をHPLC
でモニターした（5hr）、懸濁液を過してふすま
を除き、抽出的エステル化のために液を５−10
℃に冷却した。冷却した溶液にメチルクロライド
（32ml）、次にジフエニルジアゾメタンの0.5Mメ
チレンクロライド（24ml）溶液を加えた。次に28
％燐酸でPHを3.0にした。１時間後、反応混合物
を20℃に上げた。ヘプタン（56ml）を徐々に加
え、得られた結晶化した題記生成物を過により
回収した。題記化合物の収量3.0ｇ（50％）。 調製法４ ベンズヒドリル ７−アミノ−３−クロルメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（） CH2Cl2（100ml）中のPCl5（8.3ｇ、40mmol）の
スラリーにピリジン（3.2ｇ、40mmol）を加え、
混合物を20℃で20間攪拌した。これに、調製法３
で製造したベンズヒドリル ３−ヒドロキシメチ
ル−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−
４−カルボキシレート（5.1ｇ、10mmol）を−40
℃で攪拌しつつ一気に加えた。混合物を−10℃で
15分間攪拌し、−10℃から−15℃に７時間静置し
た。この冷溶液（−20℃）にプロパン−１，３−
ジオール（10ml）を加え、混合物を−20℃で16時
間、静置し次に室温で攪拌しつつ20分間おいた。
得られた溶液を氷水（２×20ml）及び飽和NaCl
水溶液（10ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真
空濃縮した。ゴム状残渣をCHCl3−ｎ−ヘキサン
（２：１）混合物に溶解し、シリカゲル・カラム
（200ｇ）及び同一溶剤を溶離液としてクロマト分
別した。題記化合物を含むフラクシヨンを真空蒸
発させ、残渣をｎ−ヘキサンで研和し、題記生成
物（2.1ｇ、51％）を得た。融解＞110℃（dec.）。 IR：νKBr3400、2800、1785、1725cm-1。 UV：λEtOH nax265nm（Ｅ１％ 1cm160）。 NMR：δDMSO ppn−d6＋CDCl33.69（2H，ｓ）4.43
（2H，ｓ）、5.09（1H，ｄ，Ｊ＝４，5Hz）、
5.24（1H，ｄ，Ｊ＝４，5Hz）、6.87（1H，
ｓ）、7.3（10H，ｍ）。 調製法５ ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリメ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−４−セフエム−４−カルボキシレー
ト（−１） CH3CN（57ml）中の調製法４で製造したベンズ
ヒドリル ７−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート（2.29ｇ、
5.52mmol）を常温で50分間、ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド（BSA，4.09ml、
16.6mmol）で処理し透明溶液を得た。この溶液
に、メチレンクロライド（20ml）中の（Ｚ）−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリメチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸（−１）（2.04ｇ、
4.60mmol）及びPCl5（1.15ｇ、5.52mmol）から
調製した酸クロライド溶液を加えた。混合物を室
温で30分間攪拌し、冷水（200ml）に注ぎ、酢酸
エチル（３×100ml）で抽出した。合併抽出液を
NaCl水溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣
シロツプ（４ｇ）をシリカゲル（150ｇ）のクロ
マトグラフにかけトルエンと酢酸エチルの10：１
及び３：１混合物で混合物で順次、溶離させた。
所望の生成物を含むフラクシヨンを合併し、蒸発
させ2.61ｇ（68％）の−１を無定形粉末として
得た。 NMR：δCDCl3ppm3.50（2H，ｓ）、4.02（3H，
ｓ）、4.33（2H，ｓ）、4.98（1H，ｄ）、5.87
（1H，ｑ）、6.65（1H，ｓ）、6.90（1H，
ｓ）、7.3（25H，ｍ）。 調製法６ ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７−
〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（−１） メチルエチルケトン（30ml）中の調製法５で製
造した（−１）３−クロロメチル誘導体（15.0
ｇ、1.79mmol）及びNaI（1.34ｇ、8.93mmol）を
室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発後、残渣を酢
酸エチル（100ml）に溶解し、水、Na2S2O3水溶
液及びNaCl水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
題記化合物−１（1.47ｇ、89％）を無定形粉末
として得た。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H，ABq）、4.00（3H，
ｓ）、4.25（2H，ｓ）、4.97（1H，ｄ）、5.80
（1H，ｑ）、6.65（1H，ｓ）、6.90（1H，
Ｓ）、7.3（25H，ｍ）。 調製法７ ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（−２） （Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（−２）
（1.095ｇ、2.4mmol）のジクロロメタン（20ml）
溶液に五塩化燐（500mg）を加えた。室温で１時
間攪拌後、この混合物を化合物（1.083ｇ、
2.4mmol）及びBSA（１ml）のジクロロメタン
（20ml）氷冷溶液に一気に加えた。0.5時間攪拌
後、反応混合物を10％NaHCO3水溶液（200ml）
に注ぎ、CHCl3（100ml）で抽出した。抽出液を水
洗、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残
渣をシリカゲルカラムでクロマト分別した。
CHCl3での溶離により−２を無定形粉末、1.76
ｇ（86％）として得た。 NMR：δCDCl3ppm1.40（3H，ｔ，CH2CH3）、
3.53（2H，ABq，２−Ｈ）、4.37（2H，ｓ，
−CH2Cl）、4.60（2H，ｑ，−CH2CH3）、
4.90（1H，ｄ，６−Ｈ）、5.89（1H，ｄ，７
−Ｈ）、6.88（1H，ｓ，チアゾール−Ｈ）、
6.91（1H，ｓ，ベンズヒドリル−CH）。 調製法８ ジフエニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−エトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート（
−２） アセトン（20ml）中の調製法７で製造した−
２（1.07ｇ、1.25mmol）及びNaI（562mg、
2.75mmol）の混合物を１時間攪拌した。混合物
を過し、液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を５％Na2S2O3水溶液、水及び飽和
NaCl水で次々と洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発
させ1.04ｇ（89％）の化合物−２を得た。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H，ｑ，２−Ｈ）、4.27
（2H，ｓ，CH2Ｉ）、5.02（1H，ｄ，６−
Ｈ）、5.87（1H，ｄ，７−Ｈ）、6.68（1H，
ｓ，チアゾール環Ｈ）、6.93（1H，ｓ，ベ
ンズヒドリル−CH）。 調製法９ ベンズヒドリル ７−〔（Ｚ）−２−アリルオキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−クロロメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（−３） 化合物（1.35ｇ、3mmol）のメチレンクロラ
イド（20ml）懸濁溶液にBSA（1.1ml、4.5mmol）
を加え、室温で30分間攪拌し透明液とした。メチ
レンクロライド（20ml）中の（Ｚ）−２−アリル
オキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸（−３）（1.40ｇ、
3.0mmol）と五塩化燐（690mg、3.3mmol）の混
合物を室温で15分間攪拌し、トリメチルシリル化
した化合物の溶液に一気に加えた。混合物を室
温で20分間攪拌し、酢酸エチル（200ml）で希釈
し、重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾
燥し、減圧下で蒸発させた。油状残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ法（和光ゲル、Ｃ−200、
30ｇ）で精製し、カラムからクロロホルムで溶離
させ、所望の生成物を含むフラクシヨンを集め
た。減圧下の蒸発で題記化合物（−３）を無定
形粉末として得た。収量2.32ｇ（89％）。Mp.100
−115℃（dec）。 IR：νKBr naxcm-13390，1790，1730，1680，1530，
1380，1250，1160，1020。 NMR：δCDCl3ppm3.50（2H，２−Ｈ）、4.32
（2H，ｓ，３−CH2）、4.6−6.1（7H，ｍ，
CH2CH＝CH2CH＝CH2及び６，７−Ｈ）、
6.70（1H，ｓ，チアゾール−Ｈ）、6.90
（1H，ｓ，Ph2CH）、7.1−7.6（30H，ｍ，
フエニル・プロトン）。 元素分析：C48H40N5S2Cl・1/3CHCl3として 計算値：Ｃ，64.05；Ｈ，4.45；Ｎ，7.73； Ｓ，7.08；Cl，7.82。 実測値：Ｃ，64.13，63.99；Ｈ，4.61，4.64； Ｎ，7.50、7.30；Ｓ，6.85，6.85； Cl，7.55，７，46。 調製法10 ベンズヒドリル ７−〔（Ｚ）−２−アリルオキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノ チアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨード
メチル−セフエム−４−カルボキシレート（
−３） アセトン（15ml）中の化合物−３（2.30ｇ、
2.65mmol）及びNaI（２ｇ、13.3mmol）の混合
物を室温で１時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。
油状残渣の酢酸エチル（200ml）溶液を10％チオ
硫酸ナトリウム及び水で洗浄し、減圧下で蒸発さ
せ、化合物−３を無定形粉末として得て、更に
精製すること無く次の工程に用いた。 収量2.52ｇ（99％）。 調製法11 ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロ
ポ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（−
4′） 方法１ テトラヒドロフラン（THF）（45ml）中の
（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロポ
−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸（−4′）（1.94ｇ、
3.6mmol）DCC（742mg、3.6mmol）及びＮ−ヒド
ロキシベンズトリアゾール（486mg、3.6mmol）
の混合物を窒温で45分間攪拌し、その間にジシク
ロヘキシル尿素が析出した。ジシクロヘキシル尿
素を過に依つて除き、液を（1.5ｇ、
3.6mmol）と混合した。混合物を１晩室温で攪拌
し、真空蒸発させた。残渣油をCHCl3（20ml）に
溶かし、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水で
洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣
（3.9ｇ）をｎ−ヘキサン：CHCl3（１：２）に溶
かし、同一の溶媒系を用いてシリカゲル・カラム
（40ｇ）を通した。題記化合物を含むフラクシヨ
ンを真空蒸発させ、＞100℃（dec.）で融解する
1.3ｇ（39％）の−4′を得た。 IR：νKBr naxcm-13390，1790，1715，1690。 UV：λEtOH naxnm240（Ｅ１％ 1cm280）、265（Ｅ１％ 1cm190）。 NMR：δCDCl3ppm1.45（9H，ｓ）、1.63及び1.66
（6H、各々）、3.49（2H、ブロードｓ）、
4.34（2H，ｓ）、4.96（1H，ｄ），Ｊ＝4.5
Hz）、5.90（1H，ｄ−ｄ）、Ｊ＝4.5及び
7.5）、6.66（1H，ｓ）、6.86（1H，ｓ）、7.0
−7.5（25H，ｍ），8.23（1H，ｄ，Ｊ＝
7.5Hz） 方法２ （1.86ｇ、4.49mmol）のCH3CN（46.5ml）溶
液を室温で50分間BSA（3.33ml、13.5mmol）で処
理し透明液とした。この溶液に、−4′（2.56ｇ、
4.49mmol）及びPCl5（1.12ｇ、5.83mmol）から
調整してある酸クロライドのメチレンクロライド
（26ml）溶液を加えた。混合物を室温で30分間攪
拌し、冷水（100ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３
×50ml）で抽出した。合併した抽出液をNaCl水
溶液で洗浄し、乾燥し蒸発させた。残渣シロツプ
（５ｇ）をシリカゲル（100ｇ）のクロマトグラフ
にかけ、10：１のトルエン、酢酸エチル混合物で
溶離させた。所望化合物を含むフラクシヨンを合
併、蒸発させ、2.84ｇ（65％）の−4′を得た。 調製法12 ベンズヒドリル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルプロポ−２−オキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート（−4′） アセトン（３ml）中の−4′（500mg、
0.53mmol）とNaI（240mg、1.6mmol）の混合物
を室温で２時間攪拌し、次に真空蒸発させた。残
渣にCH2Cl2（20ml）と水（10ml）を加えた。有機
層を10％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム（５ml）と
NaCl（５ml）水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、
蒸発乾固し、106℃（dec。）で融解する無定形粉
末として540mg（99％）の−4′を得た。 IR：νKBr naxcm-13350，1790，1690。 UV：λEtOH naxnm240（Ｅ１％ 1cm270）、265（Ｅ１％ 1cm190）。 NMR：δCDCl3ppm1.44（9H，ｓ）、1.65（6H，
ｓ）、3.54（2H，ABq）、4.28（2H，ｓ）、
4.98（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz）、5.85（1H，ｄ
＝ｄ，Ｊ＝4.5及び7.5Hz）、6.70（1H，
ｓ）、6.90（1H，ｓ）、7.1−7.5（25H，ｍ）。 調製法13 （実施例） ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（−
5′） 無水メチルクロライド（70ml）中の（Ｚ）−２
−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロブト−１
−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸〔−5′〕（4.09ｇ、
7mmol）に五塩化燐（1.46ｇ、7mmol）を加え、
混合物を室温で１時間攪拌した。無水メチレンク
ロライド（70ml）中のベンズヒドリル ７−アミ
ノ−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート塩化水素（塩）〔〕（3.16ｇ、
7mmol）の懸濁液にBSA（5.6ml、21mmol）を加
えて調製したシリル化した７−ACAエステル溶
液に−20℃でこの酸クロライド溶液を添加した。
混合物を−10℃で20分間、次に室温で40分間攪拌
した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル（300
ml）で稀釈し、有機層を５％重炭酸ナトリウム水
溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ法（和光ゲル、Ｃ−200、
60ｇ）で、クロロホルムで溶離させて、製精し
た。所望の生成物を含んだフラクシヨンを合併、
蒸発させ黄色粉末として5.88ｇ（86％）の−
5′を得た。 IR：νKBr naxcm-11790，1725，1690，1525。 UV：λEtOH naxnm240（Ｅ１％ 1cm＝232）、265（Ｅ１％ 1cm＝
181）。 調製法14 （実施例） ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ブトキ
シカルボニルシクロブト−１−オキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート（−5′） アセトン（108ml）中の−5′（5.4ｇ、
5.5mmol）の攪拌溶液に沃化ナトリウム（2.48
ｇ、16.5mmol）を加え、混合物を室温で３時間
攪拌した。反応混合物を過し、液を蒸発乾固
し、残渣を酢酸エチル（200ml）に溶かした。溶
液を水（100ml）10％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム
（400ml）及び飽和塩化ナトリウム（３×70ml）
（水溶液）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を除去し黄色粉末として5.38ｇ
（91％）の−5′を得た。 IR：νKBr naxcm-11790，1725，1690，1525。 UV：λEtOH naxnm240（Ｅ１％ 1cm＝197）、265（Ｅ１％ 1cm＝
154）。 NMR：δCDCl3ppm1.45（9H，ｓ）、1.8−2.8（6H，
ｍ）、3.52（2H，ABq）、4.25（2H，ｓ）
4.98（1H，ｄ，Ｊ＝5.3Hz）、5.87（1H，dd，
Ｊ＝９及び5.3Hz）、6.70（1H，ｓ）、6.88
（1H，ｓ）、6.90（1H，ｓ）、7.28（25H，
ｓ）、8.41（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz）。 調製法15 ジフエニルメチル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−プロパギルオキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート〔−７〕 （Ｚ）−２−プロパギルオキシイミノ−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（−
７）（1.7ｇ、3.6mmol）のジクロロメタン（30
ml）溶液に五塩化燐（910mg）を加えた。室温で
１時間攪拌後、（）（1.98ｇ、4.4mmol）及び
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（1.5ml）のジクロロメタン（30ml）の氷冷溶液
に、この混合物を一気に加えた。１時間攪拌後、
反応混合物を10％NaHCO3水溶液（300ml）に注
ぎ、酢酸エチル（300ml）で抽出した。抽出液を
水洗、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカゲル・カラムでクロマト分別し、
CHCl3による溶離で2.1ｇ（66％）の無定形粉末
として題記化合物〔−７〕が得られた。 NMR：δCDCl3ppm2.45（1H，ｔ，CH）、3.53
（2H，ｄ，２−CH2）、4.37（2H，ｓ，−
CH2Cl）、4.83（2H，ｄ，Ｏ−CH2≡CH）、
5.03（1H，ｄ，６−Ｈ）、5.90（1H，ｑ，７
−Ｈ）、6.70（1H，ｓ，チアゾール−Ｈ）、
6.92（1H，ベンズヒドリル−CH）。 調製法16 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−プロパギル
オキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨー
ドメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト〔−７〕 アセトン（40ml）中のジフエニルメチル３−ク
ロロメチル−７−〔（Ｚ）−２−プロパギルオキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート（−７）（2.0ｇ、2.3mmol）
及びNaI（1.04ｇ、6.9mmol）の混合物を１時間攪
拌した。混合物を過し、液を水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を５％Na2S2O3水溶
液、水及び飽和NaCl水溶液で順次洗浄した。
MgSO4で乾燥し、蒸発させ2.2ｇ（98％）の題記
化合物〔−７〕を得た。 NMR：δCDCl3ppm2.45（1H，ｔ，CH）、3.53
（2H，ｄ，２−CH2）、4.25（2H，ｓ，CH2
Ｉ）、4.83（2H，ｄ，Ｏ−CH2）、5.0（1H，
ｄ，６−Ｈ）、5.80（1H，ｑ，７−Ｈ）、
6.70（1H，ｓ，チアゾール−Ｈ）、6.92
（1H，ｓ，ベンズヒドリル−CH）。 調製法17 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−トリフエニル
ホスホニオメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート沃化物（−１） ベンゼン（160ml）中のジフエニルメチル７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（−１）（7.8ｇ、8.4mmol）及びトリフ
エニルホスフイン（4.4ｇ、16.8mmol）の混合物
を室温で１時間攪拌した。得られた沈でんを過
により集め8.0ｇの題記化合物−１を得、母液
を濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンと研和して更に
（1.3）の−１を得た。合計収量3.3ｇ（93％）。 IR：νKBr naxcm-11770，1700，1660，1510。 調製法18 （実施例） ジフエニルメチル３−（３−クロロ−１−プロ
ぺン−１−イル）−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（−１） クロロホルム（130ml）中のホスホニウム沃化
物−１（20ｇ、17mmol）を水酸化ナトリウム
水溶液（10ml2N NaOH＋水70ml）とふりまぜ、
クロロホルム層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。この溶液にクロロアセトアルデヒド（２
ｇ、25mmol）を加え室温で1.5時間攪拌した。反
応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル・カラ
ム（200ｇ）のクロマトグラフにかけ、トルエン
（1.5）及びトルエン−酢酸エチル（10：１）で
溶離させた。所望のフラクシヨンを合併、濃縮し
10.3ｇ（71％）の題記化合物−１を得た。 Rf：0.34（クロロホルム／酢酸エチル＝20／１；
シリカゲル・プレート） IR：νKBr naxcm-11780，1710，1660，1510。 NMR：δCDCl3＋D2Oppm3.53（2H，ｓ，２−
Ｈ）、3.96（2H，ｄ，7Hz，−CH2Cl）、4.05
（3H，ｓ，−OCH3）、5.03（1H，ｄ，
4.5Hz，６−Ｈ）、5.87（1H，ｄ，4.5Hz，
７−Ｈ）、6.70（1H，ｓ，チアゾール−
Ｈ）、6.96（1H，ｓ，−CHPh2） 、7.30
（25H，ｓ，フエニル−Ｈ）。 調製法19 （実施例） ジフエニルメチル３−（３−ヨード−１−プロ
ぺン−１−イル）−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（−１） アセトン（40ml）中のクロロプロペニル誘導体
−１（1.9ｇ、2.3mmol）及び沃化ナトリウム
（1.0ｇ、6.9mmol）の混合物を室温で１時間攪拌
した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル（50ml）に溶かした。酢酸エチル溶液を10％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液（50ml）及び塩化ナトリ
ウム水溶液（50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮し、2.0ｇ（94％）の題記化合物
−１を得た。 Rf：0.34（クロロホルム／エチルアセテート）＝
20／１；シリカゲル・プレート）。 IR：νKBr naxcm-11770，1710，1660，1500。 NMR：δCDCl3＋D2Oppm3.50（2H，ｓ，２−
Ｈ）、3.84（2H，ｄ，7Hz，−HC＝CH−
CH2Ｉ）、4.03（3H，ｓ，−OCH3）、5.05
（1H，ｄ，4.5Hz，６−Ｈ）、5.90（1H，
ｄ，4.5Hz，７−Ｈ）、6.75（1H，ｓ，チア
ゾール−Ｈ）、6.98（1H，ｓ，−CHPh2）、
7.30（25H，ｓ，フエニル−Ｈ）。 調製法20 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−プロポキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−アセトアミド〕−３−トリフエニルホスホ
ニオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート沃化物（−4′） ベンゼン（100ml）中のジフエニルメチル７−
〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
プロポキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨー
ドメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（−4′、5.3ｇ、5mmol）とトリフエニルホスフ
イン（2.6ｇ、10mmol）との混合物を室温で１時
間攪拌し、ジイソプロピルエーテルで稀釈した。
生成した沈でんを過により集め、6.0ｇ（91％）
の題記化合物−4′を得た。 IR：νKBr naxcm-11780，1705，1670，1500。 調製法21 （実施例） ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−２−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−プロポキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（３−クロロ−１−プ
ロぺン−１−イル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（−4′） クロロホルム（100ml）中のホスホニウム沃化
物（−4′、5.7ｇ、4.3mmol）を水酸化ナトリウ
ム水溶液（0.34ｇNaOHを100mlに溶解）で室温
で処理した。混合物を水（150ml）洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。クロロホルム溶液にクロロ
アセトアルデヒド（0.5ｇ、6.5mmol）を加え、
混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真
空濃縮し、残渣をシリカゲル・カラム（120ｇ）
のクロマトグラフにかけ、ベンゼン（500ml）と
ベンゼン−酢酸エチル（10：１）で溶離させた。
所望のフラクシヨンを合併し、濃縮し2.6ｇ（61
％）の−4′を得た。 Rf：0.18（べンゼン／酢酸エチル＝20／１；シリ
カゲル・プレート） IR：νKBr naxcm-11785，1720，1690，1520。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（sh，23400）、278
（16000）。 調製法22 （実施例） ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−プロポキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（３−ヨード−１−プ
ロぺン−１−イル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（−4′） アセトン（50ml）中のクロロプロペニル誘導体
−4′（2.4ｇ、2.4mmol）及び沃化ナトリウム
（1.1ｇ、7.2mmol）の混合物を室温で１時間攪拌
した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル（50ml）に溶かした。酢酸エチル溶液を10％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液（50ml）、水（50ml）及
びNaCl水溶液（50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮し2.4ｇ（93％）の−4′を得
た。 IR：νKBr naxcm-11775，1710，1670，1500。 調製法23 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−トリフエニルホ
スホニオメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート沃化物（−5′） ベンゼン（120ml）中のジフエニルメチル７−
〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロ
ブト−１−オキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（−5′、6.4ｇ、6mmol）とトリフエニ
ルホスフイン（2.4ｇ、9mmol）の混合物を室温
で２時間攪拌し、ｎ−ヘキサン（Ca.500ml）で稀
釈した。生成した沈でんを過に依り集め7.5ｇ
（94％）の題記化合物−5′を得た。 IR：νKBr naxcm-11780，1710，1670，1510。 調製法24 （実施例） ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−（３−クロロ−１
−プロぺン−１−イル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート（−5′） クロロホルム（150ml）中のホスホニウム沃化
物−5′（7.4ｇ、5.5mmol）を室温で水酸化ナト
リウム水溶液（0.04ｇNaOHを150mlの水に溶解）
で処理した。混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルム溶液にクロロアセトアル
デヒド（863mg、11mmol）を加え、混合物を室
温で15時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、
残渣をシリカゲル・カラム（150ｇ）クロマトグ
ラフにかけ、ベンゼン（500ml）及びベンゼン−
エチルアセテート（10：１）で溶離させた。所望
のフラクシヨンを合併、濃縮し2.5ｇ（53％）の
題記化合物−5′を得た。M.P.＞110℃（dec.）。 Rf：0.61（クロロホルム／酢酸エチル＝20／１；
シリカゲル・プレート） IR：νKBr naxcm-11780，1720，1685，1520。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（24700），296（15200）。 調製法25 （実施例） ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルシクロブト−１−オキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−（３−ヨード−１−
プロぺン−１−イル）−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（−5′） アセトン（70ml）中のクロロプロペニル誘導体
−5′（3.5ｇ、3.5mmol）と沃化ナトリウム（1.0
ｇ、7.0mmol）の混合物を室温で１時間攪拌し
た。溶媒を蒸発させて後、残渣を酢酸エチル
（100ml）に溶かし、溶液を10％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液（100ml）及びNaCl水溶液（100ml）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
し3.3ｇ（86％）の−5′を得た。 IR：νKBr naxcm-11780，1720，1680，1520。 UV：λEtOH naxnm（ε）308（1790）。 次に最終目的物の製造のための参考例を挙げ
る。 参考例 １ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｅ）−３−（１−メチルピロリジニオ）−１
−プロぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート（−1A） Ｎ−メチルピロリジン（0.2ml、2mmol）をジ
フエニルメチル３−（３−ヨード−１−プロぺン
−１−イル）−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（−１、958mg、1mmol）のエーテル
（100ml）懸濁体液に加え、混合物を室温で１時間
攪拌した。反応混合物を過し、過ケーキを90
％トリフルオロ酢酸（５ml）で室温で１時間処理
し、得られた混合物を減圧下で濃縮し淡黄色の粉
末（500mg）を得た。粗生成物をギ酸（２ml）に
溶かし、HP−20樹脂（40ml）のカラム上に置い
た。溶離液がpH7となる迄カラムを水（約500ml）
で洗浄し、次に30％CH3OH水溶液で溶離させ
た。溶離液は254nmのUV吸収でモニターした。
所望の生成物を含むフラクシヨンを合併し、濃
縮、凍結乾燥し185mgの淡黄色粉末を得た。
HPLC（Lichrosorb RP−18：30％メタノール）
に依る精製で101mg（20％）の題記化合物−1A
を得た。 M.p.＞160℃（dec.） UV：λホスフエート・バッフアー max pH7nm
（ε）232（15600），292（23400）。 NMR：δD2Oppm2.27（4H，ｍ）、ピロリジン−
Ｈ）、3.08（3H，ｓ，4N−CH3）、3.53
（4H，ｍ，ピロリジン−Ｈ）、3.76（2H，
ｓ，２−Ｈ）、4.06（3H，ｓ，OCH3）、
5.32（1H，ｄ，4.5Hz，６−Ｈ）、5.82（1H，
ｄ，4.5Hz，７−Ｈ）、6.00（1H，ｍ，−CH
＝CH−CH2−）、6.95（1H，ｄ，16Hz，−
CH＝CH−CH2−）、7.05（1H，ｓ，チア
ゾール−Ｈ）。 参考例 ２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｅ）−ピリジニオ）−１−プロぺン−１−イ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（−1B） ジクロロメタン（10ml）中のジフエニルメチル
３−（３−ヨード−１−プロぺン−１−イル）−７
−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート（−
１、507mg、0.55mmol）とピリジン（0.09ml、
1.1mmol）との混合物を室温で2.5時間静置し、
次にジイソプロピルエーテル（30ml）で稀釈し
た。生成した沈でんを過に依り集め、室温で１
時間、トリフルオロ酢酸（５ml）及びアニソール
（１ml）で処理し、得られた混合物を減圧下で濃
縮した。残渣をエーテルで研和しカラム・クロマ
トグラフ法（HP−20：10％及び30％メタノール
で溶離）及びHPLC（Lichrosorb：25％メタノー
ル）を用いて精製した。溶離液の所望フラクシヨ
ンを濃縮、凍結乾燥し、15mg（４％）の−1B
を得た。 UV：λホスフエ−ト・バッフアーPH7 maxnm（ε）
234（16400），259（16600），265（16300），
292（20400）。 NMR：δD2O＋NaHCO3ppm3.72（2H，ｓ，２−
Ｈ）、4.08（3H，ｓ，OCH3）、5.32（1H，
ｄ，4Hz，６−Ｈ）、5.38（2H，ｄ，7Hz，
−CH＝CH−CH2）5.87（1H，ｄ，4Hz，
７−Ｈ）、6.15（1H，td，７及び16Hz，−
CH＝CH−CH2−）、6.95（1H，ｄ，
16Hz，−CH＝CH−CH2−）、7.06（1H，
ｓ，チアゾール−Ｈ）、8.13（2H，dd，６
及び8HZ，ピリジン−３，５−Ｈ）、8.57
（1H，ｄ，8Hz，ピリジン−４−Ｈ）、
8.90（2H，ｄ，6Hz，ピロジン−２，６−
Ｈ）。 参考例 ３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポキシ
イミノ）アセトアミド−３−〔（Ｅ）−３−ピリ
ジニノ−１−プロぺン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−4B） ジクロロメタン（５ml）中のジフエニルメチル
７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−プロポキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
（３−ヨード−１−プロぺン−１−イル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（−4′、497mg、
0.05mmol）とピリジン（0.08ml、1mmol）との
混合物を室温で3.5時間静置し、次にジイソプロ
ピルエーテルで稀釈した。生成した沈でんを過
に依り集め、室温で１時間、トリフルオロ酢酸
（５ml）及びアニソール（１ml）で処理し、得ら
れた混合物を濃縮し、エーテルで研和し粗生成物
１−4Bを得、これをHP−20のカラムクロマトグ
ラフにかけ、水（300ml）、10％メタノール（500
ml）及び30％メタノール（300ml）で溶離させ、
精製した。30％メタノール溶離液を小容積迄濃縮
し、重炭酸ナトリウムでpH7にして、凍結乾燥
し、23mg（７％）の題記化合物−4Bを得た。
M.p.＞150℃。 NMR：δD2Oppm1.60（6H，ｓ，−（CH3）2）、3.72
（2H，ｓ，２−Ｈ）、5.35（3H，ｍ，６−
Ｈ及びCH＝CH−CH2−）、5.93（1H，ｄ，
45Hz，７−Ｈ）、6.15（1H，ｍ，−CH＝
CH−CH2−）、6.95（1H，ｄ，16Hz，−
CH＝CH−CH2−）、7.05（1H，ｓ，チア
ゾール−Ｈ）、8.0−9.0（5H，ｍ，ピリジン
−Ｈ）。 参考例 ４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１−
オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３
−（１−メチルピロリジニオ）−１−プロぺン−
１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（−5A） １−メチルピロリジン（61mg、0.72mmol）を
ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブト
キシカルボニルシクロブト−１−オキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（３−ヨード−１−プロ
ぺン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレ−ト（−5′、714mg、0.65mmol）のエーテ
ル懸濁液に加え、室温で１時間攪拌した。反応混
合物を過し、過ケ−キ（Ca.500mg）を室温で
１時間、90％トリフルオロ酢酸（５ml）及びアニ
ソール（１ml）で処理した。生成した混合物を濃
縮し、残渣をエ−テルで研和して308mgの粗生成
物−5Aを得た。これをHP−20のカラムクロマ
トグラフにかけ、水（200ml）、10％メタノール及
び30％メタノールで溶離させて精製した。30％メ
タノール溶離液を小容積迄濃縮、凍結乾燥し123
ml（57％）の−5Aを得た。M.p.＞160℃
（dec.）。 IR：νKBr naxcm-11760，1660，1600，1530，1390。 UV：λホスフエ−ト・バッフアーpH7 maxnm（ε）
235（14000）、292（24000）。 NMR：δD2Oppm1.8−2.7（10H，ｍ，シクロブチ
ル−Ｈ及びピロリジン−Ｈ）、3.57（4H，
ｍ，ピロリジン−Ｈ）、3.80（2H，ｓ，２
−Ｈ）、4.10（2H，ｄ，7Hz，−CH＝CH−
CH2）、5.38（1H，ｄ，4Hz，６−Ｈ）、
5.93（1H，ｄ，4Hz，７−Ｈ）、6.02（1H，
dt，16＆7Hz，−CH＝CH−CH2−）、7.00
（1H，ｄ，16Hz，−CH＝CH−CH2−）、
7.12（1H，ｓ，チアゾール−Ｈ）。 参考例 ５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１−
オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３
−ピリジニオ−１−プロぺン−１−イル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート（−5B） ピリジン（0.1ml、1.2mmol）をジフエニルメ
チル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルシクロプト１−オキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（３−ヨード−１−プロぺン−１−イ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート（
−5′、659mg、0.6mmol）のジクロロメタン（７
ml）溶液に加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌
し、ジイソプロピルエーテルで稀釈した。生成し
た固体（383mg）を過に依り集め、室温で１時
間、90％トリフルオロ酢酸（５ml）及びアニソー
ル（１ml）で処理した。得られた混合物を濃縮
し、残渣をエーテルで研和し、237mgの粗−5B
を得、これをHP−20のカラムクロマトグラフ法
〔水（50ml）、10％メタノール（200ml）及び30％
メタノール（500ml）で溶離〕で精製した。30％
メタノール溶離液を小容積迄濃縮し、重炭酸ナト
リウムでpH7にして、凍結乾燥し72mg（21％）の
−5Bを得た。M.p.＞160℃（dec.）。 IR：νKBr naxcm-11760，1660，1590，1530，1390。 UV：λホスフエ−ト・バッフアーpH7 maxnm（ε）
259（16600），266（16800），292（22000）。 NMR：δD2Oppm1.8−2.9（6H，ｍ，シクロブチル
−Ｈ）、3.75（2H，ｓ，２−Ｈ）、5.37（1H，
ｄ，4Hz，６−Ｈ）、5.40（2H）、ｄ，7Hz，
−CH＝CH−CH2−）、5.93（1H，ｄ，
4Hz，７−Ｈ）、6.18（1H，dt，16及び
7Hz，−CH＝CH−CH2−）、6.98（1H，
ｄ，16Hz，−CH＝CH−CH2−）、7.15
（1H，Ｓ，チアゾール−Ｈ）、8.0−9.0
（5H，ｍ，ピリジン−Ｈ）。
フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート ホスフエート・バツフアー（PH７ 162.5ml）
とふすま（乾燥重量20ｇ）の攪拌懸濁体に室温で
７−フエニルアセトアミドセフアロスポラン酸ナ
トリウム塩（５ｇ、121.1mmol）を一気に加え
た。加水分解が完了する迄、反応の進行をHPLC
でモニターした（5hr）、懸濁液を過してふすま
を除き、抽出的エステル化のために液を５−10
℃に冷却した。冷却した溶液にメチルクロライド
（32ml）、次にジフエニルジアゾメタンの0.5Mメ
チレンクロライド（24ml）溶液を加えた。次に28
％燐酸でPHを3.0にした。１時間後、反応混合物
を20℃に上げた。ヘプタン（56ml）を徐々に加
え、得られた結晶化した題記生成物を過により
回収した。題記化合物の収量3.0ｇ（50％）。 調製法４ ベンズヒドリル ７−アミノ−３−クロルメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（） CH2Cl2（100ml）中のPCl5（8.3ｇ、40mmol）の
スラリーにピリジン（3.2ｇ、40mmol）を加え、
混合物を20℃で20間攪拌した。これに、調製法３
で製造したベンズヒドリル ３−ヒドロキシメチ
ル−７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−
４−カルボキシレート（5.1ｇ、10mmol）を−40
℃で攪拌しつつ一気に加えた。混合物を−10℃で
15分間攪拌し、−10℃から−15℃に７時間静置し
た。この冷溶液（−20℃）にプロパン−１，３−
ジオール（10ml）を加え、混合物を−20℃で16時
間、静置し次に室温で攪拌しつつ20分間おいた。
得られた溶液を氷水（２×20ml）及び飽和NaCl
水溶液（10ml）で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真
空濃縮した。ゴム状残渣をCHCl3−ｎ−ヘキサン
（２：１）混合物に溶解し、シリカゲル・カラム
（200ｇ）及び同一溶剤を溶離液としてクロマト分
別した。題記化合物を含むフラクシヨンを真空蒸
発させ、残渣をｎ−ヘキサンで研和し、題記生成
物（2.1ｇ、51％）を得た。融解＞110℃（dec.）。 IR：νKBr3400、2800、1785、1725cm-1。 UV：λEtOH nax265nm（Ｅ１％ 1cm160）。 NMR：δDMSO ppn−d6＋CDCl33.69（2H，ｓ）4.43
（2H，ｓ）、5.09（1H，ｄ，Ｊ＝４，5Hz）、
5.24（1H，ｄ，Ｊ＝４，5Hz）、6.87（1H，
ｓ）、7.3（10H，ｍ）。 調製法５ ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリメ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−４−セフエム−４−カルボキシレー
ト（−１） CH3CN（57ml）中の調製法４で製造したベンズ
ヒドリル ７−アミノ−３−クロロメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート（2.29ｇ、
5.52mmol）を常温で50分間、ビス（トリメチル
シリル）アセトアミド（BSA，4.09ml、
16.6mmol）で処理し透明溶液を得た。この溶液
に、メチレンクロライド（20ml）中の（Ｚ）−２
−メトキシイミノ−２−（２−トリメチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸（−１）（2.04ｇ、
4.60mmol）及びPCl5（1.15ｇ、5.52mmol）から
調製した酸クロライド溶液を加えた。混合物を室
温で30分間攪拌し、冷水（200ml）に注ぎ、酢酸
エチル（３×100ml）で抽出した。合併抽出液を
NaCl水溶液で洗浄し、乾燥、蒸発させた。残渣
シロツプ（４ｇ）をシリカゲル（150ｇ）のクロ
マトグラフにかけトルエンと酢酸エチルの10：１
及び３：１混合物で混合物で順次、溶離させた。
所望の生成物を含むフラクシヨンを合併し、蒸発
させ2.61ｇ（68％）の−１を無定形粉末として
得た。 NMR：δCDCl3ppm3.50（2H，ｓ）、4.02（3H，
ｓ）、4.33（2H，ｓ）、4.98（1H，ｄ）、5.87
（1H，ｑ）、6.65（1H，ｓ）、6.90（1H，
ｓ）、7.3（25H，ｍ）。 調製法６ ベンズヒドリル ３−ヨードメチル−７−
〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（−１） メチルエチルケトン（30ml）中の調製法５で製
造した（−１）３−クロロメチル誘導体（15.0
ｇ、1.79mmol）及びNaI（1.34ｇ、8.93mmol）を
室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発後、残渣を酢
酸エチル（100ml）に溶解し、水、Na2S2O3水溶
液及びNaCl水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
題記化合物−１（1.47ｇ、89％）を無定形粉末
として得た。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H，ABq）、4.00（3H，
ｓ）、4.25（2H，ｓ）、4.97（1H，ｄ）、5.80
（1H，ｑ）、6.65（1H，ｓ）、6.90（1H，
Ｓ）、7.3（25H，ｍ）。 調製法７ ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（−２） （Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（−２）
（1.095ｇ、2.4mmol）のジクロロメタン（20ml）
溶液に五塩化燐（500mg）を加えた。室温で１時
間攪拌後、この混合物を化合物（1.083ｇ、
2.4mmol）及びBSA（１ml）のジクロロメタン
（20ml）氷冷溶液に一気に加えた。0.5時間攪拌
後、反応混合物を10％NaHCO3水溶液（200ml）
に注ぎ、CHCl3（100ml）で抽出した。抽出液を水
洗、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残
渣をシリカゲルカラムでクロマト分別した。
CHCl3での溶離により−２を無定形粉末、1.76
ｇ（86％）として得た。 NMR：δCDCl3ppm1.40（3H，ｔ，CH2CH3）、
3.53（2H，ABq，２−Ｈ）、4.37（2H，ｓ，
−CH2Cl）、4.60（2H，ｑ，−CH2CH3）、
4.90（1H，ｄ，６−Ｈ）、5.89（1H，ｄ，７
−Ｈ）、6.88（1H，ｓ，チアゾール−Ｈ）、
6.91（1H，ｓ，ベンズヒドリル−CH）。 調製法８ ジフエニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−エトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート（
−２） アセトン（20ml）中の調製法７で製造した−
２（1.07ｇ、1.25mmol）及びNaI（562mg、
2.75mmol）の混合物を１時間攪拌した。混合物
を過し、液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を５％Na2S2O3水溶液、水及び飽和
NaCl水で次々と洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発
させ1.04ｇ（89％）の化合物−２を得た。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H，ｑ，２−Ｈ）、4.27
（2H，ｓ，CH2Ｉ）、5.02（1H，ｄ，６−
Ｈ）、5.87（1H，ｄ，７−Ｈ）、6.68（1H，
ｓ，チアゾール環Ｈ）、6.93（1H，ｓ，ベ
ンズヒドリル−CH）。 調製法９ ベンズヒドリル ７−〔（Ｚ）−２−アリルオキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−クロロメ
チル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（−３） 化合物（1.35ｇ、3mmol）のメチレンクロラ
イド（20ml）懸濁溶液にBSA（1.1ml、4.5mmol）
を加え、室温で30分間攪拌し透明液とした。メチ
レンクロライド（20ml）中の（Ｚ）−２−アリル
オキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸（−３）（1.40ｇ、
3.0mmol）と五塩化燐（690mg、3.3mmol）の混
合物を室温で15分間攪拌し、トリメチルシリル化
した化合物の溶液に一気に加えた。混合物を室
温で20分間攪拌し、酢酸エチル（200ml）で希釈
し、重炭酸ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、乾
燥し、減圧下で蒸発させた。油状残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ法（和光ゲル、Ｃ−200、
30ｇ）で精製し、カラムからクロロホルムで溶離
させ、所望の生成物を含むフラクシヨンを集め
た。減圧下の蒸発で題記化合物（−３）を無定
形粉末として得た。収量2.32ｇ（89％）。Mp.100
−115℃（dec）。 IR：νKBr naxcm-13390，1790，1730，1680，1530，
1380，1250，1160，1020。 NMR：δCDCl3ppm3.50（2H，２−Ｈ）、4.32
（2H，ｓ，３−CH2）、4.6−6.1（7H，ｍ，
CH2CH＝CH2CH＝CH2及び６，７−Ｈ）、
6.70（1H，ｓ，チアゾール−Ｈ）、6.90
（1H，ｓ，Ph2CH）、7.1−7.6（30H，ｍ，
フエニル・プロトン）。 元素分析：C48H40N5S2Cl・1/3CHCl3として 計算値：Ｃ，64.05；Ｈ，4.45；Ｎ，7.73； Ｓ，7.08；Cl，7.82。 実測値：Ｃ，64.13，63.99；Ｈ，4.61，4.64； Ｎ，7.50、7.30；Ｓ，6.85，6.85； Cl，7.55，７，46。 調製法10 ベンズヒドリル ７−〔（Ｚ）−２−アリルオキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノ チアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨード
メチル−セフエム−４−カルボキシレート（
−３） アセトン（15ml）中の化合物−３（2.30ｇ、
2.65mmol）及びNaI（２ｇ、13.3mmol）の混合
物を室温で１時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。
油状残渣の酢酸エチル（200ml）溶液を10％チオ
硫酸ナトリウム及び水で洗浄し、減圧下で蒸発さ
せ、化合物−３を無定形粉末として得て、更に
精製すること無く次の工程に用いた。 収量2.52ｇ（99％）。 調製法11 ベンズヒドリル ３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロ
ポ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（−
4′） 方法１ テトラヒドロフラン（THF）（45ml）中の
（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロポ
−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸（−4′）（1.94ｇ、
3.6mmol）DCC（742mg、3.6mmol）及びＮ−ヒド
ロキシベンズトリアゾール（486mg、3.6mmol）
の混合物を窒温で45分間攪拌し、その間にジシク
ロヘキシル尿素が析出した。ジシクロヘキシル尿
素を過に依つて除き、液を（1.5ｇ、
3.6mmol）と混合した。混合物を１晩室温で攪拌
し、真空蒸発させた。残渣油をCHCl3（20ml）に
溶かし、飽和NaHCO3水溶液及び飽和NaCl水で
洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固した。残渣
（3.9ｇ）をｎ−ヘキサン：CHCl3（１：２）に溶
かし、同一の溶媒系を用いてシリカゲル・カラム
（40ｇ）を通した。題記化合物を含むフラクシヨ
ンを真空蒸発させ、＞100℃（dec.）で融解する
1.3ｇ（39％）の−4′を得た。 IR：νKBr naxcm-13390，1790，1715，1690。 UV：λEtOH naxnm240（Ｅ１％ 1cm280）、265（Ｅ１％ 1cm190）。 NMR：δCDCl3ppm1.45（9H，ｓ）、1.63及び1.66
（6H、各々）、3.49（2H、ブロードｓ）、
4.34（2H，ｓ）、4.96（1H，ｄ），Ｊ＝4.5
Hz）、5.90（1H，ｄ−ｄ）、Ｊ＝4.5及び
7.5）、6.66（1H，ｓ）、6.86（1H，ｓ）、7.0
−7.5（25H，ｍ），8.23（1H，ｄ，Ｊ＝
7.5Hz） 方法２ （1.86ｇ、4.49mmol）のCH3CN（46.5ml）溶
液を室温で50分間BSA（3.33ml、13.5mmol）で処
理し透明液とした。この溶液に、−4′（2.56ｇ、
4.49mmol）及びPCl5（1.12ｇ、5.83mmol）から
調整してある酸クロライドのメチレンクロライド
（26ml）溶液を加えた。混合物を室温で30分間攪
拌し、冷水（100ml）中に注ぎ、酢酸エチル（３
×50ml）で抽出した。合併した抽出液をNaCl水
溶液で洗浄し、乾燥し蒸発させた。残渣シロツプ
（５ｇ）をシリカゲル（100ｇ）のクロマトグラフ
にかけ、10：１のトルエン、酢酸エチル混合物で
溶離させた。所望化合物を含むフラクシヨンを合
併、蒸発させ、2.84ｇ（65％）の−4′を得た。 調製法12 ベンズヒドリル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニルプロポ−２−オキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート（−4′） アセトン（３ml）中の−4′（500mg、
0.53mmol）とNaI（240mg、1.6mmol）の混合物
を室温で２時間攪拌し、次に真空蒸発させた。残
渣にCH2Cl2（20ml）と水（10ml）を加えた。有機
層を10％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム（５ml）と
NaCl（５ml）水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥し、
蒸発乾固し、106℃（dec。）で融解する無定形粉
末として540mg（99％）の−4′を得た。 IR：νKBr naxcm-13350，1790，1690。 UV：λEtOH naxnm240（Ｅ１％ 1cm270）、265（Ｅ１％ 1cm190）。 NMR：δCDCl3ppm1.44（9H，ｓ）、1.65（6H，
ｓ）、3.54（2H，ABq）、4.28（2H，ｓ）、
4.98（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz）、5.85（1H，ｄ
＝ｄ，Ｊ＝4.5及び7.5Hz）、6.70（1H，
ｓ）、6.90（1H，ｓ）、7.1−7.5（25H，ｍ）。 調製法13 （実施例） ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（−
5′） 無水メチルクロライド（70ml）中の（Ｚ）−２
−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロブト−１
−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）酢酸〔−5′〕（4.09ｇ、
7mmol）に五塩化燐（1.46ｇ、7mmol）を加え、
混合物を室温で１時間攪拌した。無水メチレンク
ロライド（70ml）中のベンズヒドリル ７−アミ
ノ−３−クロロメチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート塩化水素（塩）〔〕（3.16ｇ、
7mmol）の懸濁液にBSA（5.6ml、21mmol）を加
えて調製したシリル化した７−ACAエステル溶
液に−20℃でこの酸クロライド溶液を添加した。
混合物を−10℃で20分間、次に室温で40分間攪拌
した。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル（300
ml）で稀釈し、有機層を５％重炭酸ナトリウム水
溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフ法（和光ゲル、Ｃ−200、
60ｇ）で、クロロホルムで溶離させて、製精し
た。所望の生成物を含んだフラクシヨンを合併、
蒸発させ黄色粉末として5.88ｇ（86％）の−
5′を得た。 IR：νKBr naxcm-11790，1725，1690，1525。 UV：λEtOH naxnm240（Ｅ１％ 1cm＝232）、265（Ｅ１％ 1cm＝
181）。 調製法14 （実施例） ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ブトキ
シカルボニルシクロブト−１−オキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３
−セフエム−４−カルボキシレート（−5′） アセトン（108ml）中の−5′（5.4ｇ、
5.5mmol）の攪拌溶液に沃化ナトリウム（2.48
ｇ、16.5mmol）を加え、混合物を室温で３時間
攪拌した。反応混合物を過し、液を蒸発乾固
し、残渣を酢酸エチル（200ml）に溶かした。溶
液を水（100ml）10％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム
（400ml）及び飽和塩化ナトリウム（３×70ml）
（水溶液）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を除去し黄色粉末として5.38ｇ
（91％）の−5′を得た。 IR：νKBr naxcm-11790，1725，1690，1525。 UV：λEtOH naxnm240（Ｅ１％ 1cm＝197）、265（Ｅ１％ 1cm＝
154）。 NMR：δCDCl3ppm1.45（9H，ｓ）、1.8−2.8（6H，
ｍ）、3.52（2H，ABq）、4.25（2H，ｓ）
4.98（1H，ｄ，Ｊ＝5.3Hz）、5.87（1H，dd，
Ｊ＝９及び5.3Hz）、6.70（1H，ｓ）、6.88
（1H，ｓ）、6.90（1H，ｓ）、7.28（25H，
ｓ）、8.41（1H，ｄ，Ｊ＝9Hz）。 調製法15 ジフエニルメチル３−クロロメチル−７−
〔（Ｚ）−２−プロパギルオキシイミノ−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート〔−７〕 （Ｚ）−２−プロパギルオキシイミノ−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（−
７）（1.7ｇ、3.6mmol）のジクロロメタン（30
ml）溶液に五塩化燐（910mg）を加えた。室温で
１時間攪拌後、（）（1.98ｇ、4.4mmol）及び
Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド
（1.5ml）のジクロロメタン（30ml）の氷冷溶液
に、この混合物を一気に加えた。１時間攪拌後、
反応混合物を10％NaHCO3水溶液（300ml）に注
ぎ、酢酸エチル（300ml）で抽出した。抽出液を
水洗、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカゲル・カラムでクロマト分別し、
CHCl3による溶離で2.1ｇ（66％）の無定形粉末
として題記化合物〔−７〕が得られた。 NMR：δCDCl3ppm2.45（1H，ｔ，CH）、3.53
（2H，ｄ，２−CH2）、4.37（2H，ｓ，−
CH2Cl）、4.83（2H，ｄ，Ｏ−CH2≡CH）、
5.03（1H，ｄ，６−Ｈ）、5.90（1H，ｑ，７
−Ｈ）、6.70（1H，ｓ，チアゾール−Ｈ）、
6.92（1H，ベンズヒドリル−CH）。 調製法16 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−プロパギル
オキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチア
ゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨー
ドメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト〔−７〕 アセトン（40ml）中のジフエニルメチル３−ク
ロロメチル−７−〔（Ｚ）−２−プロパギルオキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート（−７）（2.0ｇ、2.3mmol）
及びNaI（1.04ｇ、6.9mmol）の混合物を１時間攪
拌した。混合物を過し、液を水中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。有機層を５％Na2S2O3水溶
液、水及び飽和NaCl水溶液で順次洗浄した。
MgSO4で乾燥し、蒸発させ2.2ｇ（98％）の題記
化合物〔−７〕を得た。 NMR：δCDCl3ppm2.45（1H，ｔ，CH）、3.53
（2H，ｄ，２−CH2）、4.25（2H，ｓ，CH2
Ｉ）、4.83（2H，ｄ，Ｏ−CH2）、5.0（1H，
ｄ，６−Ｈ）、5.80（1H，ｑ，７−Ｈ）、
6.70（1H，ｓ，チアゾール−Ｈ）、6.92
（1H，ｓ，ベンズヒドリル−CH）。 調製法17 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−トリフエニル
ホスホニオメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート沃化物（−１） ベンゼン（160ml）中のジフエニルメチル７−
〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（−１）（7.8ｇ、8.4mmol）及びトリフ
エニルホスフイン（4.4ｇ、16.8mmol）の混合物
を室温で１時間攪拌した。得られた沈でんを過
により集め8.0ｇの題記化合物−１を得、母液
を濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンと研和して更に
（1.3）の−１を得た。合計収量3.3ｇ（93％）。 IR：νKBr naxcm-11770，1700，1660，1510。 調製法18 （実施例） ジフエニルメチル３−（３−クロロ−１−プロ
ぺン−１−イル）−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（−１） クロロホルム（130ml）中のホスホニウム沃化
物−１（20ｇ、17mmol）を水酸化ナトリウム
水溶液（10ml2N NaOH＋水70ml）とふりまぜ、
クロロホルム層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥
した。この溶液にクロロアセトアルデヒド（２
ｇ、25mmol）を加え室温で1.5時間攪拌した。反
応混合物を真空濃縮し、残渣をシリカゲル・カラ
ム（200ｇ）のクロマトグラフにかけ、トルエン
（1.5）及びトルエン−酢酸エチル（10：１）で
溶離させた。所望のフラクシヨンを合併、濃縮し
10.3ｇ（71％）の題記化合物−１を得た。 Rf：0.34（クロロホルム／酢酸エチル＝20／１；
シリカゲル・プレート） IR：νKBr naxcm-11780，1710，1660，1510。 NMR：δCDCl3＋D2Oppm3.53（2H，ｓ，２−
Ｈ）、3.96（2H，ｄ，7Hz，−CH2Cl）、4.05
（3H，ｓ，−OCH3）、5.03（1H，ｄ，
4.5Hz，６−Ｈ）、5.87（1H，ｄ，4.5Hz，
７−Ｈ）、6.70（1H，ｓ，チアゾール−
Ｈ）、6.96（1H，ｓ，−CHPh2） 、7.30
（25H，ｓ，フエニル−Ｈ）。 調製法19 （実施例） ジフエニルメチル３−（３−ヨード−１−プロ
ぺン−１−イル）−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（−１） アセトン（40ml）中のクロロプロペニル誘導体
−１（1.9ｇ、2.3mmol）及び沃化ナトリウム
（1.0ｇ、6.9mmol）の混合物を室温で１時間攪拌
した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル（50ml）に溶かした。酢酸エチル溶液を10％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液（50ml）及び塩化ナトリ
ウム水溶液（50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮し、2.0ｇ（94％）の題記化合物
−１を得た。 Rf：0.34（クロロホルム／エチルアセテート）＝
20／１；シリカゲル・プレート）。 IR：νKBr naxcm-11770，1710，1660，1500。 NMR：δCDCl3＋D2Oppm3.50（2H，ｓ，２−
Ｈ）、3.84（2H，ｄ，7Hz，−HC＝CH−
CH2Ｉ）、4.03（3H，ｓ，−OCH3）、5.05
（1H，ｄ，4.5Hz，６−Ｈ）、5.90（1H，
ｄ，4.5Hz，７−Ｈ）、6.75（1H，ｓ，チア
ゾール−Ｈ）、6.98（1H，ｓ，−CHPh2）、
7.30（25H，ｓ，フエニル−Ｈ）。 調製法20 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−プロポキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−アセトアミド〕−３−トリフエニルホスホ
ニオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート沃化物（−4′） ベンゼン（100ml）中のジフエニルメチル７−
〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−２−
プロポキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨー
ドメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（−4′、5.3ｇ、5mmol）とトリフエニルホスフ
イン（2.6ｇ、10mmol）との混合物を室温で１時
間攪拌し、ジイソプロピルエーテルで稀釈した。
生成した沈でんを過により集め、6.0ｇ（91％）
の題記化合物−4′を得た。 IR：νKBr naxcm-11780，1705，1670，1500。 調製法21 （実施例） ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−２−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−プロポキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（３−クロロ−１−プ
ロぺン−１−イル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（−4′） クロロホルム（100ml）中のホスホニウム沃化
物（−4′、5.7ｇ、4.3mmol）を水酸化ナトリウ
ム水溶液（0.34ｇNaOHを100mlに溶解）で室温
で処理した。混合物を水（150ml）洗し、硫酸ナ
トリウムで乾燥した。クロロホルム溶液にクロロ
アセトアルデヒド（0.5ｇ、6.5mmol）を加え、
混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真
空濃縮し、残渣をシリカゲル・カラム（120ｇ）
のクロマトグラフにかけ、ベンゼン（500ml）と
ベンゼン−酢酸エチル（10：１）で溶離させた。
所望のフラクシヨンを合併し、濃縮し2.6ｇ（61
％）の−4′を得た。 Rf：0.18（べンゼン／酢酸エチル＝20／１；シリ
カゲル・プレート） IR：νKBr naxcm-11785，1720，1690，1520。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（sh，23400）、278
（16000）。 調製法22 （実施例） ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブ
トキシカルボニル−２−プロポキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（３−ヨード−１−プ
ロぺン−１−イル）−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（−4′） アセトン（50ml）中のクロロプロペニル誘導体
−4′（2.4ｇ、2.4mmol）及び沃化ナトリウム
（1.1ｇ、7.2mmol）の混合物を室温で１時間攪拌
した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチ
ル（50ml）に溶かした。酢酸エチル溶液を10％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液（50ml）、水（50ml）及
びNaCl水溶液（50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮し2.4ｇ（93％）の−4′を得
た。 IR：νKBr naxcm-11775，1710，1670，1500。 調製法23 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−トリフエニルホ
スホニオメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート沃化物（−5′） ベンゼン（120ml）中のジフエニルメチル７−
〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロ
ブト−１−オキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３
−ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（−5′、6.4ｇ、6mmol）とトリフエニ
ルホスフイン（2.4ｇ、9mmol）の混合物を室温
で２時間攪拌し、ｎ−ヘキサン（Ca.500ml）で稀
釈した。生成した沈でんを過に依り集め7.5ｇ
（94％）の題記化合物−5′を得た。 IR：νKBr naxcm-11780，1710，1670，1510。 調製法24 （実施例） ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−（３−クロロ−１
−プロぺン−１−イル）−３−セフエム−４−
カルボキシレート（−5′） クロロホルム（150ml）中のホスホニウム沃化
物−5′（7.4ｇ、5.5mmol）を室温で水酸化ナト
リウム水溶液（0.04ｇNaOHを150mlの水に溶解）
で処理した。混合物を水洗し、硫酸ナトリウムで
乾燥した。クロロホルム溶液にクロロアセトアル
デヒド（863mg、11mmol）を加え、混合物を室
温で15時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、
残渣をシリカゲル・カラム（150ｇ）クロマトグ
ラフにかけ、ベンゼン（500ml）及びベンゼン−
エチルアセテート（10：１）で溶離させた。所望
のフラクシヨンを合併、濃縮し2.5ｇ（53％）の
題記化合物−5′を得た。M.P.＞110℃（dec.）。 Rf：0.61（クロロホルム／酢酸エチル＝20／１；
シリカゲル・プレート） IR：νKBr naxcm-11780，1720，1685，1520。 UV：λEtOH naxnm（ε）240（24700），296（15200）。 調製法25 （実施例） ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−ｔ−ブトキ
シカルボニルシクロブト−１−オキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−（３−ヨード−１−
プロぺン−１−イル）−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（−5′） アセトン（70ml）中のクロロプロペニル誘導体
−5′（3.5ｇ、3.5mmol）と沃化ナトリウム（1.0
ｇ、7.0mmol）の混合物を室温で１時間攪拌し
た。溶媒を蒸発させて後、残渣を酢酸エチル
（100ml）に溶かし、溶液を10％チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液（100ml）及びNaCl水溶液（100ml）で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮
し3.3ｇ（86％）の−5′を得た。 IR：νKBr naxcm-11780，1720，1680，1520。 UV：λEtOH naxnm（ε）308（1790）。 次に最終目的物の製造のための参考例を挙げ
る。 参考例 １ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｅ）−３−（１−メチルピロリジニオ）−１
−プロぺン−１−イル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレート（−1A） Ｎ−メチルピロリジン（0.2ml、2mmol）をジ
フエニルメチル３−（３−ヨード−１−プロぺン
−１−イル）−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（−１、958mg、1mmol）のエーテル
（100ml）懸濁体液に加え、混合物を室温で１時間
攪拌した。反応混合物を過し、過ケーキを90
％トリフルオロ酢酸（５ml）で室温で１時間処理
し、得られた混合物を減圧下で濃縮し淡黄色の粉
末（500mg）を得た。粗生成物をギ酸（２ml）に
溶かし、HP−20樹脂（40ml）のカラム上に置い
た。溶離液がpH7となる迄カラムを水（約500ml）
で洗浄し、次に30％CH3OH水溶液で溶離させ
た。溶離液は254nmのUV吸収でモニターした。
所望の生成物を含むフラクシヨンを合併し、濃
縮、凍結乾燥し185mgの淡黄色粉末を得た。
HPLC（Lichrosorb RP−18：30％メタノール）
に依る精製で101mg（20％）の題記化合物−1A
を得た。 M.p.＞160℃（dec.） UV：λホスフエート・バッフアー max pH7nm
（ε）232（15600），292（23400）。 NMR：δD2Oppm2.27（4H，ｍ）、ピロリジン−
Ｈ）、3.08（3H，ｓ，4N−CH3）、3.53
（4H，ｍ，ピロリジン−Ｈ）、3.76（2H，
ｓ，２−Ｈ）、4.06（3H，ｓ，OCH3）、
5.32（1H，ｄ，4.5Hz，６−Ｈ）、5.82（1H，
ｄ，4.5Hz，７−Ｈ）、6.00（1H，ｍ，−CH
＝CH−CH2−）、6.95（1H，ｄ，16Hz，−
CH＝CH−CH2−）、7.05（1H，ｓ，チア
ゾール−Ｈ）。 参考例 ２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｅ）−ピリジニオ）−１−プロぺン−１−イ
ル〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（−1B） ジクロロメタン（10ml）中のジフエニルメチル
３−（３−ヨード−１−プロぺン−１−イル）−７
−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−セフエム−４−カルボキシレート（−
１、507mg、0.55mmol）とピリジン（0.09ml、
1.1mmol）との混合物を室温で2.5時間静置し、
次にジイソプロピルエーテル（30ml）で稀釈し
た。生成した沈でんを過に依り集め、室温で１
時間、トリフルオロ酢酸（５ml）及びアニソール
（１ml）で処理し、得られた混合物を減圧下で濃
縮した。残渣をエーテルで研和しカラム・クロマ
トグラフ法（HP−20：10％及び30％メタノール
で溶離）及びHPLC（Lichrosorb：25％メタノー
ル）を用いて精製した。溶離液の所望フラクシヨ
ンを濃縮、凍結乾燥し、15mg（４％）の−1B
を得た。 UV：λホスフエ−ト・バッフアーPH7 maxnm（ε）
234（16400），259（16600），265（16300），
292（20400）。 NMR：δD2O＋NaHCO3ppm3.72（2H，ｓ，２−
Ｈ）、4.08（3H，ｓ，OCH3）、5.32（1H，
ｄ，4Hz，６−Ｈ）、5.38（2H，ｄ，7Hz，
−CH＝CH−CH2）5.87（1H，ｄ，4Hz，
７−Ｈ）、6.15（1H，td，７及び16Hz，−
CH＝CH−CH2−）、6.95（1H，ｄ，
16Hz，−CH＝CH−CH2−）、7.06（1H，
ｓ，チアゾール−Ｈ）、8.13（2H，dd，６
及び8HZ，ピリジン−３，５−Ｈ）、8.57
（1H，ｄ，8Hz，ピリジン−４−Ｈ）、
8.90（2H，ｄ，6Hz，ピロジン−２，６−
Ｈ）。 参考例 ３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシ−２−プロポキシ
イミノ）アセトアミド−３−〔（Ｅ）−３−ピリ
ジニノ−１−プロぺン−１−イル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレート（−4B） ジクロロメタン（５ml）中のジフエニルメチル
７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−プロポキシイミノ）−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
（３−ヨード−１−プロぺン−１−イル）−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（−4′、497mg、
0.05mmol）とピリジン（0.08ml、1mmol）との
混合物を室温で3.5時間静置し、次にジイソプロ
ピルエーテルで稀釈した。生成した沈でんを過
に依り集め、室温で１時間、トリフルオロ酢酸
（５ml）及びアニソール（１ml）で処理し、得ら
れた混合物を濃縮し、エーテルで研和し粗生成物
１−4Bを得、これをHP−20のカラムクロマトグ
ラフにかけ、水（300ml）、10％メタノール（500
ml）及び30％メタノール（300ml）で溶離させ、
精製した。30％メタノール溶離液を小容積迄濃縮
し、重炭酸ナトリウムでpH7にして、凍結乾燥
し、23mg（７％）の題記化合物−4Bを得た。
M.p.＞150℃。 NMR：δD2Oppm1.60（6H，ｓ，−（CH3）2）、3.72
（2H，ｓ，２−Ｈ）、5.35（3H，ｍ，６−
Ｈ及びCH＝CH−CH2−）、5.93（1H，ｄ，
45Hz，７−Ｈ）、6.15（1H，ｍ，−CH＝
CH−CH2−）、6.95（1H，ｄ，16Hz，−
CH＝CH−CH2−）、7.05（1H，ｓ，チア
ゾール−Ｈ）、8.0−9.0（5H，ｍ，ピリジン
−Ｈ）。 参考例 ４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１−
オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｚ）−３
−（１−メチルピロリジニオ）−１−プロぺン−
１−イル〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（−5A） １−メチルピロリジン（61mg、0.72mmol）を
ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブト
キシカルボニルシクロブト−１−オキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−（３−ヨード−１−プロ
ぺン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボキ
シレ−ト（−5′、714mg、0.65mmol）のエーテ
ル懸濁液に加え、室温で１時間攪拌した。反応混
合物を過し、過ケ−キ（Ca.500mg）を室温で
１時間、90％トリフルオロ酢酸（５ml）及びアニ
ソール（１ml）で処理した。生成した混合物を濃
縮し、残渣をエ−テルで研和して308mgの粗生成
物−5Aを得た。これをHP−20のカラムクロマ
トグラフにかけ、水（200ml）、10％メタノール及
び30％メタノールで溶離させて精製した。30％メ
タノール溶離液を小容積迄濃縮、凍結乾燥し123
ml（57％）の−5Aを得た。M.p.＞160℃
（dec.）。 IR：νKBr naxcm-11760，1660，1600，1530，1390。 UV：λホスフエ−ト・バッフアーpH7 maxnm（ε）
235（14000）、292（24000）。 NMR：δD2Oppm1.8−2.7（10H，ｍ，シクロブチ
ル−Ｈ及びピロリジン−Ｈ）、3.57（4H，
ｍ，ピロリジン−Ｈ）、3.80（2H，ｓ，２
−Ｈ）、4.10（2H，ｄ，7Hz，−CH＝CH−
CH2）、5.38（1H，ｄ，4Hz，６−Ｈ）、
5.93（1H，ｄ，4Hz，７−Ｈ）、6.02（1H，
dt，16＆7Hz，−CH＝CH−CH2−）、7.00
（1H，ｄ，16Hz，−CH＝CH−CH2−）、
7.12（1H，ｓ，チアゾール−Ｈ）。 参考例 ５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１−
オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３
−ピリジニオ−１−プロぺン−１−イル〕−３
−セフエム−４−カルボキシレート（−5B） ピリジン（0.1ml、1.2mmol）をジフエニルメ
チル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブトキシカルボニ
ルシクロプト１−オキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−（３−ヨード−１−プロぺン−１−イ
ル）−３−セフエム−４−カルボキシレート（
−5′、659mg、0.6mmol）のジクロロメタン（７
ml）溶液に加えた。混合物を室温で2.5時間攪拌
し、ジイソプロピルエーテルで稀釈した。生成し
た固体（383mg）を過に依り集め、室温で１時
間、90％トリフルオロ酢酸（５ml）及びアニソー
ル（１ml）で処理した。得られた混合物を濃縮
し、残渣をエーテルで研和し、237mgの粗−5B
を得、これをHP−20のカラムクロマトグラフ法
〔水（50ml）、10％メタノール（200ml）及び30％
メタノール（500ml）で溶離〕で精製した。30％
メタノール溶離液を小容積迄濃縮し、重炭酸ナト
リウムでpH7にして、凍結乾燥し72mg（21％）の
−5Bを得た。M.p.＞160℃（dec.）。 IR：νKBr naxcm-11760，1660，1590，1530，1390。 UV：λホスフエ−ト・バッフアーpH7 maxnm（ε）
259（16600），266（16800），292（22000）。 NMR：δD2Oppm1.8−2.9（6H，ｍ，シクロブチル
−Ｈ）、3.75（2H，ｓ，２−Ｈ）、5.37（1H，
ｄ，4Hz，６−Ｈ）、5.40（2H）、ｄ，7Hz，
−CH＝CH−CH2−）、5.93（1H，ｄ，
4Hz，７−Ｈ）、6.18（1H，dt，16及び
7Hz，−CH＝CH−CH2−）、6.98（1H，
ｄ，16Hz，−CH＝CH−CH2−）、7.15
（1H，Ｓ，チアゾール−Ｈ）、8.0−9.0
（5H，ｍ，ピリジン−Ｈ）。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 但し、Ｚはクロロ、ブロモ又はヨードであり、
ｍは０又は１であり、R2は水素、１乃至４個の
炭素原子を持つた直鎖又は枝分れ鎖アルキル基、
又は式【式】 【式】【式】又は 【式】 〔式中、R3は水素 であり、Ｘはハロゲン、ヒドロキシ又は（低級）
アルコキシであり、R4及びR5はそれぞれ独立し
て水素、メチル又はエチルであるか、又はR4と
R5は両者が結合する炭素原子と一諸に３乃至５
個の炭素原子を有するシクロアルキリデン環とな
り得る〕の基である；で表わされる化合物、それ
の塩又はエステル、又はそれのアミノを保護し
た、カルボキシルを保護した又はアミノ及びカル
ボキシルを保護した誘導体。 ２ R2がメチルである特許請求の範囲第１項記
載の化合物。 ３ R2が２−カルボキシプロピ−２−イルであ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ R2が１−カルボキシシクロブチ−１−イル
である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ ジフエニルメチル３−（３−ヨード−１−プ
ロペン−１−イル）−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートである特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 ６ ジフエニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ
−ブトキシカルボニル−２−プロポキシイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３（３−ヨード−１−プロぺ
ン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボキシ
レートである特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ７ ジフエニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（１−ブ
トキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ〕−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド〕−３−（３−ヨード−１−プ
ロぺン−１−イル）−３−セフエム−４−カルボ
キシレートである特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ８ 式 但し、B1は水素又は通常のカルボキシル保護
基であり、Ｚはクロロ、ブロモ又はヨードであ
り、ｍは０又は１であり、R1は水素又は通常の
アミノ保護基であり、R2は水素、１乃至４個の
炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖アルキル基；
又は式【式】 【式】【式】又は 【式】 〔式中、R3は水素 であり、R4とR5はそれぞれ独立して水素、メチ
ル又はエチルであるか、又はR4R5は両者が結合
する炭素原子と一諸に３乃至５個の炭素原子を有
するシクロアルキリデン環となり得る〕の基であ
る；の化合物、及びそれの、塩及びエステルを製
造する方法に於て、 式 の化合物をＰ（Ph）3と反応させて式 の化合物を形成し、式の化合物を塩基及び
ClCH2CHOと反応させて式 の化合物を得、且つｍが１の時には常法によりス
ルホキシドを還元し、且つ続いて常法に依りすべ
ての保護基を外すか、又は更に化合物をNaI又
はNaBrと反応させて化合物又は を得、且つｍが１の時には常法に依りスルホキシ
ドを還元し、且つ続いて常法によりすべての保護
基を外し、場合に依り更にそれらをそれらの製薬
上許容し得る無毒塩又はそれらのエステルに変換
することを特徴とする式 の化合物、及びそれの塩及びエステルの製造方
法。 ９ R2がメチル、２−カルボキシプロル−２−
イル又は１−カルボキシシクロブチ−１−イルで
ある特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０ 化合物ａ−ｃ、 ａ ジフエニルメチル ３−（３−ヨード−１−
プロぺン−１−イル）−７−〔（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ−２−（２−トリチルアミノ−チアゾ
ール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート、 ｂ ジフエニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ
−ブトキシカルボニル−２−プロポキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノ−チアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−（３−ヨード−
１−プロぺン−１−イル）−３−セフエム−４
−カルボキシレート、及び ｃ ジフエニルメチル ７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ
−ブトキシカルボニルシクロブト−１−オキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノ−チアゾー
ル−４−イル）アセトアミド〕−３−（３−ヨー
ド−１−プロぺン−１−イル）−３−セフエム
−４−カルボキシレート、 又はそれらの無毒塩又はそれらのエステルを製造
することを特徴とする特許請求の範囲第８項記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/465,374 US4486586A (en) | 1983-02-10 | 1983-02-10 | Cephalosporin derivatives |
| US465374 | 1983-02-10 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59022048A Division JPS59172493A (ja) | 1983-02-10 | 1984-02-10 | 化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61165393A JPS61165393A (ja) | 1986-07-26 |
| JPH0357108B2 true JPH0357108B2 (ja) | 1991-08-30 |
Family
ID=23847555
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59022048A Granted JPS59172493A (ja) | 1983-02-10 | 1984-02-10 | 化合物 |
| JP60267529A Granted JPS61165393A (ja) | 1983-02-10 | 1985-11-29 | 化合物 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59022048A Granted JPS59172493A (ja) | 1983-02-10 | 1984-02-10 | 化合物 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4486586A (ja) |
| JP (2) | JPS59172493A (ja) |
| CY (2) | CY1526A (ja) |
| DE (1) | DE3404615A1 (ja) |
| FR (1) | FR2540875B1 (ja) |
| GB (2) | GB2134522B (ja) |
| HK (2) | HK31990A (ja) |
| IT (1) | IT1178457B (ja) |
| MY (1) | MY101117A (ja) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4751295A (en) * | 1984-04-09 | 1988-06-14 | Bristol-Myers Company | Cephalosporin derivatives |
| CA1276929C (en) * | 1984-04-09 | 1990-11-27 | Masahisa Oka | Cephalosporin antibacterial agents |
| US4788185A (en) * | 1984-04-23 | 1988-11-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin compounds |
| GB8411954D0 (en) * | 1984-05-10 | 1984-06-13 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporin antibiotics |
| JPS61145186A (ja) * | 1984-12-20 | 1986-07-02 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規セフエム化合物及びその製造法 |
| ATE89826T1 (de) * | 1985-03-01 | 1993-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| US4874856A (en) * | 1985-06-24 | 1989-10-17 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof |
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| ATE114657T1 (de) * | 1985-12-26 | 1994-12-15 | Eisai Co Ltd | Cephalosporin-verbindungen. |
| US5373000A (en) * | 1985-12-26 | 1994-12-13 | Eisai Co., Ltd. | 7Beta-(thiadiazolyl)-2-iminoacetamido-3cephem compounds |
| IL84128A (en) * | 1986-10-13 | 1992-12-01 | Eisai Co Ltd | 3-propenylcephem derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4929612A (en) * | 1987-04-17 | 1990-05-29 | Eisai Co., Ltd. | Thiadiazolylacetamide cephem derivatives |
| FR2622585B1 (fr) * | 1987-11-03 | 1991-04-19 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical vinyle substitue, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus |
| US5019571A (en) * | 1988-01-25 | 1991-05-28 | Eli Lilly And Company | 1-carbacephalosporin antibiotics |
| DE68928174T2 (de) * | 1988-03-16 | 1997-12-18 | Eisai Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von Cephemderivaten |
| FR2663332B1 (fr) * | 1990-06-15 | 1997-11-07 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 3 un radical propenyle substitue par un ammonium quaternaire, leur procede de preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermediaires obtenus. |
| FR2684995A1 (en) * | 1991-12-12 | 1993-06-18 | Roussel Uclaf | Cephalosporins containing a ( alpha -carboxy-3,4-dihydroxybenzyloxyimino) group, preparation process and intermediates, application as medicaments and pharmaceutical compositions |
| US5126336A (en) * | 1990-08-23 | 1992-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
| US5095012A (en) * | 1990-08-23 | 1992-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
| US5234920A (en) * | 1990-08-23 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
| US5143911A (en) * | 1990-08-23 | 1992-09-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
| AT396108B (de) * | 1991-08-21 | 1993-06-25 | Biochemie Gmbh | Neues verfahren und neue zwischenprodukte zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeurederivaten |
| FR2696180B1 (fr) * | 1992-09-28 | 1994-10-28 | Roussel Uclaf | Nouvelles céphalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitué, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. |
| FR2684994B1 (fr) * | 1991-12-12 | 1995-03-03 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines comportant en position 7, un radical benzyloxyimino substitue, leur procede de preparation et leur application comme medicaments. |
| EP0551034B1 (fr) * | 1991-12-12 | 2000-09-20 | Hoechst Marion Roussel | Céphalosporines antibiotiques comportant en position 7 un radical benzyloxyimino substitué |
| JPH07173168A (ja) * | 1993-07-14 | 1995-07-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | セフェム系化合物、その製法、およびそれのセフェム系抗生物質製造への利用 |
| JPH0741484A (ja) * | 1993-07-29 | 1995-02-10 | Katayama Seiyakushiyo:Kk | セフェム化合物及び抗菌剤 |
| KR100248851B1 (ko) * | 1994-08-16 | 2000-04-01 | 이치로 키타사토 | 신규 세펨 유도체 |
| US7427680B2 (en) * | 2001-01-12 | 2008-09-23 | The Regents Of The University Of California | Fluorogenic substrates for BETA-lactamase gene expression |
| KR0164458B1 (ko) | 1995-04-04 | 1999-01-15 | 김은영 | 암모니오세팔로스포린 계열 항생제 및 그의 제조방법 |
| PL345266A1 (en) | 1998-06-22 | 2001-12-03 | Hoffmann La Roche | Propenyl cephalosporin derivatives |
| EP1666483B1 (en) * | 2003-09-09 | 2011-08-17 | Nippon Chemical Industrial Company Limited | Process for producing 3-chloromethyl-3-cephem derivative |
| US7214825B2 (en) | 2003-10-17 | 2007-05-08 | Honeywell International Inc. | O-(3-chloropropenyl) hydroxylamine free base |
| EP1711504A2 (en) | 2004-01-21 | 2006-10-18 | Molecular Probes Inc. | Derivatives of cephalosporin and clavulanic acid for detecting beta-lactamase in a sample |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1342241A (en) * | 1970-01-23 | 1974-01-03 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
| GB1591439A (en) * | 1976-10-01 | 1981-06-24 | Glaxo Operations Ltd | 7-syn (oxyimino -acylamido) cephalosporins |
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| DE2943437A1 (de) * | 1978-10-27 | 1980-05-08 | Glaxo Group Ltd | Cephalosporinverbindungen |
| PT71275A (fr) * | 1979-05-23 | 1980-06-01 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines et les compositions qui les contiennent |
| FR2457296A1 (fr) * | 1979-05-23 | 1980-12-19 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4443444A (en) * | 1980-08-11 | 1984-04-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| FR2494275A2 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de vinyl-3 cephalosporines et leur preparation |
| FR2494280A1 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouveaux derives de la cephalosporine et leur preparation |
| FR2494276A2 (fr) * | 1980-11-20 | 1982-05-21 | Rhone Poulenc Ind | Nouvelles vinyl-3 cephalosporines, et leur preparation |
-
1983
- 1983-02-10 US US06/465,374 patent/US4486586A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-09 IT IT19543/84A patent/IT1178457B/it active
- 1984-02-09 FR FR8402017A patent/FR2540875B1/fr not_active Expired
- 1984-02-09 DE DE19843404615 patent/DE3404615A1/de active Granted
- 1984-02-09 GB GB08403474A patent/GB2134522B/en not_active Expired
- 1984-02-10 JP JP59022048A patent/JPS59172493A/ja active Granted
-
1985
- 1985-11-29 JP JP60267529A patent/JPS61165393A/ja active Granted
-
1986
- 1986-08-26 GB GB08620597A patent/GB2178038B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-10-01 MY MYPI87002782A patent/MY101117A/en unknown
-
1990
- 1990-04-26 HK HK319/90A patent/HK31990A/xx unknown
- 1990-05-03 HK HK338/90A patent/HK33890A/xx unknown
- 1990-11-16 CY CY1526A patent/CY1526A/xx unknown
- 1990-11-16 CY CY1527A patent/CY1527A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2134522B (en) | 1987-02-25 |
| DE3404615C2 (ja) | 1989-06-15 |
| GB8620597D0 (en) | 1986-10-01 |
| FR2540875A1 (fr) | 1984-08-17 |
| DE3404615A1 (de) | 1984-08-16 |
| CY1527A (en) | 1990-11-16 |
| GB2134522A (en) | 1984-08-15 |
| FR2540875B1 (fr) | 1986-10-17 |
| JPS59172493A (ja) | 1984-09-29 |
| CY1526A (en) | 1990-11-16 |
| HK31990A (en) | 1990-05-04 |
| GB8403474D0 (en) | 1984-03-14 |
| HK33890A (en) | 1990-05-11 |
| MY101117A (en) | 1991-07-16 |
| IT1178457B (it) | 1987-09-09 |
| GB2178038B (en) | 1987-08-12 |
| IT8419543A0 (it) | 1984-02-09 |
| JPS61165393A (ja) | 1986-07-26 |
| JPS6220191B2 (ja) | 1987-05-06 |
| US4486586A (en) | 1984-12-04 |
| GB2178038A (en) | 1987-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0357108B2 (ja) | ||
| JPH0326197B2 (ja) | ||
| JP2851428B2 (ja) | セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物 | |
| JP2706090B2 (ja) | ３−トリフリルセフェムからの３−不飽和アルキルセフェム | |
| US4457929A (en) | 3-Quaternary ammonium methyl)-substituted cephalosporin derivatives | |
| US4520022A (en) | Substituted vinyl cephalosporins | |
| JPH0365350B2 (ja) | ||
| US4500526A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| RU2056425C1 (ru) | Производные цефалоспорина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и способы их получения | |
| JP2979235B2 (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| JPS625916B2 (ja) | ||
| JPH0333712B2 (ja) | ||
| DK156900B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater | |
| US5064649A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| JPH0559065A (ja) | 抗生物質ｃ−３カテコール置換セフアロスポリン化合物、組成物及びその使用法 | |
| JP2533711B2 (ja) | 新規なセファロスポリン化合物およびその製法 | |
| JP2552818B2 (ja) | 新規セファロスポリン系抗生物質、その製造方法及び用途 | |
| US4661590A (en) | Substituted vinyl cephalosporins | |
| JPH0461000B2 (ja) | ||
| KR830001891B1 (ko) | 세팔로스포린 항생물질의 제조방법 | |
| JP2934809B2 (ja) | 新規なセファロスポリン系抗生剤およびその製造方法 | |
| JP2634386B2 (ja) | １−カルバ（デチア）セファロスポリン抗生物質の合成中間体 | |
| EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| US5194433A (en) | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |