JPH03264591A - アシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なアシル誘導体、すなわち、般式 式中、Ｘは１．　２．　５．　６−チトラヒトロ２−メ
ヂルー５，６−シオキソーａＳ−トリアシン−３−イル
基またはその対応する互変異性体である２、５−ジヒド
ロ−６−ヒトロキシー２−メチル−５−オキソ−ａｓ−
トリアジン−３−イル基を表わす、 のセファロスポリン誘導体ならびにこれらの化合物の容
易に加水分解容易しうるエステル、容易に加水分解しう
るエーテルおよび塩および式Ｉの化合物またはそれらの
エステル、エーテルおよび塩の水和物に関する。

式Ｉの化合物の容易に加水分解しうるエステルとは、カ
ルボキン基が容易に加水分解しうるエステル基の形で存
在する式Ｉの化合物であると理解すべきである。通常の
種類であることができる、このようなエステルの例は次
のとおりである　低級アルカノイルオキシアルキルエス
テル（例、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル
、１アセトキシエチルおよび１−ピバロイルオキシエチ
ルエステル）、低級アルコキシカルホニルオキシアルキ
ルエステル（例、メトキシカルボニルオキシメチル、１
−エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−イソプロ
ポキシカルボニルオキシエチルエステル）、ラクトニル
エステル（例、フタリジニルおよびチオフタリジルエー
テル）、低級アルコキシメチルエステル（例、メトキシ
メチルエステル）および低級アルカノイルアミノメチル
エステル（例、アセトアミドメチルエーテル）。

他のエステル（例、ベンジルおよびンアノメチルエステ
ル）を使用することもできる。

式■の化合物の容易に加水分解しうるエーテルとは、エ
ノールＯＨ基が容易に加水分解しうるエーテル基の形で
存在する２、５−ジヒドロ−６ヒドロキシー２−メチル
−５−オキソ−ａＳ−トリアジン−３−イル基をＸが意
味する式Ｉの化合物と理解すべきである。可能なエーテ
ル基は、容易に加水分解しうるエステル基に関してすて
に前述したのと同じ基である。このようなエーテルの例
は次のとおりである　低級アルカノイルオキンアルキル
エーテル（例、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメ
チル、１−アセトキシエチルおよび１−ピバロイルオキ
シエーテル）、低級アルコキンカルボニルオキシアルキ
ルエーテル（例、メトキシカルボニルオキシメチル、１
−エトキシカルボニルオキシエチルおよび１−イソプロ
ポキシ力ルボニルオキノエチルエーテル）、ラクトニル
エーテル（例、フタリジルおよびチオフタリジルエーテ
ル）、低級アルコキシメチルエーテル（例、メトキシメ
チルエーテル）および低級アルカノイルアミノメチルエ
ーテル（例、アセトアミドメチルエーテル）。

式Ｉの化合物の塩の例は次のとおりである・アルカリ金
属塩、たとえば、ナトリウム塩およびカリウム塩、アン
モニウム塩、アルカリ土類金属塩、たとえばカルシウム
塩、有機塩基との塩、たとえばアミンとの塩（例、Ｎ−
エチル−ピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、
Ｎ、Ｎ’　　−ジベンジルエチレンジアミン、アルキル
アミンまたはジアルキルアミンとの塩）およびアミノ酸
との塩（例、アルギニンまたはりシンとの塩）。塩はモ
ノ塩またはジ塩であることができる。第２の塩の形成は
化合物中て２，５−ジヒドロ−６−ヒトロキシー２−メ
チル−５−オキソ−ａｓ−１−リアジン−３−イル基の
ヒドロキン部分て起こることがある。

式Ｉの化合物はまた有機または無機の酸と付加塩を形成
する。このような塩の例は次のとおりである・ハロゲン
化水素酸塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化水
素酸塩）、他の鉱酸塩たとえば硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩など、アルキルスルホネートおよびモノアリールスル
ホネートたとえばエタンスルホネート、トルエンスルホ
ネート、ベンゼンスルホネートなど、および他の有機酸
塩たとえば酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩など
。

式Ｉの化合物およびそれらの塩、容易に加水分解しうる
エステルおよび容易に加水分解しうるエーテルは水和す
ることができる。水和は製造法の過程において実施する
ことができ、あるいは初め無水の生成物の吸湿性の結果
として徐々に起こることがある。

本発明による生成物は、ｓｙｎ異性体の形アセトアミド
］　−３−／　［２，５−ジヒドロ−６ヒドロキシー２
−メチル−５−オキソ−ａＳ−トリアジン−３−イル）
チオ］−メチル／−８＝オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２゜０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸およびその塩ならびに対応する水和物。

前述のアシル誘導体は、本発明に従えば、（ａ）一般式 またはａｎｔｉ異性体の形 Ｈａｌ またはこれらの２つの形の混合物として存在することが
できる。ｓｎｙ異性体が好ましく、同様にｓｙｎ異性体
が主体をなす混合物が好ましい。

好ましい生成物は次のとおりである： （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−アミノ−４チアゾ
リル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）式中、ＸｌはＸ
と同じ意味を有し、ここで２゜５−ジヒドロ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル５−オキソ−ａｓ−ｔ−リアジン−
３−イル基は容易に加水分解しうるエーテルにエーテル
化されていることができ、 Ｈａｌは臭素または塩素を表わし、そしてカ＝８ ルポキシ基は保護された形で存在することができる、 の化合物をチオ尿素と反応させ、そして存在しうるカル
ボキシ保護基を離脱させるか、あるいは（ｂ）式■の化
合物の容易に加水分解しうるエステルまたはエーテルを
製造するため、式Ｉのカルボン酸またはエノールを対応
するエステルまたはエーテルにエステル化またはエーテ
ル化するか、あるいは （ｃ）式Ｉの化合物の塩または水和物または該塩の水和
物を製造するため、式Ｉの化合物を塩もしくは水和物ま
たは該塩の水和物に変える、ことによって製造される。

所望に応じて、式ＩＩの出発物質中に存在するカルボキ
シ基は、たとえば、エステル化して容易に開裂しつるエ
ステルたとえばシリルエステル（例、トリメチルシリル
エステル）を生成せしめることによって保護することが
できる。カルボキシ基はまた前述の容易に加水分解しつ
るエステルの１つの形で保護することもできる。さらに
、カルボキシ基は無機塩基または第三級有機塩基たとえ
ばトリエチルアミンとの塩形成により保護することがで
きる。

式ＩＩの出発物質は、たとえば、対応する７アミノ化合
物をＮ−アシル化することにより、すなわち、一般式 式中、Ｘｌは前記の意味を有し、そしてカルボキシ基お
よび／またはアミノ基は保護された形であることができ
る、 の化合物を、ジケテンおよび対応するハロゲン（臭素ま
たは塩素）により、一般式 式中、ＸｌおよびＨａｌは前記の意味を有する、 の対応する４−ハロアセトアセトアミド誘導体に変え、
そしてこの誘導体をニトロン化剤で処理することによっ
て製造することができる。

所望に応じて、式［１の７−アミン化合物中に存在する
カルホキシ基は、式ＩＩの出発物質に関連して前述した
のと同じ方法で保護することができる。式ＩＩＩの化合
物のアミン基は、たとえば、シリル保護基たとえばトリ
メチルシリルにより保護することができる。

化合物ＩＩＩから化合物ＩＶを製造するために必要な反
応成分のジケテンまたは臭素（または塩素）は、好まし
くは等モル量で使用する。この反応は実施可能なかぎり
不活性有機溶媒（例、塩化メチレン、クロロホルム、テ
トラヒドロフランまたはそれらの混合物）中で低温（例
、−５°Ｃ〜０℃）において実施される。式ＴＶの生成
する化合物の引き続くニトロソ化は、亜硝酸またはその
エステル（例、亜硝酸のメチル、エチルまたはアミルエ
ステル）または塩化ニトロシルで処理することにより実
施することができる。ニトロソ化は好ましくは不活性溶
媒（例、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリルまたはそれらの混合物）中て約−２０°
Ｃ〜５０℃の温度、好ましくは室温において実施される
。これらの条件下で、式ＩＩの出発物質はｓｙｎ型（Ｚ
型）またはｓｙｎ型が主要比率を占める混合物の形で得
られる。

式ＴＩのハロゲン化物またはその塩とチオ尿素との変法
（ａ）に従う反応は、好ましくは不活性溶媒、たとえば
、低級アルカノール（例、エタノール）、低級ケトンた
とえばアセトン、エーテルたとえばテトラヒドロフラン
またはジオキサン、ンメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、水またはそれらの混合物中で実施される。

この反応は一般に約０８Ｃ〜６０℃の温度、好ましくは
室温において実施される。式ＩＩの遊離酸あるいは、必
要に応じて、その塩を使用することができ、ここで前述
の式Ｉの化合物の塩と同じ塩が考えられ１ ２ 変法（ａ）を実施した後、反応生成物中に存在しつるカ
ルボキン保護基は必要に応じて開裂させることができる
。保護基がシリル基（シリルエステル）であるとき、こ
の基は反応生成物を水で処理することによりことに容易
に開裂させることができる。低級アルカノイルオキシア
ルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル、ラクト
ニル、アルコキシメチルおよびアルカノイルアミノメチ
ルエステルは好ましくは適当なエステラーゼの助けによ
り酸素的に開裂させる（約２０〜４０℃において）。カ
ルホキシ基が塩形成（たとえば、トリエチルアミンとの
）により保護されているとき、この塩形成保護基の開裂
は酸で処理することにより実施する。この目的に使用で
きる酸は、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸またはクエン
酸であることができる。

変法（ｂ）に従い式Ｉのカルボン酸の容易に加水分解し
うるエステルを製造しようとするとき、このカルホン酸
は好ましくはエステル基を含有する対応するハロゲン化
物、好ましくはヨウ化物と反応させる。この反応は塩基
、たとえば、アルカリ金属の水酸化物または炭酸塩また
は有機アミンたとえばトリエチルアミンの助けにより加
速することができる。エノール官能をもつ２．５−ジヒ
ドロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−オキソａＳ−
）リアジン−３−イル基Ｘが存在するとき、これは対応
する容易に加水分解しうるエーテルの生成とともにエー
テル化される。エステル化／エーテル化は好ましくは不
活性有機溶媒、たとえば、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシドまた
は、好ましくは、ジメチルホルムアミド中で実施される
。

反応温度は好ましくは約Ｏ〜４０℃の範囲内である。

式Ｉの化合物の塩および水和物またはこれらの塩の水和
物の製造はそれ自体既知の方法で、たとえば、式Ｉのカ
ルボン酸を当量の所望の塩基と、好適には水のような溶
媒中で、あるいは有機溶媒たとえばエタノール、メタノ
ール、アセトンなどの中で反応させることによって実施
することができる。第２の当量の塩基を使用するとき、
塩の形成はまた存在することができる互変異性エノール
の形（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２メチル−
５−オキソ−ａｓ−）リアジン−３−イル基Ｘ）で起こ
り、これによりシ塩が形成される。

この塩の形成を実施する温度は臨界的ではない。

これは一般に室温で実施されるが、室温よりわずかに高
い温度または低い温度（例、０°Ｃ〜＋５０℃の範囲）
において実施することも可能である。

水和物の製造は通常製造方法の過程において自動的に起
こるか、あるいは初め無水生成物の吸湿性の結果として
起こる。水和物をコントロールして製造するためには、
完全にまたは部分的に無水の生成物（式Ｉのカルボン酸
またはそのエステル、エーテルまたは塩）を湿気の雰囲
気（例、約＋１０６Ｃ〜＋４０℃）へ暴露することがで
きる。

上で使用した式ＩＩＩの７−アミノ化合物は、式 式中、Ｙは離脱性基（ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）を
表わし、そしてカルボキシ基は無機塩基または第三級有
機塩基との塩形成により保護することができる、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、ＸＩは上記の意味を有する、 のチオールと反応させることによって製造することがで
きる。この反応はそれ自体既知の方法で、たとえば、約
４０〜８０℃、好適には約６０℃の温度において、水中
でまたはｐｌ（約６〜７、好ましくは６．５の緩衝液中
で実施することができる。

式ＩＩＩの生ずる化合物のカルボキシ基および／または
アミノ基は、必要に応じて、たとえば、カルボキシ基に
おけるエステル化または塩の形成によりあるいはシリル
化により保護することができる。

式ＶＩのチオールは、次式で示すように、対応するチオ
ンと互変異性平衡（ｔａｕｔｏｍｅｒｉｃ　ｅｑｕｉｌ
ｉｂｒｉｕｍ）にある： ■ ＶＩ　ｂ’ ■Ｉｂ２ 式中、Ｒ１は水素または（酸素と一緒に）容易に加水分
解しうるエーテル基を表わす。

Ｒ１が式Ｖｉａ’およびｖＩａ２において水素を表わす
とき、これらの６−ヒドロキシ化合物は次式で示すよう
に対応する６−オキソ化合物と互変異性平衡にある： ＶＩ　ｂ３　　　　　　　　　　　　ＶＩ　ｂ’６−位
置がエーテル化されている式ＶＩのチオール（チオン）
の製造は、実施例２において説明されている。エーテル
基は一般にＳ−保護されたチオール（例、ベンズヒドリ
ルにより）とエーテル基を含有するハライド、好ましく
はヨウ化物とを不活性有機溶媒中で酸結合剤（例、炭酸
カリウム）の存在下で、好ましくは約１０°Ｃ〜５０℃
において反応させ、そして保護基を開裂させる（ヘンズ
ヒドリル基はアニソールおよびトリフルオロ酢酸で室温
において開裂させることができる）こ８ とによって導入する。

得ることができる式Ｉの化合物のｓｙ　ｎ　／　ａ　ｎ
ｔｉ混合物は、常法で、たとえば、再結晶化により、あ
るいは適当な溶媒または溶媒混合物を用いるクロマトグ
ラフィーにより、対応するｓｙｎ型およびａｎｔｉ型に
分割することができる。

式■の化合物ならびに対応する容易に加水分解しうるエ
ステル、容易に加水分解しうるエーテルおよび塩および
それらの水和物は抗生物（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ）活性
、ことに殺菌活性を有する。それらは次のものを包含す
るグラム陽性およびグラム陰性の微生物に対して広いス
ペクトルの活性を有する・β−ラクタマーセ形成性ブド
ウ糖菌属（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）および種々の
β−ラクタマーゼ形形成性クラム陰性バクテリアたとえ
ば、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎ
ｏｓａ）、インフルエンサ菌（Ｉｌａｅｍｏｐｈｊｌｕ
ｓ　１ｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｊ
ｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａ
ｒｃｅｓｃｅｎｓ）並びにプロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ
）、ナイセリア（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ）およびクレブシ
ェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）種。

特定の特性は生体内の生成物の驚ろくべきほどに高い半
減期（血漿中の活性物質の力価が半分に低下するのに要
する時間）である。この半減期は、半減期が短かい他の
生成物に比べた特定の殺菌活性の差に無関係に、対応す
る感染を抑制するのに要する活性化合物の量を少なくし
、さらに投与間隙を長くして血液中の活性物質の所望の
最小の力価を維持てきるという、重要な利点をもたらす
。

式■の化合物ならびに対応する容易に加水分解しうるエ
ステル、容易に加水分解しうるエーテルおよび塩および
それらの水和物を、伝染病の処置および予防に使用する
ことがてきる。大人について約０１ｇ〜約２ｇの１日量
が考えらえる。本発明に従う化合物の非経口的投与がこ
とに好ましい。

本発明に従う抗微生物活性を証明するために、対の代表
的な化合物を種々の病源体に対して試験した。次の生成
物を試験した・ 生成物Ａ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４チアゾリ
ル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］　
−３−／　［（２，５−ジヒドロ６−ヒトロキシー２−
メチル−５−オキソ−ａＳ−）リアジン−３−イル）チ
オコーンチル／８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４２０］オクト−２−エン−２−カルボン酸ニナト
リウム塩。

生成物Ｂ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４チアゾリ
ル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］　
−３−［［［２，５−ジヒドロ２−メチル−５−オキソ
−６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］　−ａＳ−ト
リアジン−３−イル）チオ］メチル］−８−オキソー５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０コオクトー２−
エン−２カルボン酸すｌ・リウム塩。

生成物Ｃ： メチレン−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２アミノ−４
−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）−アセ
タミド］　−３−［［［２，５ジヒドロ−２−メチル−
５−オキソ−６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］　
−ａｓ−トリアジン−３−イル）チオ］メチル］−８−
オキソ５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０コオク
ト−２−エン−２−カルボキンレートピバレート。

次の結果は生体外の最小阻止濃度（ＭＩＣ）（μｇ／ｍ
ｌ）に関する： ０ロロロロ０１０ｏｏｏのｏＯｏロロｏ　ロロｏ。

ｏｏｏｏ寸ωω←　ｃ＋３ω←　ω■■ωω■業 ６ ４ し 一島へ　−Ｎの！　−−■の寸１Ｑ■ト■■へ ８ 本発明による生成物の高い半減期を明らかにするため、
２０ｍｇの生成物Ａをラットに静脈内投与した。１４０
分の半減期が確立された。

有機体中の本発明に従う生成物の長い保持はまた、試験
すべき微生物で腹腔内（ｊ、ｐ、）感染前５時間におい
て、マウスを生成物ＡまたはＣで皮下（ｓ、ｃ、）処置
後に明らかであり、次のＥＤ５゜値が確認される： 木感染前２４時間に投与した。

本発明による化合物は、生成物ＡおよびＢの２４時間後
の値についての次のデータから明らかなように非毒性で
ある： 本発明に従う生成物は、薬物として、たとえば、製薬学
的調製物の形で使用することができる。製薬学的調製物
は経腸的または非経口的投与に適した製薬学的な有機ま
たは無機の不活性担体と混合して本発明の生成物を含有
することができる。このような不活性担体の例は、水、
ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、ワセリンなどである。製薬学的調製物は
固体の形（例、錠剤、糖剤、生薬またはカプセル剤）ま
たは液体の形（例、溶液、懸濁液または乳剤）に構成す
ることができる。必要に応じて、製薬学的調製物は滅菌
されていることができ、かつ／または助剤、たとえば、
防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧変更剤、麻酔
剤または緩衝剤を含有することができる。また、製薬学
的調製物は他の治療学的に価値ある物質をなお含有する
ことができる。式Ｉの化合物およびそれらの塩または水
和物は好ましくは非経口的に投与し、そしてこの目的に
対して好ましくは凍結乾燥物質または乾燥粉末として調
製し、水または等張塩化ナトリウム溶液で希釈する。式
■の化合物の容易に加水分解しうるエステルまたは容易
に加水分解しうるエステルおよびそれらの塩または水和
物は経腸的（例、経口的）投与にも適する。

次の実施例により、本発明をさらに説明する。

実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）−’ｌ［２−（２−アミノ−４チアゾリ
ル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミトコ−
３−／［（２，５−ジヒドロ６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル）チオコ
ーメチル／−１ ２ ８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４゜２．０
コオクト−２−エン−２−カルボン酸二ナトリウム塩の
製造： １０９の（６Ｒ，７Ｒ）−７−［４−ブロモ２−（Ｚ−
ヒドロキシイミノ）−アセトアセトアミド］−８−オキ
ソ−３−／　［（１，２，５，６テトラヒドロー２−メ
チル−５，６−シオキソａｓ−トリアジンー３−イル）
チオコメチル１５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−２−カルボン酸を５０ｍ１のア
セトン中に溶かし、そして１５０ｍＡ＋のアセトン中の
３．５ｇのチオ尿素中に溶かす。直ちに沈殿する臭化水
素化物を吸引濾過し、アセトンと低沸点石油エーテルで
洗浄する。ピンク色の臭化水素化物が粗生成物として得
られる。ニナトリウム塩に変えるため、この粗生成物を
１００ｍ１の水と：ｔｏｏｍｌのメタノールとの混合物
中に溶かし、酢酸エチル中の２−エチルカプロン酸ナト
リウムの２Ｎ溶液の４０ｍＡ’で処理する。このオレン
ジ色溶液に活性炭を加え、この混合物を２５℃で１時間
かきまぜ、濾過し、濾液をメタノールで２１の体積に希
釈する。少量の沈殿した物質（フラクション１、かっ色
）を濾過する。この濾液を４０℃で真空濃縮して約８０
０ｍＡとし、沈殿した物質（フラクション２、黄色）を
濾過する。濾液を約２００ｍ１に濃縮し、１１のメタノ
ールで希釈し、そのとき沈殿した物質を濾過する（フラ
クション３、黄色）。濾液を４０℃で真空濃縮して約３
００ｍ＊の体積にし、沈殿した物質を濾過する（フラク
ション４、黄色）。

濾液を１１のメタノールで処理し、非結晶質の形で沈殿
した物質を濾過する（フラクション５、ベージュ色）。

薄層クロマトグラフィーおよび核磁気共鳴分析によれば
、フラクション２．３および４は同一であり、所望化合
物であり、他方において、フラクション１および５は混
合物であり、廃棄する。フラクション２．３および４を
高真空中で４０℃で一夜乾燥した後、黄色の非結晶質の
表題化合物、［α］菅＝−１３３，２°　（Ｃ＝１、水
）が得られる。この物質は４％の水と３％のメタノール
を含有する。

上記の方法において出発物質として使用した（６Ｒ，７
Ｒ）−７−［４−ブロモ−２−（Ｚヒドロキシイミノ）
−アセトアセトアミド］−８オキソ−３−／　［（１，
２，５，６−チトラヒトロー２−メチル−５，６−シオ
キソ＝ａｓ−トリアジンー３−イル）チオコメチル／−
５−チア１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２エ
ン−２−カルホン酸は次のようにして製造することがで
きる。

５．４４９のジケテンを２５ｍ１のジクロロメタン中に
溶かし、約１５分間−３０〜−４０℃において２５ｍＡ
！のジクロロメタン中の１０．４ｇの臭素の溶液て滴々
処理する。無色の溶液を一５０℃に冷却し、そして３０
０ｍ１！の無水テトラヒドロフラン中の１８．５ｇ（７
Ｒ）　−７−アミノ−３−デスアセトキシ−３−［（２
，５−ジヒドロ−６−ヒトロキシー２−メチル−５−オ
キソ−ａＳ−トリアジン−３−イル）チオ］セファロス
ポラン酸を５ＱｍｌのＮ、Ｏ−ヒス−（トリメチルシリ
ル）−アセタミドで３０分間処理することにより調製し
た溶液へ、−２０℃において約１０分間滴々加える。

この混合物を冷却しないで３０分間かきまぜ、温度は０
℃に上昇する。次いでオレンシーかつ色の混合物を２１
の酢酸エチル中に注ぎ、５００ｍＡの水とともに激しく
かきまぜる。このようにして形成した中間層を濾過し、
廃棄する。オレンジ色の有機相を各回５００ｍ７１！の
水で３回洗浄し、引き続いて、乾燥しないで、１０ｇの
活性炭とともに１５時間かきまぜる。活性炭を濾過した
後、淡黄色の濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、約１−ｏ
ｏｍｐの体積に４０℃で真空濃縮する。これにより結晶
化する物質を吸引濾過し、少量の酢酸エチルで洗浄する
。純粋なベージュ色の（６Ｒ，７Ｒ）−７［４−ブロモ
−２−アセトアセトアミド］−８オキツー：ｌ／　［（
１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル−５，６−
シオキソーａｓ−トリアジンー３−イル）チオコメチル
／−５−チア１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸が得られる。追加の無色の非
結晶質の純粋な物質が、母液からエーテルで沈殿５ ６ させることにより得られる。［α］Ｕ＝−２４７３°　
（ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）。

４６．４ｑの（６Ｒ，７Ｒ）−７−［４−ブロモアセト
アセトアミド］−８−オキソ−３−／［（１，２，５，
６−テトラヒドロ−２−メチル５．６−シオキソーａｓ
−トリアジンー３−イル）チオコメチル／−５−チアー
１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２
−カルボン酸を１００ｍ１の氷酢酸中に懸濁し、１０〜
１５°ＣにおいてｌＱｍｆｆの水中の２．５ｇの亜硝酸
ナトリウムの溶液で約１５分間処理する。この混合物を
１０℃で１．５時間かきまぜる。このようにして得られ
たオレンジ色の溶液を１１の酢酸エチル中に注ぎ入れ、
６００ｍＡ！の０１６Ｎの硫酸で洗浄し、次いで各回５
００ｍＮの水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
４０°Ｃで強く真空濃縮する。この濃縮物をエーテルで
処理し、物質は非結晶質の形で沈殿する。この物質を吸
引濾過し、連続的にエーテルおよび低沸点石油エーテル
で洗浄し、２５°Ｃで真空乾燥する。ベージュ色の（６
Ｒ，７Ｒ）７−［４−ブロモ−２−（Ｚ−ヒドロキンイ
ミノ）アセトアセトアミド］−８−オキソ−３−／［（
１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メチル５．６−シ
オキソーａｓ−）リアジン−３−イル）チオコメチル／
−５−チアー１−アザヒシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルホン酸、　［α］賀＝−２７９．２
°　（Ｃ−１、ジメチルホルムアミド）、が得られる。

実施例２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４チアゾリ
ル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトアミド］　
−３−［［［２，５−ジヒドロ２−メチル−５−オキソ
−６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］−ａＳ−トリ
アジン−３−イル］チオ］メチル］−８−オキソ−５−
チアー］−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エ
ン−２カルボン酸のナトリウム塩の製造： ５．４ｑの（６Ｒ，７Ｒ）−７−［４−ブロモ２−（Ｚ
−ヒドロキンイミノ）−アセトアセトアミド］　−３−
［［［２，５−ジヒドロ−２−メチルー５−オキソ−６
−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］−ａｓ−）−リア
ジン−３−イル）チオ］メチル］−８−オキソー５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸を７Ｑｍｌのエタノール中に懸濁し、
１．２ｇのチオ尿素で処理する。生ずる黄色溶液を２５
°Ｃで２５分間かきまぜる。次いで、酢酸中の２−エチ
ルカプロン酸の２Ｎの溶液の９ｍｌをそれに加え、この
物質は非常に微細な形で沈殿する。３００ｍ＊のメタノ
ールと：ｔ３ｏｍｘのエタノールを加えた後、わずかに
濁った溶液を濾過し、淡黄色の濾液を約１００ｍ７！の
体積に４０℃で真空濃縮する。これにより沈殿する物質
を吸引濾過し、エタノールと低沸点石油エーテルで洗浄
し、４０℃で高真空中で一夜乾燥する。純粋なベージュ
色の非結晶質の表題化合物、［α］舊＝１３３．３°　
（Ｃ＝１、水）が得られる。核磁気共鳴スペクトルと微
量分析は、所定の構造に相当する。

上の方法で出発物質として使用した（６Ｒ，７Ｒ）−７
−［４−ブロモ−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセト
アセトアミド］　−３−［［［２゜５−ジヒドロ−２−
メチル−５−オキソ−６［（ピバロイルオキシ）メトキ
シ］　−ａＳ−トリアジン−３−イル）チオ］メチル］
−８−オキソ５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸は次のようにして
製造することができる。

（ａ）テトラヒドロ−２−メチル−５，６−シオキソー
３−チオキソ−ａＳ−）リアジン−１（２Ｈ）−カルボ
ン酸ベンジルエステルの製造＝３９．７９ｇの１．２，
５．６−テトラヒドロ５．６−シオキソー３−メルカプ
ト−２−メチルａｓ−トリアジンを、５００ｍＡ’のジ
メチルホルムアミド中に溶かし、３５ｍＩＶのトリエチ
ルアミンで処理する。３９ｍＡ！の塩化ベンジルオキシ
カルボニルを１５分間滴々加え、この混合物の温度は４
５℃に上昇し、トリエチルアミン塩酸塩が沈殿し、懸濁
液は黄色となる。この混合物を２５℃で２５時間かきま
ぜ、引き続いて７０℃で真空蒸発する。油状蒸発残留物
を５００ｍ１の水とともに１時９ ０ 間かきまぜ、これによりそれは固体となる。得られた固
体を吸引濾過し、５ＱｍＡ’の水で洗浄する。

黄色の濾過物質を２５０ｍｊ！のエタノールとともによ
（かきまぜ、吸引濾過し、エタノールで洗浄し、４０℃
で真空乾燥する。無色の粗製結晶化物が得られ、これを
メタノールから再結晶すると、無色の純粋な物質、融点
１５０〜１５３℃、が得られる。

（ｂ）３−　［（ジフェニルメチル）チオ］−５゜６−
シヒドロー２−メチル−５，６−ジオキソａｓ−トリア
ジン−１（２Ｈ）−カルボン酸ベンジルエステルの製造
： １３．２９のテトラヒドロ−２−メチル−５，６ジオキ
ソー３−チオキソ−ａｓ−トリアジン１　（２Ｈ）−カ
ルボン酸を５００ｍ１の酢酸エチル中に溶かし、９Ｑｍ
Ｉの低沸点石油エーテル中のジフェニルジアゾメタンの
溶液で処理する。初め紫色の溶液を２５℃で４０時間静
置し、色はピンク色となる。３ｍｌの氷酢酸を加え、１
時間後、この混合物を４０℃で真空蒸発する。黄色部が
蒸発残留物として得られる。これをシリカゲルのカラム
クロマトグラフィーにより分離し、ここで溶離にベンゼ
ン、ベンゼン／酢酸エチル（９５：５）およびベンゼン
／酢酸エチル（９０：１０）を用いる。所望物質を含有
するフラクションを合わせ、４０℃で真空蒸発する。エ
タノールから再結晶後、無色の純粋な物質、融点９０〜
９２℃、が得られる。

（ｃ）３−［（ジフェニルメチル）チオ］−１２−ジヒ
ドロー２−メチル−ａｓ−トリアジン−５，６−ジオン
の製造： ６．９ｇの（ｂ）で製造した物質を１００ｍ１の酢酸エ
チルに溶かし、３０ｍＡの７％アンモニア水溶液ととも
に２５℃で１５分間よくかきまぜる。酢酸エチル相を分
離し、廃棄する。水相を７ｍＡの濃塩酸で処理し、水浴
中で３０分間かきまぜる。これにより沈殿した物質を吸
引濾過し、水洗し、直ちにエタノールから再結晶する。

無色の純粋な物質、融点１８０〜１８２℃、が得られる
。

（ｄ）３−［（ジフェニルメチル）チオ］−６ピバロイ
ルオキシメトキシ−２−メチル＝ａＳトリアジン−６（
Ｈ）−オンの製造： ３．２５ｑの（ｃ）で製造した化合物を４０ｍ７！のジ
メチルホルムアミドに溶かし、１．．５２ｇの炭酸カリ
ウムで処理する。２．６６ｇのヨウ化ピノ＼ロイルオキ
シメヂルを一度にこの混合物に加え、淡黄色の溶液が生
ずる。この混合物を２５℃で４時間かきまぜ、もう−度
２．６６ｇのヨウ化ピバロイルオキシメチルで処理する
。得られた混合物を２５００で１５時間かきまぜ、引き
続いて３５℃で高真空中で蒸発する。生ずる蒸発残留物
を１００ｍ７！の水と１０・Ｑｍｌの酢酸エチルとの間
に分配する。水相を各回５ＱｍＡの酢酸エチルでさらに
２回抽出する。合わせた酢酸エチル相を硫酸ナトリウム
で乾燥し、３５℃で真空乾燥する。残留する黄色油をシ
リカゲルでクロマトグラフし、溶離剤として酢酸エチル
を用いる。所望生成物を含有するフラクションを合わせ
、３５℃で真空蒸発する。残留する淡青色油を２５°Ｃ
て１時間高真空乾燥し、純粋な物質は淡青色樹脂として
得られる。

（ｅ）　　［（２，３，４，５−テトラヒドロ−２メチ
ル−５−オキソ−３−チオキソ−ａｓ−トリアジン−６
−イル）オキシコメチルピバレートの製造 ３．６ｇの（ｄ）で製造した化合物を１８ｍ１のアニソ
ールおよび１８ｍ１のトリフルオロ酢酸中で２５℃にお
いて２．５時間かきまぜる。次にこの溶液を５０℃て真
空蒸発する。油状残留物を５ＱｍＡの低沸点石油エーテ
ルとともにかきまぜると、結晶化が起こる。結晶を吸引
濾過し、低沸点石油エーテルで洗浄する。白色結晶が得
られ、これをエーテル／低沸点石油エーテルから再結晶
すると、融点１１２〜１１３℃の結晶質の純粋な物質が
得られる。核磁気共鳴スペクトルと微量分析は、所定の
構造に相当する。

（ｆ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［［［２，５
−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−６［（ピバロイ
ルオキシ）メトキシ］−ａｓ−トリアジン−３−イル）
チオ］メチル］−８−オキソー５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０］３ ４ オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造３．０ｇの（
ｅ）で製造した化合物を２．７２ｇの７−アミノセファ
ロスポラン酸と一緒に５ＱｍＡの水中に懸濁させる。こ
の懸濁液をＩＮの水酸化ナトリウムでｐ＋＋６．５に調
整し、その間窒素を通じ、ｒ＋１１６．５〜７および５
５〜６０℃において４時間かきまぜる。所望の化合物が
沈殿し、この混合物を２５℃に冷却後、吸引濾過する。

水、アセトンおよび低沸点石油エーテルで洗浄し、４０
°Ｃで一夜高真空乾燥後、純粋な物質が得られ、その微
量分析と核磁気共鳴スペクトルは所定の構造に相当する
。

（ｇ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（４−プロモーアセトアセ
トアミド’Ｉ　−３−［［［２，５−ジヒドロ−２−メ
チル−５−オキソ−６−［（ピバロイルオキシ）メトキ
シ］−ａｓ−１リアジン−３−イル）チオ］メチル］−
８−オキソー５−チア−１アザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン２−カルボン酸の製造。

まず、４．３５ｇのジケテンを２０ｍ１の塩化メチレン
に溶かし、２０ｍ１の塩化メチレン中の８．３２ｇの臭
素の溶液で一３０〜４０℃において約１５分間滴々処理
する。酸塩化物を含有する無色の溶液を一５０℃に冷却
し、次のようにして調製した溶液に一２０℃で約１０分
間滴々加える＝１９４２ｇの（ｆ）で製造した化合物を
４００ｍ１の酢酸エチル中に懸濁し、４ＱｍＩのＮ、Ｏ
−ビス（トリメチルシリル）−アセトアミドで処理する
。

この懸濁液を３５〜４０℃で３０分間、かっ色味溶液が
生ずるまで、かきまぜる。上記のようにして製造した酸
臭化物でアシル化するため、この溶液を一２０℃に冷却
する。酸臭素化物の溶液を滴下した後、この混合物を冷
却しないでさらに１時間かきまぜる。その後、２００ｍ
Ａの水を加える。

沈殿した、未反応の出発物質を吸引濾過し、廃棄する。

水相を分離する。オレンジ色の有機相を各回２５０１ｎ
Ａの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、４０℃
で真空濃縮する。エーテルの添加後、生成物は非結晶質
の形で沈殿する。生成物を吸引濾過し、エーテルで洗浄
し、低沸点石油二一チルで洗浄し、２５℃で真空乾燥す
る。粗製非結晶質物が得られ、これを精製のため、酢酸
エチル／エーテルから再結晶する。こうしてベージュ色
の表題化合物、［α］箭：＝−１５９．３°　（Ｃ１、
クロロホルム）、が得られる。

（ｈ）（６Ｒ，７Ｒ）−７−（４−ブロモ−２（Ｚ−ヒ
ドロキシイミノ）アセトアセトアミド）−３−［［［２
，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−６−［（ピ
バロイルオキシ）メトキシ］ａＳ−トリアジンー３−イ
ル）チオ］メチル］８−オキソー５−チア−１−アザビ
シクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸の製造： １３ｇの（ｇ）で製造した化合物を５５ｍＡの酢酸に溶
かす。この溶液を７ｍｌの水中の１．６５９の亜硝酸ナ
トリウムの溶液で１０〜１５℃において約４５分間滴々
処理する。この溶液をさらに１時間１５分間１０〜１５
℃でかきまぜ、亜硝酸がヨウ化カリウム／でんぷん紙に
よりもはや検出されなくなるようにする。この赤色法溶
液を次に５０ＱｍＡ’の酢酸エチルに注入する。この混
合物を希塩化ナトリウム溶液で２回洗浄する。有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、４０℃で強（真空乾燥する。

残留シロップ状残留物をエーテルで処理し、物質が非結
晶質の形で沈殿する。この物質を吸引濾過し、エーテル
と低沸点石油エーテルで洗浄し、４０℃で一夜真空乾燥
する。かっ色味非結晶質粉末が得られ、これを精製のた
め、１１００Ｉのイソプロパツール中でかきまぜ、まず
溶液が得られ、これからゼラチン状塊が分離し、これは
２５℃で約４５分間かきまぜた後結晶化する。この結晶
物質を吸引濾過し、少量のイソプロパツール、エーテル
および低沸点石油エーテルで洗浄し、４０℃で高真空乾
燥する。白色の結晶質の純粋な物質［α］酋＝−２８４
．６℃（Ｃ＝１、クロロホルム）、が得られる。核磁気
共鳴スペクトルは、所定の構造に相当する。

実施例３ メチレン−（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセ
トアミド）−３−［［［２，５−ジヒドロ−２−メチル
−５−オキソ−６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］
−ａＳ−）リアジン３−イル）チオ］メチル］−８−オ
キソー５チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト
２−エン−２−カルボキシレートピバレートの製造： １．３５ｇの（６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）
アセトアミド）−３−［［［２，５ジヒドロ−２−メチ
ル−５−オキソ−６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ
］　−ａＳ−トリアジン３−イル）チオ］メチル］−５
−オキソー４チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト２−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩を２５ｍ
Ａのジメチルホルムアミドに溶かし、０．５℃において
１ｇのヨウ化ピバロイルオキシメチルで処理する。この
混合物を０〜５℃において窒素を通じながら３０分間か
きまぜる。その後、この混合物を４００ｍ１の酢酸エチ
ルに注入し、連続して各回１００＋＋＋Ａ’の水で２回
、各回５０１の炭酸水素ナトリウムの８％溶液で２回、
１００ｍｊ！のチオ硫酸ナトリウムの５％溶液で１回、
そして各回１００ｎ＋１の水で２回洗浄し、最後に硫酸
ナトリウムで乾燥する。次いで酢酸エチル溶液を４０℃
で真空濃縮し、１５０ｍ１のエーテルで処理し、物質は
非結晶質の形で沈殿する。この物質を吸引濾過し、エー
テルと低沸点石油エーテルで洗浄し、４０〜４５℃で一
夜高真空乾燥する。ベージュ色の純粋な物質、Ｒｆ＝０
．５７、薄層クロマトグラフィー系ブタノール／酢酸／
水（４：　１　：　１）　、キーセルゲル（Ｋｉｅｓｅ
ｌｇｅｌ）　−Ｆ　２５４板、が得られる。核磁気共鳴
スペクトルは、所定の構造に一致する。

実施例４ 筋肉内投与用乾燥カプセル剤の製造： １ｇの（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−（Ｚ−ヒドロキシイミノ）アセトア
ミド］　−３−／　［（２，５−ジヒドロ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−５−オキソａｓ−トリアジンー３−
イル）チオ］−メチル／８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４２，０］オクト−２−エン−２−カルボ
ン酸の一ナトリウム塩の凍結乾燥物を、常法で調製し、
アンプルに入れる。投与前、この凍結乾燥物を２゜５ｍ
７！のりドカイン塩酸塩の２％水溶液で処理する。

実施例５ 次の成分を含有するインターロッキング、セラチンカプ
セルを常法で調製する 手続補正書 （方式） ％式％ １、事件の表示 平成２年特許願第２６６１５２号 ２、発明の名称 アシル誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 名　称　　エフ・ホフマンーラ ４、代　　理　　人　　　〒１０７ ０シュ アーゲー マンニトール ０　ｍ９ タルク ５　ｍｇ ５、補正命令の日付 補正の対象 ７、補正の内容 平成３年２月１２日（発送口） 明細書（全文） １

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｘ＾１は１，２，５，６−テトラヒドロ−２−メ
   チル−５，６−ジオキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル
   基または容易に加水分解しうるエーテルにエーテル化さ
   れていてもよい２，５−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２
   −メチル−５−オキソ−ａｓ−トリアジン−３−イル基
   を表わし、Ｈａｌは臭素または塩素を表わし、そしてカ
   ルボキシ基は保護された形で存在することができる、の
   アシル誘導体。 ２、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（４−ブロモ−アセトアセト
   アミド）−８−オキソ−３−［［（１，２，５，６−テ
   トラヒドロ−２−メチル−５，６−ジオキソ−ａｓ−ト
   リアジン−３−イル）チオ］メチル］−５−チア−１−
   アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カ
   ルボン酸である特許請求の範囲第１項記載のアシル誘導
   体。 ３、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（４−ブロモ−アセトアセト
   アミド）−３−［［［（２，５−ジヒドロ−２−メチル
   −５−オキソ−６−［（ピバロイルオキシ）メトキシ］
   −ａｓ−トリアジン−３−イル）チオ］メチル］−８−
   オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
   クト−２−エン−２−カルボン酸である特許請求の範囲
   第１項記載のアシル誘導体。