JPS6146478B2

JPS6146478B2 -

Info

Publication number: JPS6146478B2
Application number: JP56157607A
Authority: JP
Inventors: Rainaa Rooranto
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1980-10-06
Filing date: 1981-10-05
Publication date: 1986-10-14
Also published as: IL63964A0; IE812315L; AU554552B2; JPH0333159B2; JPH03264591A; FI73442B; KR830007691A; US4520195A; DK379581A; NO813375L; JPH0786112B2; JPS61178993A; EP0049499A2; NZ198507A; FI73442C; CA1168227A; HU185963B; IE51633B1; PT73764B; NO822876L

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規なアシル誘導体、すななわち、
一般式式中、Ｘは１・２・５・６−テトラヒドロ−２
−メチル−５・６−ジオキソ−as−トリアジン−
３−イル基またはその対応する互変異性体である
２・５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル
−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル基を表
わす、のセフアロスポリン誘導体ならびにこれらの化合
物の容易に加水分解容易しうるエステル、容易に
加水分解しうるエーテルおよび塩および式の化
合物またはそれらのエステル、エーテルおよび塩
の水和物に関する。式の化合物の容易に加水分解しうるエステル
とは、カルボキシ基が容易に加水分解しうるエス
テル基の形で存在する式の化合物であると理解
すべきである。通常の種類であることができる、
このようなエステルの例は次のとおりである：低
級アルカノイルオキシアルキルエステル（例、ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−
アセトキシエチルおよび１−ピバロイルオキシエ
チルエステル）、低級アルコキシカルボニルオキ
シアルキルエステル（例、メトキシカルボニルオ
キシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチ
ルおよび１−イソプロポキシカルボニルオキシエ
チルエステル）、ラクトニルエステル（例、フタ
リジニルおよびチオフタリジニルエステル）、低
級アルコキシメチルエステル（例、メトキシメチ
ルエステル）および低級アルカノイルアミノメチ
ルエステル（例、アセトアミドメチルエステ
ル）。他のエステル（例、ベンジルおよびシアノ
メチルエステル）を使用することもできる。式の化合物の容易に加水分解しうるエーテル
とは、エノールOH基が容易に加水分解しうるエ
ーテル基の形で存在する２・５−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリ
アジン−３−イル基をＸが意味する式の化合物
と理解すべきである。可能なエーテル基は、容易
に加水分解しうるエステル基に関してすでに前述
したのと同じ基である。このようなエーテルの例
は次のとおりである：低級アルカノイルオキシア
ルキルエーテル（例、アセトキシメチル、ピバロ
イルオキシメチル、１−アセトキシエチルおよび
１−ピバロイルオキシエーテル）、低級アルコキ
シカルボニルオキシアルキルエーテル（例、メト
キシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカル
ボニルオキシエチルおよび１−イソプロポキシカ
ルボニルオキシエチルエーテル）、ラクトニルエ
ーテル（例、フタリジルおよびチオフタリジルエ
ーテル）、低級アルコキシメチルエーテル（例、
メトキシメチルエーテル）および低級アルカノイ
ルアミノメチルエーテル（例、アセトアミドメチ
ルエーテル）。式の化合物の塩の例は次のとおりである：ア
ルカリ金属塩、たとえば、ナトリウム塩およびカ
リウム塩、アンモニウム塩、アルカリ土類金属
塩、たとえばカルシウム塩、有機塩基との塩、た
とえばアミンとの塩（例、Ｎ−エチル−ピペリジ
ン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ・N′−
ジベンジルエチレンジアミン、アルキルアミンま
たはジアルキルアミンとの塩）およびアミノ酸と
の塩（例、アルギニンまたはリシンとの塩）。塩
はモノ塩またはジ塩であることができる。第２の
塩の形成は化合物中で２・５−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリア
ジン−３−イル基のヒドロキシ部分で起こること
がある。式の化合物はまた有機または無機の酸と付加
塩を形成する。このような塩の例は次のとおりで
ある：ハロゲン化水素酸塩（例、塩酸塩、臭化水
素酸塩およびヨウ化水素酸塩）、他の鉱酸塩たと
えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、アルキルス
ルホネートおよびモノアリールスルホネールたと
えばエタンスルホネート、トルエンスルホネー
ト、ベンゼンスルホネートなど、および他の有機
酸塩たとえば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、
クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコ
ルビン酸塩など。式の化合物およびそれらの塩、容易に加水分
解しうるエステルおよび容易に加水分解しうるエ
ーテルは水和することができる。水和は製造法の
過程において実施することができ、あるいは初め
無水の生成物の吸湿性の結果として徐々に起こる
ことがある。本発明による生成物は、syn異性体の形またはanti異性体の形またはこれらの２つの形の混合物として存在す
ることができる。syn異性体が好ましく、同様に
syn異性体が主体をなす混合物が好ましい。好ましい生成物は次のとおりである：（6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾ
リル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセトア
ミド〕−３−／〔２・５−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジン
−３−イル）チオ〕−メチル／−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４・２・０〕オクト
−２−エン−２−カルボン酸およびその塩ならび
に対応する水和物。前述のアシル誘導体は、本発明に従えば、 (a) 一般式式中、X¹はＸと同じ意味を有し、ここで
２・５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル基
は容易に加水分解しうるエーテルにエーテル化
されていることができ、Halは臭素または塩素
を表わし、そしてカルボキシ基は保護された形
で存在することができる、の化合物をチオ尿素と反応させ、そして存在し
うるカルボキシ保護基を離脱させるか、あるい
は (b) 式の化合物の容易に加水分解しうるエステ
ルまたはエーテルを製造するため、式のカル
ボン酸またはエノールを対応するエステルまた
はエーテルにエステル化またはエーテル化する
か、あるいは (c) 式の化合物の塩または水和物または該塩の
水和物を製造するため、式の化合物を塩もし
くは水和物または該塩の水和物に変える、ことによつて製造される。所望に応じて、式の出発物質中に存在するカ
ルボキシ基は、たとえば、エステル化して容易に
開裂しうるエステルたとえばシリルエステル
（例、トリメチルシリルエステル）を生成せしめ
ることによつて保護することができる。カルボキ
シ基はまた前述の容易に加水分解しうるエステル
の１つの形で保護することもできる。さらに、カ
ルボキシ基は無機塩基または第三級有機塩基たと
えばトリエチルアミンとの塩形成により保護する
ことができる。式の出発物質は、たとえば、対応する７−ア
ミノ化合物をＮ−アシル化することにより、すな
わち、一般式式中、X¹は前記の意味を有し、そしてカルボ
キシ基および／またはアミノ基は保護された形で
あることができる、の化合物を、ジケテンおよび対応するハロゲン
（臭素または塩素）により、一般式式中、X¹およびHalは前記の意味を有する、の対応する４−ハロアセトアセトアミド誘導体に
変え、そしてこの誘導体をニトロソ化剤で処理す
ることによつて製造することができる。所望に応じて、式の７−アミノ化合物中に存
在するカルボキシ基は、式の出発物質に関連し
て前述したのと同じ方法で保護することができ
る。式の化合物のアミノ基は、たとえば、シリ
ル保護基たとえばトリメチルシリルにより保護す
ることができる。化合物から化合物を製造するために必要な
反応成分のジケテンまたは臭素（または塩素）
は、好ましくは等モル量で使用する。この反応は
実施可能なかぎり不活性有機溶媒（例、塩化メチ
レン、クロロホルム、テトラヒドロフランまたは
それらの混合物）中で低温（例、−５℃〜０℃）
において実施される。式の生成する化合物の引
き続くニトロソ化は、亜硝酸またはそのエステル
（例、亜硝酸のメチル、エチルまたはアミルエス
テル）または塩化ニトロシルで処理することによ
り実施することができる。ニトロソ化は好ましく
は不活性溶媒（例、水、酢酸、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリルまたはそれらの
混合物）中で約−20℃〜50℃の温度、好ましくは
室温において実施される。これらの条件下で、式
の出発物質はsyn型（Ｚ型）またはsyn型が主
要比率を占める混合物の形で得られる。式のハロゲン化物またはその塩とチオ尿素と
の変法(a)に従う反応は、好ましくは不活性溶媒、
たとえば、低級アルカノール（例、エタノー
ル）、低級ケトンたとえばアセトン、エーテルた
とえばテトラヒドロフランまたはジオキサン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、水
またはそれらの混合物中で実施される。この反応
は一般に約０℃〜60℃の温度、好ましくは室温に
おいて実施される。式の遊離酸あるいは、必要
に応じて、その塩を使用することができ、ここで
前述の式の化合物の塩と同じ塩が考えられる。変法(a)を実施した後、反応生成物中に存在しう
るカルボキシ保護基は必要に応じて開裂させるこ
とができる。保護基がシリル基（シリルエステ
ル）であるとき、この基は反応生成物を水で処理
することによりことに容易に開裂させることがで
きる。低級アルカノイルオキシアルキル、アルコ
キシカルボニルオキシアルキル、ラクトニル、ア
ルコキシメチルおよびアルカノイルアミノメチル
エステルは好ましくは適当なエステラーゼの助け
により酵素的に開裂させる（約20〜40℃におい
て）。カルボキシ基が塩形成（たとえば、トリエ
チルアミンとの）により保護されているとき、こ
の塩形保護基の開裂は酸で処理することにより実
施する。この目的に使用できる酸は、たとえば、
塩酸、硫酸、リン酸またはクエン酸であることが
できる。変法(b)に従い式のカルボン酸の容易に加水分
解しうるエステルを製造しようとするとき、この
カルボン酸を好ましくはエステル基を含有する対
応するハロゲン化物、好ましくはヨウ化物と反応
させる。この反応は塩基、たとえば、アルカリ金
属の水酸化物または炭酸塩または有機アミンたと
えばトリエチルアミンの助けにより加速すること
ができる。エノール官能をもつ２・５−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as
−トリアジン−３−イル基Ｘが存在するとき、こ
れは対応する容易に加水分解しうるエーテルの生
成とともにエーテル化される。エステル化／エー
テル化は好ましくは不活性有機溶媒、たとえばジ
メチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド、ジメチルスルホキシドまたは、好ましく
は、ジメチルホルムアミド中で実施される。反応
温度は好ましくは約０〜40℃の範囲内である。式の化合物の塩および水和物またはこれらの
塩の水和物の製造はそれ自体既知の方法で、たと
えば、式のカルボン酸を当量の所望の塩基と、
好適には次のような溶媒中で、あるいは有機溶媒
たとえばエタノール、メタノール、アセトンなど
の中で反応させることによつて実施することがで
きる。第２の当量の塩基を使用するとき、塩の形
成はまた存在することができる互変異性エノール
の形（２・５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−
メチル−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル
基Ｘ）で起こり、これによりジ塩が形成される。
この塩の形成を実施する温度は臨界的ではない。
これは一般に室温で実施されるが、室温よりわず
かに高い温度または低い温度（例、０℃〜＋50℃
の範囲）において実施することも可能である。水和物の製造は通常製造方法の過程において自
動的に起こるか、あるいは初め無水生成物の吸湿
性の結果として起こる。水和物をコントロールし
て製造するためには、完全にまたは部分的に無水
の生成物（式のカルボン酸またはそのエステ
ル、エーテルまたは塩）を湿気の雰囲気（例、約
＋10℃〜＋40℃）へ暴露することができる。上で使用した式の７−アミノ化合物は、式式中、Ｙは離脱性基（leaving group）を表わ
し、そしてカルボキシ基は無機塩基または第三級
有機塩基との塩形成により保護することができ
る、の化合物を一般式 HS−X¹ 式中、X¹は上記の意味を有する、のチオールと反応させることによつて製造するこ
とができる。この反応はそれ自体既知の方法で、
たとえば、約40〜80℃、好適には約60℃の温度に
おいて、水中でまたはPH約６〜７、好ましくは
6.5の緩衝液中で実施することができる。式の生ずる化合物のカルボキシ基および／ま
たはアミノ基は、必要に応じて、たとえば、カル
ボキシ基におけるエステル化または塩の形成によ
りあるいはシリル化により保護することができ
る。式のチオールは、次式で示すように、対応す
るチオンと互変異性平衡（tautomeric
equilibrum）にある：式中、R¹は水素または（酸素と一緒に）容易
に加水分解しうるエーテル基を表わす。 R¹が式a¹およびa²において水素を表わすと
き、これらの６−ヒドロキシ化合物は次式で示す
ように対応する６−オキソ化合物と互変異性平衡
にある：６−位置がエーテル化されている式のチオー
ル（チオン）の製造は、実施例２において説明さ
れている。エーテル基は一般にＳ−保護されたチ
オール（例、ベンズヒドリルにより）とエーテル
基を含有するハライド、好ましくはヨウ化物とを
不活性有機溶媒中で酸結合剤（例、炭酸カリウ
ム）の存在下で、好ましくはえ約10℃〜50℃にお
いて反応させ、そして保護基を開閉させる（ベン
ズヒドリル基はアニソールおよびトリフルオロ酢
酸で室温において開裂させることができる）こと
によつて導入する。得ることができる式の化合物のsyn／anti混
合物は、常法で、たとえば、再結晶化により、あ
るいは適当な溶媒または溶媒混合物を用いるクロ
マトグラフイーにより、対応するsyn型および
anti型に分割することができる。式の化合物ならびに対応する容易に加水分介
しうるエステル、容易に加水分解しうるエーテル
および塩およびそれらの水和物は抗生物
（antibiotic）活性、ことに殺菌活性を有する。そ
れらは次のものを包含するグラム陽性およびグラ
ム陰性の微生物に対して広いスペクトルの活性を
有する：β−ラクタマーゼ形成性ブドウ球菌属
（Staphylcocci）および種々のβ−ラクタマーゼ
形成性グラム陰性バクテリア、たとえば、緑膿菌
（Pseudomonas aeruginosa）、インフルエンザ菌
（Haemophilus influenzae）、大腸菌
（Escherichia coli）、霊菌（Serratia
marcescens）並びにプロテウス（Proteus）、ナ
イセリア（Neisseria）およびクレブシエラ
（Klebsiella）種。特定の特性は生体内の生成物
の驚ろくべきほどに高い半減期（血漿中の活性物
質の力価が半分に低下するのに要する時間）であ
る。この半減期は、半減期が短かい他の生成物に
比べた特定の殺菌活性の差に無関係に、対応する
感染を抑制するのに要する活性化合物の量を少な
くし、さらに投与間隙を長くして血液中の活性物
質の所望の最小の力価を維持できるという、重要
な利点をもたらす。式の化合物ならびに対応する容易に加水分解
しうるエステル、容易に加水分解しうるエーテル
および塩およびそれらの水和物を、伝染病の処置
および予防に使用することができる。大人につい
て約0.1ｇ〜約２ｇの１日量が考えられる。本発
明に従う化合物の非経口的投与がことに好まし
い。本発明に従う抗微生物活性を証明するために、
次の代表的な化合物を種々の病原体に対して試験
した。次の生成物を試験した：生成物Ａ：（6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセト
アミド〕−３−／〔（２・５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリアジ
ン−３−イル）チオ〕−メチル／−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ〔４・２・０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸二ナトリウム塩。生成物Ｂ：（6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−〔〔〔２・５−ジヒドロ−２−メチル−
５−オキソ−６−〔（ピバロイルオキシ）メトキ
シ〕−as−トリアジン−３−イル〕チオ〕メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４・２・０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸ナトリウム塩。生成物Ｃ：メチレン−（6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミ
ノ）−アセタミド〕−３−〔〔〔２・５−ジヒドロ−
２−メチル−５−オキソ−６−〔（ピバロイルオキ
シ）メトキシ〕−as−トリアジン−３−イル〕チ
オ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４・２・０〕オクト−２−エン−２−
カルボキシレートピバレート。次の結果は生体外の最小阻止濃度（MIC）（μ
ｇ／ml）に関する：

【表】

【表】本発明による生成物の高い半減期を明らかにす
るため、20mgの生成物Ａをラツトに静脈内投与し
た。140分の半減期が確立された。有機体中の本発明に従う生成物の長い保持はま
た、試験すべき微生物で腹腔内（i.p.）感染前５
時間において、マウスを生成物ＡまたはＣで皮下
（s.c.）処置後明らかであり、次のED₅₀値が確認
される：

【表】本発明による化合物は、生成物ＡおよびＢの24
時間後の値についての次のデータから明らかなよ
うに非毒性である：

【表】本発明に従う生成物は、薬物として、たとえ
ば、製薬学的調製物の形で使用することができ
る。製薬学調製物は経腸的または非経口的投与に
適した製薬学的な有機または無機の不活性担体と
混合して本発明の生成物を含有することができ
る。このような不活性担体の例は、水、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリア
ルキレングリコール、ワセリンなどである。製薬
学的調製物は固体の形（例、錠剤、糖剤、坐薬ま
たはカプセル剤）または液体の形（例、溶液、懸
濁液または乳剤）に構成することができる。必要
に応じて、製薬学的調製物は滅菌されていること
ができ、かつ／または助剤、たとえば、防腐剤、
安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧変更剤、麻酔剤
または緩衝剤を含有することができる。また、製
薬学的調製物は他の治療学的に価値ある物質をな
お含有することができる。式の化合物およびそ
れらの塩または水和物は好ましくは非経口的に投
与し、そしてこの目的に対して好ましくは凍結乾
燥物質または乾燥粉末として調製し、水または等
張塩化ナトリウム溶液で希釈する。式の化合物
の容易に加水分解しうるエステルまたは容易に加
水分解しうるエステルおよびそれらの塩または水
和物は経腸的（例、経口的）投与にも適する。次の実施例により、本発明をさらに説明する。実施例１（6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセ
トアミド〕−３−／〔（２・５−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−ト
リアジン−３−イル）チオ〕−メチル／−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４・
２・０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の
二ナトリウム塩の製造： 10ｇの（6R・7R）−７−〔４−ブロモ−２−（Ｚ
−ヒドロキシイミノ）−アセトアセトアミド〕−８
−オキソ−３−／〔（１・２・５・６−テトラヒ
ドロ−２−メチル−５・６−ジオキソ−as−トリ
アジン−３−イル）チオ〕メチル／−５−チア−
１−アザビシクロ〔４・２・０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸を50mlのアセトン中に溶か
し、そして150mlのアセトン中の3.5ｇのチオ尿素
中に溶かす。直ちに沈殿する臭化水素化物を吸引
過し、アセトンと低沸点石油エーテルで洗浄す
る。ピンク色の臭化水素化物が粗生成物として得
られる。二ナトリウム塩に変えるため、この粗生
成物を100mlの水と100mlのメタノールとの混合物
中に溶かし、酢酸エチル中の２−エチルカプロン
酸ナトリウムの2N溶液の40mlで処理する。この
オレンジ色溶液に活性炭を加え、この混合物を25
℃で１時間かきまぜ、過し、液をメタノール
で２の体積に希釈する。少量の沈殿した物質
（フラクシヨン１、かつ色）を過する。この
液40℃で真空濃縮して約800mlとし、沈殿した物
質（フランクシヨン２、黄色）を過する。液
を約200mlに濃縮し、１のメタノールで希釈
し、そのとき沈殿した物質を過する（フラクシ
ヨン３、黄色）。液を40℃で真空濃縮して約300
mlの体積にし、沈殿した物質を過する（フラク
シヨン４、黄色）。液を１のメタノールで処
理し、非結晶質の形で沈殿した物質を過する
（フラクシヨン５、ベージユ色）。薄層クロマトグ
ラフイ−および核磁気共鳴分析によれば、フラク
シヨン２、３および４は同一であり、所望化合物
であり、他方において、フラクシヨン１および５
は混合物であり、廃棄する。フラクシヨン２、３
および４を高真空中で40℃で一夜乾燥した後、黄
色の非結晶質の表題化合物、〔α〕^２５ _Ｄ＝133.2゜
（ｃ＝１、水）が得られる。この物質は４％の水
と３％のメタノールを含有する。上記の方法において出発物質として使用した
（6R・7R）−７−〔４−ブロモ−２−（Ｚ−ヒドロ
キシイミノ）−アセトアセトアミド〕−８−オキソ
−３−／〔（１・２・５・６−テトラヒドロ−２
−メチル−５・６−ジオキソ−as−トリアジン−
３−イル）チオ〕メチル／−５−チア−１−アザ
ビシクロ〔４・２・０〕オクト−２−エン−カル
ボン酸は次のようにして製造することができる： 5.44ｇのジケテンを25mlのジクロロメタン中に
溶かし、約15分間−30〜−40℃において25mlのジ
クロロメタン中の10.4ｇの臭素の溶液で滴々処理
する。無色の溶液を−50℃に冷却し、そして300
mlの無水テトラヒドロフラン中の18.5ｇ（7R）−
７−アミノ−３−デスアセトキシ−３−〔（２・５
−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−
オキソ−as−トリアジン−３−イル）チオ〕セフ
アロスポラン酸を50mlのＮ・Ｏ−ビス−（トリメ
チルシリル）−アセタミドで30分間処理すること
により調製した溶液へ、−20℃において約10分間
滴々加える。この混合物を冷却しないで30分間か
きまぜ、温度は０℃に上昇する。次いでオレンジ
−かつ色の混合物を２の酢酸エチル中に注ぎ、
500mlの水とともに激しくかきまぜる。このよう
にして形成した中間層を過し、廃棄する。オレ
ンジ色の有機相を各回500mlの水で３回洗浄し、
引き続いて、乾燥しないで、10ｇの活性炭ととも
に1.5時間かきまぜる。活性炭を過した後、淡
黄色の液を硫酸ナトリウムで乾燥し、約100ml
の体積に40℃で真空濃縮する。これにより結晶化
する物質を吸引過し、少量の酢酸エチルで洗浄
する。純染なベージユ色の（6R・7R）−７−（４
−ブロモ−アセトアセトアミド）−８−オキソ−
３−／〔１・２・５・６−テトラヒドロ−２−メ
チル−５・６−ジオキソ−as−トリアジン−３−
イル）チオ〕メチル／−５−チア−１−アザビシ
クロ〔４・２・０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸が得られる。追加の無色の非結晶質の純粋
な物質が、母液からエーテルで沈殿させることに
より得られる。〔α〕^２０ _Ｄ＝−247.3゜（ｃ＝１、ジ
メチルホルムアミド）。 46.4ｇの（6R・7R）−７−（４−ブロモアセト
アセトアミド）−８−オキソ−３−〔（１・２・
５・６−テトラヒドロ−２−メチル−５・６−ジ
オキソ−as−トリアジン−３−イル）チオ〕メチ
ル／−５−チア−１−アザビシクロ〔４・２・
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸を100ml
の氷酢酸中に懸濁し、10〜15℃において10mlの水
中の2.5ｇの亜硝酸ナトリウムの溶液で約15分間
処理する。この混合物を10℃で1.5時間かきまぜ
る。このようにして得られたオレンジ色の溶液を
１の酢酸エチル中のに注ぎ入れ、600mlの
0.16Nの硫酸で洗浄し、次いで各回500mlの水で
３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で強
く真空濃縮する。この濃縮物をエーテルで処理
し、物質は非結晶質の形で沈殿する。この物質を
吸引過し、連続的にエーテルおよび低沸点石油
エーテルで洗浄し、25℃で真空乾燥する。ベージ
ユ色の（6R・7R）−７−〔４−ブロモ−（Ｚ−２−
ヒドロキシイミノ）アセトアセトアミド〕−８−
オキソ−３−／〔（１・２・５・６−テトラヒド
ロ−２−メチル−５・６−ジオキソ−as−トリア
ジン−３−イル）チオ〕メチル／−５−チア−１
−アザビシクロ〔４・２・０〕オクト−２−エン
−２−カルボン酸、〔α〕^２０ _Ｄ＝−279.2゜（ｃ＝
１、ジメチルホルムアミド）、が得られる。実施例２（6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセト
アミド〕−３−〔〔〔２・５−ジヒドロ−２−メチ
ル−５−オキシ−６−〔（ピバロイルオキシ）メ
トキシ〕−as−トリアジン−３−イル〕チオ〕
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ〔４・２・０〕オクト−２−エン−２−
カルボン酸のナトリウム塩の製造： 5.4ｇの（6R・7R）−７−〔４−ブロモ−２−
（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセトアセトアミド〕
−３−〔〔〔２・５−ジヒドロキ−２−メチル−５
−オキソ−６−〔（ピバロイルオキシ）メトキシ〕
−as−トリアジン−３−イル〕チオ〕メチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４・
２・０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸を70
mlのエタノール中に懸濁し、1.2ｇのチオ尿素で
処理する。生ずる黄色溶液を25℃で25分間かきま
ぜる。次いで、酢酸中の２−エチルカプロン酸の
2Nの溶液の９mlをそれに加え、この物質は非常
に微細な形で沈殿する。300mlのメタノールと130
mlのエタノールを加えた後、わずかに濁つた溶液
を過し、淡黄色の液を約100mlの体積に40℃
で真空濃縮する。これにより沈殿する物質を吸引
過し、エタノールと低沸点石油エーテルで洗浄
し、40℃で高真空中で一夜乾燥する。純粋なベー
ジユ色の非結晶質の表題化合物、〔α〕^２５ _Ｄ＝133.3
゜（ｃ＝１、水）が得られる。核磁気共鳴スペク
トルと微量分析は、所定の構造に相当する。上の方法で出発物質として使用した（6R・
7R）−７−〔４−ブロモ−２−（Ｚ−シヒドロキシ
イミノ）アセトアセトアミド〕−３−〔〔〔２・５−
ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−６−〔（ピバ
ロイルオキシ）メトキシ〕−as−トリアジン−３
−イル〕チオ〕メチル−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４・２・０〕オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸は次のようにして製造するこ
とができる： (a) テトラヒドロ−２−メチル−５・６−ジオキ
ソ−３−チオキソ−as−トリアジン−１
（2H）−カルボン酸ベンジルエステルの製造： 39.79ｇの１・２・５・６−テトラヒドロ−
５・６−ジオキソ−３−メルカプト−２−メチ
ル−as−トリアジンを、500mlのジメチルホル
ムアミド中に溶かし、35mlのトリエチルアミン
で処理をする。39mlの塩化ベンジルオキシカル
ボニルを15分間滴々加え、この混合物の温度は
45℃に上昇し、トリエチルアミン塩酸塩が沈殿
し、懸濁液は黄色となる。この混合物を25℃で
2.5時間かきまぜ、引き続いて70℃で真空蒸発
する。油状蒸発残留物を500mlの水とともに１
時間かきまぜ、これによりそれは固体となる。
得られた固体を吸引過し、50mlの水で洗浄す
る。黄色の過物質を250mlのエタノールとと
もによくかきまぜ、吸引過し、エタノールで
洗浄し、40℃で真空乾燥する。無色の粗製結晶
化物が得られ、これをメタノールから再結晶す
ると、無色の純粋な物質、融点150〜153℃、が
得られる。 (b) ３−〔（ジフエニルメチル）チオ〕−５・６−
ジヒドロ−２−メチル−５・６−ジオキソ−as
−トリアジン−１（2H）−カルボン酸ベンジル
エステルの製造： 13.2ｇのテトラヒドロ−２−メチル−５・６
−ジオキソ−３−チオキソ−as−トリアジン−
１（2H）−カルボン酸を500mlの酢酸エチル中
に溶かし、90mlの低沸点石油エーテル中のジフ
エニルジアゾメタンの溶液で処理する。初め紫
色の溶液を25℃で40時間静置し、色はピンク色
となる。３mlの氷酢酸を加え、１時間後、この
混合物を40℃で真空蒸発する。黄色油が蒸発残
留物として得られる。これをシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフイーにより分離し、ここで溶
離にベンゼン、ベンゼン／酢酸エチル（95：
５）およびベンゼン／酢酸エチル（90：10）を
用いる。所望物質を含有するフラクシヨンを合
わせ、40℃で真空蒸発する。エタノールから再
結晶後、無色の純粋な物質、融点90〜92℃、が
得られる。 (c) ３−〔（ジフエニルメチル）チオ〕−１・２−
ジヒドロ−２−メチル−as−トリアジン−５・
６−ジオンの製造： 6.9ｇの(b)で製造した物質を100mlの酢酸エチ
ルに溶かし、30mlの７％アンモニア水溶液とと
もに25℃で15分間よくかきまぜる。酢酸エチル
相を分離し、廃棄する。水相を７mlの濃塩酸で
処理し、氷浴中で30分間かきまぜる。これによ
り沈殿した物質を吸引過し、水洗し、直ちに
エタノールから再結晶する。無色の純粋な物
質、融点180〜182℃、が得られる。 (d) ３−〔（ジフエニルメチル）チオ〕−６−ピバ
ロイルオキシメトキシ−２−メチル−as−トリ
アジン−６（Ｈ）−オンの製造： 3.25ｇの(c)で製造した化合物を40mlのジメチ
ルホルムアミドに溶かし、1.52ｇの炭酸カリウ
ムで処理する。2.66ｇのヨウ化ピバロイルオキ
シメチルを一度にこの混合物に加え、淡黄色の
溶液が生ずる。この混合物を25℃で４時間かき
まぜ、もう一度2.66ｇのヨウ化ピバロイルオキ
シメチルで処理する。得られた混合物を25℃で
15時間かきまぜ、引き続いて35℃で高真空中で
蒸発する。生ずる蒸発残留物を100mlの水と100
mlの酢酸エチルとの間に分配する。水相を各回
50mlの酢酸エチルでさらに２回押出する。合わ
せた酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、
35℃で真空乾燥する。残留する黄色油をシリカ
ゲルでクロマトグラフし、溶離剤として酢酸エ
チルを用いる。所望生成物を含有するフラクシ
ヨンを合わせ、35℃で真空蒸発する。残留する
淡青色油を25℃で１時間高真空乾燥し、純粋な
物質は淡青色樹脂として得られる。 (e) 〔（２・３・４・５−テトラヒドロ−２−メ
チル−５−オキソ−３−チオキソ−as−トリア
ジン−６−イル）オキシ〕メチルピバレートの
製造： 3.6ｇの(d)で製造した化合物を18mlのアニソ
ールおよび18mlのトリフルオロ酢酸中で25℃に
おいて2.5時間かきまぜる。次にこの溶液を50
℃で真空蒸発する。油状残留物を50mlの低沸点
石油エーテルとともにかきまぜると、結晶化が
起こる。結晶を吸引過し、低沸点石油エーテ
ルで洗浄する。白色結晶が得られ、これをエー
テル／低沸点石油エーテルから再結晶すると、
融点112〜113℃の結晶質の純粋な物質が得られ
る。核磁気共鳴スペクトルと微量分析は、所定
の構造に相当する。 (f) （6R・7R）−７−アミノ−３−〔〔〔２・５−
ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−６−〔（ピ
バロイルオキシ）メトキシ〕−as−トリアジン
−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ〔４・２・０〕オク
ト−２−エン−２−カルボン酸の製造： 3.0ｇの(e)で製造した化合物を2.72ｇの７−
アミノセフアロスポラン酸と一緒に50mlの水中
に懸濁させる。この懸濁液を1Nの水酸化ナト
リウムでPH6.5に調整し、その間窒素を通じ、
PH6.5〜７および55〜60℃において４時間かき
まぜる。所望の化合物が沈殿し、この混合物を
25℃に冷却後、吸引過する。水、アセトンお
よび低沸点石油エーテルで洗浄し、40℃で一夜
高真空乾燥後、純粋な物質が得られ、その微量
分析と核磁気共鳴スペクトルは所定の構造に相
当する。 (g) （6R・7R）−７−（４−ブロモ−アセトアセ
トアミド）−３−〔〔〔２・５−ジヒドロ−２−メ
チル−５−オキソ−６−〔（ピバロイルオキシ）
メトキシ〕−as−トリアジン−３−イル〕チ
オ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４・２・０〕オクト−２−エン−
２−カルボン酸の製造：まず、4.35ｇのジケテンを20mlの塩化メチレ
ンに溶かし、20mlの塩化メチレン中の8.32ｇの
臭素の溶液で−30〜40℃において約15分間滴々
処理する。酸塩化物を含有する無色の溶液を−
50℃に冷却し、次のようにして調製した溶液に
−20℃で約10分間滴々加える：19.42ｇの(f)で
製造した化合物を400mlの酢酸エチル中に懸濁
し、40mlのＮ・Ｏ−ビス−（トリメチルシリ
ル）−アセトアミドで処理する。この懸濁液を
35〜40℃で30分間、かつ色味溶液が生ずるま
で、かきまぜる。上記のようにして製造した酸
臭化物でアシル化するため、この溶液を−20℃
に冷却する。酸臭素化物の溶液を滴下した後、
この混合物を冷却しないでさらに１時間かきま
ぜる。その後、200mlの水を加える。沈殿し
た、未反応の出発物質を吸引過し、廃棄す
る。水相を分離する。オレンジ色の有機相を各
回250mlの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、40℃で真空濃縮する。エーテルの添加
後、生成物は非結晶質の形で沈殿する。生成物
を吸引過し、エーテルで洗浄し、低沸点石油
エーテルで洗浄し、25℃で真空乾燥する。粗製
非結晶物質が得られ、これを精製のため、酢酸
エチル／エーテルから再結晶する。こうしてベ
ージユ色の表題化合物、〔α〕^２５ _Ｄ＝−159.3°
（ｃ＝１、クロロホルム）、が得られる。 (h) （6R・7R）−７−〔４−ブロモ−２−（Ｚ−ヒ
ドロキシイミノ）アセトアセトアミド〕−３−
〔〔〔２・５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキ
ソ−６−〔（ピバロイルオキシ）メトキシ〕−as
−トリアジン−３−イル〕チオ〕メチル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４・
２・０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の
製造： 13ｇの(g)で製造した化合物を65mlの酢酸に溶
かす。この溶液を７mlの水中の1.65ｇの亜硝酸
ナトリウムの溶液で10〜15℃において約45分間
滴々処理する。この溶液をさらに１時間15分間
10〜15℃でかきまぜ、亜硝酸がヨウ化カリウ
ム／でんぷん紙によりもはや検出されなくなる
ようにする。この赤色味溶液を次に500mlの酢
酸エチルに注入する。この混合物を希塩化ナト
リウム溶液で２回洗浄する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、40℃で強く真空乾燥する。残
留シロツプ状残留物をエーテルで処理し、、物
質が非結晶質の形で沈殿する。この物質を吸引
過し、エーテルと低沸点石油エーテルで洗浄
し、40℃で一夜真空乾燥する。かつ色味非結晶
質粉末が得られ、これを精製のため、100mlの
イソプロパノール中でかきまぜ、まず溶液が得
られ、これからゼラチン状塊が分離し、これは
25℃で約45分間かきまぜた後結晶化する。この
結晶物質を吸引過し、少量のイソプロパノー
ル、エーテルおよび低沸点石油エーテルで洗浄
し、40で高真空乾燥する。白色の結晶質の純粋
な物質、〔α〕^２５ _Ｄ＝−284.6℃（ｃ＝１、クロロ
ホルム）が、得られる。核磁気共鳴スペクトル
は、所定の構造に相当する。実施例３メチレン−（6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔〔〔２・５−ジヒドロ
−２−メチル−５−オキソ−６−〔（ピロイルオ
キシ）メトキシ〕−as−トリアジン−３−イ
ル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４・２・０〕オクト−２−
エン−２−カルボキシレートピバレートの製
造： 1.35ｇの（6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）
アセトアミド〕−３−〔〔〔２・５−ジヒドロ−２−
メチル−５−オキソ−６−〔（ピバロイルオキシ）
メトキシ〕−as−トリアジン−３−イル〕チオ〕
メチル〕−５−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ〔４・２・０〕オクト−２−エン−２−カル
ボン酸のナトリウム塩を25mlのジメチルホルムア
ミドに溶かし、0.5℃において１ｇのヨウ化ピバ
ロイルオキシメチルで処理する。この混合物を０
〜５℃において窒素を通じながら30分間かきまぜ
る。その後、この混合物を400mlの酢酸エチルに
注入し、連続して各回100mlの水で２回、各回50
mlの炭酸水素ナトリウムの８％溶液で２回、100
mlのチオ硫酸ナトリウムの５％溶液で１回、そし
て各回100mlの水で２回洗浄し、最後に硫酸ナト
リウムで乾燥する。次いで酢酸エチル溶液を40℃
で真空濃縮し、150mlのエーテルで処理し、物質
は非結晶質の形で沈殿する。この物質を吸引過
し、エーテルと低沸点石油エーテルで洗浄し、40
〜45℃で一夜高真空乾燥する。ベージユ色の純粋
な物質、Ｒ_f＝0.57、薄層クロマトグラフイー系
ブタノール／酢酸／水（４：１：１）、キーセル
ゲル（Kieselgel）−F₂₅₄板、が得られる。核磁気
共鳴スペクトルは、所定の構造に一致する。実施例４筋肉内投与用乾燥カプセル剤の製造：１ｇの（6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−
アセトアミド〕−３−／〔（２，５−ジヒドロキシ
−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as
−トリアジン−３−イル）チオ〕−メチル／−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４・
２・０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸の二
ナトリウム塩の凍結乾燥物を、常法で調製し、ア
ンプルに入れる。投与前、この凍結乾燥物を2.5
mlのリドカイン塩酸塩の２％水溶液で処理する。実施例５次の成分を含有するインターロツキング、ゼラ
チンカプセルを常法で調製する：メチレン（6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−〔〔〔２・５−ジヒドロ
−２−メチル−５−オキソ−６−〔（ピバロイル
オキシ）メトキシ〕−as−トリアジン−３−イ
ル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ〔４・２・０〕−２−エン−
２−カルボキシレートピバレート 500mg ルビスコール（Luviskol）（水溶性ポリビニル
ピロリドン） 20mg マンニトール 20mg タルク 15mg ステアリン酸マグネシウム２mg 557mg

Claims

【特許請求の範囲】１一般式式中、Ｘは１・２・５・６−テトラヒドロ−２
−メチル−５・６−ジオキソ−as−トリアジン−
３−イル基またはその対応する互変異性体である
２・５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル
−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル基を表
わす、のアシル誘導体、ならびにこれらの化合物の容易
に加水分解しうるエステル、容易に加水分解しう
るエーテルおよび塩および式の化合物またはそ
れらのエステル、エーテルおよび塩の水和物。２ syn−異性体またはsyn−異性体が主体をな
す混合物の形の特許請求の範囲第１項記載のアシ
ル誘導体。３式のカルボン酸、ならびにこれらの化合物
の塩およびこれらの化合物または塩の水和物であ
る特許請求の範囲第１または２項記載の化合物。４（6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセ
トアミド〕−３−／〔２・５−ジヒドロ−６−ヒ
ドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリア
ジン−３−イル）チオ〕−メチル／−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４・２・０〕オ
クト−２−エン−２−カルボン酸ならびにこの化
合物の塩およびこの化合物または塩の水和物であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。５式のアシル誘導体の容易に加水分解しうる
エーテルならびにこれらのエーテルの塩およびこ
れらのエーテルおよび塩の水和物である特許請求
の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。６式のアシル誘導体のピバロイルオキシメチ
ルエーテルならびにこれらのエーテルの塩および
これらのエーテルおよび塩の水和物である特許請
求の範囲第５項記載の化合物。７（6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセト
アミド〕−３−〔〔〔２・５−ジヒドロ−２−メチル
−５−オキソ−６−〔（ピバロイルオキシ）メトキ
シ〕−as−トリアジン−３−イル〕チオ〕メチ
ル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ
〔４・２・０〕オクト−２−エン−２−カルボン
酸ならびにこのエーテルの塩およびこのエーテル
および塩の水和物である特許請求の範囲第１項記
載の化合物。８式のアシル誘導体の容易に加水分解しうる
エステルならびにこれらのエステルの塩およびこ
れらのエステルおよび塩の水和物である特許請求
の範囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。９式のアシル誘導体のピバロイルオキシメチ
ルエステルならびにこれらのエステルの塩および
これらのエステルおよび塩の水和物である特許請
求の範囲第８項記載の化合物。１０メチレン−（6R・7R）−７−〔２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイ
ミノ）−アセタミド〕−３−〔〔〔２・５−ジヒドロ
−２−メチル−５−オキソ−６−〔（ピバロイルオ
キシ）メトキシ〕−as−トリアジン−３−イル〕
チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ〔４・２・０〕オクト−２−エン−２
−カルボキシレートピバレートならびにこの化合
物の塩およびこの化合物および塩の水和物である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。１１一般式式中、Ｘは１・２・５・６−テトラヒドロ−２
−メチル−５・６−ジオキソ−as−トリアジン−
３−イル基またはその対応する互変異性体である
２・５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル
−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル基を表
わす、のアシル誘導体或いはこれらの化合物の容易に加
水分解しうるエステル、容易に加水分解しうるエ
ーテルまたは塩或いは式の化合物またはそれら
のエステル、エーテルもしくは塩の水和物を活性
成分として含有することを特徴とする抗生物物質
製剤。１２（6R・7R）−７−〔２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−ア
セトアミド〕−３−／〔（２・５−ジヒドロ−６−
ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−as−トリ
アジン−３−イル）チオ〕−メチル／−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４・２・０〕
オクト−２−エン−２−カルボン酸、この化合物
の塩またはこの化合物もしくはこの塩の水和物を
含有する特許請求の範囲第１１項記載の製剤。１３一般式式中、X¹は１・２・５・６−テトラヒドロ−
２−メチル−５・６−ジオキソ−as−トリアジン
−３−イル基または容器に加水分解しうるエーテ
ルにエーテル化されていてもよい２・５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソ−
as−トリアジン−３−イル基を表わし、Halは臭
素または塩素を表わし、そしてカルボキシ基は保
護された形で存在することができる、の化合物をチオ尿素と反応させ、そして存在しう
るカルボキシ保護基を離脱させ、そして必要に応
じて、得られる化合物を塩もしくは水和物または
該塩の水和物に変えることを特徴とする一般式式中、Ｘは１・２・５・６−テトラヒドロ−２
−メチル−５・６−ジオキソ−as−トリアジン−
３−イル基またはその対応する互変異性体である
２・５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル
−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル基を表
わす、のアシル誘導体およびその塩ならびに式の化合
物またはその塩の水和物の製造方法。１４一般式式中、Ｘは１・２・５・６−テトラヒドロ−２
−メチル−５・６−ジオキソ−as−トリアジン−
３−イル基またはその対応する互変異性体である
２・５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル
−５−オキソ−as−トリアジン−３−イル基を表
わす、の化合物をエステル化またはエーテル化すること
を特徴とする上記式の化合物の容易に加水分解
しうるエステルまたはエーテルの製造方法。