JPH0461000B2 - - Google Patents
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Description
本発明は式（）
〔式中R1は水素または通常のアミノ保護基であ
り、R2は１−４個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは有枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル、
３−ブテニルまたは式 （式中R3およびR4はそれぞれ独立して水素、メ
チルまたはエチルであり、またはR3およびR4は
それらが結合している炭素原子と共に３−５個の
炭素原子を含有するシクロアルキリデン環であつ
てもよい）を有する基であり、そしてR5は水素、
アミノ、（低級）アルキル、（低級）アルコキシま
たは（低級）アルキルチオである〕を有する新規
なセフアロスポリン誘導体ならびにその無毒性製
薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得る
エステルおよび溶媒化物に関する。また、それら
の製造方法にも関する。 英国特許第1399086号には、式 （式中Ｒは水素または有機基であり、Raは炭素
原子を経て酸素に結合したエーテル性一価有機基
であり、ＢはＳまたはＳ→Ｏであり、そして
Ｐは有機基である）を有する多数のセフアロスポ
リンを包含する一般的記載がみられる。しかし、
２−アミノチアゾール−４−イル基は可能なＲ置
換分としては同定されていない。Ｐは基−CH2Y
（Ｙは窒素含有複素環残基であり得る）であり得
るが、ピリジニウムおよび４−カルバモイルピリ
ジニウムのみが例示されていて、そしてＹが５−
チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ部分であつて
よいとする示唆は何もない。米国特許第3971778
号およびその分割出願に係る特許第4024133号、
第4024137号、第4064346号、第4033950号、第
4079178号、第4091209号、第4092447号および第
4093803号にも同じ記載がある。 米国特許第4278793号には、式 （式中変化可能分R1、R2、R3、R4、ＸおよびＡ
は本発明での式の化合物の対応置換分の一般的
定義を包含する）を有する多数のセフアロスポリ
ン誘導体を含む一般的記載がみられる。置換分Ａ
は−CH2Yなる基（Ｙは求核基の残基であつてよ
い）であり得る（Ｙについて記載された唯一の複
素環はピリジニウム、キノリニウムおよびイソキ
ノリニウムである）。種々の置換分の基の定義の
20欄、78頁の長い構造式の表および225の実施例
には、Ａが５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕−ピリジ
ニオ部分であつてよいとする記載がない。英国特
許第1504971号が対応し、実質的に同一の記載が
ある。公開英国特許出願第2028305A号は、一見
すると形式上関係がないが、同じ広い一般的記載
を含有しているが、Ａとしては水素のみが例示さ
れている。 米国特許第4278671号には式 （式中R2NHは任意に保護されているアミノ基で
あり、そしてR3は水素または「求核性化合物の
残基」である）を有する７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（syn）−メトキシイ
ミノアセトアミド〕セフアロスポリン誘導体が開
示されている。「求核性化合物の残基」なる用語
は広い定義を有し、そしてR3は「４級アンモニ
ウム基であつてもよい」と記述されている。ピリ
ジニウム、種々の置換分を有するピリジニウム、
キノリニウム、ピコリニウムおよびルチジニウム
のみが可能な４級アンモニウム基として開示され
ている。４級アンモニウム基が５−チアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジニオ部分であつてよいとす
る示唆はみられない。英国特許第1581854号は対
応するものであり、実質的に同一の記載がある。
形式上は関係していないが同じような記載のある
同一特許権者の他の特許としては、米国特許第
4098888号ならびにその分割出願に係る特許第
4203899号、第4205180号、第4298606号および英
国特許第1536281号が包含される。 本発明は式（） 〔式中R1は水素または通常のアミノ保護基であ
り、R2は１−４個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは有枝鎖・アルキル基、アリル、２−ブテニ
ル、３−ブテニルまたは式 （式中R3およびR4はそれぞれ独立して水素、メ
チルまたはエチルであり、あるいはR3とR4とは
それらが結合している炭素原子と共に３−５個の
炭素原子を含有するシクロアルキリデン環であつ
てもよい）を有する基であり、そしてR5は水素、
アミノ、（低級）アルキル、（低級）アルコキシま
たは（低級）アルキルチオである〕を有する新規
なセフアロスポリン誘導体ならびにその無毒性の
製薬上許容し得る塩および生理学的に加水分解さ
れ得るエステルならびにその製法に関する。本発
明の範囲内には式（）の化合物の溶媒化物（水
和物を包含する）ならびに式（）の化合物の互
変異性体形態例えば２−アミノチアゾール−４−
イル部分の２−イミノチアゾリン−４−イル形態
もまた包含される。 構造式に示される如く、式（）の化合物はア
ルコキシイミノ基に関して“syn”すなわち
“Ｚ”配置を有する。化合物が幾何異性体である
ので、“anti”異性体のいくつかもまた存在し得
る。本発明は少くとも“syn”異性体90％を含む
式（）の化合物を包含する。好ましくは式
（）の化合物は本質的に相当する“anti”異性
体を有していない“syn”異性体である。 式（）の化合物の無毒性の製薬上許容し得る
酸付加塩には例えば塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硝
酸、硫酸、メタンスルホン酸、りん酸、酢酸およ
びトルフルオロ酢酸ならびにペニシリンおよびセ
フアロスポリン分野で用いられてきたその他の酸
との塩が包含される。 R1が水素である式（）化合物は種々のグラ
ム陽性およびグラム陽性菌に対して高い抗菌活性
を示し、人を包含する動物での細菌感染症の処置
に有用である。式（）の化合物は既知の製薬担
体および賦形剤を用いて常法で非経口用途に処方
することができ、そして単位投与量形態または多
投与量容器で提供することができる。組成物は溶
液、懸濁剤、もしくは乳剤（油状もしくは水性ビ
ヒクル中）の形態であり、そして通常の分散剤、
懸濁剤または安定剤を含有していてよい。組成物
はまた使用前に例えば無菌の発熱因子を含まない
水で再製するための乾燥粉末の形態であつてもよ
い。式（）の化合物はまた通常の坐剤基剤例え
ばカカオ脂またはその他のグリセライドを用いて
坐剤として処方してもよい。本発明の化合物は所
望によりその他の抗生物質例えばペニシリンまた
は他のセフアロスポリンと併用して投与してもよ
い。 単位投与量形態で提供される場合の組成物は好
ましくは式（）の有効成分約50−1500mgを含有
する。式（）の化合物の投与量は例えば患者の
体重、年令および疾病の特別な性状、程度のよう
な要因によつて左右され、医師の載量の範囲内に
ある。しかし、成人の処置のための投与量は通常
約500−5000mg／日の範囲にあり、投与ひん度お
よび経路で左右される。成人に筋肉内もしくは静
脈内に投与する場合、分割投与量で約750−3000
mg／日の全投与量で十分であるが、シユードモナ
ス（Pseudomonas）感染症例では化合物のうち
のあるものはより高い一日投与量が望ましいこと
もある。 式（）の好ましい化合物は、R1が水素であ
り、R2がメチル、エチルまたは式 （式中R3およびR4はそれぞれメチルであるか、
またはR3とR4とがそれらが結合している炭素原
子と共にシクロプロピリデンまたはシクロブチリ
デンである）を有する基であり、そしてR5が水
素またはアミノである化合物である。特に好まし
いのはR1が水素であり、R2がメチル、エチル、
２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノまたは
１−カルボキシシクロブト−１−オキシイミノで
あり、そしてR5が水素、メチルまたはアミノで
ある化合物である。本発明の最も好ましい化合物
は次のものである。 (1) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニ
オ）メチル｝−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 (2) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−｛（５−チア
ゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル｝−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 (3) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−
３−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニ
オ）メチル｝−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 (4) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド｝−３−｛（５−
チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル｝
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 (5) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔｛５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ）｝メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートおよび (6) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔｛５−（２−メチルチアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ）〕メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート。 本発明の化合物の主要評価において、化合物の
最小阻止濃度（MIC）を６群の供試微生物32株
に対してミユーラー−ヒントン（Mueller−
Hinton）寒天中で二倍系列寒天希釈法により測
定した。これらの試験で求めたMICの等比中項
を第表に示す。
り、R2は１−４個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは有枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル、
３−ブテニルまたは式 （式中R3およびR4はそれぞれ独立して水素、メ
チルまたはエチルであり、またはR3およびR4は
それらが結合している炭素原子と共に３−５個の
炭素原子を含有するシクロアルキリデン環であつ
てもよい）を有する基であり、そしてR5は水素、
アミノ、（低級）アルキル、（低級）アルコキシま
たは（低級）アルキルチオである〕を有する新規
なセフアロスポリン誘導体ならびにその無毒性製
薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得る
エステルおよび溶媒化物に関する。また、それら
の製造方法にも関する。 英国特許第1399086号には、式 （式中Ｒは水素または有機基であり、Raは炭素
原子を経て酸素に結合したエーテル性一価有機基
であり、ＢはＳまたはＳ→Ｏであり、そして
Ｐは有機基である）を有する多数のセフアロスポ
リンを包含する一般的記載がみられる。しかし、
２−アミノチアゾール−４−イル基は可能なＲ置
換分としては同定されていない。Ｐは基−CH2Y
（Ｙは窒素含有複素環残基であり得る）であり得
るが、ピリジニウムおよび４−カルバモイルピリ
ジニウムのみが例示されていて、そしてＹが５−
チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ部分であつて
よいとする示唆は何もない。米国特許第3971778
号およびその分割出願に係る特許第4024133号、
第4024137号、第4064346号、第4033950号、第
4079178号、第4091209号、第4092447号および第
4093803号にも同じ記載がある。 米国特許第4278793号には、式 （式中変化可能分R1、R2、R3、R4、ＸおよびＡ
は本発明での式の化合物の対応置換分の一般的
定義を包含する）を有する多数のセフアロスポリ
ン誘導体を含む一般的記載がみられる。置換分Ａ
は−CH2Yなる基（Ｙは求核基の残基であつてよ
い）であり得る（Ｙについて記載された唯一の複
素環はピリジニウム、キノリニウムおよびイソキ
ノリニウムである）。種々の置換分の基の定義の
20欄、78頁の長い構造式の表および225の実施例
には、Ａが５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕−ピリジ
ニオ部分であつてよいとする記載がない。英国特
許第1504971号が対応し、実質的に同一の記載が
ある。公開英国特許出願第2028305A号は、一見
すると形式上関係がないが、同じ広い一般的記載
を含有しているが、Ａとしては水素のみが例示さ
れている。 米国特許第4278671号には式 （式中R2NHは任意に保護されているアミノ基で
あり、そしてR3は水素または「求核性化合物の
残基」である）を有する７−〔２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（syn）−メトキシイ
ミノアセトアミド〕セフアロスポリン誘導体が開
示されている。「求核性化合物の残基」なる用語
は広い定義を有し、そしてR3は「４級アンモニ
ウム基であつてもよい」と記述されている。ピリ
ジニウム、種々の置換分を有するピリジニウム、
キノリニウム、ピコリニウムおよびルチジニウム
のみが可能な４級アンモニウム基として開示され
ている。４級アンモニウム基が５−チアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジニオ部分であつてよいとす
る示唆はみられない。英国特許第1581854号は対
応するものであり、実質的に同一の記載がある。
形式上は関係していないが同じような記載のある
同一特許権者の他の特許としては、米国特許第
4098888号ならびにその分割出願に係る特許第
4203899号、第4205180号、第4298606号および英
国特許第1536281号が包含される。 本発明は式（） 〔式中R1は水素または通常のアミノ保護基であ
り、R2は１−４個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは有枝鎖・アルキル基、アリル、２−ブテニ
ル、３−ブテニルまたは式 （式中R3およびR4はそれぞれ独立して水素、メ
チルまたはエチルであり、あるいはR3とR4とは
それらが結合している炭素原子と共に３−５個の
炭素原子を含有するシクロアルキリデン環であつ
てもよい）を有する基であり、そしてR5は水素、
アミノ、（低級）アルキル、（低級）アルコキシま
たは（低級）アルキルチオである〕を有する新規
なセフアロスポリン誘導体ならびにその無毒性の
製薬上許容し得る塩および生理学的に加水分解さ
れ得るエステルならびにその製法に関する。本発
明の範囲内には式（）の化合物の溶媒化物（水
和物を包含する）ならびに式（）の化合物の互
変異性体形態例えば２−アミノチアゾール−４−
イル部分の２−イミノチアゾリン−４−イル形態
もまた包含される。 構造式に示される如く、式（）の化合物はア
ルコキシイミノ基に関して“syn”すなわち
“Ｚ”配置を有する。化合物が幾何異性体である
ので、“anti”異性体のいくつかもまた存在し得
る。本発明は少くとも“syn”異性体90％を含む
式（）の化合物を包含する。好ましくは式
（）の化合物は本質的に相当する“anti”異性
体を有していない“syn”異性体である。 式（）の化合物の無毒性の製薬上許容し得る
酸付加塩には例えば塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硝
酸、硫酸、メタンスルホン酸、りん酸、酢酸およ
びトルフルオロ酢酸ならびにペニシリンおよびセ
フアロスポリン分野で用いられてきたその他の酸
との塩が包含される。 R1が水素である式（）化合物は種々のグラ
ム陽性およびグラム陽性菌に対して高い抗菌活性
を示し、人を包含する動物での細菌感染症の処置
に有用である。式（）の化合物は既知の製薬担
体および賦形剤を用いて常法で非経口用途に処方
することができ、そして単位投与量形態または多
投与量容器で提供することができる。組成物は溶
液、懸濁剤、もしくは乳剤（油状もしくは水性ビ
ヒクル中）の形態であり、そして通常の分散剤、
懸濁剤または安定剤を含有していてよい。組成物
はまた使用前に例えば無菌の発熱因子を含まない
水で再製するための乾燥粉末の形態であつてもよ
い。式（）の化合物はまた通常の坐剤基剤例え
ばカカオ脂またはその他のグリセライドを用いて
坐剤として処方してもよい。本発明の化合物は所
望によりその他の抗生物質例えばペニシリンまた
は他のセフアロスポリンと併用して投与してもよ
い。 単位投与量形態で提供される場合の組成物は好
ましくは式（）の有効成分約50−1500mgを含有
する。式（）の化合物の投与量は例えば患者の
体重、年令および疾病の特別な性状、程度のよう
な要因によつて左右され、医師の載量の範囲内に
ある。しかし、成人の処置のための投与量は通常
約500−5000mg／日の範囲にあり、投与ひん度お
よび経路で左右される。成人に筋肉内もしくは静
脈内に投与する場合、分割投与量で約750−3000
mg／日の全投与量で十分であるが、シユードモナ
ス（Pseudomonas）感染症例では化合物のうち
のあるものはより高い一日投与量が望ましいこと
もある。 式（）の好ましい化合物は、R1が水素であ
り、R2がメチル、エチルまたは式 （式中R3およびR4はそれぞれメチルであるか、
またはR3とR4とがそれらが結合している炭素原
子と共にシクロプロピリデンまたはシクロブチリ
デンである）を有する基であり、そしてR5が水
素またはアミノである化合物である。特に好まし
いのはR1が水素であり、R2がメチル、エチル、
２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノまたは
１−カルボキシシクロブト−１−オキシイミノで
あり、そしてR5が水素、メチルまたはアミノで
ある化合物である。本発明の最も好ましい化合物
は次のものである。 (1) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニ
オ）メチル｝−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 (2) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−｛（５−チア
ゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル｝−３
−セフエム−４−カルボキシレート、 (3) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−
３−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニ
オ）メチル｝−３−セフエム−４−カルボキシ
レート、 (4) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１
−オキシイミノ）アセトアミド｝−３−｛（５−
チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル｝
−３−セフエム−４−カルボキシレート、 (5) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔｛５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ）｝メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートおよび (6) ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔｛５−（２−メチルチアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ）〕メチル−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート。 本発明の化合物の主要評価において、化合物の
最小阻止濃度（MIC）を６群の供試微生物32株
に対してミユーラー−ヒントン（Mueller−
Hinton）寒天中で二倍系列寒天希釈法により測
定した。これらの試験で求めたMICの等比中項
を第表に示す。
【表】
【表】
好ましい化合物のいくつかの吸収性をマウスで
20mg／Kgの投与量で供試化合物の単一筋肉内注射
（0.1Mりん酸塩緩衝剤、PH７に溶解）に従つて測
定した。血液試料をヘパリン添加毛細管に眼か洞
から採集し、そして供試菌としてE.コリ（E.コ
リ）Ess−22−31を用いて栄養寒天（PH6.6）で検
定した。種々の時間間隔での血中濃度、半減値
（ｔ1/2）および曲線下の面積（AUC）を第２表
に示す。
20mg／Kgの投与量で供試化合物の単一筋肉内注射
（0.1Mりん酸塩緩衝剤、PH７に溶解）に従つて測
定した。血液試料をヘパリン添加毛細管に眼か洞
から採集し、そして供試菌としてE.コリ（E.コ
リ）Ess−22−31を用いて栄養寒天（PH6.6）で検
定した。種々の時間間隔での血中濃度、半減値
（ｔ1/2）および曲線下の面積（AUC）を第２表
に示す。
【表】
好嫌性細菌30株に対する好適な化合物のいくつ
かの試験管内活性をゴノコツカス（Gonococcus）
寒天（GC寒天）での二倍系列寒天希釈法で測定
し、結果を第３表に示す。
かの試験管内活性をゴノコツカス（Gonococcus）
寒天（GC寒天）での二倍系列寒天希釈法で測定
し、結果を第３表に示す。
【表】
【表】
種々の微生物に対する好適な化合物のいくつか
の50％防御量（PD50）をマウスで腹腔内細菌攻
撃直後に供試化合物を筋肉内投与により測定し
た。結果を第４表に示す。
の50％防御量（PD50）をマウスで腹腔内細菌攻
撃直後に供試化合物を筋肉内投与により測定し
た。結果を第４表に示す。
【表】
他の特徴によれば、本発明は式（）の化合物
の製法に関する。容易に入手し得る出発セフアロ
スポリンを７−および３−位の異る置換分を有す
る別のセフアロスポリンに変換するには二通りの
基本方法がある。最初に７−置換分を除去し、そ
して所望の７−置換分と置き換え、次に所望の３
−置換分を挿入することができる。あるいはま
た、最初に所望の３−置換分を挿入し、次に７−
置換分を交換してもよい。式（）の化合物はい
ずれの方法でも製造することができ、双方共に本
発明の範囲内に包含される。しかし、初めに所望
の７−置換分を挿入し、次に所望の３−置換分を
挿入するのが好ましい。好ましい方法を以下に反
応式で示すが、代替の方法も反応式２で示す。
各反応式において、ｎは０または１である。略号
「Tr」はトリチル（トリフエニルメチル）基を示
し、これは好ましいアミノ保護基である。略号
「Ph」はフエニル基を示す。すなわち、−CH
（Ph）2部分はベンズヒドリル基であり、これは好
ましいカルボキシル保護基である。 上記の反応式は式（）の化合物を製造するた
めの多工程の好ましい方法を示すものであるが、
各々の反応式の重要工程で使用される中間体を製
造するのにその他の出発物質および操作を使用し
得ることは明らかである。すなわち、反応式１で
の重要工程は式（）の化合物とチアゾロ〔４，
５−ｃ〕ピリジンとの反応である。同様に、反応
式２での重要工程は化合物（XII）を化合物（）
でアシル化する反応である。化合物（XII）および
（）共にその他の方法で製造することができる。 本発明によれば、式 〔式中R1は水素または通常のアミノ保護基であ
り、R2は１−４個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは有枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル、
３−ブテニルまたは式 （式中R3およびR4はそれぞれ独立して水素、メ
チルまたはエチルであり、またはR3およびR4は
それらが結合している炭素原子と共に３−５個の
炭素原子を含有するシクロアルキリデン環であつ
てもよい）を有する基であり、そしてR5は水素、
アミノ、（低級）アルキル、（低級）アルコキシま
たは（低級）アルキルチオである〕を有する化合
物およびその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルおよび溶媒化物の
製法が提供される。この製法は、式 （式中R2は先の定義のとおりであり、B1は通常
のカルボキシル保護基であり、B2は通常のアミ
ノ保護基であり、そしてｎは０または１である）
を有する化合物を式 （式中R5は先の定義のとおりである）を有する
チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジンと反応させて式 を有する化合物を生成させ、そして、ｎが１のと
きは、常法によりスルホキサイドを還元しそして
次に常法により全ての保護基を除去することを特
徴とする。 反応は非水性有機溶媒例えばジメチルスルホキ
サイド、ヘキサメチルホスホルアミド、メチレン
クロライド、クロロホルム、エチルエーテル、ヘ
キサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル等またはこれらの混合物中で実施され
る。反応は通常約−10℃乃至約＋50℃の温度で実
施される。普通は反応を室温で実施するのが好ま
しい。化合物（）１モル当り少くとも１モル
の３級アミンを使用しなければならない。普通チ
アゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン約50−100％過剰
量を使用するのが好ましい。 上記反応においてB1として使用するのに適し
たカルボキシル保護基は当業者に周知であり、ア
ラルキル基例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジルおよびジフエニルメチル
（ベンズヒドリル）；アルキル基例えばｔ−ブチ
ル；ハロアルキル基例えば２，２，２−トリクロ
ロエチルおよび文献例えば英国特許第1399086号
に記載のその他のカルボキシル保護基が包含され
る。酸処理によつて容易に除去されるカルボキシ
ル保護基を使用するのが好ましい。特に好ましい
カルボキシル保護基はベンズヒドリルおよびｔ−
ブチル部分である。 B2として使用するのに適したアミノ保護基も
また当業者間で周知であり、トリチル基およびア
シル基例えばクロロアセチル、ホルミルおよびト
リクロロエトキシカルボニルが包含される。酸処
理で容易に除去されるアミノ保護基例えばトリチ
ル基が好ましい。 本発明によれば、式（） 〔式中R1が水素または通常のアミノ保護基であ
り、R2は１−４個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは有枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル、
３−ブテニルまたは式 （式中R3およびR4はそれぞれ独立して水素、メ
チルまたはエチルであり、あるいはR3およびR4
はそれらが結合している炭素原子と共に３−５個
の炭素原子を含有するシクロアルキリデン環であ
つてもよい）を有する基であり、そしてR5は水
素、アミノ、（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シまたは（低級）アルキルチオである〕を有する
化合物およびその無毒性製薬上許容し得る塩、生
理学的に加水分解され得るエステルおよび溶媒化
物の別途製法もまた提供される。この方法は、式 （式中B1は水素または通常のカルボキシル保護
基であり、ｎは０または１であり、そしてR5は
先の定義のとおりである）を有する化合物または
そのＮ−シリル誘導体を式 （式中B2は通常のアミノ保護基であり、そして
R2は先の定義のとおりである）を有する酸のア
シル化誘導体でアシル化して式 を有する化合物を生成させ、そして、ｎが１であ
るときは常法によりスルホキサイドを還元し、次
に全ての保護基を除去することを特徴とする。 式（）の酸のアシル化誘導体には、酸ハラ
イド（そして特に酸クロライド）、混合酸無水物
（例えばピバリン酸と形成される酸無水物または
ハロホルメート例えばクロロギ酸エチル）および
活性エステル（例えば、縮合剤例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシ
ベンズトリアゾールで形成され得る）が包含され
る。アシル化はまた縮合剤例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールま
たはイソキサゾリウム塩の存在下式（）の遊
離酸を用いて実施することもできる。本文で使用
される式（）の酸の「アシル化誘導体」には
上述のような縮合剤の存在下の遊離酸それ自体も
包含される。式（）の酸の好ましいアシル化
誘導体は、好ましくは酸結合剤（特に３級アミン
級結合剤例えばトリエチルアミン、ジメチルアニ
リンまたはピリジン）の存在下に使用される酸ク
ロライドである。 アシル化を酸クロライドで行う場合、水性反応
媒質を使用することが可能であるが、非水性媒質
が好ましい。酸無水物、活性化エステルまたは縮
合剤の存在下の遊離酸をアシル化に用いる場合、
反応媒質は非水性でなければならない。アシル化
反応のための特に好ましい溶媒はハロゲン化炭化
水素例えばメチレンクロライドおよびクロロホル
ムであるが、３級アミド例えばジメチルアセトア
ミドまたはジメチルホルムアミドを用いてもよい
し、同じく他の通常の溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル等も用いてもよい。 アシル化反応は約−50℃乃至約＋50℃の温度で
行うことができる。しかし、反応は室温もしくは
それ以下で好ましく実施され、約−30℃乃至約０
℃が最も好ましい。通常は、式（）の化合物
をほぼ化学量論量の式（）のアシル化剤でア
シル化するのが好ましいが、アシル化剤の小過剰
量（例えば５−25％）を使用することもできる。 式（）の化合物はそのＮ−シリル誘導体の
形態でアシル化されるのが好ましい（非水性反応
媒質を用いる場合）。これは通常は、式（）
のアシル化剤の添加の前に、式（）の化合物
の溶液に適当なシリル化剤（例えばＮ、Ｏ−ビス
トリメチルシリルアセトアミド）を単に添加する
ことにより系中で達成される。化合物（）１
モル当りシリル化剤約３モルを用いるのが好まし
いが、これは限定的なものではない。シリル化合
物はアシル化後水を添加することにより容易に除
去される。 式（）のアシル化酸の置換分R2が式 を有する基である場合、アシル化酸がカルボキシ
ル保護基を有すること、すなわちアシル化酸を式 （式中B2は上記の通常のアミノ保護基であり、
そしてB3はB1について上述したような通常のカ
ルボキシル保護基である）の形態で使用すること
が好ましい。 式（）のアシル化酸（および相当する前駆
体エステル）（そのカルボキシル−および−アミ
ノ−保護誘導体を包含する）は当業者間に知
られていて、既知の方法で製造することができ
る。すなわち、化合物ａ、ｂおよびｃ（以
下の製造例１に示す）および化合物ａ、ｂお
よびｃ（以下の製造例２に示す）はテトラヘド
ロン（Tetrahedron）、第34巻、第2233−2243頁、
1978年に記載され、そこではこれらのものは別異
のルートで製造されていた。製造例11および13で
それぞれ出発物質として用いられる化合物d′お
よびe′は米国特許第4258041号および公開英国
特許出願第2025398号に記載の一般的方法によつ
て製造された。 式 （式中R5は先のとおりである）を有するチアゾ
ロ〔４，５−ｃ〕ピリジンは既知化合物である。
R5が水素またはメチルである化合物の製造はフ
アルム・ブル（ジヤパン）（Pharm.Bull.Japan）、
第２巻、第196−200頁、1954年〔ケミカル・アブ
ストラクツ（Chemical Abstracts）、第50巻、
1000i〕に記載されている。R5がアミノである化
合物の製造はフアルム・ブル（ジヤパン）、第２
巻、第34−37頁、1954年〔ケミカル・アブストラ
クツ、第50巻、335h〕に記載されている。R5が
メチルチオである化合物はJ.ヘテロサイクリツ
ク・ケム（J.Heterocylic Chem.）、第14巻、第
1045頁、1977年に記載されている。 セフアロスポリン核が１−オキサイドの形態
（ｎ＝１）である反応式１または２を用いるとき、
１−オキサイドは既知の方法で例えばｍ−クロロ
過安息香酸、過酢酸等による酸化のような既知の
方法で製造される。１−オキサイドを次に既知の
方法例えば水性媒質中ヨーダイドイオンで相当す
るアルコキシスルホニウム塩を還元することによ
り還元することができる。アルコキシスルホニウ
ム塩自体は、１−オキサイドを例えばアセチルク
ロライドで処理することにより容易に製造され
る。 本文で使用される「（低級）アルキル」および
（低級）アルコキシ」なる用語は１−６個の炭素
原子を有する直鎖または有枝鎖アルキルおよびア
ルコキシ基を意味する。 製造例 １ エチル（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテ
ート（ａ） 乾燥ジメチルスルホキサイド（DMSO）（100
ml）中のエチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセテート（）（5.00ｇ、10.9ｍモル）、CH3I
（2.04ｍＬ、32.8ｍモル）およびK2CO3（4.54ｇ、
32.8ｍモル）の混合物を室温で一夜かくはんし、
次に水（250ml）に注加した。形成した沈殿を
集し、水洗し、そして乾燥すると標記化合物
（5.15ｇ、定量収率）が得られた。融点115℃（分
解） NMR：δCDCl3ppm1.32（3H、ｔ）、3.98（3H、ｓ）、
4.30（2H、ｑ）、6.42（1H、ｓ）、7.2（1H、ｍ）、
7.25（15H、ｓ） メチルアイオダイドを適切なアイオダイドで置
き換える以外は上記の一般的操作により化合物
ｂ、ｃ、d′およびe′を製造した。
の製法に関する。容易に入手し得る出発セフアロ
スポリンを７−および３−位の異る置換分を有す
る別のセフアロスポリンに変換するには二通りの
基本方法がある。最初に７−置換分を除去し、そ
して所望の７−置換分と置き換え、次に所望の３
−置換分を挿入することができる。あるいはま
た、最初に所望の３−置換分を挿入し、次に７−
置換分を交換してもよい。式（）の化合物はい
ずれの方法でも製造することができ、双方共に本
発明の範囲内に包含される。しかし、初めに所望
の７−置換分を挿入し、次に所望の３−置換分を
挿入するのが好ましい。好ましい方法を以下に反
応式で示すが、代替の方法も反応式２で示す。
各反応式において、ｎは０または１である。略号
「Tr」はトリチル（トリフエニルメチル）基を示
し、これは好ましいアミノ保護基である。略号
「Ph」はフエニル基を示す。すなわち、−CH
（Ph）2部分はベンズヒドリル基であり、これは好
ましいカルボキシル保護基である。 上記の反応式は式（）の化合物を製造するた
めの多工程の好ましい方法を示すものであるが、
各々の反応式の重要工程で使用される中間体を製
造するのにその他の出発物質および操作を使用し
得ることは明らかである。すなわち、反応式１で
の重要工程は式（）の化合物とチアゾロ〔４，
５−ｃ〕ピリジンとの反応である。同様に、反応
式２での重要工程は化合物（XII）を化合物（）
でアシル化する反応である。化合物（XII）および
（）共にその他の方法で製造することができる。 本発明によれば、式 〔式中R1は水素または通常のアミノ保護基であ
り、R2は１−４個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは有枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル、
３−ブテニルまたは式 （式中R3およびR4はそれぞれ独立して水素、メ
チルまたはエチルであり、またはR3およびR4は
それらが結合している炭素原子と共に３−５個の
炭素原子を含有するシクロアルキリデン環であつ
てもよい）を有する基であり、そしてR5は水素、
アミノ、（低級）アルキル、（低級）アルコキシま
たは（低級）アルキルチオである〕を有する化合
物およびその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルおよび溶媒化物の
製法が提供される。この製法は、式 （式中R2は先の定義のとおりであり、B1は通常
のカルボキシル保護基であり、B2は通常のアミ
ノ保護基であり、そしてｎは０または１である）
を有する化合物を式 （式中R5は先の定義のとおりである）を有する
チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジンと反応させて式 を有する化合物を生成させ、そして、ｎが１のと
きは、常法によりスルホキサイドを還元しそして
次に常法により全ての保護基を除去することを特
徴とする。 反応は非水性有機溶媒例えばジメチルスルホキ
サイド、ヘキサメチルホスホルアミド、メチレン
クロライド、クロロホルム、エチルエーテル、ヘ
キサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル等またはこれらの混合物中で実施され
る。反応は通常約−10℃乃至約＋50℃の温度で実
施される。普通は反応を室温で実施するのが好ま
しい。化合物（）１モル当り少くとも１モル
の３級アミンを使用しなければならない。普通チ
アゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン約50−100％過剰
量を使用するのが好ましい。 上記反応においてB1として使用するのに適し
たカルボキシル保護基は当業者に周知であり、ア
ラルキル基例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジルおよびジフエニルメチル
（ベンズヒドリル）；アルキル基例えばｔ−ブチ
ル；ハロアルキル基例えば２，２，２−トリクロ
ロエチルおよび文献例えば英国特許第1399086号
に記載のその他のカルボキシル保護基が包含され
る。酸処理によつて容易に除去されるカルボキシ
ル保護基を使用するのが好ましい。特に好ましい
カルボキシル保護基はベンズヒドリルおよびｔ−
ブチル部分である。 B2として使用するのに適したアミノ保護基も
また当業者間で周知であり、トリチル基およびア
シル基例えばクロロアセチル、ホルミルおよびト
リクロロエトキシカルボニルが包含される。酸処
理で容易に除去されるアミノ保護基例えばトリチ
ル基が好ましい。 本発明によれば、式（） 〔式中R1が水素または通常のアミノ保護基であ
り、R2は１−４個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは有枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル、
３−ブテニルまたは式 （式中R3およびR4はそれぞれ独立して水素、メ
チルまたはエチルであり、あるいはR3およびR4
はそれらが結合している炭素原子と共に３−５個
の炭素原子を含有するシクロアルキリデン環であ
つてもよい）を有する基であり、そしてR5は水
素、アミノ、（低級）アルキル、（低級）アルコキ
シまたは（低級）アルキルチオである〕を有する
化合物およびその無毒性製薬上許容し得る塩、生
理学的に加水分解され得るエステルおよび溶媒化
物の別途製法もまた提供される。この方法は、式 （式中B1は水素または通常のカルボキシル保護
基であり、ｎは０または１であり、そしてR5は
先の定義のとおりである）を有する化合物または
そのＮ−シリル誘導体を式 （式中B2は通常のアミノ保護基であり、そして
R2は先の定義のとおりである）を有する酸のア
シル化誘導体でアシル化して式 を有する化合物を生成させ、そして、ｎが１であ
るときは常法によりスルホキサイドを還元し、次
に全ての保護基を除去することを特徴とする。 式（）の酸のアシル化誘導体には、酸ハラ
イド（そして特に酸クロライド）、混合酸無水物
（例えばピバリン酸と形成される酸無水物または
ハロホルメート例えばクロロギ酸エチル）および
活性エステル（例えば、縮合剤例えばジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシ
ベンズトリアゾールで形成され得る）が包含され
る。アシル化はまた縮合剤例えばジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾールま
たはイソキサゾリウム塩の存在下式（）の遊
離酸を用いて実施することもできる。本文で使用
される式（）の酸の「アシル化誘導体」には
上述のような縮合剤の存在下の遊離酸それ自体も
包含される。式（）の酸の好ましいアシル化
誘導体は、好ましくは酸結合剤（特に３級アミン
級結合剤例えばトリエチルアミン、ジメチルアニ
リンまたはピリジン）の存在下に使用される酸ク
ロライドである。 アシル化を酸クロライドで行う場合、水性反応
媒質を使用することが可能であるが、非水性媒質
が好ましい。酸無水物、活性化エステルまたは縮
合剤の存在下の遊離酸をアシル化に用いる場合、
反応媒質は非水性でなければならない。アシル化
反応のための特に好ましい溶媒はハロゲン化炭化
水素例えばメチレンクロライドおよびクロロホル
ムであるが、３級アミド例えばジメチルアセトア
ミドまたはジメチルホルムアミドを用いてもよい
し、同じく他の通常の溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル等も用いてもよい。 アシル化反応は約−50℃乃至約＋50℃の温度で
行うことができる。しかし、反応は室温もしくは
それ以下で好ましく実施され、約−30℃乃至約０
℃が最も好ましい。通常は、式（）の化合物
をほぼ化学量論量の式（）のアシル化剤でア
シル化するのが好ましいが、アシル化剤の小過剰
量（例えば５−25％）を使用することもできる。 式（）の化合物はそのＮ−シリル誘導体の
形態でアシル化されるのが好ましい（非水性反応
媒質を用いる場合）。これは通常は、式（）
のアシル化剤の添加の前に、式（）の化合物
の溶液に適当なシリル化剤（例えばＮ、Ｏ−ビス
トリメチルシリルアセトアミド）を単に添加する
ことにより系中で達成される。化合物（）１
モル当りシリル化剤約３モルを用いるのが好まし
いが、これは限定的なものではない。シリル化合
物はアシル化後水を添加することにより容易に除
去される。 式（）のアシル化酸の置換分R2が式 を有する基である場合、アシル化酸がカルボキシ
ル保護基を有すること、すなわちアシル化酸を式 （式中B2は上記の通常のアミノ保護基であり、
そしてB3はB1について上述したような通常のカ
ルボキシル保護基である）の形態で使用すること
が好ましい。 式（）のアシル化酸（および相当する前駆
体エステル）（そのカルボキシル−および−アミ
ノ−保護誘導体を包含する）は当業者間に知
られていて、既知の方法で製造することができ
る。すなわち、化合物ａ、ｂおよびｃ（以
下の製造例１に示す）および化合物ａ、ｂお
よびｃ（以下の製造例２に示す）はテトラヘド
ロン（Tetrahedron）、第34巻、第2233−2243頁、
1978年に記載され、そこではこれらのものは別異
のルートで製造されていた。製造例11および13で
それぞれ出発物質として用いられる化合物d′お
よびe′は米国特許第4258041号および公開英国
特許出願第2025398号に記載の一般的方法によつ
て製造された。 式 （式中R5は先のとおりである）を有するチアゾ
ロ〔４，５−ｃ〕ピリジンは既知化合物である。
R5が水素またはメチルである化合物の製造はフ
アルム・ブル（ジヤパン）（Pharm.Bull.Japan）、
第２巻、第196−200頁、1954年〔ケミカル・アブ
ストラクツ（Chemical Abstracts）、第50巻、
1000i〕に記載されている。R5がアミノである化
合物の製造はフアルム・ブル（ジヤパン）、第２
巻、第34−37頁、1954年〔ケミカル・アブストラ
クツ、第50巻、335h〕に記載されている。R5が
メチルチオである化合物はJ.ヘテロサイクリツ
ク・ケム（J.Heterocylic Chem.）、第14巻、第
1045頁、1977年に記載されている。 セフアロスポリン核が１−オキサイドの形態
（ｎ＝１）である反応式１または２を用いるとき、
１−オキサイドは既知の方法で例えばｍ−クロロ
過安息香酸、過酢酸等による酸化のような既知の
方法で製造される。１−オキサイドを次に既知の
方法例えば水性媒質中ヨーダイドイオンで相当す
るアルコキシスルホニウム塩を還元することによ
り還元することができる。アルコキシスルホニウ
ム塩自体は、１−オキサイドを例えばアセチルク
ロライドで処理することにより容易に製造され
る。 本文で使用される「（低級）アルキル」および
（低級）アルコキシ」なる用語は１−６個の炭素
原子を有する直鎖または有枝鎖アルキルおよびア
ルコキシ基を意味する。 製造例 １ エチル（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセテ
ート（ａ） 乾燥ジメチルスルホキサイド（DMSO）（100
ml）中のエチル（Ｚ）−２−ヒドロキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセテート（）（5.00ｇ、10.9ｍモル）、CH3I
（2.04ｍＬ、32.8ｍモル）およびK2CO3（4.54ｇ、
32.8ｍモル）の混合物を室温で一夜かくはんし、
次に水（250ml）に注加した。形成した沈殿を
集し、水洗し、そして乾燥すると標記化合物
（5.15ｇ、定量収率）が得られた。融点115℃（分
解） NMR：δCDCl3ppm1.32（3H、ｔ）、3.98（3H、ｓ）、
4.30（2H、ｑ）、6.42（1H、ｓ）、7.2（1H、ｍ）、
7.25（15H、ｓ） メチルアイオダイドを適切なアイオダイドで置
き換える以外は上記の一般的操作により化合物
ｂ、ｃ、d′およびe′を製造した。
【表】
製造例 ２
（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（ａ） 製造例１で製造したエチルエステルａ（6.00
ｇ、12.7ｍモル）（エタノール120ml中）を室温で
一夜2N NaOH（12.7ml）で処理した。反応混合
物を粉末ドライアイスを加えてPH８に調節し、そ
して溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を水（100ml）
に溶解し、そして溶液を1N HClでPH２に酸性化
し、次に酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合
した抽出液を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化させると標記化合物5.56ｇ（収率98
％）が得られた。融点138−143℃（分解） NMR：δCDCl3ppm3.89（3H、ｓ）、6.54（1H、ｓ）、
7.2（15H、ｓ） 上記の一般的操作により化合物ｂ、ｃ、
d′およびe′を製造した。
ルアミノチアゾール−４−イル）酢酸（ａ） 製造例１で製造したエチルエステルａ（6.00
ｇ、12.7ｍモル）（エタノール120ml中）を室温で
一夜2N NaOH（12.7ml）で処理した。反応混合
物を粉末ドライアイスを加えてPH８に調節し、そ
して溶媒を減圧で蒸発させた。残渣を水（100ml）
に溶解し、そして溶液を1N HClでPH２に酸性化
し、次に酢酸エチル（３×50ml）で抽出した。合
した抽出液を飽和NaCl水溶液で洗浄し、乾燥し、
そして蒸発させた。残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化させると標記化合物5.56ｇ（収率98
％）が得られた。融点138−143℃（分解） NMR：δCDCl3ppm3.89（3H、ｓ）、6.54（1H、ｓ）、
7.2（15H、ｓ） 上記の一般的操作により化合物ｂ、ｃ、
d′およびe′を製造した。
【表】
製造例 ３
ベンズヒドリル３−ヒドロキシメチル−７−フ
エニルアセトアミド−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（） りん酸緩衝液（PH７、162.5ml）および小麦ふ
すま（20ｇ、乾燥）の室温かくはん懸濁液に７−
フエニルアセトアミドフアロスポラン酸ナトリウ
ム塩（５ｇ、12.1ｍモル）を一度に加えた。加水
分解が完成するまで（５時間）反応の進行を
HPLCでモニターした。懸濁液を過して小麦ふ
すまを除去し、液を５−10℃に抽出エステル化
のために冷却した。冷却溶液にメチレンクロライ
ド（32ml）を加え、次いでメチレンクロライド
（24ml）中のジフエニルジアゾメタンの0.5M溶液
を加えた。次にPHを28％りん酸で30に調節した。
１時間後反応混合物を20℃に上昇させる。ヘプタ
ン（56ml）をゆつくりと加え、得られた結晶性標
記化合物を取した。標記生成物の収率は3.0ｇ
（50％）であつた。 製造例 ４ ベンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート（） CH2Cl2（100ml）中のPCl5（8.3ｇ、40ｍモル）
のスラリーにピリジン（3.2ｇ、40ｍモル）を加
え、そして混合物を20℃で20分間かくはんした。
混合物にベンズヒドリル３−ヒドロキシメチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボキシレート（製造例３で製造、5.1ｇ、10
ｍモル）を−40℃でかくはんしながら一度に加え
た。混合物を15分間−10℃でかくはんし、７時間
−10℃乃至−15℃で放置した。冷却溶液（−20
℃）にプロパン−１，３−ジオール（10ml）を加
え、混合物を16時間−20℃で放置し次に20時間室
温でかくはんした。得られた溶液を氷水（２×20
ml）で洗い、飽和NaCl水溶液（10ml）で洗い、
MgSO4で乾燥しそして真空濃縮した。ゴム状残
渣（12ｇ）をCHCl3とｎ−ヘキサンとの混合物
（２：１）に溶解し、そしてシリカゲルカラム
（200ｇ）および溶離剤として同一溶媒を用いてク
ロマトグラフイーにかけた。標記化合物を含むフ
ラクシヨンを真空で蒸発させ、そして残渣をｎ−
ヘキサンと共に磨砕すると標記生成物（2.1ｇ、
51％）が得られた。融点110℃以上（分解） IR：νKBr3400、2800、1785、1725cm-1 UV：λEtOH nax265nｍ（Ｅ1% 1cm160） NMR：δDMSO-ds+CDCl3ppn3.69（2H、ｓ）4.43（2H、
ｓ）、5.09（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.24（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、6.87（1H、ｓ）、7.3（10H、
ｍ） 製造例 ５ ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ） CH3CN（57ml）中の製造例４で製造したベンズ
ヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（2.29ｇ、5.52ｍ
モル）を50分間室温でビス（トリメチルシリル）
アセトアミド（BSA、4.09ml、16.6ｍモル）で処
理すると透明な溶液となつた。溶液に酸クロライ
ド溶液すなわちメチレンクロライド（20ml）中
（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸（ａ）
（2.04ｇ、4.60ｍモル）およびPCl5（1.15ｇ、5.52
ｍモル）から製造した溶液を加えた。混合物を30
分間室温でかくはんし、冷水（200ml）に加圧し、
そして酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。合
した抽出液をNaCl水溶液で洗い、乾燥しそして
蒸発させた。残留シロツプ（４ｇ）をシリカゲル
（150ｇ）で10：１および３：１のトルエンと酢酸
エチルとの混合物で順次溶離することによりクロ
マトグラフイを行つた。所望の化合物を含むフラ
クシヨンを合し、蒸発させると無定形粉末として
ａが2.61ｇ（68％）得られた。 NMR：δCDCl3 ppn3.50（2H、ｓ）、4.02（3H、ｓ）；
4.33（2H、ｓ）、4.98（1H、ｄ）、5.87（1H、ｑ）、
6.65（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、7.3（25H、ｍ） 製造例 ６ ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７−〔（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ） メチルエチルケトン（30ml）中の製造例５で製
造した３−クロロメチル誘導体（ａ）（1.50ｇ、
1.79ｍモル）およびNaI（1.34ｇ、8.93ｍモル）の
混合物を室温で１時間かくはんした。溶媒を蒸発
した後、残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、
そして水、Na2S2O3水溶液およびNaCl水溶液で
洗い、乾燥しそして蒸発させると無定形粉末とし
て標記化合物ａ（1.47ｇ、89％）が得られた。 NMR：δCDCl3 ppn3.55（2H、ABq）、4.00（3H、
ｓ）、4.25（2H、ｓ）、4.97（1H、ｄ）、5.80（1H、
ｑ）、6.65（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、7.3（25H、
ｍ） 製造例 ７ ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）
−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ｂ） ジクロロメタン（20ml）中の（Ｚ）−２−エト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸（ｂ）（1.095ｇ、2.4ｍモ
ル）の溶液に五塩化りん（500mg）を加えた。室
温で１時間かくはんした後、混合物をジクロロメ
タン（20ml）中の化合物（1.083ｇ、2.4ｍモ
ル）およびBSA（１ml）の氷冷溶液に一度に加え
た。0.5時間かくはんした後、反応混合物を10％
NaHCO3水溶液（200ml）に注加し、そして
CHCl3（100ml）で抽出した。抽出液を水洗し、
MgSO4で乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残
渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフイーを行
つた。CHCl3で溶離すると無定形粉末としてｂ
が1.76ｇ（86％）得られた。 NMR：δCDCl3 ppn1.40（3H、ｔ、CH2CH3）、3.53
（2H、ABq、２−CH3）、4.37（2H、ｓ、−
CH2Cl）、4.60（2H、ｑ、−CH2CH3）、4.90
（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.86（1H、ｄ、７−Ｈ）、
6.88（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ）、6.91（1H、
ｓ、ベンズヒドリル−CH） 製造例 ８ ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−エトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート（
ｂ） アセトン（20ml）中の製造例７で製造したｂ
（1.07ｇ、1.25ｍモル）およびNaI（562mg、2.75ｍ
モル）の混合物を１時間かくはんした。混合物を
過し、液を水に注加し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を５％Na2S2O3水溶液、水および
NaCl飽和水溶液で順次洗い、MgSO4で乾燥し、
そして蒸発すると化合物ｂが1.04ｇ（89％）得
られた。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H、ｑ、２−CH2）、4.27
（2H、ｓ、CH2I）、5.02（1H、ｄ、６−Ｈ）、
5.87（1H、ｄ、７−Ｈ）、6.68（1H、ｓ、チアゾ
ール環Ｈ）、6.93（1H、ｓ、ベンズヒドリル−
CH） 製造例 ９ ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−２−アリルオキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−クロロメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート（
ｃ） メチレンクロライド（20ml）中の化合物
（1.35ｇ、３ｍモル）の懸濁液にBSA（1.1ml、4.5
ｍモル）を加え、そして混合物を室温で30分かく
はんすると透明な溶液となつた。メチレンクロラ
イド（20ml）中の（Ｚ）−２−アリルオキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸（ｃ）（1.40ｇ、3.0ｍモル）および
五塩化りん（690mg、3.3ｍモル）の混合物を室温
で15分間かくはんし、そしてトリメチルシリル化
化合物の溶液中に一度に注加した。混合物を室
温で20分間かくはんし、酢酸エチル（200ml）で
希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗
い、乾燥しそして減圧で蒸発した。油状残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイ（ワコーゲル
（Wako gel）Ｃ−200、30ｇ）で精製した。カラ
ムをクロロホルムで溶離し、そして所望の生成物
を含むフラクシヨンを合した。減圧下で蒸発させ
ると無定形粉末として標記化合物が得られた。収
量2.32ｇ（89％）融点100−115℃（分解） IR：νKBr naxcm-13390、1790、1730、1680、1530、
1380、1250、1160、1020 NMR：δCDCl3 ppn3.50（2H、２−Ｈ）、4.32（2H、
ｓ、３−CH2）、4.6−6.1（7H、ｍ、CH2CH＝
CH2および6.7−Ｈ）、6.70（1H、ｓ、チアゾー
ル−Ｈ）、6.90（1H、ｓ、Ph2CH）、7.1−7.6
（30H、ｍ、フエニルプロトン） C48H40N5O5S2Cl・1/3CHCl3に対する分析値 計算値：Ｃ、64.05；Ｈ、4.45； Ｎ、7.73；Ｓ、7.08；Cl、7.82 実験値：Ｃ、64.13、63.99；Ｎ、4.61、4.64； Ｎ、7.50、7.30；Ｓ、6.85、6.85；Cl、7.55、
7.46 製造例 10 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−２−アリルオキシ
イミノ−２−（トリチルアミノチアゾール）−４
−イル）−アセトアミド〕−３−ヨードメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ｃ） アセトン（15ml）中の化合物ｃ（2.30ｇ、
2.65ｍモル）およびヨウ化ナトリウム（２ｇ、
13.3ｍモル）の混合物を室温で１時間かくはん
し、次に減圧で蒸発させた。酢酸エチル（200ml）
中の油状残渣の溶液を10％チオ硫酸ナトリウムお
よび水で洗い、減圧下蒸発させると無定形粉末と
して化合物ｃが得られた。このものを更に精製
することなく次の工程に使用した。収量2.52ｇ
（99％） 製造例 11 ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−
２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（d′） 操作１ テトラヒドロフラン（THF）（45ml）中の
（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ
−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸（d′）（1.94ｇ、
3.6ｍモル）、DCC（742mg、3.6ｍモル）およびＮ
−ヒドロキシベンズトリアゾール（486mg、3.6ｍ
モル）の混合物を室温で45分間かくはんし、この
間にジシクロヘキシル尿素が分離してきた。ジシ
クロヘキシル尿素を去し、液を（1.5ｇ、
3.6ｍモル）と混合した。混合物を室温で一夜か
くはんし、次に真空で蒸発させた。残留油を
CHCl3（20ml）に溶解し、飽和NaHCO3水溶液お
よび飽和NaCl水溶液で洗い、MgSO4で乾燥し、
そして蒸発乾涸した。残渣（3.9ｇ）をｎ−ヘキ
サン：CHCl3（１：２）に溶解し、そして同じ溶
媒系を用いてシリカゲルカラム（40ｇ）を通し
た。標記化合物を含むフラクシヨンを真空蒸発す
るとd′が1.3ｇ（39％）得られた。融点100℃以
上（分解） IR：νKBr naxcm-13390、1790、1715、1690 UV：λEtOH naxｎｍ240（Ｅ1% 1cm280）、265（Ｅ1% 1cm190） NMR：δCDCl3 ppn1.45（9H、ｓ）、1.63＆1.66（6H、
各ｓ）、3.49（2H、ブロードｓ）、4.34（2H、
ｓ）、4.96（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.90（1H、ｄ
−ｄ、Ｊ＝4.5＆7.5）、6.66（1H、ｓ）、6.86
（1H、ｓ）、7.0−7.5（25H、ｍ）、8.23（1H、ｄ、
Ｊ＝7.5Hz） 操作２ CH3CN（46.5ml）中の（1.86ｇ、4.49ｍモル）
の溶液を室温で50分間かくはんして透明な溶液と
なつた。溶液に酸クロライド溶液すなわちメチレ
ンクロライド（26ml）中d′（2.56ｇ、4.49ｍモ
ル）およびPCl5（1.12ｇ、5.38ｍモル）から製造
した溶液を加えた。混合物を室温で30分間かくは
んし、冷水（100ml）に注加し、そして酢酸エチ
ル（３×50ml）で抽出した。合した抽出液を
NaCl水溶液で洗い、乾燥しそして蒸発させた。
残留シロツプ（５ｇ）をシリカゲル（100ｇ）で
トルエンと酢酸エチルとの10：１混合物で溶離す
ることによりクロマトグラフイを行つた。所望の
化合物を含むフラクシヨンを合し、蒸発させると
d′が2.84ｇ（65％）得られた。 製造例 12 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート（d′） アセトン（３ml）中のd′（500mg、0.53ｍモ
ル）およびNaI（240mg、1.6ｍモル）の混合物を
室温で２時間かくはんし、次に真空で蒸発させ
た。この残渣にCH2Cl2（20ml）および水（10ml）
を加えた。有機層を10w／ｖ％チオ硫酸ナトリウ
ム（５ml）およびCaCl水溶液（５ml）で洗い、
MgSO4で乾燥し、そして蒸発乾涸すると融点106
℃（分解）を有する無定形粉末としてd′が540
mg（99％）得られた。 IR：νKBr naxcm-13350、1790、1690 UV：λEtOH nax240（Ｅ1% 1cm270）、265（Ｅ1% 1cm190） NMR：δCDCl 3ppn1.44（9H、ｓ）、1.65（6H、ｓ）、
3.54（2H、ABq）、4.28（2H、ｓ）、4.98（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.85（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝4.5＆
7.5Hz）、6.70（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、7.1−
7.5（25H、ｍ） 製造例 13 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（e′） 乾燥メチレンクロライド70ml中の（Ｚ）−２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロブト−１−
オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸（e′）（4.09ｇ、７ｍモ
ル）の懸濁液に五塩化りん（1.46ｇ、７ｍモル）
を加え、そして混合物を室温で１時間かくはんし
た。酸クロライド溶液を−20℃でシリル化７−
ACAエステルの溶液、すなわちBSA（5.6ml、21
ｍモル）を乾燥メチレンクロライド（70ml）中の
ベンズヒドリル ７−アミノ−３−クロロメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート塩酸塩
（）（3.16ｇ、７ｍモル）のかくはん懸濁液に加
えることにより製造した溶液に加えた。混合物を
−10℃で20分間かくはんし、次に40分間室温でか
くはんした。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル
（300ml）で希釈し、そして有機層を重炭酸ナトリ
ウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗つた。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフイー
（ワコゲルＣ−200、60ｇ）でクロロホルムで溶離
して精製した。所望の生成物を含むフラクシヨン
を合し、蒸発させると黄色粉末としてe′が5.88
ｇ得られた。 IR：νKBr naxcm-13350、1790、1690 UV：λEtOH naxｎｍ240（Ｅ1% 1cm270）、265（Ｅ1% 1cm190） NMR：δCDCl 3ppn1.44（9H、ｓ）、1.65（6H、ｓ）
3.54（2H、ABq）、4.28（2H、ｓ）、4.98（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.85（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝4.5＆
7.5Hz）、6.70（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、7.1−
7.5（25H、ｍ） 製造例 14 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（e′） 乾燥メチレンクロライド70ml中の（Ｚ）−２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルクロブト−１−オ
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸（e′）（4.09ｇ、７ｍモル）
の懸濁液に五塩化りん（1.46ｇ、７ｍモル）を加
え、混合物を室温で１時間かくはんした。酸クロ
ライド溶液を−20℃でシリル化７−ACAエステ
ルの溶液、すなわちBSA（5.6ml、21ｍモル）を乾
燥メチレンクロライド（70ml）中のベンズヒドリ
ル７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート塩酸塩（）（3.16ｇ、
７ｍモル）のかくはん懸濁液に加えて製造した溶
液に加えた。混合物を20分間−10℃でかくはん
し、次に40分間室温でかくはんした。反応混合物
を蒸発させ、酢酸エチル（300ml）で希釈し、そ
して有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液、水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗つた。硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、そして残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ワコ
ーゲルＣ−200：60ｇ）でクロロホルムで溶離し
て精製した。所望の生成物を含むフラクシヨンを
合し、蒸発させるとe′が5.88（86％）黄色粉末
として得られた。 IR：νKBr naxcm-11790、1725、1690、1525 UV：λEtOH naxｎｍ 254nｍ（Ｅ1% 1cm＝214） 製造例 15 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（e′） アセトン（108ml）中のe′（5.4ｇ、5.5ｍモル）
のかくはん溶液にヨウ化ナトリウム（2.48ｇ、
16.5ｍモル）を加え、そして混合物を室温で３時
間かくはんした。次に反応混合物を過し、そし
て蒸発乾涸し、そして残渣を酢酸エチル（200ml）
に溶解した。溶液を水（100ml）、10％ｗ／ｖチオ
硫酸ナトリウム（40ml）および飽和塩化ナトリウ
ム（３×70ml）で洗つた。硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を減圧で除去すると黄色粉末として
e′が5.38ｇ（91％）得られた。 IR：νKBr naxcm-11790、1725、1690、1525 UV：λEtOH naxｎｍ254（Ｅ1% 1cm＝184） NMR：δCDCl3 ppn1.45（9H、ｓ）、1.8−2.8（6H、
ｍ）、3.52（2H、ABq）、4.25（2H、ｓ）、4.98
（1H、ｄ、Ｊ＝5.3Hz）、5.87（1H、dd、Ｊ＝９
＆5.3Hz）、6.70（1H、ｓ）、6.88（1H、ｓ）、6.90
（1H、ｓ）、7.28（25H、ｓ）、8.41（1H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、 実施例 １ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）
メチル｝−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（ａ） 乾燥ジメチルスルホキシド（DMSO）（7.5ml）
中のベンズヒドリル３−ヨードメチル−７−
〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ）
（1.50ｇ、1.61ｍモル）およびチアゾロ〔４，５
−ｃ〕−ピリジン（300mg、2.20ｍモル）の混合物
を室温で１時間かくはんした。反応混合物を酢酸
エチル（20ml）で希釈し、水（５ml）で洗い、乾
燥し、そして蒸発乾涸した。残渣のCHCl3（５ml）
溶液にエーテル（50ml）を加えると４級化保護基
を有するセフアロスポリン（ａ）（1.7ｇ）が
得られ、このものを集し、１時間室温で90％ト
リフルオロ酢酸（TFA）（17ml）で処理した。溶
媒を蒸発させた後、残渣をエーテルと共に磨砕
し、過しそしてCH3OH（２ml）に溶解した。
溶液を酢酸エチル（3.2ml）中の1Mナトリウム２
−エチルヘキサノエート（SEH）で30分間室温
で処理すると粗製標記化合物（ａ）774mgが得
られた。このものをHPLC（カラム、リクロソル
ブ（Lichrosorb）RP−18.8×300mm、0.01Mりん
酸アンモニウム緩衝剤、PH7.2〜15％CH3OHで溶
離）およびHP−20カラムクロマトグラフイー
（３×30cm、水１で洗い、30％CH3OH700mlで
溶離）で精製した。所望の生成物を含むフラクシ
ヨンを集め、濃縮しそして凍結乾燥すると無色粉
末として標記化合物180mg（22％）が得られた。
融点165℃（分解） IR：νKBr naacm-13400、1770、1615 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）225
（43400）、261（21000） NMR：δD2O ppn3.53（2H、ABq）、4.03（3H、ｓ）、
5.36（1H、ｄ、Ｊ＝4.8PH）、5.88（1H、ｄ）、
6.94（1H、ｓ）、8.9（2H、ｍ）、9.81（1H、ｓ）、
9.88（1H、ｓ） 実施例 ２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）
メチル｝−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（ａ） 乾燥DMSO60ml中のベンズヒドリル３−ヨー
ドメチル−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（ａ）（18.6ｇ、0.02モル）およびチア
ゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン（3.54ｇ、0.026モ
ル）の混合物を室温で１時間かくはんした。反応
混合物をクロロホルム300mlで希釈し、水200mlで
洗い、そして無水MgSO4で乾燥した。クロロホ
ルム溶液を活性炭（２ｇ）で処理し、過した。
液を30mlに濃縮し、そしてエーテル１で希釈
した。得られた沈殿を集し、そしてエーテルで
洗うと保護基を有するセフアロスポリン（
ａ）23ｇが得られ、このものを室温で１時間90％
トリフルオロ酢酸100mlと共にかくはんして保護
基を除いた。混合物を30℃以下で10mlに濃縮し、
そしてエーテル１に注加した。得られた固体を
集し、そしてメタノール50mlに溶解した。不溶
物を去した。液に酢酸エチル中のSEHの40
ml（0.04モル）を振とうしながら加え、そして混
合物を酢酸エチル１で希釈した。分離した沈殿
を集し、酢酸エチルで洗い、P2O5で真空乾燥
すると粗製標記化合物（ａ）11ｇが得られた。
粗製生成物を水1500mlに溶解しそして不溶物
（4.2ｇ）を去した。液を蒸発乾涸すると油状
残渣が得られた。このものを水800mlに30−35℃
で溶解した。溶液を過し、50mlに濃縮し、凍結
乾燥すると無定形粉末が得られた。このものを５
％メタノール30mlに溶解し、そして分解用HPLC
〔ウオーターズ・システム（Waters System）
500、プロプパツク（Prep PAK）−500／C18）
でクロマトグラフイーを行つた。所望の生成物を
含むフラクシヨンを集め、30mlに濃縮しそして凍
結乾燥すると純粋な標記化合物（ａ）3.64ｇ
（34％）が得られた。融点約170℃（徐々に分解）。 化合物ａの更に可溶性の形態は次のとおりに
して製造した。上記の操作で製造した化合物ａ
（250mg）および蒸留水（1.0ml）のかくはん混合
物は完全に可溶性ではなかつた（指示PHは4.3で
あつた）。粉末NaHCO3を小量ずつかくはんしな
がら加えた。NaHCO35.0mgを加えると透明な溶
液が得られ、そして次に指示PHは6.0であつた。
ミリポア（Millipore）膜フイルターで過して
不溶の不純物を除去した後、液を凍結乾燥する
と化合物ａの水溶性形態245mgが得られた。予
測純度80％（HPLCによる）。試料は完全に水溶
性であつて25％溶液を生じた。 IR：νKBr naxcm-13400、1770、1615 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）225
（44200）、260（21600） 分析値、C20H17N2O5S3・3H2Oに対する計算
値：Ｃ、41.02；Ｈ、3.96；Ｎ、16.74 実験値：Ｃ、40.92；Ｈ、3.18；Ｎ、16.61 実施例 ３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）
メチル｝−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（ｂ） DMSO（５ml）中のベンズヒドリル７−〔（Ｚ）
−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ｂ）（517mg、0.5ｍモル）およびチアゾ
ロ〔４，５−ｃ〕ピリジン（88mg、0.65ｍモル）
の混合物を１時間室温でかくはんした。反応混合
物をCHCl3（40ml）で希釈し、水で洗い、そして
MgSO4で乾燥した。液を真空蒸発し、そして
残渣をエーテルで洗い、90％TFA水溶液に溶解
した。１時間室温で静置した後、反応混合物を真
空濃縮した。濃縮物にエーテルを加えると生成物
が分離し、このものを集しそして小量の
CH3OHに溶解した。溶液をHP−20カラム（50
ml）で30％水性CH3OHで溶離することによりク
ロマトグラフイーを行つた。溶離液を凍結乾燥す
ると無定形粉末として標記化合物（ｂ）133mg
（47％）が得られた。融点＞160℃（分解）。 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）226
（44000）、258（20000）。 NMR：δD2Oppm1.38（3H、ｔ）、3.57（2H、ｑ）、
4.32（2H、ｑ）、5.37（1H、ｄ）、5.70（2H、ｄ）、
5.93（1H、ｄ）、6.98（1H、ｓ）、8.70−9.0（2H、
ｍ）、9.80−9.92（2H、ｍ）。 実施例 ４ ７−〔（Ｚ）−２−アリルオキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジニオ）メチル｝−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（ｃ） DMSO（１ml）中のベンズヒドリル７−〔（Ｚ）
−２−アリルオキシイミノ−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（ｃ）（478mg、0.5ｍモル）およびチ
アゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン（108mg、0.8ｍモ
ル）の混合物を室温で50分間かくはんした。混合
物をクロロホルム（100ml）で希釈し、水で洗い、
そして減圧下に蒸発させた。油状残渣をエーテル
で磨砕し、そして集した（610mg）。このものと
TFA（３ml）との混合物を室温で２時間静置し、
そしてエーテルで希釈すると標記化合物のトリフ
ルオロアセテート（465mg）が沈殿し、このもの
を集し、そしてHP−20カラム（1.8×15cm）で
クロマトグラフイーを行つた。カラムを水（１
）および30％水性メタノール（１）で希釈し
た。メタノール性溶離液を減圧下で蒸発させ、残
渣を凍結乾燥すると粗製標記化合物（58mg）が得
られ、このものをHPLC（カラム、リクロソルブ
RP−18；移動相0.01M NH4H2PO4（PH７）：
CH3OH＝75：25）で精製した。HPLCの溶出液
をHP−20のカラム（1.8×10cm）でクロマトグラ
フイーを行つた。カラムを水（500ml）および50
％水性メタノール（500ml）で溶離した。メタノ
ール性溶出液を減圧下で蒸発させ、そして残渣を
凍結乾燥すると淡黄色粉末として標記化合物（
ｃ）31mg（11％）が得られた。融点＞160℃（分
解）。 IR：νKBr naxcm-13600−3000、1770、1660、1535。 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）225
（44000）、260（21300）。 NMR：δD2O+NaHCO3ppm3.50（1H、ｄ、18Hz、２−
Ｈ）、3.85（1H、ｄ、18Hz、２−Ｈ）、5.95（1H、
ｄ、４Hz、７−Ｈ）、7.00（1H、ｓ、チアゾー
ル−Ｈ）、8.90（2H、ｍ、チアゾロピリジン−
Ｈ）、9.85（1H、ｓ、チアゾロピリジン−Ｈ）、
9.93（1H、ｓ、チアゾロピリジン−Ｈ）。 実施例 ５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−｛（５−チアゾ
ロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル｝−３−
セフエム−４−カルボキシレート（ｄ） DMSO3ml中のジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−
２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（d′）
（700mg、0.66ｍモル）のかくはん溶液にチアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジン（115mg、0.84ｍモル）を
二部分量で加え、そして混合物を室温で1.25時間
かくはんした。反応混合物をエーテル（150ml）
で希釈すると油状生成物が分離し、このものを水
で再度洗つた。残渣をメチレンクロライド（100
ml）に溶解し、溶液を過し、蒸発させると保護
された生成物（d′）665mgが得られた。黄色
生成物（630mg）をアニソール（１ml）に懸濁さ
せ、そして氷冷しながらTFA（10ml）および水
（0.5ml）の混合物で処理した。混合物を氷冷しな
がら20分間かくはんし、次に室温で１時間かくは
んした。混合物を30℃以下で蒸発させた後、残渣
をイソプロピルエーテル（50ml）で磨砕した。沈
殿を集し、そして減圧下に乾燥すると黄色粉末
として粗製標記化合物485mgが得られた。粗生成
物（480mg）を小量の重炭酸ナトリウム水溶液に
溶解し、そしてHPCL（カラム、リクロソルブRP
−18；移動相、水）により精製した。所望のフラ
クシヨンを合し（約90ml）、そして希塩酸でPH２
に酸性化した。酸性化溶液をHP−20カラム（50
ml）を通し、そして水（200ml）で洗つた。40％
メタノールで溶離したフラクシヨンを合し、濃縮
しそして凍結乾燥すると淡黄色無定形粉末154mg
が得られた。このものは水に微溶性であつた。微
量分析によりこのものは標記化合物（ｄ）の遊
離酸であつた。融点＞180℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-11770、1660、1610、1540。 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）225
（45900）、260（22200）。 NMR：δDMSO-d sppm1.40（6H、ｓ）、5.10（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.33（1H、br、ｓ）、5.70（1H、
br、ｓ）、5.80（1H、ｍ）6.66（1H、ｓ）、9.14
（2H、ABq）、9.88（1H、ｓ）、10.33（1H、br、
ｓ）。 分析値：C23H21N7O7S3・2.5H2Oに対する計算
値： Ｃ、42.59；Ｈ、4.04；Ｎ、15.11；Ｓ、14.83 実験値：Ｃ、42.69；42.58；Ｈ、3.49、3.47；
Ｎ、15.15、15.08；Ｓ、15.01 原子吸収分析：Na0.01 式ａの化合物の遊離酸（100mg）を小量の重
炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、HPLC（カラム、
リクロソルブRP−18；移動相、水）にかけた。
所望の生成物を含む溶出液を濃縮しそして凍結乾
燥すると淡黄色無定形粉末としてIdのナトリウム
塩30mgが得られた。このものは水に25％を超えて
可溶であつた。融点178−196℃（分解） IR：νKBr naxcm-11770、1605、1540。 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）225
（42400）、260（21000）。 NMR：δD2Oppm1.57（6H、ｓ）、3.55（2H、ABq）
5.38（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.70（2H、ABq）、
5.93（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、6.94（1H、ｓ）、
8.89（2H、ABq）、9.83（1H、ｓ）、9.92（1H、
ｓ）。 分析値：C23H20N7O7S3Na・3H2Oに対する計
算値： Ｃ、40.64；Ｈ、3.86；Ｎ、14.43；Ｓ、14.15；
Na、3.38 実験値：Ｃ、40.54、40.65；Ｈ、3.52、3.48；
Ｎ、14.35、14.41；Ｓ、14.16；Na、3.35 実施例 ６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−｛（５−チアゾ
ロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル｝−３−
セフエム−４−カルボキシレート（Id） ジメチルスルホキサイド（38ml）中のジフエニ
ルメチル７−〔（Ｚ）−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（d′）（9.0ｇ、8.5ｍモル）およびチ
アゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン（1.5ｇ、11ｍモ
ル）の溶液を１時間室温でかくはんした。反応混
合物をエーテル（500ml）に注加し、そしてデカ
ンテーシヨン後油状沈殿をクロロホルム（300ml）
に溶解した。溶液を水（２×250ml）で洗い、
Na2SO4で乾燥し、そして真空で蒸発させた。油
状残渣をエーテルと共に磨砕して黄色固体（8.5
ｇ）を得た。このものをアニソール（4.3ml）、水
（2.2ml）およびTFA（43ml）の混合物で５分間０
℃で処理し、次に室温で１時間処理した。反応混
合物を蒸発させ、油状残渣をイソプロピルエーテ
ルと共に磨砕して粗製標記化合物7.49ｇ（予測純
度42％）。生成物を水性NaHCO3に溶解しそして
HPLC（ウオーターズ・システム500、プレプパツ
ク−Ｓ−500／C18、移動相H2O）により精製する
と標記化合物（ｄ）1.55ｇ（36％）がそのNa
塩として得られた。このものは水に25％を超えて
可溶であつた。融点＞180℃（分解） IR：νKBr naxcm-13400、1770、1660、1610、1540、
1480、1400、1360、1190、1150、1120、1085、
1040、970、920、840、790、760。 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）225（４
700）、260（22000）。 NMR：δD2Oppm1.47（6H、ｓ）、3.20＆3.70（各
1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、5.26（1H、ｄ、Ｊ＝4.5
Hz）、5.40＆5.75（各1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、5.78
（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、6.68（1H、ｓ）、8.68
（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、8.88（1H、ｄ、7.5Hz）、
9.68（1H、ｓ）、9.84（1H、ｓ）。 実施例 ７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１−
オキシイミノ）アセトアミド〕−３−｛（５−チ
アゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル｝−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ｅ） DMSO2ml中のジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−
２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロブト−
１−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨー
ドメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（e′）（482mg、0.45ｍモル）の溶液にチアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジン（68mg、0.5ｍモル）を一
度に加えた。混合物を45分間室温でかくはんし
た。反応混合物を次にエーテル（50ml）で希釈
し、そして沈殿した油をエーテル中で磨砕した
（４×50ml）。沈殿をアニソール（0.5ml）、トリフ
ルオロ酢酸（５ml）および水（0.5ml）と混合し、
そして混合物を氷冷しながら30分間かくはんし、
室温で１時間かくはんし、次に減圧下に濃縮した
（＜30℃）。残渣をイソプロピルエーテル（100ml）
と共に魔砕し、そして得られた沈殿を集すると
黄色粉末として粗製標記化合物395mgが得られた。
粗生成物（387mg）をHP−20カラム（100ml）で
精製した。50％メタノールで溶離した所望の生成
物を含む溶出液を濃縮し、そして凍結乾燥すると
淡黄色無定形粉末として標記生成物（Ie）80mg
（31％）が得られた。 融点＞170℃（分解） IR：νKBr naxcm-11775、1663、1620、1540。 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）224.5
（46000）、259（22500） NMR：δD2O(NaHCO3)ppm1.8−2.7（6H、ｍ）、3.56
（2H、ABq）、5.42（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.70
（2H、ABq）、5.94（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、6.93
（1H、ｓ）、8.90（2H、ABq）、9.82（1H、ｓ）、
9.94（1H、ｓ） 実施例 ８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔｛５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ）｝メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（If） DMSO3ml中のベンズヒドリル３−ヨードメチ
ル−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ）（466mg、0.5ｍモル）のかくはん溶液に２
−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン（100
mg、0.66ｍモル）を加えた。混合物を室温で12時
間かくはんし、そしてエーテル（50ml）で希釈し
た。沈着した油をエーテルで磨砕し、そして溶媒
をデカンテーシヨンした。この操作を更に３回く
りかえした。CHCl3−CH3OH（４：１）の50ml
中の残留沈殿の溶液を過し、そして真空で濃縮
した。残渣をイソプロピルエーテル（50ml）中で
磨砕した。沈殿（602mg）を集し、そして氷水
浴で冷却しながらアニソール（0.5ml）および90
％TFAで処理した。室温で１時間かくはん後、
混合物を真空で蒸発させ、そして残渣をイソプロ
ピルエーテル（50ml）と共に磨砕した。沈殿を
集すると褐色粉末として粗製（If）414mgが得ら
れた。このものをHP−20樹脂（100ml）でカラ
ムクロマトグラフイーで水および30％CH3OHで
順次溶離して精製した。所望の30％CH3OHで溶
離したフラクシヨンを合し、濃縮し、そして凍結
乾燥すると淡黄色無定形粉末として標記化合物
（If）36mg（13％）が得られた。予測純度60％
（HPLCによる） IR：νKBr naxcm-11770、1640、1610、1540 UV：λりん酸塩緩衝剤PH７ maxｎｍ（ε）246
（43600） NMR：δDMSO-d6(D2O)ppm3.78（3H、ｓ）、5.07（1H、
ｄ、Ｊ＝４）、5.67（1H、ｄ、Ｊ＝４）、6.67
（1H、ｓ）、8.57（2H、ABq）、9.25（1H、ｓ）。 実施例 ９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−〔｛５−（２−ア
ミノチアゾール〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）｝
メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（Ig） DMSO2.5ml中のジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−
２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（d′）
（455mg、0.43ｍモル）および２−アミノチアゾー
ル〔４，５−ｃ〕ピリジン（75mg、0.5ｍモル）
の混合物を室温で1.5時間かくはんし、次にエー
テル（50ml）で処理すると油状沈殿が分離し、こ
れをエーテルと共に磨砕した。エーテル相をデカ
ンテーシヨンにより除いた。この操作を更に３回
くりかえした。 CHCl3−CH3OH（４：１）の30ml中の残留沈
殿の溶液を過し、液を蒸発させ、残渣をイソ
プロピルエーテルと共に磨砕した。沈殿（349mg）
を集し、そして氷冷しながらアニソール（0.3
ml）および90％TFA（３ml）で処理した。混合物
を室温で1.5時間かくはんし、真空で蒸発させ、
そして残渣をイソプロピルエーテル（50ml）と共
に磨砕すると黄色粉末として粗製（Ig）280mgが
得られ、このものをHP−20樹脂カラムクロマト
グラフイー（40ml）で精製した。カラムを水で次
に30％水性CH3OHで溶離した。30CH3OHで溶
出した所望のフラクシヨンを合し、濃縮し、そし
て凍結乾燥すると淡黄色無定形粉末として標記化
合物（Ig）19mg（７％）が得られた。予想純度60
％（HPLCによる） IR：νKBr naxcm-11770、1660sh、1635、1540 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）247
（41700） NMR：δDMSO-d6(D2O)ppm1.42（6H、ｓ）、5.10（1H、
ｄ、Ｊ＝４）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝４）、6.66
（1H、ｓ）、8.54（2H、ABq）、9.23（1H、ｓ）。 実施例 10 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔｛５−（２−メチルチアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ）｝メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（Ih） DMSO2.5ml中のベンズヒドリル３−ヨードメ
チル−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２
−トリメチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（ａ）（466mg、0.5ｍモル）および２−メチ
ルチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン（100mg、
0.67ｍモル）の混合物を室温で１時間かくはん
し、そしてエーテル（150ml）で希釈した。得ら
れた油をエーテルと共に磨砕し、そして溶媒をデ
カンテーシヨンした。この操作を更に３回くりか
えした。CHCl3−CH3OH（４：１）50ml中の残
留沈殿の溶液を過し、蒸発させ、そして残渣を
イソプロピルエーテル（50ml）と共に磨砕すると
４級化保護されたセフアロスポリン（νKBrcm-1：
1785、1720、1670、1625、1525、1030）558mgが
得られ、このものを氷水浴中冷却しながらアニソ
ール（0.5ml）および90％TFA（５ml）で処理し
た。混合物を1.5時間室温でかくはんし、そして
40℃以下で蒸発させた。残渣をイソプロピルエー
テル（30ml）と共に磨砕すると黄色粉末395mgが
得られた。粗製粉末を98％ギ酸（２ml）および濃
塩酸（0.1ml）の混合物に溶解しそして溶液を室
温で30分間放置した。得られた混合物をHP−20
樹脂（100ml）で水および30％CH3OHで順次溶
離することによりクロマトグラフイーを行つた。
所望の生成物を含むフラクシヨンを合し、濃縮
し、そして凍結乾燥すると黄色無定形粉末として
標記化合物（Ih）161mg（59％）が得られた。予
測純度65％（HPLCによる）。 IR：νKBr naxcm-11770、1660、1620、1535 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）228
（50300）、260（22000） NMR：δD2Oppm3.06（3H、ｓ）、3.51（2H、
ABq）、4.04（3H、ｓ）、5.36（1H、ｄ、Ｊ＝
４）、5.61（2H、ABq）、5.84（1H、ｄ、Ｊ＝
４）、6.75（1H、ｓ）、8.72（2H、ABq）、9.68
（1H、ｓ） 実施例 11 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔｛５−（２−メチルチオチアゾロ〔４，５−
ｃ〕ピリジニオ）｝メチル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（Ii） 乾燥DMSO3ml中のベンズヒドリル３−ヨード
メチル−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ａ）（470mg、0.51ｍモル）および２−メ
チルチオ−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン
（121mg、0.66ｍモル）の混合物を室温で30分間放
置した。反応混合物を酢酸エチル（30ml）で希釈
し、水で洗い（３×20ml）そしてNaCl水溶液で
洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧で濃縮した。
残渣をエチルエーテルで処理し、過すると４級
化保護されたセフアロスポリン475mgが得られ、
このものをTFA（99％）３mlに溶解しそして周囲
の温度で1.5時間静置した。溶媒を除去し、次に
イソプロピルエーテル（30ml）と共に磨砕する
と、粉末として（Ii）のTFA塩360mgが得られ
た。TFA塩をHP−20樹脂のカラムでクロマトグ
ラフイーを行い、水（300ml）、10％CH3OH−
H2O（300ml）および30％CH3OH−H2O（300ml）
で順次溶離した。30％CH3OH−H2Oで溶出され
たフラクシヨンを合し、真空で濃縮しそして凍結
乾燥すると標記化合物（Ii）136mg（25％）が得
られた。予想純度50％（HPLCによる） IR：νKBr naxcm-11770、1660、1615、1530 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）262
（36900）、294（16500）。 NMR：δD2Oppm2.91（3H、ｓ、−SCH3）、3.50
（2H、ｍ、２−CH2）、4.09（3H、ｓ、＝Ｎ−
OCH3）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝５，６−Ｈ）、
5.71（2H、ABq、３−CH3）、5.87（1H、ｄ、Ｊ
＝５、７−Ｈ）、6.86（1H、ｓ、チアゾール−
５−Ｈ）、8.55（1H、ｄ、Ｊ＝６、チアゾロピ
リジニオ−7′−Ｈ）、8.81（1H、ｄ、Ｊ＝６、チ
アゾロピリジニオ−6′−Ｈ）、9.50（1H、ｓ、チ
アゾロピリジニオ−4′−Ｈ）。 実施例 12 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔｛（５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ）｝メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（Ij） DMSO4ml中のベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−２
−エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨー
ドメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ｂ）（600mg、0.64ｍモル）のかくはん溶液に
２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン
（128mg、0.85ｍモル）を加えた。混合物を室温で
40分間かくはんし、次にエーテル（100ml）で希
釈した。分離した油状沈殿をエチルエーテルと共
に磨砕し、そして溶媒をデカンテーシヨンした。
この操作を更に３回くりかえした。CH3OH−
CHCl3（１：４）50ml中の残留沈殿の溶液を過
し、液を濃縮して油状残渣を得た。このものを
イソプロピルエーテル（50ml）と共に磨砕した。
このようにして得られた固体を集すると黄色粉
末として４級化保護されたセフアロスポリン675
mgが得られた。粉末を氷冷しながらアニソール
（２ml）および50％TFA（11ml）で処理した。混
合物を室温で1.5時間かくはんし、そして真空で
濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル（50ml）
と共に磨砕し、集すると粗Ijが490mg得られ、
このものをHP−20樹脂（100ml）を用いるカラ
ムクロマトグラフイーにより精製した。カラムを
水および30％水性メタノールで順次溶離した。30
％CH3OHで溶離して得られた所望のフラクシヨ
ンを合し、濃縮し、そして凍結乾燥すると黄色無
定形粉末として標記化合物（Ij）44mg（13％）が
得られた。予想純度30％（HPLCによる）。 IR：νKBr naxcm-11750、1655sh、1600、1520 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）246
（26800）
エニルアセトアミド−３−セフエム−４−カル
ボキシレート（） りん酸緩衝液（PH７、162.5ml）および小麦ふ
すま（20ｇ、乾燥）の室温かくはん懸濁液に７−
フエニルアセトアミドフアロスポラン酸ナトリウ
ム塩（５ｇ、12.1ｍモル）を一度に加えた。加水
分解が完成するまで（５時間）反応の進行を
HPLCでモニターした。懸濁液を過して小麦ふ
すまを除去し、液を５−10℃に抽出エステル化
のために冷却した。冷却溶液にメチレンクロライ
ド（32ml）を加え、次いでメチレンクロライド
（24ml）中のジフエニルジアゾメタンの0.5M溶液
を加えた。次にPHを28％りん酸で30に調節した。
１時間後反応混合物を20℃に上昇させる。ヘプタ
ン（56ml）をゆつくりと加え、得られた結晶性標
記化合物を取した。標記生成物の収率は3.0ｇ
（50％）であつた。 製造例 ４ ベンズヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート（） CH2Cl2（100ml）中のPCl5（8.3ｇ、40ｍモル）
のスラリーにピリジン（3.2ｇ、40ｍモル）を加
え、そして混合物を20℃で20分間かくはんした。
混合物にベンズヒドリル３−ヒドロキシメチル−
７−フエニルアセトアミド−３−セフエム−４−
カルボキシレート（製造例３で製造、5.1ｇ、10
ｍモル）を−40℃でかくはんしながら一度に加え
た。混合物を15分間−10℃でかくはんし、７時間
−10℃乃至−15℃で放置した。冷却溶液（−20
℃）にプロパン−１，３−ジオール（10ml）を加
え、混合物を16時間−20℃で放置し次に20時間室
温でかくはんした。得られた溶液を氷水（２×20
ml）で洗い、飽和NaCl水溶液（10ml）で洗い、
MgSO4で乾燥しそして真空濃縮した。ゴム状残
渣（12ｇ）をCHCl3とｎ−ヘキサンとの混合物
（２：１）に溶解し、そしてシリカゲルカラム
（200ｇ）および溶離剤として同一溶媒を用いてク
ロマトグラフイーにかけた。標記化合物を含むフ
ラクシヨンを真空で蒸発させ、そして残渣をｎ−
ヘキサンと共に磨砕すると標記生成物（2.1ｇ、
51％）が得られた。融点110℃以上（分解） IR：νKBr3400、2800、1785、1725cm-1 UV：λEtOH nax265nｍ（Ｅ1% 1cm160） NMR：δDMSO-ds+CDCl3ppn3.69（2H、ｓ）4.43（2H、
ｓ）、5.09（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.24（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、6.87（1H、ｓ）、7.3（10H、
ｍ） 製造例 ５ ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ） CH3CN（57ml）中の製造例４で製造したベンズ
ヒドリル７−アミノ−３−クロロメチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレート（2.29ｇ、5.52ｍ
モル）を50分間室温でビス（トリメチルシリル）
アセトアミド（BSA、4.09ml、16.6ｍモル）で処
理すると透明な溶液となつた。溶液に酸クロライ
ド溶液すなわちメチレンクロライド（20ml）中
（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）酢酸（ａ）
（2.04ｇ、4.60ｍモル）およびPCl5（1.15ｇ、5.52
ｍモル）から製造した溶液を加えた。混合物を30
分間室温でかくはんし、冷水（200ml）に加圧し、
そして酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。合
した抽出液をNaCl水溶液で洗い、乾燥しそして
蒸発させた。残留シロツプ（４ｇ）をシリカゲル
（150ｇ）で10：１および３：１のトルエンと酢酸
エチルとの混合物で順次溶離することによりクロ
マトグラフイを行つた。所望の化合物を含むフラ
クシヨンを合し、蒸発させると無定形粉末として
ａが2.61ｇ（68％）得られた。 NMR：δCDCl3 ppn3.50（2H、ｓ）、4.02（3H、ｓ）；
4.33（2H、ｓ）、4.98（1H、ｄ）、5.87（1H、ｑ）、
6.65（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、7.3（25H、ｍ） 製造例 ６ ベンズヒドリル３−ヨードメチル−７−〔（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ） メチルエチルケトン（30ml）中の製造例５で製
造した３−クロロメチル誘導体（ａ）（1.50ｇ、
1.79ｍモル）およびNaI（1.34ｇ、8.93ｍモル）の
混合物を室温で１時間かくはんした。溶媒を蒸発
した後、残渣を酢酸エチル（100ml）に溶解し、
そして水、Na2S2O3水溶液およびNaCl水溶液で
洗い、乾燥しそして蒸発させると無定形粉末とし
て標記化合物ａ（1.47ｇ、89％）が得られた。 NMR：δCDCl3 ppn3.55（2H、ABq）、4.00（3H、
ｓ）、4.25（2H、ｓ）、4.97（1H、ｄ）、5.80（1H、
ｑ）、6.65（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、7.3（25H、
ｍ） 製造例 ７ ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）
−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ｂ） ジクロロメタン（20ml）中の（Ｚ）−２−エト
キシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸（ｂ）（1.095ｇ、2.4ｍモ
ル）の溶液に五塩化りん（500mg）を加えた。室
温で１時間かくはんした後、混合物をジクロロメ
タン（20ml）中の化合物（1.083ｇ、2.4ｍモ
ル）およびBSA（１ml）の氷冷溶液に一度に加え
た。0.5時間かくはんした後、反応混合物を10％
NaHCO3水溶液（200ml）に注加し、そして
CHCl3（100ml）で抽出した。抽出液を水洗し、
MgSO4で乾燥し、そして減圧で蒸発させた。残
渣をシリカゲルカラムでクロマトグラフイーを行
つた。CHCl3で溶離すると無定形粉末としてｂ
が1.76ｇ（86％）得られた。 NMR：δCDCl3 ppn1.40（3H、ｔ、CH2CH3）、3.53
（2H、ABq、２−CH3）、4.37（2H、ｓ、−
CH2Cl）、4.60（2H、ｑ、−CH2CH3）、4.90
（1H、ｄ、６−Ｈ）、5.86（1H、ｄ、７−Ｈ）、
6.88（1H、ｓ、チアゾール−Ｈ）、6.91（1H、
ｓ、ベンズヒドリル−CH） 製造例 ８ ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−エトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート（
ｂ） アセトン（20ml）中の製造例７で製造したｂ
（1.07ｇ、1.25ｍモル）およびNaI（562mg、2.75ｍ
モル）の混合物を１時間かくはんした。混合物を
過し、液を水に注加し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を５％Na2S2O3水溶液、水および
NaCl飽和水溶液で順次洗い、MgSO4で乾燥し、
そして蒸発すると化合物ｂが1.04ｇ（89％）得
られた。 NMR：δCDCl3ppm3.55（2H、ｑ、２−CH2）、4.27
（2H、ｓ、CH2I）、5.02（1H、ｄ、６−Ｈ）、
5.87（1H、ｄ、７−Ｈ）、6.68（1H、ｓ、チアゾ
ール環Ｈ）、6.93（1H、ｓ、ベンズヒドリル−
CH） 製造例 ９ ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−２−アリルオキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド〕−３−クロロメチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート（
ｃ） メチレンクロライド（20ml）中の化合物
（1.35ｇ、３ｍモル）の懸濁液にBSA（1.1ml、4.5
ｍモル）を加え、そして混合物を室温で30分かく
はんすると透明な溶液となつた。メチレンクロラ
イド（20ml）中の（Ｚ）−２−アリルオキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸（ｃ）（1.40ｇ、3.0ｍモル）および
五塩化りん（690mg、3.3ｍモル）の混合物を室温
で15分間かくはんし、そしてトリメチルシリル化
化合物の溶液中に一度に注加した。混合物を室
温で20分間かくはんし、酢酸エチル（200ml）で
希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗
い、乾燥しそして減圧で蒸発した。油状残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイ（ワコーゲル
（Wako gel）Ｃ−200、30ｇ）で精製した。カラ
ムをクロロホルムで溶離し、そして所望の生成物
を含むフラクシヨンを合した。減圧下で蒸発させ
ると無定形粉末として標記化合物が得られた。収
量2.32ｇ（89％）融点100−115℃（分解） IR：νKBr naxcm-13390、1790、1730、1680、1530、
1380、1250、1160、1020 NMR：δCDCl3 ppn3.50（2H、２−Ｈ）、4.32（2H、
ｓ、３−CH2）、4.6−6.1（7H、ｍ、CH2CH＝
CH2および6.7−Ｈ）、6.70（1H、ｓ、チアゾー
ル−Ｈ）、6.90（1H、ｓ、Ph2CH）、7.1−7.6
（30H、ｍ、フエニルプロトン） C48H40N5O5S2Cl・1/3CHCl3に対する分析値 計算値：Ｃ、64.05；Ｈ、4.45； Ｎ、7.73；Ｓ、7.08；Cl、7.82 実験値：Ｃ、64.13、63.99；Ｎ、4.61、4.64； Ｎ、7.50、7.30；Ｓ、6.85、6.85；Cl、7.55、
7.46 製造例 10 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−２−アリルオキシ
イミノ−２−（トリチルアミノチアゾール）−４
−イル）−アセトアミド〕−３−ヨードメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ｃ） アセトン（15ml）中の化合物ｃ（2.30ｇ、
2.65ｍモル）およびヨウ化ナトリウム（２ｇ、
13.3ｍモル）の混合物を室温で１時間かくはん
し、次に減圧で蒸発させた。酢酸エチル（200ml）
中の油状残渣の溶液を10％チオ硫酸ナトリウムお
よび水で洗い、減圧下蒸発させると無定形粉末と
して化合物ｃが得られた。このものを更に精製
することなく次の工程に使用した。収量2.52ｇ
（99％） 製造例 11 ベンズヒドリル３−クロロメチル−７−〔（Ｚ）
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−
２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
セフエム−４−カルボキシレート（d′） 操作１ テトラヒドロフラン（THF）（45ml）中の
（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ
−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸（d′）（1.94ｇ、
3.6ｍモル）、DCC（742mg、3.6ｍモル）およびＮ
−ヒドロキシベンズトリアゾール（486mg、3.6ｍ
モル）の混合物を室温で45分間かくはんし、この
間にジシクロヘキシル尿素が分離してきた。ジシ
クロヘキシル尿素を去し、液を（1.5ｇ、
3.6ｍモル）と混合した。混合物を室温で一夜か
くはんし、次に真空で蒸発させた。残留油を
CHCl3（20ml）に溶解し、飽和NaHCO3水溶液お
よび飽和NaCl水溶液で洗い、MgSO4で乾燥し、
そして蒸発乾涸した。残渣（3.9ｇ）をｎ−ヘキ
サン：CHCl3（１：２）に溶解し、そして同じ溶
媒系を用いてシリカゲルカラム（40ｇ）を通し
た。標記化合物を含むフラクシヨンを真空蒸発す
るとd′が1.3ｇ（39％）得られた。融点100℃以
上（分解） IR：νKBr naxcm-13390、1790、1715、1690 UV：λEtOH naxｎｍ240（Ｅ1% 1cm280）、265（Ｅ1% 1cm190） NMR：δCDCl3 ppn1.45（9H、ｓ）、1.63＆1.66（6H、
各ｓ）、3.49（2H、ブロードｓ）、4.34（2H、
ｓ）、4.96（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.90（1H、ｄ
−ｄ、Ｊ＝4.5＆7.5）、6.66（1H、ｓ）、6.86
（1H、ｓ）、7.0−7.5（25H、ｍ）、8.23（1H、ｄ、
Ｊ＝7.5Hz） 操作２ CH3CN（46.5ml）中の（1.86ｇ、4.49ｍモル）
の溶液を室温で50分間かくはんして透明な溶液と
なつた。溶液に酸クロライド溶液すなわちメチレ
ンクロライド（26ml）中d′（2.56ｇ、4.49ｍモ
ル）およびPCl5（1.12ｇ、5.38ｍモル）から製造
した溶液を加えた。混合物を室温で30分間かくは
んし、冷水（100ml）に注加し、そして酢酸エチ
ル（３×50ml）で抽出した。合した抽出液を
NaCl水溶液で洗い、乾燥しそして蒸発させた。
残留シロツプ（５ｇ）をシリカゲル（100ｇ）で
トルエンと酢酸エチルとの10：１混合物で溶離す
ることによりクロマトグラフイを行つた。所望の
化合物を含むフラクシヨンを合し、蒸発させると
d′が2.84ｇ（65％）得られた。 製造例 12 ベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−２−（２−ｔ−ブト
キシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−３−
セフエム−４−カルボキシレート（d′） アセトン（３ml）中のd′（500mg、0.53ｍモ
ル）およびNaI（240mg、1.6ｍモル）の混合物を
室温で２時間かくはんし、次に真空で蒸発させ
た。この残渣にCH2Cl2（20ml）および水（10ml）
を加えた。有機層を10w／ｖ％チオ硫酸ナトリウ
ム（５ml）およびCaCl水溶液（５ml）で洗い、
MgSO4で乾燥し、そして蒸発乾涸すると融点106
℃（分解）を有する無定形粉末としてd′が540
mg（99％）得られた。 IR：νKBr naxcm-13350、1790、1690 UV：λEtOH nax240（Ｅ1% 1cm270）、265（Ｅ1% 1cm190） NMR：δCDCl 3ppn1.44（9H、ｓ）、1.65（6H、ｓ）、
3.54（2H、ABq）、4.28（2H、ｓ）、4.98（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.85（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝4.5＆
7.5Hz）、6.70（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、7.1−
7.5（25H、ｍ） 製造例 13 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（e′） 乾燥メチレンクロライド70ml中の（Ｚ）−２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロブト−１−
オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸（e′）（4.09ｇ、７ｍモ
ル）の懸濁液に五塩化りん（1.46ｇ、７ｍモル）
を加え、そして混合物を室温で１時間かくはんし
た。酸クロライド溶液を−20℃でシリル化７−
ACAエステルの溶液、すなわちBSA（5.6ml、21
ｍモル）を乾燥メチレンクロライド（70ml）中の
ベンズヒドリル ７−アミノ−３−クロロメチル
−３−セフエム−４−カルボキシレート塩酸塩
（）（3.16ｇ、７ｍモル）のかくはん懸濁液に加
えることにより製造した溶液に加えた。混合物を
−10℃で20分間かくはんし、次に40分間室温でか
くはんした。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル
（300ml）で希釈し、そして有機層を重炭酸ナトリ
ウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗つた。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を蒸発さ
せ、残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフイー
（ワコゲルＣ−200、60ｇ）でクロロホルムで溶離
して精製した。所望の生成物を含むフラクシヨン
を合し、蒸発させると黄色粉末としてe′が5.88
ｇ得られた。 IR：νKBr naxcm-13350、1790、1690 UV：λEtOH naxｎｍ240（Ｅ1% 1cm270）、265（Ｅ1% 1cm190） NMR：δCDCl 3ppn1.44（9H、ｓ）、1.65（6H、ｓ）
3.54（2H、ABq）、4.28（2H、ｓ）、4.98（1H、
ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.85（1H、ｄ−ｄ、Ｊ＝4.5＆
7.5Hz）、6.70（1H、ｓ）、6.90（1H、ｓ）、7.1−
7.5（25H、ｍ） 製造例 14 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（e′） 乾燥メチレンクロライド70ml中の（Ｚ）−２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニルクロブト−１−オ
キシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）酢酸（e′）（4.09ｇ、７ｍモル）
の懸濁液に五塩化りん（1.46ｇ、７ｍモル）を加
え、混合物を室温で１時間かくはんした。酸クロ
ライド溶液を−20℃でシリル化７−ACAエステ
ルの溶液、すなわちBSA（5.6ml、21ｍモル）を乾
燥メチレンクロライド（70ml）中のベンズヒドリ
ル７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート塩酸塩（）（3.16ｇ、
７ｍモル）のかくはん懸濁液に加えて製造した溶
液に加えた。混合物を20分間−10℃でかくはん
し、次に40分間室温でかくはんした。反応混合物
を蒸発させ、酢酸エチル（300ml）で希釈し、そ
して有機層を５％重炭酸ナトリウム水溶液、水お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗つた。硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を蒸発させ、そして残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ワコ
ーゲルＣ−200：60ｇ）でクロロホルムで溶離し
て精製した。所望の生成物を含むフラクシヨンを
合し、蒸発させるとe′が5.88（86％）黄色粉末
として得られた。 IR：νKBr naxcm-11790、1725、1690、1525 UV：λEtOH naxｎｍ 254nｍ（Ｅ1% 1cm＝214） 製造例 15 ジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−２−（１−ｔ−ブ
トキシカルボニルシクロブト−１−オキシイミ
ノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（e′） アセトン（108ml）中のe′（5.4ｇ、5.5ｍモル）
のかくはん溶液にヨウ化ナトリウム（2.48ｇ、
16.5ｍモル）を加え、そして混合物を室温で３時
間かくはんした。次に反応混合物を過し、そし
て蒸発乾涸し、そして残渣を酢酸エチル（200ml）
に溶解した。溶液を水（100ml）、10％ｗ／ｖチオ
硫酸ナトリウム（40ml）および飽和塩化ナトリウ
ム（３×70ml）で洗つた。硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を減圧で除去すると黄色粉末として
e′が5.38ｇ（91％）得られた。 IR：νKBr naxcm-11790、1725、1690、1525 UV：λEtOH naxｎｍ254（Ｅ1% 1cm＝184） NMR：δCDCl3 ppn1.45（9H、ｓ）、1.8−2.8（6H、
ｍ）、3.52（2H、ABq）、4.25（2H、ｓ）、4.98
（1H、ｄ、Ｊ＝5.3Hz）、5.87（1H、dd、Ｊ＝９
＆5.3Hz）、6.70（1H、ｓ）、6.88（1H、ｓ）、6.90
（1H、ｓ）、7.28（25H、ｓ）、8.41（1H、ｄ、Ｊ
＝９Hz）、 実施例 １ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）
メチル｝−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（ａ） 乾燥ジメチルスルホキシド（DMSO）（7.5ml）
中のベンズヒドリル３−ヨードメチル−７−
〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ａ）
（1.50ｇ、1.61ｍモル）およびチアゾロ〔４，５
−ｃ〕−ピリジン（300mg、2.20ｍモル）の混合物
を室温で１時間かくはんした。反応混合物を酢酸
エチル（20ml）で希釈し、水（５ml）で洗い、乾
燥し、そして蒸発乾涸した。残渣のCHCl3（５ml）
溶液にエーテル（50ml）を加えると４級化保護基
を有するセフアロスポリン（ａ）（1.7ｇ）が
得られ、このものを集し、１時間室温で90％ト
リフルオロ酢酸（TFA）（17ml）で処理した。溶
媒を蒸発させた後、残渣をエーテルと共に磨砕
し、過しそしてCH3OH（２ml）に溶解した。
溶液を酢酸エチル（3.2ml）中の1Mナトリウム２
−エチルヘキサノエート（SEH）で30分間室温
で処理すると粗製標記化合物（ａ）774mgが得
られた。このものをHPLC（カラム、リクロソル
ブ（Lichrosorb）RP−18.8×300mm、0.01Mりん
酸アンモニウム緩衝剤、PH7.2〜15％CH3OHで溶
離）およびHP−20カラムクロマトグラフイー
（３×30cm、水１で洗い、30％CH3OH700mlで
溶離）で精製した。所望の生成物を含むフラクシ
ヨンを集め、濃縮しそして凍結乾燥すると無色粉
末として標記化合物180mg（22％）が得られた。
融点165℃（分解） IR：νKBr naacm-13400、1770、1615 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）225
（43400）、261（21000） NMR：δD2O ppn3.53（2H、ABq）、4.03（3H、ｓ）、
5.36（1H、ｄ、Ｊ＝4.8PH）、5.88（1H、ｄ）、
6.94（1H、ｓ）、8.9（2H、ｍ）、9.81（1H、ｓ）、
9.88（1H、ｓ） 実施例 ２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）
メチル｝−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（ａ） 乾燥DMSO60ml中のベンズヒドリル３−ヨー
ドメチル−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート（ａ）（18.6ｇ、0.02モル）およびチア
ゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン（3.54ｇ、0.026モ
ル）の混合物を室温で１時間かくはんした。反応
混合物をクロロホルム300mlで希釈し、水200mlで
洗い、そして無水MgSO4で乾燥した。クロロホ
ルム溶液を活性炭（２ｇ）で処理し、過した。
液を30mlに濃縮し、そしてエーテル１で希釈
した。得られた沈殿を集し、そしてエーテルで
洗うと保護基を有するセフアロスポリン（
ａ）23ｇが得られ、このものを室温で１時間90％
トリフルオロ酢酸100mlと共にかくはんして保護
基を除いた。混合物を30℃以下で10mlに濃縮し、
そしてエーテル１に注加した。得られた固体を
集し、そしてメタノール50mlに溶解した。不溶
物を去した。液に酢酸エチル中のSEHの40
ml（0.04モル）を振とうしながら加え、そして混
合物を酢酸エチル１で希釈した。分離した沈殿
を集し、酢酸エチルで洗い、P2O5で真空乾燥
すると粗製標記化合物（ａ）11ｇが得られた。
粗製生成物を水1500mlに溶解しそして不溶物
（4.2ｇ）を去した。液を蒸発乾涸すると油状
残渣が得られた。このものを水800mlに30−35℃
で溶解した。溶液を過し、50mlに濃縮し、凍結
乾燥すると無定形粉末が得られた。このものを５
％メタノール30mlに溶解し、そして分解用HPLC
〔ウオーターズ・システム（Waters System）
500、プロプパツク（Prep PAK）−500／C18）
でクロマトグラフイーを行つた。所望の生成物を
含むフラクシヨンを集め、30mlに濃縮しそして凍
結乾燥すると純粋な標記化合物（ａ）3.64ｇ
（34％）が得られた。融点約170℃（徐々に分解）。 化合物ａの更に可溶性の形態は次のとおりに
して製造した。上記の操作で製造した化合物ａ
（250mg）および蒸留水（1.0ml）のかくはん混合
物は完全に可溶性ではなかつた（指示PHは4.3で
あつた）。粉末NaHCO3を小量ずつかくはんしな
がら加えた。NaHCO35.0mgを加えると透明な溶
液が得られ、そして次に指示PHは6.0であつた。
ミリポア（Millipore）膜フイルターで過して
不溶の不純物を除去した後、液を凍結乾燥する
と化合物ａの水溶性形態245mgが得られた。予
測純度80％（HPLCによる）。試料は完全に水溶
性であつて25％溶液を生じた。 IR：νKBr naxcm-13400、1770、1615 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）225
（44200）、260（21600） 分析値、C20H17N2O5S3・3H2Oに対する計算
値：Ｃ、41.02；Ｈ、3.96；Ｎ、16.74 実験値：Ｃ、40.92；Ｈ、3.18；Ｎ、16.61 実施例 ３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）
メチル｝−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（ｂ） DMSO（５ml）中のベンズヒドリル７−〔（Ｚ）
−２−エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−
ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ｂ）（517mg、0.5ｍモル）およびチアゾ
ロ〔４，５−ｃ〕ピリジン（88mg、0.65ｍモル）
の混合物を１時間室温でかくはんした。反応混合
物をCHCl3（40ml）で希釈し、水で洗い、そして
MgSO4で乾燥した。液を真空蒸発し、そして
残渣をエーテルで洗い、90％TFA水溶液に溶解
した。１時間室温で静置した後、反応混合物を真
空濃縮した。濃縮物にエーテルを加えると生成物
が分離し、このものを集しそして小量の
CH3OHに溶解した。溶液をHP−20カラム（50
ml）で30％水性CH3OHで溶離することによりク
ロマトグラフイーを行つた。溶離液を凍結乾燥す
ると無定形粉末として標記化合物（ｂ）133mg
（47％）が得られた。融点＞160℃（分解）。 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）226
（44000）、258（20000）。 NMR：δD2Oppm1.38（3H、ｔ）、3.57（2H、ｑ）、
4.32（2H、ｑ）、5.37（1H、ｄ）、5.70（2H、ｄ）、
5.93（1H、ｄ）、6.98（1H、ｓ）、8.70−9.0（2H、
ｍ）、9.80−9.92（2H、ｍ）。 実施例 ４ ７−〔（Ｚ）−２−アリルオキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジニオ）メチル｝−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（ｃ） DMSO（１ml）中のベンズヒドリル７−〔（Ｚ）
−２−アリルオキシイミノ−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕−
３−ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボキ
シレート（ｃ）（478mg、0.5ｍモル）およびチ
アゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン（108mg、0.8ｍモ
ル）の混合物を室温で50分間かくはんした。混合
物をクロロホルム（100ml）で希釈し、水で洗い、
そして減圧下に蒸発させた。油状残渣をエーテル
で磨砕し、そして集した（610mg）。このものと
TFA（３ml）との混合物を室温で２時間静置し、
そしてエーテルで希釈すると標記化合物のトリフ
ルオロアセテート（465mg）が沈殿し、このもの
を集し、そしてHP−20カラム（1.8×15cm）で
クロマトグラフイーを行つた。カラムを水（１
）および30％水性メタノール（１）で希釈し
た。メタノール性溶離液を減圧下で蒸発させ、残
渣を凍結乾燥すると粗製標記化合物（58mg）が得
られ、このものをHPLC（カラム、リクロソルブ
RP−18；移動相0.01M NH4H2PO4（PH７）：
CH3OH＝75：25）で精製した。HPLCの溶出液
をHP−20のカラム（1.8×10cm）でクロマトグラ
フイーを行つた。カラムを水（500ml）および50
％水性メタノール（500ml）で溶離した。メタノ
ール性溶出液を減圧下で蒸発させ、そして残渣を
凍結乾燥すると淡黄色粉末として標記化合物（
ｃ）31mg（11％）が得られた。融点＞160℃（分
解）。 IR：νKBr naxcm-13600−3000、1770、1660、1535。 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）225
（44000）、260（21300）。 NMR：δD2O+NaHCO3ppm3.50（1H、ｄ、18Hz、２−
Ｈ）、3.85（1H、ｄ、18Hz、２−Ｈ）、5.95（1H、
ｄ、４Hz、７−Ｈ）、7.00（1H、ｓ、チアゾー
ル−Ｈ）、8.90（2H、ｍ、チアゾロピリジン−
Ｈ）、9.85（1H、ｓ、チアゾロピリジン−Ｈ）、
9.93（1H、ｓ、チアゾロピリジン−Ｈ）。 実施例 ５ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−｛（５−チアゾ
ロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル｝−３−
セフエム−４−カルボキシレート（ｄ） DMSO3ml中のジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−
２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（d′）
（700mg、0.66ｍモル）のかくはん溶液にチアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジン（115mg、0.84ｍモル）を
二部分量で加え、そして混合物を室温で1.25時間
かくはんした。反応混合物をエーテル（150ml）
で希釈すると油状生成物が分離し、このものを水
で再度洗つた。残渣をメチレンクロライド（100
ml）に溶解し、溶液を過し、蒸発させると保護
された生成物（d′）665mgが得られた。黄色
生成物（630mg）をアニソール（１ml）に懸濁さ
せ、そして氷冷しながらTFA（10ml）および水
（0.5ml）の混合物で処理した。混合物を氷冷しな
がら20分間かくはんし、次に室温で１時間かくは
んした。混合物を30℃以下で蒸発させた後、残渣
をイソプロピルエーテル（50ml）で磨砕した。沈
殿を集し、そして減圧下に乾燥すると黄色粉末
として粗製標記化合物485mgが得られた。粗生成
物（480mg）を小量の重炭酸ナトリウム水溶液に
溶解し、そしてHPCL（カラム、リクロソルブRP
−18；移動相、水）により精製した。所望のフラ
クシヨンを合し（約90ml）、そして希塩酸でPH２
に酸性化した。酸性化溶液をHP−20カラム（50
ml）を通し、そして水（200ml）で洗つた。40％
メタノールで溶離したフラクシヨンを合し、濃縮
しそして凍結乾燥すると淡黄色無定形粉末154mg
が得られた。このものは水に微溶性であつた。微
量分析によりこのものは標記化合物（ｄ）の遊
離酸であつた。融点＞180℃（分解）。 IR：νKBr naxcm-11770、1660、1610、1540。 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）225
（45900）、260（22200）。 NMR：δDMSO-d sppm1.40（6H、ｓ）、5.10（1H、
ｄ、Ｊ＝４Hz）、5.33（1H、br、ｓ）、5.70（1H、
br、ｓ）、5.80（1H、ｍ）6.66（1H、ｓ）、9.14
（2H、ABq）、9.88（1H、ｓ）、10.33（1H、br、
ｓ）。 分析値：C23H21N7O7S3・2.5H2Oに対する計算
値： Ｃ、42.59；Ｈ、4.04；Ｎ、15.11；Ｓ、14.83 実験値：Ｃ、42.69；42.58；Ｈ、3.49、3.47；
Ｎ、15.15、15.08；Ｓ、15.01 原子吸収分析：Na0.01 式ａの化合物の遊離酸（100mg）を小量の重
炭酸ナトリウム水溶液に溶解し、HPLC（カラム、
リクロソルブRP−18；移動相、水）にかけた。
所望の生成物を含む溶出液を濃縮しそして凍結乾
燥すると淡黄色無定形粉末としてIdのナトリウム
塩30mgが得られた。このものは水に25％を超えて
可溶であつた。融点178−196℃（分解） IR：νKBr naxcm-11770、1605、1540。 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）225
（42400）、260（21000）。 NMR：δD2Oppm1.57（6H、ｓ）、3.55（2H、ABq）
5.38（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.70（2H、ABq）、
5.93（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、6.94（1H、ｓ）、
8.89（2H、ABq）、9.83（1H、ｓ）、9.92（1H、
ｓ）。 分析値：C23H20N7O7S3Na・3H2Oに対する計
算値： Ｃ、40.64；Ｈ、3.86；Ｎ、14.43；Ｓ、14.15；
Na、3.38 実験値：Ｃ、40.54、40.65；Ｈ、3.52、3.48；
Ｎ、14.35、14.41；Ｓ、14.16；Na、3.35 実施例 ６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−｛（５−チアゾ
ロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル｝−３−
セフエム−４−カルボキシレート（Id） ジメチルスルホキサイド（38ml）中のジフエニ
ルメチル７−〔（Ｚ）−（２−ｔ−ブトキシカルボニ
ルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド〕
−３−ヨードメチル−３−セフエム−４−カルボ
キシレート（d′）（9.0ｇ、8.5ｍモル）およびチ
アゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン（1.5ｇ、11ｍモ
ル）の溶液を１時間室温でかくはんした。反応混
合物をエーテル（500ml）に注加し、そしてデカ
ンテーシヨン後油状沈殿をクロロホルム（300ml）
に溶解した。溶液を水（２×250ml）で洗い、
Na2SO4で乾燥し、そして真空で蒸発させた。油
状残渣をエーテルと共に磨砕して黄色固体（8.5
ｇ）を得た。このものをアニソール（4.3ml）、水
（2.2ml）およびTFA（43ml）の混合物で５分間０
℃で処理し、次に室温で１時間処理した。反応混
合物を蒸発させ、油状残渣をイソプロピルエーテ
ルと共に磨砕して粗製標記化合物7.49ｇ（予測純
度42％）。生成物を水性NaHCO3に溶解しそして
HPLC（ウオーターズ・システム500、プレプパツ
ク−Ｓ−500／C18、移動相H2O）により精製する
と標記化合物（ｄ）1.55ｇ（36％）がそのNa
塩として得られた。このものは水に25％を超えて
可溶であつた。融点＞180℃（分解） IR：νKBr naxcm-13400、1770、1660、1610、1540、
1480、1400、1360、1190、1150、1120、1085、
1040、970、920、840、790、760。 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）225（４
700）、260（22000）。 NMR：δD2Oppm1.47（6H、ｓ）、3.20＆3.70（各
1H、ｄ、Ｊ＝18Hz）、5.26（1H、ｄ、Ｊ＝4.5
Hz）、5.40＆5.75（各1H、ｄ、Ｊ＝15Hz）、5.78
（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、6.68（1H、ｓ）、8.68
（1H、ｄ、Ｊ＝7.5Hz）、8.88（1H、ｄ、7.5Hz）、
9.68（1H、ｓ）、9.84（1H、ｓ）。 実施例 ７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１−
オキシイミノ）アセトアミド〕−３−｛（５−チ
アゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル｝−
３−セフエム−４−カルボキシレート（ｅ） DMSO2ml中のジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−
２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロブト−
１−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨー
ドメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（e′）（482mg、0.45ｍモル）の溶液にチアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジン（68mg、0.5ｍモル）を一
度に加えた。混合物を45分間室温でかくはんし
た。反応混合物を次にエーテル（50ml）で希釈
し、そして沈殿した油をエーテル中で磨砕した
（４×50ml）。沈殿をアニソール（0.5ml）、トリフ
ルオロ酢酸（５ml）および水（0.5ml）と混合し、
そして混合物を氷冷しながら30分間かくはんし、
室温で１時間かくはんし、次に減圧下に濃縮した
（＜30℃）。残渣をイソプロピルエーテル（100ml）
と共に魔砕し、そして得られた沈殿を集すると
黄色粉末として粗製標記化合物395mgが得られた。
粗生成物（387mg）をHP−20カラム（100ml）で
精製した。50％メタノールで溶離した所望の生成
物を含む溶出液を濃縮し、そして凍結乾燥すると
淡黄色無定形粉末として標記生成物（Ie）80mg
（31％）が得られた。 融点＞170℃（分解） IR：νKBr naxcm-11775、1663、1620、1540。 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）224.5
（46000）、259（22500） NMR：δD2O(NaHCO3)ppm1.8−2.7（6H、ｍ）、3.56
（2H、ABq）、5.42（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、5.70
（2H、ABq）、5.94（1H、ｄ、Ｊ＝4.5Hz）、6.93
（1H、ｓ）、8.90（2H、ABq）、9.82（1H、ｓ）、
9.94（1H、ｓ） 実施例 ８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔｛５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ）｝メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（If） DMSO3ml中のベンズヒドリル３−ヨードメチ
ル−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ａ）（466mg、0.5ｍモル）のかくはん溶液に２
−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン（100
mg、0.66ｍモル）を加えた。混合物を室温で12時
間かくはんし、そしてエーテル（50ml）で希釈し
た。沈着した油をエーテルで磨砕し、そして溶媒
をデカンテーシヨンした。この操作を更に３回く
りかえした。CHCl3−CH3OH（４：１）の50ml
中の残留沈殿の溶液を過し、そして真空で濃縮
した。残渣をイソプロピルエーテル（50ml）中で
磨砕した。沈殿（602mg）を集し、そして氷水
浴で冷却しながらアニソール（0.5ml）および90
％TFAで処理した。室温で１時間かくはん後、
混合物を真空で蒸発させ、そして残渣をイソプロ
ピルエーテル（50ml）と共に磨砕した。沈殿を
集すると褐色粉末として粗製（If）414mgが得ら
れた。このものをHP−20樹脂（100ml）でカラ
ムクロマトグラフイーで水および30％CH3OHで
順次溶離して精製した。所望の30％CH3OHで溶
離したフラクシヨンを合し、濃縮し、そして凍結
乾燥すると淡黄色無定形粉末として標記化合物
（If）36mg（13％）が得られた。予測純度60％
（HPLCによる） IR：νKBr naxcm-11770、1640、1610、1540 UV：λりん酸塩緩衝剤PH７ maxｎｍ（ε）246
（43600） NMR：δDMSO-d6(D2O)ppm3.78（3H、ｓ）、5.07（1H、
ｄ、Ｊ＝４）、5.67（1H、ｄ、Ｊ＝４）、6.67
（1H、ｓ）、8.57（2H、ABq）、9.25（1H、ｓ）。 実施例 ９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−〔｛５−（２−ア
ミノチアゾール〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）｝
メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（Ig） DMSO2.5ml中のジフエニルメチル７−〔（Ｚ）−
２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシ
イミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）アセトアミド〕−３−ヨードメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート（d′）
（455mg、0.43ｍモル）および２−アミノチアゾー
ル〔４，５−ｃ〕ピリジン（75mg、0.5ｍモル）
の混合物を室温で1.5時間かくはんし、次にエー
テル（50ml）で処理すると油状沈殿が分離し、こ
れをエーテルと共に磨砕した。エーテル相をデカ
ンテーシヨンにより除いた。この操作を更に３回
くりかえした。 CHCl3−CH3OH（４：１）の30ml中の残留沈
殿の溶液を過し、液を蒸発させ、残渣をイソ
プロピルエーテルと共に磨砕した。沈殿（349mg）
を集し、そして氷冷しながらアニソール（0.3
ml）および90％TFA（３ml）で処理した。混合物
を室温で1.5時間かくはんし、真空で蒸発させ、
そして残渣をイソプロピルエーテル（50ml）と共
に磨砕すると黄色粉末として粗製（Ig）280mgが
得られ、このものをHP−20樹脂カラムクロマト
グラフイー（40ml）で精製した。カラムを水で次
に30％水性CH3OHで溶離した。30CH3OHで溶
出した所望のフラクシヨンを合し、濃縮し、そし
て凍結乾燥すると淡黄色無定形粉末として標記化
合物（Ig）19mg（７％）が得られた。予想純度60
％（HPLCによる） IR：νKBr naxcm-11770、1660sh、1635、1540 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）247
（41700） NMR：δDMSO-d6(D2O)ppm1.42（6H、ｓ）、5.10（1H、
ｄ、Ｊ＝４）、5.75（1H、ｄ、Ｊ＝４）、6.66
（1H、ｓ）、8.54（2H、ABq）、9.23（1H、ｓ）。 実施例 10 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔｛５−（２−メチルチアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ）｝メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（Ih） DMSO2.5ml中のベンズヒドリル３−ヨードメ
チル−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２
−トリメチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト（ａ）（466mg、0.5ｍモル）および２−メチ
ルチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン（100mg、
0.67ｍモル）の混合物を室温で１時間かくはん
し、そしてエーテル（150ml）で希釈した。得ら
れた油をエーテルと共に磨砕し、そして溶媒をデ
カンテーシヨンした。この操作を更に３回くりか
えした。CHCl3−CH3OH（４：１）50ml中の残
留沈殿の溶液を過し、蒸発させ、そして残渣を
イソプロピルエーテル（50ml）と共に磨砕すると
４級化保護されたセフアロスポリン（νKBrcm-1：
1785、1720、1670、1625、1525、1030）558mgが
得られ、このものを氷水浴中冷却しながらアニソ
ール（0.5ml）および90％TFA（５ml）で処理し
た。混合物を1.5時間室温でかくはんし、そして
40℃以下で蒸発させた。残渣をイソプロピルエー
テル（30ml）と共に磨砕すると黄色粉末395mgが
得られた。粗製粉末を98％ギ酸（２ml）および濃
塩酸（0.1ml）の混合物に溶解しそして溶液を室
温で30分間放置した。得られた混合物をHP−20
樹脂（100ml）で水および30％CH3OHで順次溶
離することによりクロマトグラフイーを行つた。
所望の生成物を含むフラクシヨンを合し、濃縮
し、そして凍結乾燥すると黄色無定形粉末として
標記化合物（Ih）161mg（59％）が得られた。予
測純度65％（HPLCによる）。 IR：νKBr naxcm-11770、1660、1620、1535 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）228
（50300）、260（22000） NMR：δD2Oppm3.06（3H、ｓ）、3.51（2H、
ABq）、4.04（3H、ｓ）、5.36（1H、ｄ、Ｊ＝
４）、5.61（2H、ABq）、5.84（1H、ｄ、Ｊ＝
４）、6.75（1H、ｓ）、8.72（2H、ABq）、9.68
（1H、ｓ） 実施例 11 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔｛５−（２−メチルチオチアゾロ〔４，５−
ｃ〕ピリジニオ）｝メチル〕−３−セフエム−４
−カルボキシレート（Ii） 乾燥DMSO3ml中のベンズヒドリル３−ヨード
メチル−７−〔（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド〕−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート（ａ）（470mg、0.51ｍモル）および２−メ
チルチオ−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン
（121mg、0.66ｍモル）の混合物を室温で30分間放
置した。反応混合物を酢酸エチル（30ml）で希釈
し、水で洗い（３×20ml）そしてNaCl水溶液で
洗い、無水Na2SO4で乾燥し、減圧で濃縮した。
残渣をエチルエーテルで処理し、過すると４級
化保護されたセフアロスポリン475mgが得られ、
このものをTFA（99％）３mlに溶解しそして周囲
の温度で1.5時間静置した。溶媒を除去し、次に
イソプロピルエーテル（30ml）と共に磨砕する
と、粉末として（Ii）のTFA塩360mgが得られ
た。TFA塩をHP−20樹脂のカラムでクロマトグ
ラフイーを行い、水（300ml）、10％CH3OH−
H2O（300ml）および30％CH3OH−H2O（300ml）
で順次溶離した。30％CH3OH−H2Oで溶出され
たフラクシヨンを合し、真空で濃縮しそして凍結
乾燥すると標記化合物（Ii）136mg（25％）が得
られた。予想純度50％（HPLCによる） IR：νKBr naxcm-11770、1660、1615、1530 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）262
（36900）、294（16500）。 NMR：δD2Oppm2.91（3H、ｓ、−SCH3）、3.50
（2H、ｍ、２−CH2）、4.09（3H、ｓ、＝Ｎ−
OCH3）、5.37（1H、ｄ、Ｊ＝５，６−Ｈ）、
5.71（2H、ABq、３−CH3）、5.87（1H、ｄ、Ｊ
＝５、７−Ｈ）、6.86（1H、ｓ、チアゾール−
５−Ｈ）、8.55（1H、ｄ、Ｊ＝６、チアゾロピ
リジニオ−7′−Ｈ）、8.81（1H、ｄ、Ｊ＝６、チ
アゾロピリジニオ−6′−Ｈ）、9.50（1H、ｓ、チ
アゾロピリジニオ−4′−Ｈ）。 実施例 12 ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔｛（５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ）｝メチル〕−３−セフエム−４−カ
ルボキシレート（Ij） DMSO4ml中のベンズヒドリル７−〔（Ｚ）−２
−エトキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−ヨー
ドメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（ｂ）（600mg、0.64ｍモル）のかくはん溶液に
２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジン
（128mg、0.85ｍモル）を加えた。混合物を室温で
40分間かくはんし、次にエーテル（100ml）で希
釈した。分離した油状沈殿をエチルエーテルと共
に磨砕し、そして溶媒をデカンテーシヨンした。
この操作を更に３回くりかえした。CH3OH−
CHCl3（１：４）50ml中の残留沈殿の溶液を過
し、液を濃縮して油状残渣を得た。このものを
イソプロピルエーテル（50ml）と共に磨砕した。
このようにして得られた固体を集すると黄色粉
末として４級化保護されたセフアロスポリン675
mgが得られた。粉末を氷冷しながらアニソール
（２ml）および50％TFA（11ml）で処理した。混
合物を室温で1.5時間かくはんし、そして真空で
濃縮した。残渣をイソプロピルエーテル（50ml）
と共に磨砕し、集すると粗Ijが490mg得られ、
このものをHP−20樹脂（100ml）を用いるカラ
ムクロマトグラフイーにより精製した。カラムを
水および30％水性メタノールで順次溶離した。30
％CH3OHで溶離して得られた所望のフラクシヨ
ンを合し、濃縮し、そして凍結乾燥すると黄色無
定形粉末として標記化合物（Ij）44mg（13％）が
得られた。予想純度30％（HPLCによる）。 IR：νKBr naxcm-11750、1655sh、1600、1520 UV：λりん酸塩緩衝剤、PH７ maxｎｍ（ε）246
（26800）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中R1は水素または通常のアミノ保護基であ
り、R2は１−４個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは有枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル、
３−ブテニルまたは式 （R3およびR4はそれぞれかつ独立して水素、メ
チルまたはエチルであり、そしてまたはR3およ
びR4はそれらが結合している炭素原子と共に３
−５個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環で
あつてもよい）を有する基であり、そしてR5は
水素、アミノ、（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシまたは（低級）アルキルチオである〕を有す
る化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、
生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒
化物。 ２ R1が水素であり、R2がメチル、エチル、ア
リル、２−カルボキシプロプ−２−イル、１−カ
ルボキシシクロプロプ−１−イリデンまたは１−
カルボキシシクロブト−１−イリデンであり、そ
してR5が水素、アミノ、メチルまたはメチルチ
オである特許請求の範囲第１項記載の化合物また
はその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加
水分解され得るエステルまたは溶媒化物。 ３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メ
チル｝−３−セフエム−４−カルボキシレートで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物またはそ
の無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分
解され得るエステルまたは溶媒化物。 ４ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリミジニオ）
メチル｝−３−セフエム−４−カルボキシレート
である特許請求の範囲第１項記載の化合物または
その無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水
分解され得るエステルまたは溶媒化物。 ５ ７−〔（Ｚ）−２−アリルオキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ド〕−３−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリミ
ジニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレートである特許請求の範囲第１項記載の化合
物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学
的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物。 ６ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−｛（５−チアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル｝−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートである特許請求の範囲
第１項記載の化合物またはその無毒性製薬上許容
し得る塩、生理学的に加水分解され得るエステル
または溶媒化物。 ７ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシシクロブト−１−
オキシイミノ）アセトアミド〕−３−｛（５−チア
ゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル−３−セ
フエム−４−カルボキシレートである特許請求の
範囲第１項記載の化合物またはその無毒性製薬上
許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエス
テルまたは溶媒化物。 ８ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔｛５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピ
リジニオ）｝メチル〕−３−セフエム−４−カルボ
キシレートである特許請求の範囲第１項記載の化
合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理
学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化
物。 ９ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔｛５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピ
リミジニオ）｝メチル〕−３−セフエム−４−カル
ボキシレートである特許請求の範囲第１項記載の
化合物またはその製薬上許容し得る塩、生理学的
に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物。 １０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−〔｛５−（２−ア
ミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリミジニオ）｝メ
チル〕−３−セフエム−４−カルボキシレートで
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物またはそ
の製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され
得るエステルまたは溶媒化物。 １１ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔｛５−（２−メチルチオチアゾロ〔４，５−
ｃ〕ピリジニオ）｝メチル〕−３−セフエム−４−
カルボキシレートである特許請求の範囲第１項記
載の化合物またはその製薬上許容し得る塩、生理
学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化
物。 １２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−〔｛５−（２−メチルチアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ）｝メチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレートである特許請求の範囲第１項記載の
化合物またはその製薬上許容し得る塩、生理学的
に加水分解され得るエステルまたは溶媒化物。 １３ 式 〔式中R1は水素または通常のアミノ保護基であ
り、R2は１−４個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは有枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル、
３−ブテニルまたは式 （R3およびR4はそれぞれかつ独立して水素、メ
チルまたはエチルであり、そしてまたはR3およ
びR4はそれらが結合している炭素原子と共に３
−５個の炭素原子を含むシクロアルキリデン環で
あつてもよい）を有する基であり、そしてR5は
水素、アミノ、（低級）アルキル、（低級）アルコ
キシまたは（低級）アルキルチオである〕を有す
る化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、
生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒
化物の少くとも１種の抗菌有効量および不活性製
薬担体からなる抗菌組成物。 １４ 該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリミジニオ）メチル｝−３−セフエム−４−カ
ルボキシレートまたはその製薬上許容し得る塩、
生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒
化物である特許請求の範囲第１３項記載の組成
物。 １５ 該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−
｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチ
ル｝−３−セフエム−４−カルボキシレートまた
はその製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解
され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求
の範囲第１３項記載の組成物。 １６ 該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２エトキシイミノアセト
アミド〕−３−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピ
リジニオ）メチル｝−３−セフエム−４−カルボ
キシレートまたはその無毒性製薬上許容し得る
塩、生理学的に加水分解され得るエステルまたは
溶媒化物である特許請求の範囲第１３項記載の組
成物。 １７ 該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシク
ロプト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メ
チル｝−３−セフエム−４−カルボキシレートま
たはその製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分
解され得るエステルまたは溶媒化物である特許請
求の範囲第１３項記載の組成物。 １８ 該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔｛５−（２−アミノチアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）｝メチル〕−３−セフ
エム−４−カルボキシレートまたはその製薬上許
容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエステ
ルまたは溶媒化物である特許請求の範囲第１３項
記載の組成物。 １９ 該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔｛５−（２−メチルチアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）｝メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートまたはその無毒性製薬
上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエ
ステルまたは溶媒化物である特許請求の範囲第１
３項記載の組成物。 ２０ 該化合物の少くとも１種の約50〜1500mgお
よび不活性製薬担体からなる単位投与量形態にあ
る特許請求の範囲第１３項に記載の組成物。 ２１ 該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ）メチル｝−３−セフエム−４−カル
ボキシレートまたはその製薬上許容し得る塩、生
理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒化
物である特許請求の範囲第２０項に記載の組成
物。 ２２ 該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−
｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチ
ル｝−３−セフエム−４−カルボキシレートまた
はその製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解
され得るエステルまたは溶媒化物である特許請求
の範囲第２０項記載の組成物。 ２３ 該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド〕−３−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕
ピリジニオ）メチル｝−３−セフエム−４−カル
ボキシレートまたはその無毒性製薬上許容し得る
塩、生理学的に加水分解され得るエステルまたは
溶媒化物である特許請求の範囲第２０項記載の組
成物。 ２４ 該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシシク
ロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド〕−３
−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メ
チル｝−３−セフエム−４−カルボキシレートま
たはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に
加水分解され得るエステルまたは溶媒化物である
特許請求の範囲第２０項記載の組成物。 ２５ 該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔｛５−（２−アミノチアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）｝メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレートまたはその無毒性製薬
上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエ
ステルまたは溶媒化物である特許請求の範囲第２
０項記載の組成物。 ２６ 該化合物が７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔｛５−（２−メチルチアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）｝メチル−３−セフエ
ム−４−カルポキシレートまたはその無毒性製薬
上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエ
ステルまたは溶媒化物である特許請求の範囲第２
０項記載の組成物。 ２７ 式（） 〔式中R2は１−４個の炭素原子を含有する直鎖
または有枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニ
ル、３−ブテニルまたは式 （式中R3およびR4はそれぞれかつ独立して水素、
メチルまたはエチルであるかまたはR3とR4はそ
れらが結合している炭素原子と共に３−５個の炭
素原子を含有するシクロアルアリデン環であつて
もよい）を有する基であり、B1は通常のカルボ
キシル保護基であり、B2は通常のアミノ保護基
であり、ｎは０または１である〕を有する化合物
を式（） 〔式中R5は水素、アミノ、（低級）アルキル、
（低級）アルコキシまたは（低級）アルキルチオ
である〕を有するチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ンと反応させて式（） （式中R2、R5、B1、B2およびｎは先のとおりで
ある） を有する化合物を生成させ、そして、ｎが１であ
るときは、常法でスルホキサイドを還元し、そし
て次に常法で全ての保護基を除去してR1が水素
である式（）の化合物を生成させるかあるいは
保護基B1を除去してR1が通常のアミノ保護基で
ある式（）の化合物を生成させ、そして（また
は）所望により式（）の化合物をその無毒性製
薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得る
エステルおよび溶媒化物とすることを特徴とする
式（） （式中R1は水素または通常のアミノ保護基であ
り、R2、R5は先の定義のとおりである）を有す
る化合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、
生理学的に加水分解され得るエステルまたは溶媒
化物の製法。 ２８ 式 〔式中R1は水素または通常のアミノ保護基であ
り、R2は１〜４個の炭素原子を含有する直鎖ま
たは有枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル、
３−ブテニルまたは式 （式中R3およびR4はそれぞれかつ独立して水素、
メチルまたはエチルであるか、またはR3および
R4はそれらが結合している炭素原子と共に３−
５個の炭素原子を含有するシクロアルキリデン環
であつてもよい）を有する基であり、そしてR5
は水素、アミノ、（低級）アルキル、（低級）アル
コキシまたは（低級）アルキルチオである〕を有
する化合物およびその無毒性製薬上許容し得る
塩、生理学的に加水分解され得るエステルまたは
溶媒化物の製法において、式（） （式中B1は水素または通常のカルボキシル保護
基であり、ｎは０または１であり、そしてR5は
先の定義のとおりである）を有する化合物または
そのＮ−シリル化合物を式（）または（） または （式中R2、R3、R4は先の定義のとおりであり、
B2は通常のアミノ保護基であり、そしてB3は通
常のカルボキシル保護基である）を有するアシル
化誘導体でアシル化して式（） （式中R2、R5、B1、B2およびｎは先の定義のと
おりである）を有する化合物を生成させ、そし
て、ｎが１であるときは、常法でスルホキサイド
を還元し、そして次に全ての保護基を除去して
R1が水素である式（）の化合物を生成させる
かまたは保護基B1およびB3を除去してR1が通常
のアミノ保護基である式（）の化合物を生成さ
せ、そして（または）所望により式（）の化合
物をその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に
加水分解され得るエステルおよび溶媒化物とする
ことを特徴とする上記製法。 ２９ R1が水素であり、そしてR2がメチル、エ
チル、アリル、２−カルボキシプロプ−２−イ
ル、１−カルボキシシクロプロプ−１−イリデン
または１−カルボキシシクロプト−１−イリデン
であり、そしてＲが水素、アミノ、メチルまたは
メチルチオである式（）の化合物またはその無
毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解さ
れ得るエステルまたは溶媒化物が製造される特許
請求の範囲第２７項記載の方法。 ３０ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）
メチル｝−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アリルオキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（５−チアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（１−カルボキシシクロプト−１−オキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−（５−チアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ニオ〕メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−〔５−（２−アミノ
チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔５−（２−メチルチオアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート；そして７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド−３−〔５−（２−メチルチアゾロ〔４，
５−ｃ〕ピリジニオ）メチル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート；またはそれらの無毒性製
薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得る
エステルまたは溶媒化物が製造される特許請求の
範囲第２７項記載の方法。 ３１ R1が水素であり、そしてR2がメチル、エ
チル、アリル、２−カルボキシプロプ−２−イ
ル、１−カルボキシシクロプロプ−１−イリデン
または１−カルボキシシクロブト−１−イリデン
であり、そしてＲが水素、アミノ、メチルまたは
メチルチオである式（）の化合物またはその無
毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解さ
れ得るエステルまたは溶媒化物が製造される特許
請求の範囲第２８項記載の方法。 ３２ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−｛（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）
メチル｝−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチ
ル−３−セフエム−４−カルボキシレート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アリルオキシイミノ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトア
ミド〕−３−（５−チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ニオ）メチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−（５−チアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（１−カルボキシシクロプト−１−オ
キシイミノ）アセトアミド〕−３−（５−チアゾロ
〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル−３−セフエ
ム−４−カルボキシレート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ニオ〕メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔５−（２−アミノチアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジ
ニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキシ
レート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）アセトアミド〕−３−〔５−（２−アミノ
チアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリジニオ）メチル〕−
３−セフエム−４−カルボキシレート； ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
〔５−（２−メチルチオアゾロ〔４，５−ｃ〕ピリ
ジニオ）メチル〕−３−セフエム−４−カルボキ
シレート；そして７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド−３−〔５−（２−メチルチアゾロ〔４，
５−ｃ〕ピリジニオ）メチル〕−３−セフエム−
４−カルボキシレート；またはそれらの無毒性製
薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得る
エステルまたは溶媒化物が製造される特許請求の
範囲第２８項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39286682A | 1982-06-28 | 1982-06-28 | |
| US392866 | 1982-06-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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