HU185963B - Process for producing new acyl-derivatives - Google Patents

Process for producing new acyl-derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU185963B
HU185963B HU812848A HU284881A HU185963B HU 185963 B HU185963 B HU 185963B HU 812848 A HU812848 A HU 812848A HU 284881 A HU284881 A HU 284881A HU 185963 B HU185963 B HU 185963B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
triazin
salts
oxo
Prior art date
Application number
HU812848A
Other languages
English (en)
Inventor
Roland Reiner
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU185963B publication Critical patent/HU185963B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D253/075—Two hetero atoms, in positions 3 and 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás antibiotikus hatású, elsősorban baktericid (I) általános képletű acil-származékok (mely képletben X jelentése l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il-csoport vagy a megfelelő tautonier 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport) és kis szénatomszámü alkanoil-oxi-alkil-észtereik, -étereik és e vegyületek sói, valamint az (I) általános képletű vegyületek, észtereik, étereik és sóik hidrátjainak előállítására oly módon, hogy
a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben X' jelentése X jelentésével azonos, azonban a 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-éter alakjában is jelen lehet; Hal jelentése klór- vagy brómatom és a karboxilcsoport védett alakban is jelen lehet) tio-karbamiddal reagáitatunk és a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védő-csoportot lehasítjuk; vagy
b) egy (I) általános képletű karbonsavat illetve enolt észterezünk vagy éterezünk; vagy
c) egy (1) képletű vegyületet sóvá vagy hidráttá, illetve egy sót hidráttá alakítunk.
HON = C— CONH N
Η H bs
Á.
J—s-x C°°H (|)
-1185 963
Találmányunk új acil-származékok előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képietű cefalosporin-származékok (mely képletben X jelentése l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il-csoport vagy a megfelelő tautomer 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metiI-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport), kis szénatomú 4-alkanoil-oxi-alkil-észtereik. a 3-oldalláncban kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-étereik, e vegyületek sói, valamint ezek hidrátjaínak előállítására.
Az (I) általános képietű vegyületek kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-észterei pl. acetoxi-metil-, pivaloil-oximetil-, 1-acetoxi-etil- és 1-pivaloil-oxi-etil-észterek lehetnek.
Az ,,(I) általános képietű vegyületek éterein” olyan (I) általános képietű vegyületek értendők, melyekben X jelentése 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport és az enolos hidroxilcsoport kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-éter (pl. acetoxi-metil-. pivaloiloxi-metil-, 1-acetoxi-etil- és 1-pivaloiloxi-etil-észter) alakjában van jelen.
Az (I) általános képietű vegyületek sói pl. alkálifémsók (pl. nátrium- vagy kálium-sók), ammónium-sók. alkáliföldfém-sók (pl. kalcium-sók), szerves bázisokkal képzett sók (pl. aminokkal, mint pl. N-etil-piperidinnel, prokainnal, dibenzilaminnal, N,N-dibenzil-etilén-diaminnal, alkil-aminokkal vagy dialkil-aminokkal képezett sók), aminósavakkal (pl. argininnel vagy lizinnel) képezett sók. stb. lehetnek. Az (I) általános képietű vegyületek sói mono- vagy di-sók lehetnek. A di-sók esetében a sóképzésben második csoportként a 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoporban levő hidroxilcsoport vesz részt.
Az (I) általános képietű vegyületek szerves és szervetlen savakkal savaddíciós sókat képeznek. E sók közül pl. a hidrogén-halogenideket, pl. hidrokioridokat, hidrobromidokat, hidrojodidokat; más ásványi savakkal képezett sókat (pl. szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat stb.), alkilés mono-akril-szulfonátokat (pl. etán-szulfonátokat, benzol-szulfonátokat stb.) és más szerves savakkal sókat (pl. acetátokat, tartarátokat, maleátokat, citrátokat, benzoátokat, szalicilátokat, aszkorbinátokat stb.) említhetjük meg.
Az (I) általános képietű vegyületek — beleértve sóikat, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-észtereiket és étereiket is — hidratálva lehetnek. A hidratálódás az előállítási eljárás alatt következhet be vagy a kezdetben vízmentes termék higroszkópos tulajdonságai következtében játszódhat le.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek az (A) rész-képletű szín-izomer vagy a (B) részképletű anti-izomer formájában vagy a két izomer forma keveréke alakjában lehetnek jelen. Előnyösek a szín-izomer formák, illetve a túlnyomórészt szín-izomer formát tartalmazó keverékek.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek előnyös képviselője a (6R,7R)-7-[2-(2-amíno-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-imino)-acetamido]-3-|[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil|-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, sói és a megfelelő hidrátok.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint a fenti új acil-származékokat oly módon állíthatjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képietű vegyületet (mely képletben X1 jelentése X jelentésével azonos, azonban a 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport 2 kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-éter alakjában is jelen lehet; Hal jelenetése klór- vagy brómatom és a karboxilcsoport védett alakban is jelen lehet) tio-karbamiddal reagáltatunk és a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védő-csoportot lehasítjuk; vagy
b) egy (I) általános képietű karbonsav kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-észterei, illetve éterei előállítása esetén, egy (I) képietű karbonsavat, ill. (I) képietű enolt észterezünk vagy éterezünk: vagy
c) egy (I) képietű vegyület sói vagy hidrátjai, ill. egy só hidrátjai előállítása esetén, egy (I) képletü vegyületet sóvá vagy hidráttá, ill. egy sót hidráttá alakítunk.
A (II) általános képietű kiindulási anyagokban levő karboxilcsoport adott esetben védett alakban lehet jelen, pl. könnyen lehasítható észter (pl. egy szilil-észter, mint pl. trimetil-szilil-észter, stb.) alakjában. A karboxilcsoport továbbá a fentiekben már említett könnyen hidrolizálható észterek alakjában is védve lehet. A karboxilcsoport megvédése továbbá szervetlen vagy szerves bázisokkal (pl. trietilaminnal) való sóképzés útján is történhet.
A (II) általános képietű kiindulási anyagokat pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 7-aminovegyületet N-acilezzük, azaz egy (III) általános képietű vegyületet (mely képletben X1 jelentése a fent megadott és a karboxilcsoport és/vagy az aminocsoport védett alakban is jelen lehet) diketénnel és a megfelelő halogénnel (brómmal vagy klórral) történő reagáltatással a megfelelő (IV) általános képietű 4-halogén-acetamido-származékká alakítjuk (mely képletben X' és Hal jelentése a fent megadott), majd a kapott terméket valamely nitrozálószerrel hozzuk reakcióba.
A (III) általános képietű 7-amino-vegyületekben levő karboxilcsoport adott esetben a (II) általános képietű kiindulási anyagoknál ismertetett módon Védve lehet. A (III) általános képietű vegyületekben levő aminocsoport pl. valamely szilil-védőcsoporttal — mint pl. trimetil-szilil-csoporttal — lehet védve.
A (III) általános képietű vegyületet előnyösen ekvimoláris mennyiségű diketénnel és brómmal, ill. klórral reagáltatjuk. A rekaciót előnyösen inért szerves oldószerben (pl. metilén-kloridban, kloroformban, tetrahidrofuránban vagy ezek elegyében) alacsonyabb hőmérsékleten — pl. mintegy — 50 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten — végezhetjük el. A kapott (IV) általános képietű vegyület nitrozálását salétromossavval vagy valamely észterével (pl. metil-, etil- vagy amil-nitrittel) vagy nitrozil-kloriddal végezhetjük el. Ezt a reakciót előnyösen inért oldószerben (pl. vízben, ecetsavban, dioxánban, tetrahidrofuránban, acetonitrilben vagy ezek elegyében) hajthatjuk végre, kb. —20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten. A fenti körülmények között a (II) általános képietű vegyületeket szín-formában (Zforma), ill. túlnyomórészt szín-formát tartalmazó keverékek alakjában kapjuk.
A találmányunk szerinti a) eljárás során a (II) általános képietű halogenid, ill. sója és a tio-karbamid reakcióját előnyösen inért oldószerben (pl. valamely kis szénatomszámú alkanolban, mint pl. etanolban: kis szénatomszámú ketonban, pl. acetonban; valamely éterben, pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban; vagy dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban vagy vízben vagy ezek elegyében) hajthatjuk végre. A reakciót általában kb. 0—60 °Con — előnyösen szobahőmérsékleten — végezhetjük el. A (II) általános képietű vegyületeket a szabad karbonsav vagy sói alakjában alkalmazhatjuk. A (II) általános kép-2185 963 lett! kiindulási anyagok felhasználható sói az (I) általános képletü vegyületek kapcsán ismertetett sók lehetnek.
Az a) eljárás elvégzése után a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védőcsoportot lehasítjuk. A szilil-védőcsoportot (szilil-észterek) vízzel történő kezeléssel különösen egyszerűen eltávolíthatjuk. A kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-, alkoxikarbonil-oxi-alkil-, laktonil-, alkoxi-metil- és alkanoil-amino-metil-észtereket előnyösen enzimes úton a megfelelő észtergáz segítségével (pl. mintegy 20—40 °C-on) hasíthatjuk fel. A sóképzéssel (pl. trietilaminnal) védett karboxiiesoportot savas kezeléssel szabadíthatjuk fel. E célra savként pl. sósavat, kénsavat, foszforsavat vagy citromsavat alkalmazhatunk.
A találmányunk szerinti b) eljárás során az (I) általános képletü karbonsavat a megfelelő észter-csoportot tartalmazó halogeniddel — előnyösen jodiddal — történő reagáltatással alakíthatjuk kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-észterré. A reakciót valamely bázis (pl. alkálifém-hidroxidok, alkálifém-karbonátok vagy szerves aminok, pl. trietilamin) hozzáadásával gyorsíthatjuk. X helyén 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletü vegyületek esetében (enobforma) a hidroxilcsoport a megfelelő kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-éterré alakul. A megfelelő halogenidet előnyösen fölöslegben alkalmazhatjuk. Az észterezési/éterezési reakciót előnyösen inért szerves oldószerben (pl. dimetil-acetamidban, hexametil-foszforsav-triamidban. dimetil-szulfoxidban vagy előnyösen dimetil-formamidban) végezhetjük el. A reakcióhó'mérséklet előnyösen kb. 0 °C és 40 °C közötti érték lehet.
A találmányunk szerinti c) eljárás során az (I) általános képletü vegyületek sóinak és hidrátjainak, ill. a sók hidrátjainak előállítását önmagában ismert módon végezhetjük el. Az (I) általános képketű karbonsavat ekvimoláris mennyiségű kívánt bázissal reagáltatjuk, célszerűen valamely oldószerben (pl. vízben vagy valamely szerves oldószerben, mint pl. etanolban, metanolban, acetonban vagy ezek elegyében stb.). Két ekvivalens bázis felhasználása esetén a tautomer enol-forma (azaz az X helyén levő 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport) is résztvesz a sóképzésben és a megfelelő di-só keletkezik. A sóképzés hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező és általában szobahőmérsékleten vagy ennél valamivel magasabb vagy alacsonyabb hőfokon — általában kb. 0—50 °C-on — dolgozhatunk.
A hidrátok az előállítási eljárásnál azonnal keletkeznek vagy a kezdetben vízmentes termék higroszkópos tulajdonságai révén képződnek. A hidrátok célzott előállítása oly módon történhet, hogy a teljesen vagy részlegesen vízmentes terméket [azaz (I) általános képletü karbonsavat vagy észterét, éterét vagy sóját] mintegy +10 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten nedves atmoszféra hatásának tesszük ki.
A (III) általános képletü 7-amino-vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet (mely képletben Y jelentése kilépő csoport és a karboxilcsoport szervetlen vagy tercier szerves bázissal képzett só alakjában védve lehet) víz jelenlétében valamely (VI) általános képletü tiollal reagáltatunk (mely képletben X1 jelentése a fent megadott). A reakciót önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. mintegy 40— 80 °C-on — célszerűen 60 °C körüli hőmérsékleten — vízben vagy kb. 6—7 pH-jú — előnyösen 6,5 pH-értékű — pufferben.
A kapott (III) általános képletü vegyületekben leve karboxiiesoportot és/vagy aminocsoportot kívánt esetber megvédhetjük (pl. a karboxiiesoportot észterezéssel vagy sóképzéssel, ill. szililezéssel).
A (VI) általános képletü tiolok a megfelelő ti ónokkal az A-sémán feltüntetett módon tautomer egyensúlyban vannak. A képletekben R1 jelentése hidrogénatom vagy — az oxigénatommal együtt — könnyen hídról izálható éter-csoportot jelent.
Az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI a‘) és (\ I a2) általános képletü vegyületek eseténben a 6-hidroxi-vegyületek a megfelelő 6-oxo-vegyületekkel a B-sémán feltüntetett módon tautomer egyensúlyban vannak.
A (VI) általános képletü, a 6;helyzetben éterezet tiolok (tionok) előállítását a 2. példában ismertetjük. Az éter-csoportot általában oly módon vihetjük be, hogy az Svédett tiolt (pl. benzhidril-csoporttal védett tiolt) a megfelelő éter-csoportot tartalmazó halogeniddel — előnyösen jodiddal — reagáltatjuk inért szerves oldószerben, savmegkötőszer (pl. kálium-karbonát) jelenlétében, előnyösen kb. 10—50 °C-os hőmérsékleten, majd a védő-csoportot lehasítjuk (a benzhidril-csoportot anizollal és trifluorecetsavval szobahőmérsékleten hasíthatjuk le).
Az (I) általános képletü vegyületek szín/anti formáinak keverékét szokásos módszerekkel választhatjuk szét a megfelelő szín- és anti-formákra. A szétválasztást pl. átkristályosítással vagy kromatográfiás módszerekkel, megfelelő oldószerek, ill. oldószer-elegyek felhasználásás al végezhetjük el.
Az (I) általános képletü vegyületek, valamint könnyen hidrolizálható észtereik, étereik és sóik, ill. e vegyületek hitírátjai antibiotikus — különösen baktericid — hatással rendelkeznek. E vagyületek Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizumusokkal szemben széles hatás-spektrumot mutatnak, így pl. az alábbi mikroorganizmusokkal szemben hatékonyak: Gram-pozitív és Gramnegatív mikroorganizmusok, beleértve /?-laktamáz-képző Staphylococcusokat és különböző 0-laktamáz-képző Gram-negatív baktériumokat, pl. Pseudcmonas aeruginosa, Haemophilus influenzáé, Escherichia coli, Serratia marcescens, Proteus-, Neisseria- és Klebsiella-fajok. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek különös előnye a meglepően magas in vivő felezési idő (a vérplazma hatóanyagtiterének 50%-os csökkenéséhez szükséges idő); ennek előnye — a kisebb felezési időt mutató más termékek specifikus baktericid hatásával való összehasonlításakor jelentkező eltérésektől eltekintve —, hogy a megfelelő fertőzés kivédéséhez kevesebb hatóanyag elegendő. Ezenkívül a kívánt minimális hatóanyag-titer a vérben az adagolások között hoszszabb időn át tartható fenn.
Az (I) általános képletü vegyületek, könnyen hidrolizálható észtereik, étereik és sóik, ill. e vegyületek hidrátjai fertőzéses betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók. A napi dózis felnőtteknél általában kb. 0,1—2 g. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket különösen parenterálisan adagolható készítmények formájában alkalmazhatjuk előnyösen.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek egyes előnyös képviselőinek különböző betegség-kórokozók ellen kifejtett hatékonyságát az alábbi tesztekkel igazoljuk. A kísérlethez az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:
-3185 963
A-vegyület = (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metilj-8-oxo-5-tio-l-azabiciklo[4.2.O]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó;
B-vegyület = (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-imino)-acetamido]-3-{[(2.5-dihidro-2-metiI-5-oxo-6-[(pivaloiI-oxi)-metoxil-asz-triazin-3-il)-tio]-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó;
C-vegyület = (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-imino)-acetamido]-3-([(2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6-[(pivaloil-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.O]okt-2-én-2-karbonsav-pivaloiloxi-metil-észter.
A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. A minimális gátlási koncentráció értékeket (MGK) /ig/ml-ben adjuk meg; in vitro kísérletek.
A-vegyület, in vitro teszt MGK (jig/ml)
Staphylococcus aureus
1. törzs 2. törzs 0-laktamáz termelő 0,62 1,2
Escherichia coli 1. törzs 1,2
2. törzs 1,2
3. törzs 2,5
4. törzs 0,31
Klebsiella pneumo-
niae 1. törzs 0,02
Serratia
marcescens 1.törzs 0,16
2. törzs 0,31
3. törzs 0,31
4. törzs 0,63
5. törzs 0,31
6. törzs 0,31
7.törzs 0,31
8. törzs 0,31
9. törzs 0,16
Enterobacter
cloacae 1. törzs 20
2. törzs >80
Citrobacter
freundii 1. törzs 80
Proteus vulgáris 1. törzs 0,31
2. törzs 0,31
3. törzs 0,63
Proteus morganii 1. törzs <0.04
Proteus rettgeri 1. törzs 0,63
Proteus inconstans 1. törzs 0.08
Proteus mirabilis 1. törzs 0,02
A-vegyület, in vitro teszt MGK füg; ml)
Pseudomonas
aeruginosa 1. törzs >80
2. törzs >80
3. törzs 40
4. törzs 80
5. törzs >80
6. törzs 10
7. törzs 5
8. törzs 20
9. törzs >80
10. törzs 10
11.törzs 5
12. törzs >80
13.törzs 80
14. törzs >80
15. törzs 80
16. törzs >80
17. törzs >80
Neisseria
meningitidis 1. törzs 0,0025
2. törzs 0,0025
3.törzs 0.0025
4. törzs 0,0012
Neisseria
gonorrhoeae 1. törzs 0,0012
2. törzs 0,0012
3. törzs 0.02
4. törzs 0,01
5.törzs 0.04
6. törzs 0,0006
Haemophilus
influenzáé 1. törzs 0.63
2. törzs 0,04
3. törzs 0,04
4. törzs 0,04
5. törzs 0,04
6. törzs 0,02
7. törzs 0,04
MGK. üg'nri
A- és B-vegyület, in vitro teszt -----
A B
Staphylococcus
aureus 3. törzs 1,6 0,4
4. törzs 1,6 0,8
5. törzs 1,6 0,4
6. törzs 3.1 0.8
Staphylococcus
epidermidis 1,6 0,4
Streptococcus
faecalis 1. törzs 25 6,3
2. törzs >25 >25
185 963
A- és B-vegyület, in vitro teszt MGK.jUg/ml
A B
Streptococcus
pyogenes 1. törzs 0,1 0,025
2. törzs 0,05 0,025
Streptococcus
pneumonise Streptococcus 0,4 0,1
viridans 1,6 0,4
Escherichia coli 5. törzs 0,4 0,4
6. törzs 0,2 0,2
7. törzs 0,025 0,05
8. törzs 0.05 0,8
Proteus
mirabilis 2. törzs 0,025 0,4
3. törzs 0,05 1,6
Proteus 4. törzs 0,025 0,8
inconstans 2. törzs 0,1 0,2
1 Proteus 3. törzs <0,025 <0,025
vulgáris 4. törzs 3,1 12,5
5. törzs 0,1 0.8
6. törzs 0.05 0,8
Proteus
morganií Proteus 2. törzs 0,05 1,6
rettgeri 2. törzs 0.05 0,4
Klebsiella
pneumoniae 2. törzs 0,1 1,6
3. törzs 0.025 0,4
4. törzs 0.05 0,8
Serratia
marcescens 10. törzs 0,8 6,3
11. törzs 6,3 12,5
12. törzs 0,1 1,6
Enterobacter
cloacae 3. törzs >25 >25
4. törzs 12,5 6,3
Enterobacter
aerogenes 1. törzs 0.1 0.2
Citrobacter 2. törzs 0.8 1,6
freundii 2. törzs 6.3 3,1
3, törzs 0.2 0.4
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek hosszú felezési idejének igazolása céljából patkányoknak az A-vegyületet 20 rng/’kg dózisban i.v. adjuk be. A mért felezési idő 140 perc.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek hosszú felezési idejét egéren s.c. adagolás mellett is igazoljuk. A teszthez az A- és C-vegyületet alkalmazzuk. A teszt-vegyületet s.c. adjuk be, éspedig 5 órával a teszt-mikroorganizmussal történő i.p. fertőzés előtt.
Az eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza:
ED5q mg/kg s.c.
Kórokozó A-vegyület C-vegyület
Streptococcus pyogenes 0,15 0,45
Serratia marcescens 0,89
Escherichia coli 5,6* * = adagolás 24 órával a fertőzés előtt.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek nem-toxikusak. Az A- és B-vegyület 24 órás toxieitási adatait az alábbi táblázatban foglaljuk össze.
Halálos Tolerált
Adagolás dózis dózis módja mg/kg mg/kg
A-vegyület A-vegyület B-vegyület
oriális >5000 5000 >5000
szubkután >4000 >4000
intravénás 1000 500
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas szervetlen vagy szerves inért hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabicumot, tejcukrot, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot. növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők, ill. segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozniózisnvomás megváltoztatására szolgáló sókat, érzéstelenítő szereket vagy puffereket) tartalmazhatnak. A készítmények továbbá más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Az (1) általános képletű vegyületeket és sóikat, ill. hídrátjaikat előnyösen parenterális adagolásra alkalmas készítmények alakjában — különösen szokásos hígítószerckkel, pl. vízzel vagy izotóniás nátrium-klorid-oldattal történő felhígítás után felhasználható liofilizátumok vagy szárazporok formájában — alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek könnyen hidrolizálható észtereit, ill. étereit es e vegyületek sóit, ill. hidrátjait enterálisan — pl. orálisan — adagolható készítmények alakjában tbrmulázhatjuk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
-5185 963
7. példa (6R.7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxiimino)-acetamido]-3-f[(2,5-dihidro-6-hídroxi-2-metil-5oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil]-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsó előállítása g (6R,7R)-7-[4-bróm-2-(Z-hidroxi-imino)-aceto-acetamido]-8-oxo-3-j[(l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-ii)-tio]-metil)-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 50 ml acetonban oldunk és a kapott oldatot 3,5 g tio-karbamidnak 150 ml acetonnal képezett oldatához adjuk. Az azonnal kiváló hidrobromidot szűrjük és acetonnal, majd alacsony forráspontú petroléterrel mossuk. Nyerstermékként rózsaszínű hidrobromidot kapunk. A kapott nyersterméket dinátriumsóvá történő átalakítás céljából 100 ml víz és 100 ml metanol elegyében oldjuk és 40 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátríumsó-oldattal elegyítjük. A narancsszínű oldathoz aktívszenet adunk és 1 órán át 25 °C-on keverjük, majd szűrjük és a szűrletet metanollal 2 literre hígítjuk. A kevés kiváló anyagot (1. frakció, barna) leszűrjük. A szűrletet vákuumban 40 °C-on kb. 800 ml-re bepároljuk és a kiváló anyagot (2. frakció, sárga) leszűrjük. A szűrletet kb. 200 ml-re bepároljuk, 1 liter metanollal hígítjuk, majd a kiváló anyagot leszűrjük (3. frakció, sárga). A szűrletet vákuumban 40 °C-on kb. 300 ml-re bepároljuk és a kiváló anyagot szűrjük (4. frakció, sárga). A szűrletet 1 liter etanollal elegyítjük és a kiváló amorf anyagot leszűrjük (5. frakció, drappszínű). Vékonyrétegkromatográfia és magrezonancia analízis szerint a 2., 3. és 4. frakció azonos és a kívánt vegyületet tartalmazza. Az 1. és 5. sz. frakció keverékből áll; ezeket elöntjük. A 2., 3. és 4. frakció magasvákuumban 40 °C-on egy éjjelen át történő szárítása után a cím szerinti vegyületet sárga amorf anyag alakjában kapjuk; [a]“ = —133,2° (c=l, víz). A termék 4% vizet és 3% metanolt tartalmaz.
Kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-[4-bróm-2-(Z-hidroxi-imino)-aceto-acetamido]-8-oxo-3-{[(l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il)-tio]~metil| -5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő:
5,44 g diketént 25 ml diklórmetánban oldunk, majd —30 °C és —40 °C közötti hőmérsékleten 10,4 g bróm és 25 ml diklórmetán oldatával kb. 15 perc alatt cseppenként elegyítjük. A színtelen oldatot —50 °C-ra hűtjük és kb. 10 perc alatt —20 °C-on 18,5 g (7R)-7-amino-3-dezacetoxi-3-[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tioj-cefalosporánsav és 50 ml N,0-bisz-(trimetil—szilil)-acetamid 300 ml tetrahidrofuránban 30 perc alatt történő elegyítésével készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 30 percen át hűtés nélkül keverjük, miközben a hőmérséklet 0 °C-ra emelkedik. A narancsbarna-elegyet 2 liter etilacetátba öntjük és 500 ml vízzel erőteljesen keverjük. A képződő közbenső réteget szűrjük és elöntjük. A narancsszínű szerves fázist 3x500 ml vízzel mossuk, majd — szárítás nélkül — 10 g aktívszénnel 1,5 órán át keverjük, majd a szenet leszűrjük és a világossárga szűrletet nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 °C-on kb. 100 ml-re bepároljuk. A kikristályosodó anyagot szűrjük és kevés etilacetáttal mossuk. Tiszta drappszínű (6R,7R)-7-(4-bróm-aceto-acetamido)-8-oxo-3-([(l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metiI)-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat kapunk. Az anyalúgból éteres kicsapással további mennyiségű színtelen amorf tiszta anyagot kapunkba]*0 = —247,3° (c=l, dimetil-formamidban).
46.4 g (6R,7R)-7-(4-bróm-aceto-acetamido)-8-oxo-3-j [(1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-tri-azin-3-il)-tio]-metil|-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 100 ml jégecetben szuszpendálunk és 10—15 °Con 2,5 g nátrium-nitritnek 10 ml vízzel képezett oldatával kb. 15 perc alatt elegyítjük. A reakcióelegyet 1,5 órán át 10 °C-on keverjük. A képződő narancsszínű oldatot 1 liter etilacetátba öntjük, 1x600 ml 0.16 n kénsavval, majd 3x500 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 “C-on erősen bepároljuk. A koncentrátumot éterrel elegyítjük, a kiváló amorf anyagot szűrjük, egymásután éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vákuumban 25 °C-on szárítjuk. A kapott drappszínű termék a (6R,7R)-7-(4-bróm-2-(Z-hidroxi-imino)-aceto-acetamido)-8-oxo-3-í [(1,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metil)-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, [a]*° = —279,2° (c=l), dimetil-formamid).
2. példa (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoliI)-2-(Z-hidroxi-imino) -acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-2-metil-oxo-6-[(pivaloil-pxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metiI)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsó előállítása
5.4 g (6R,7R)-7-(4-bróm-2-(Z-hidroxi-imino)-aceto-acetamido)-3-[[(2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6[ípivaloil-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat 70 ml etanolban szuszpendálunk és 1,2 g tio-karbamiddal elegyítünk. A képződő sárga oldatot 25 percen át 25 °C-on keverjük. Ezután 9 ml 2 n etilacetátos 2-etil-kapronsav-nátriumsó-oldatot adunk hozzá; a termék igen finom formában válik ki. Az elegyhez 300 ml metanolt és 130 ml etanolt adunk, az enyhén zavaros oldatot szűrjük és a világossárga szűrletet vákuumban 40 °C-on kb. 100 ml-re bepároljuk. A kiváló anyagot szűrjük, etanollal es alacsony fór ráspontú petroléterrel mossuk és.egy éjjelen át magas vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyülete tiszta drappszínű amorf anyag alakjában kapjuk, [aj*5 = —133.3 °C (c=l, víz). A magrezonanciaspektrum és mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg.
A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-7-(4-bróm-2 (Z-hidroxi-imino)-aceto-acetamido]-3-([(2.5-dihidro-2 metil-5-oxo-6-[(pivaloil-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il) -tio]-metil!-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsavat a következőképpen állítjuk elő:
a) tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-3-tixo-asz-triazin-l(2H)-karbonsav-benzilészter előállítása
39,79 g l,2,5,6-tetrahidro-5,6-dioxo-3-merkapto-2-metil-asz-triazint 500 ml dimetil-formamidban 35 ml trietil-aminnal elegyítjük. Ezután 15 perc alatt 39 ml benziloxi-karbonil-kloridot csepegtetünk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérséklete 45 °C-ra emelkedik, trietilamin-hidroklorid válik ki és a szuszpenzió sárga színt vesz fél. Az elegyet 2,5 órán át 25 °C-on keverjük, majd vákuumban 70 °C-on bepároljuk. Az olajos bepárlási maradékot 500 ml vízzel 1 órán át keverjük. A megszilárduló anyagot leszűrjük és 50 ml vízzel mossuk. A szűrőn levő sárga anyagot 250 ml etanolban jól elkeverjük, szűrjük, etanollal mossuk és vákuumban 40 °C-on szárítjuk. A színtelen nyers kristályos anyagot metanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 150—153 “C-on olvadó tiszta színtelen anyag alakjában kapjuk.
-6185 963
b) 3-[(difenil-metil)-tio]-5,6-dihidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-l(2H)-karbonsav-benzilészter előállítása
13.2 g tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-3-tioxo-asz-triazín-l(2H)-karbonsav-benzilésztert 500 ml etilacetátban oldunk és diténil-diazcimetán 90 mt alacsony torráspontú petroléterrel képezett oldatával elegyítjük. A kezdetben lilaszínű reakció-oldatot 40 órán át 25 °C-on állni hagyjuk, miközben az elegy halványvörös színben csap át. Ezután 3 ml jégecetet adunk hozzá és 1 óra múlva vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és benzollal, 95:5 arányú benzol-etil acetát eleggyel és 90:10 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban 40 °C-on bepároljuk. Etanolos átkristályosítás után 90—92 °C-on olvadó színtelen tiszta cím szerinti vegyületet kapunk.
c) 3-[(difenil-metiI)-tio]-l,2-dihidro-2-metiI-asz-triazin-5,6-dion előállítása
6,9 g, a b) bekezdés szerint előállított anyagot 100 ml etil-acetátban oldunk és 30 ml vizes 7 %-os ammónium-hidroxid-oldattal 25 °C-on 15 percen át jól összekeverjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és elöntjük. A vizes réteget 7 ml tömény sósavval elegyítjük és 30 percen át jégfürdőn keverjük. A kiváló anyagot szűrjük, vízzel mossuk és etanolból azonnal átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen. 180—182 °C-on olvadó anyag alakjában kapjuk.
d) 3-[(difenil-metil)-tioJ-6-pivoloiloxi-metoxi-2-metíi-asz-triazin-6(2H)-on előállítása
3,25 g, a c) bekezdés szerint előállított vegyületet 40 ml dimetil-formamidban oldunk és 1,52 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A kapott elegyhez egyszerre 2,66 g pivaloil-oxi-metil-jodidot adunk, mikoris halványsárga oldat keletkezik. A rekacióelegyet 4 órán át 25 °C-on keverjük és további 2,66 g pivaloil-oxi-metil-jodiddal elegyítjük. A kapott elegyet 15 órán át 25 °C-on keverjük, majd magasvákuumban 35 °C-on bepároljuk. A maradékot 100 ml víz és 100 ml etilacetát között megosztjuk. A vizes fázist 2x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 35 °C-on bepároljuk. A visszamardó sárga olajat kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és etilacetáttal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban 35°C-on bepároljuk. A visszamaradó halványkék olajat magasvákuumban 25 °Con 1 órán át szárítjuk. A cím szerinti vegyületet halványkék tiszta gyanta alakjában kapjuk.
e) [(2,3,4,5-tetrahidro-2-metil-5-oxo-3-tioxo-asz-triazin-6-il)-oxi)-metil-pivalát előállítása
3,6 g, a d) bekezdés szerint előállított vegyületet 18 ml anizol és 18 ml trifl uorecetsav elegyében 2,5 órán át 25 °C-on keverjük. Az oldatot vákuumban 50 °C-on bepároljuk. Az olajos maradékot 50 ml alacsony forráspontú petroléterrel elkeverjük, a kristályosodás megindul. A kiváló kristályokat szűrjük és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk. A kapott fehér kristályok éter és alacsony torráspontú petroléter elegyéből történő átkristályosítása után fehér, 112—113 °C-on olvadó kristályos tiszta anyag alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. A magrezonanciaspektrum és a mikroanalízis a megadott szerkezetnek felel meg.
f) (6R,7R)-7-amino-3-j[2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6-[(pivaloil-oxi)-metoxil-asz-triazin-3-il)-tio]-metilj-ó-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
3,0 g, az e) bekezdés szerint előállított vegyületet és 2.72 g 7-amino-celalosporánsavat 50 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenziót nitrogénáramban 1 n nátrium-hidroxid-oldattal pH = 6,5 értékre állítjuk be és 4 órán át 6,5—7 pH-értéken és 55—60°C-on keverjük. A kiváló cím szerinti ve gyületet 25 °C-ra való hűtés után szűrjük, vízzel, acetonnal majd alacsony fonáspontú petroléterrel mossuk és egy éjjelen át magasvákuumban 40 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet tiszta anyag alakjában kapjuk melynek mikroanalízise és magrezonanciaspektruma a megadott szerkezetnek felel meg.
g) (6R,7R)-7-(4-bróm-aceto-acetamido)-3-([(2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6-((pivaloil-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metil)-8-oxo-5-tia-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása
4,35 g diketént 20 ml metilén-kloridban oldunk, majd —30 °C és —40 °C közötti hőmérsékleten 8.32 g bróm és 20 ml metilén-klorid oldatával kb. 15 perc alatt cseppenként elegyítjük. A savbromidot tartalmazó szinténél oldatot —50 °C-ra hűtjük és kb. 10 perc alatt a következőképpen elkészített oldathoz csepegtetjük —20 °C-on: 19.42 g, az f) bekezdés szerint előállított vegyületet 400 ml etilacetátban szuszpendálunk és 40 ml N,O-bisz-(trimetil-szilil)-acetamiddal elegyítjük. A szuszpenziót 30 percen át 35—40 °C-on barna oldat keletkezéséig keveijük. A kapott barnás oldatot a savbromiddal történő acilezés végrehajtása előtt —20 °C-ra hűtjük. Ezután hozzácsepegtetjük a savbromid-oldatot. majd a reakcióelegyet további 1 órán át hűtés nélkül keveijük. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá. A kiváló, reagálatlan kiindulási anyagot szüljük és elöntjük. A vizes fázist elválasztjuk. A narancsszínű szerves fázist 2x250 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 C-on bepároljuk. Étert adunk hozzá, a kiváló amorf cím szerinti vegyületet szűrjük, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és vákuumban 25 °C-on szárítjuk. A kapott amorf nyers cím szerinti vegyületet tisztítás céljából etilacetát-éter elegyből átcsapjuk. A kapott tiszta cím szerinti vegyület drappszínű és fbrgatóképessége [«]” = —159,3° (c=l), kloroform).
h) (6R,7R)-7-(4-bróin-2-[Z-hidroxi-imino)-aceto-acetamido]-3-J[(2,5,-dihidro-2-metil-5-oxo-6-[{pivaloil-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metil|-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítása g, a g) bekezdés szerint előállított vegyületet 65 ml ecetsavban oldunk. Az oldatot 10—15 'C-on kb. 45 perc alatt 1,65 g nátrium-nitrit 7 ml vízzel képezett oldatával cseppenként elegyítjük. A reakció-oldatot további 75 percen át 10—15 °C-on addig keveijük, míg a salétromossav a kálium-jodidos keményítős papírral már nem mutatható ki. A vöröses oldatot 500 ml etil-acetátba öntjük. Az elegyet híg nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist nátrium szulfát felett szárítjuk és vákuumban 40 °C-on erősen bepároljuk. A szirupszerű maradékot éterrel elegyítjük. A kiváló amorf anyagot szüljük, éterrel és alacsony torráspontú petroléterrel mossuk és vákuumban egy éjjelen át 40 °C-on szárítjuk. A kapott barnás amorf porszerű anyagot tisztítás céljából 100 ml izopropanollal elkeverjük. Kezdetben oldat képződik, melyből gélszerű anyag válik ki, mely keverés hatására 25 °C-on kb. 45 perc múlva kristályossá válik. A kapott kristályokat szűrjük, kevés izopropanollal, éterrel és ala7
185 963 csony forráspontú petroléterrel mossuk és magasvákuumban 40 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet fehér kristályos tiszta anyag alakjában kapjuk; [ajj = —284,6° (c=l, kloroform). A magrezonanciaspektrum a megadott szerkezetnek felel meg.
3. példa (6R,7R)-7-[2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-imino)-acet -amido]-3-í[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-6-[(pivaloil-oxi)-metoxi]asz-triazin-3-il)-tio]-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-pivaloiloximetil-észter előállítására
1,35 g (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-imino)-acetamido]- 3-{ [(2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6-[(pivaIoil-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-il)-tio]-metil)-5-oxo-4-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-nátriumsót 25 ml dimetil-formamidban oldunk és 1 g pivaloiloxi-metil-jodiddal 05 °C-on elegyítjük. A reakcióelegyet nitrogén-áramban 0— 5 °C-on 30 percen át keverjük, majd 400 ml etilacetátba öntjük, egymásután 2x100 ml vízzel, 2x50 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 1x100 ml 5%-os nátriumtio-szuifít-oldattal és 2x100 ml vízzel mossuk, majd nátrium-szulíat felett szárítjuk. Az etil-acetátos oldatot vákuumban 40 °C-on bepároljuk és 150 ml éterrel elegyítjük. A kiváló amorf cím szerinti vegyületet szüljük, éterrel és alacsony forráspontú petroléterrel mossuk és magasvákuumban egy éjjelen át 40—45 °C-on szárítjuk. A cím szerinti vegyületet drappszínű tiszta anyag alakjában kapjuk; R, — 0,57 (4:1:1 arányú butanol) ecetsav (víz DC rendszerben, kovasavgélF2í4 készlemezeken). A magrezonanciaspektrum a megadott szerkezetnek felel meg.
A fenti vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy a (6R,7R)-7-[2-amino-4-tíazoIíl)-2-(Z)-hídroxi-imino)acetamido]-3-j[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metilj-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo [4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav dinátriumsóját két ekvivalens pivaloil-oxi-metil-jodiddal reagáltatjuk.
4. példa
Szárazampullák készítése intramuszkuláris adagolás céljaira g (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxiimino)-acetamido]-3-([(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tio]-metilj-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-dinátriumsóból szokásos módon liofilizátumot készítünk és ampullába töltjük. A liofilizátumot beadás előtt 2,5 ml 2%-os vizes lidokainhidroklorid-oldattal elegyítjük.
5. példa
Szokásos módon alábbi összetételű zselatinkapszulát készítünk.
Komponens Mennyiség, mg
Metilén-(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazoliI)-2-
-(Z-hidroxi-imino)-acetamido]-3-)[(2,5-di- hidro-2-metil-5-oxo-6-f(pivaloil-oxi)-met- oxi|-asz-triazin-3-il-tio-metil!-8-oxo-5-tia-l- -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát- -pivalát 500
Luviskol (vizoldható polivinilpirrolidon) 20
Mannit 20
Talkum 15
Magnézium-sztearát 2
Összsúly: 557

Claims (3)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) általános képletü acil-származékok (mely képletben X jelentése l,2,5,6-tetrahidro-2-mctil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il-csoport vagy a megfelelő tautomer
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az 1. igénypont szerinti acil-származékok szín-izomer formái, illetve túlnyomórészt szín-izomer formát tartalmazó izomer-keverékei előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként szín-izomer vagy túlnyomórészt szín-izomert tartalmazó izomer-keverék alakjában jelenlevő (II), illetve (I) áltlános képletü vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igánypont szerinti a) és b) eljárás foganatosítási módja (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-imino)-acetamido]-3-i[(2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il)-tioj-metiIj-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, e vegyület sói és e vegyület, illetve sói hidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként X1, illetve X helyén l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il-csoportot tartalmazó (II), illetve (I) általános képletü vegyületeket alkalmazunk,
4. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletü acil-származékok kis szénatomszámú alkanoií-oxi-alkil-étereinek, ezen éterek sóinak és az éterek és sók hidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként X1, illetve X helyén kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-éterré éterezett 1.2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-tríazín-3-íl-csoportot tartalmazó (II), illetve (I) általános képletü vegyületeket alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás vagy a 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja a 4. igénypont szerinti (I) általános képletü acil-származékok pivaloiloxi-metil-étereinek, ezen éterek sóinak és az éterek és sók hidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként X', illetve X helyén pivaloil-oxi-mctil-éierré éterezett l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5.6-dioxo-asz-triazin-3-il-csoportot tartalmazó (II), illetve (I) általános képletü vegyületeket alkalmazunk.
-8185 963 ί
6. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárás vagy az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-imino)-acetamido]-3-([(2,5-dihidro-2-metil-5-oxo-6[pivaloil-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-ii)-tio]-metili-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav, ezen éter sói és az éter vagy sók hidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként X1, illetve X helyén pivaloiloxi-metil-éterré éterezett l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz triazin-3-il-csoportot tartalmazó (II), illetve (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az 1—4. igénypontok szerinti (I) általános képletű acil-származékok kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-észtereinek, illetve -étereinek előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű karbonsavat, illetve enolt (mely képletben X jelentése az 1. igénypontban megadott) kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-halogeniddel észterezünk, illetve éterezünk.
8. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az (I) általános képletű acil-származékok (ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott) pivaioil-oxi-metil-észtereinek és -étereinek, továbbá ezen észterek sóinak és az észterek és sók hidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy az észterezést, illetve éterezést egy pivaloil-oxi-metil-halogeniddel végezzük el.
9. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás vagy a 8. igény5 pont szerinti eljárás foganatosítási módja metilén-(6R,
7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-hidroxi-imino)-acetamido]-3-{[(2,5-dihidro-2-metiI-5-oxo-6-[(pivaIoil-oxi)-metoxi]-asz-triazin-3-íl)-tio]-metil)-8-oxo-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karboxilát-pivalát előállítása, az1θ zal jellemezve, hogy a reakciót egy pivaloil-oxi-metilhalogeniddel végezzük el.
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, az zal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű acil-származékot
15 (mely képletben X jelentése l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-dioxo-asz-triazin-3-il-csoport vagy a megfelelő tautomer 2,5-dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport) vagy kis szénatomszámú alkonoil-oxi-alkil-észterét, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-éterét,
20 egy ilyen vegyület sóját vagy egy (I) általános képletű vegyület, észtere, étere vagy sója hidrátját mint hatóanyagot gyógyászatilag alkalmas, inén, nem-toxikus, az ilyen készítményekben használatos, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy excipiensekkel össze25 keverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
2.5- dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-iI-csoport kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-éter alakjában is jelen lehet; Hal jelentése klór- vagy brómatom és a karboxilcsoport védett alakban is jelen lehet) tio-karbamiddal reagáltatunk és a karboxilcsoporton adott esetben jelenlevő védő-csoportot lehasítjuk; vagy
b) egy (I) általános képletü karbonsav kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-észterei, illetve éterei előállítása esetén, egy (I) képletü karbonsavat, illetve (I) képletü enolt észterezünk vagy éterezünk; vagy
c) egy (I) képletü vegyület sói vagy hidrátjai illetve egy só hidrátjai előállítása eetén, egy (I) képletü vegyületet sóvá vagy hidráttá, illetve egy sót hidráttá alakítunk.
2.5- dihidro-6-hidroxi-2-metil-5-oxo-asz-triazin-3-il-csoport) és kis szénatomszámú aikanoil-oxi-alkil-észtereik, kis szénatomszámú alkanoil-oxi-alkil-étereik és e vegyületek sói, valamint ezek hidrátjainak előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (II) általános képletü vegyületet (mely képletben X1 jelentése X jelentésével azonos, azonban a
(3 db rajz)
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal A kiadásért telel· Himer Zoltán osztályvezető
Megjelent a Műszaki Könyvkiadó gondozásában SG.0161/3 MSZH Nyi-ind?.. Budapest
HU812848A 1980-10-06 1981-10-02 Process for producing new acyl-derivatives HU185963B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH745080 1980-10-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU185963B true HU185963B (en) 1985-04-28

Family

ID=4325316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU812848A HU185963B (en) 1980-10-06 1981-10-02 Process for producing new acyl-derivatives

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4412070A (hu)
EP (1) EP0049499B1 (hu)
JP (3) JPS5791989A (hu)
KR (1) KR870000828B1 (hu)
AT (1) ATE17729T1 (hu)
AU (1) AU554552B2 (hu)
CA (1) CA1168227A (hu)
DE (1) DE3173642D1 (hu)
DK (1) DK379581A (hu)
ES (1) ES8206534A1 (hu)
FI (1) FI73442C (hu)
GR (1) GR75072B (hu)
HU (1) HU185963B (hu)
IE (1) IE51633B1 (hu)
IL (1) IL63964A (hu)
MC (1) MC1421A1 (hu)
NO (2) NO813375L (hu)
NZ (1) NZ198507A (hu)
PH (1) PH20367A (hu)
PT (1) PT73764B (hu)
ZA (1) ZA816741B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4695565A (en) * 1984-10-04 1987-09-22 Merck & Co., Inc. Antibacterial 7β-heterocyclic-cephem
EP0185220A3 (de) * 1984-12-19 1987-09-02 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinen
JP2620743B2 (ja) * 1992-12-02 1997-06-18 株式会社山一屋 垣形成用支柱

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4348518A (en) * 1974-05-05 1982-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporins
JPS6011713B2 (ja) * 1976-09-08 1985-03-27 武田薬品工業株式会社 セフアロスポリン誘導体およびその製造法
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS5444695A (en) * 1977-09-13 1979-04-09 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid and its salt and their preparation
US4200745A (en) * 1977-12-20 1980-04-29 Eli Lilly And Company 7[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-alkoxyimino]acetamido 3[4-alkyl-5-oxo-6-hydroxy-3,4 dihydro 1,2,4-triazin 3-yl]thio methyl cephalosporins
CH641468A5 (de) * 1978-05-30 1984-02-29 Hoffmann La Roche Cephemderivate.
MC1259A1 (fr) * 1978-05-30 1980-01-14 Hoffmann La Roche Derives acyles
NL8100089A (nl) * 1980-01-17 1981-08-17 Rhone Poulenc Ind Nieuwe thiolen en de bereiding daarvan.

Also Published As

Publication number Publication date
MC1421A1 (fr) 1982-10-18
NZ198507A (en) 1985-02-28
AU554552B2 (en) 1986-08-28
CA1168227A (en) 1984-05-29
EP0049499B1 (de) 1986-01-29
NO822876L (no) 1982-04-07
KR870000828B1 (ko) 1987-04-23
NO813375L (no) 1982-04-07
IE812315L (en) 1982-04-06
US4520195A (en) 1985-05-28
JPH0333159B2 (hu) 1991-05-16
EP0049499A3 (en) 1983-09-07
FI73442B (fi) 1987-06-30
JPH0786112B2 (ja) 1995-09-20
IL63964A0 (en) 1981-12-31
JPS61178993A (ja) 1986-08-11
EP0049499A2 (de) 1982-04-14
IL63964A (en) 1984-12-31
PH20367A (en) 1986-12-04
ATE17729T1 (de) 1986-02-15
ES506022A0 (es) 1982-08-16
IE51633B1 (en) 1987-01-21
JPS6146478B2 (hu) 1986-10-14
ZA816741B (en) 1982-09-29
DK379581A (da) 1982-04-07
AU7574181A (en) 1982-04-22
FI73442C (fi) 1987-10-09
US4774330A (en) 1988-09-27
ES8206534A1 (es) 1982-08-16
PT73764B (en) 1983-10-14
FI813088L (fi) 1982-04-07
US4412070A (en) 1983-10-25
KR830007691A (ko) 1983-11-04
DE3173642D1 (en) 1986-03-13
JPH03264591A (ja) 1991-11-25
JPS5791989A (en) 1982-06-08
GR75072B (hu) 1984-07-13
PT73764A (en) 1981-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1141373A (en) Acyl derivatives
HU187812B (en) Process for the preparation of new pyridinium-thio-methyl-cephem-carboxilic acid derivatives
JPH01299290A (ja) アシル誘導体
JPS6322586A (ja) アシル誘導体
US5329002A (en) Antibacterial cephalosporin compounds
US4458072A (en) Acyl derivatives
JPH01261392A (ja) アシル誘導体及びその製造方法
US4103008A (en) 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2&#39;-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
HU185963B (en) Process for producing new acyl-derivatives
CA1114808A (en) Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins
NZ196551A (en) Cephalosporin derivatives and pahrmaceutical compositions; intermediate cephalosporin derivatives
US4178443A (en) Derivatives of 7 [-substituted oxyimins acetamido] cephalosporins
CA1185599A (en) Cephalosporin derivatives
EP0492277A2 (en) Cephalosporin derivatives
US4680408A (en) Acyl derivatives
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
US4409387A (en) Cephalosporin derivatives
HU184969B (en) Process for preparing acyl derivatives
NZ198191A (en) Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions
JPH03204885A (ja) 新規セファロスポリン系化合物
CS270245B2 (en) Method of new acyl derivatives production
DK149283B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater