JPH01299290A - アシル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、一般式 式中、 Ｒ１は、式 ％式％（） の置換されたＮ−複素環式環であり、ここでＲＩＧは基 （ｃ＋）　　　　　　（Ｃ２）　　　　　　　　　　（
ａｓ）Ｑ の１つであり、 Ｑは置換されたキノリニルまたはナフチリジニル基であ
り、そして前記Ｎ−複素環式環の核は１または２以上の
アルキル基で置換されていてもよく、 Ｒ２は水素、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アル
キルチオおよび低級アルカノイルアミノから成る群より
選択され、 Ｒ３はアシル基であり、 ｍはＯ，ｌまたは２であり、そして Ａは製薬学的に許容され得るアニオンである、 のアシル誘導体およびこれらの化合物の加水分解容易な
エステルおよび製薬学的に許容され得る塩類および式Ｉ
の化合物の水和物またはそれらのエステルまたは塩類に
関する。 本発明を要約すれば、一般式 式中、 Ｒ１は、式 ％式％（） の置換されたＮ−複素環式環であり、ここでＲｌｏは基 （Ｃ＋）　　　　　　（ｃ２）　　　　　　　　（Ｃ＊
）の１つであり、 Ｑは置換されたキノリニルまたはナフチリジニル基であ
り、そして前記Ｎ−複素環式環の核は１または２以上の
アルキル基で置換されてし１てもよく、 Ｒ２は水素、低級アルコキシ、低級アルキル、低級アル
キルチオおよび低級アルカノイルアミノから成る群より
選択され、 Ｒ３はアシル基であり、 ｍは０、ｌまたは２であり、そして Ａは製薬学的に許容され得るアニオンである、 のアシル誘導体およびこれらの化合物の加水分解容易な
エステルおよび製薬学的に許容され得る塩類および式Ｉ
の化合物の水和物またはそれらのエステルまたは塩類で
ある。これらの生成物は抗菌活性を有する。 ここで使用するとき、用語「低級アルキル」および「ア
ルキル」は、１〜８、好ましくは１〜４個の炭素原子を
有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素基、例えば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−
ブチルなどを意味する。 ここで使用するとき、用語「低級アルコキシ」または「
アルコキシ」は、「アルキル」部分が上に定義した低級
アルキルである、直鎖状もしくは分枝鎖状のハイドロカ
ーボンオキシ基である。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシなどである。 ここで使用する用語「ハロゲン」または「ハロ」は、特
記しない限り、クロロ、ブロモ、ヨウドおよびフルオロ
を意味する。 用語「アリール」は、置換もしくは非置換の芳香族部分
、例えば、フェニル、トリル、キシリル、クメジル、ナ
フチルなどを意味し、ここで前記アリール基は１〜３つ
の適当な置換基、例えば、ハロ（フルオロ、クロロ、ブ
ロモなど）、ヒドロキシなどを有することができる。 ここで利用する用語「低級アルカノイル」または「アル
カノイル」は、式 ％式％ 式中、Ｒｚｓは水素またはＣ，−Ｃ，低級アルキルであ
る、 の部分を意図する。このような基の例は、ホルミル、ア
セチル、プロピオニル、ｎ−ブチリルなどである。 用語「置換フェニル」は、例えば、ハロ（フルオロ、ク
ロロ、ブロモなど）、低級アルキルアミノ、ニトロまた
はトリフルオロメチルによって−または二置換されたフ
ェニルを意味する。 用語「置換アルキル」は、例えば、ハロ（フルオロ、ク
ロロ、ブロモなど）、トリフルオロメチル、アミノ、シ
アノなどによって置換された「低級アルキル」部分を意
味する。 用語「低級アルケニル」または「アルケニル」は、２〜
６個の炭素原子を有するオレフィン系二重結合を含有す
る、直鎖状もしくは分枝鎖状の炭化水素基、すなわち、
弐Ｃ，Ｈ，，（式中、ｎは２〜６である）の化合物の基
、例えば、ビニル、アリルなどを意味する。 用語「アラルキル」は、芳香族構造および脂肪族構造を
有する炭化水素基、すなわち、低級アルキルの水素原子
が単環のアリール基、例えば、フェニル、トリルなどに
よって置換された炭化水素基を意味する。 表現、１〜４個の窒素、酸素および／またはイオウ原子
を含有する５、６または７員の複素環式環は、次の基を
表すことを意図する二〇員の窒素含有複素環、例えば、
ピリジル、ピペリジル、ピペリジノ、Ｎ−オキシド−ピ
リジル、ピリミジル、ピペラジニル、ピリダジニル、Ｎ
−才キシト−ピリダジニルなど；５員の窒素含有複素環
、例えば、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、
チアゾリル、１．２．３−チアジアゾリル、■、２゜４
−チアジアゾリル、１，３．４−チアジアゾリル、１．
２．５−チアジアゾリル、ｌ、２．３−オキサジアゾリ
ル、１．２．４−オキサジアゾリル、１．３．４−オキ
サジアゾリル、１．２．５−オキサジアゾリル、１．２
．３−トリアゾリル、１．２．４−）リアゾリル、ＩＨ
−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど。これらの複
素環は、さらに置換されることができ、そして、述べる
ことのできる置換基の例は次の通りである：アルキル、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど、低級アル
コキシ、例えば、メトキシ、エトキシなと、ハロゲン、
例えば、塩素、臭素など、ノ＼ロゲン置換アルキル、例
えば、トリフルオロメチル、トリクロロエチルなど、ア
ミノ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル 用語［シクロ−低級−アルキル］または「シクロアルキ
ル」は、３〜６員の飽和炭素環式部分、例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロヘキシルなどを意味す
る。 ここにおいてＲ３に関連して使用する用語「アシル」は
、有機酸、例えば、カルボン酸からヒドロキシ基を除去
することによって誘導されるすべての有機基を意味する
。基Ｒ１は多くのアシル基のいずれの１つであることも
できるが、ある種のアシル基は、後述するように、好ま
しい。 アシル基Ｒ３の例は、過去において、６−アミノペニシ
ラン酸および誘導体および７−アミノセファロスポラン
酸および誘導体を包含する、β−ラクタム抗生物質をア
シル化するために使用されてきたものである；例えば、
参照、セファロスポリン類およびペニシリン類、フリン
（Ｆｌｙｎｎ）編、アカデミツク・プレス（Ａｃａｄｅ
ｍｉｃＰｒｅｓｓ）（１９７２）、ベルギー国特許８６
６、０３８号、１９７８年ｌＯ月１７日発行、ベルギー
国特許８６７、９９４号、１９７８年１２月１１日発行
、米国特許第４．１５２．４３２号、１９７９年５月１
日発行、米国特許第３．９７１。 ７７８号、１９７６年７月２７日発行および米国特許第
４，１７３，１９９号、１９７９年ｌＯ月２３日発行。 種々のアシル基を記載するこれらの参考文献の部分をこ
こに引用によって加える。次のアシル基のリストは、用
語「アシル」をさらに例示するために提供するが、これ
らに限定されない： （ａ）式 式中　ＲＳは水素、低級アルキル、Ｃ，−Ｃ，シクロア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、ＣｓＣｔシ
クロアルケニルまたはシクロへキサジェニルであるか、
あるいは１または２以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、
アミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、またはシアノ
メチルチオで置換された低級アルキルまたはアルケニル
である、 の脂肪族アシル基。 式中、 ｎは０、１、２または３であり、 Ｒ６、Ｒ７およびＲ６は、独立に、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシおよびアミノメチルから成
る群より選択され、 Ｒ９０はアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、カルボキ
シ塩、保護されたカルボキシ、ホルミルオキシ、アジド
およびスルホ塩から成る群より選択され、そして Ｍはカチオンである、 から成る群より選択される芳香族アシル基。 好ましい炭素環式芳香族アシル基は、次の式を有するも
のをものを包含する： 上の第２の基（フェノキシアセチル）はとくに好ましい
。 ＲＩＧは、好ましくは、アミノ基、ヒドロキシ基または
カルボキシ塩またはスルホ塩である。 本発明の目的に対して適当な他のアシル基の例は、次の
通りである：スルホフェニルアセチル、ヒドロキシスル
ホニルオキシフェニルアセチル、スル７アモイルフエニ
ルアセチル、（フェノキシカルボニル）フェニルアセチ
ル、（ｐ−トリルオキシカルボニル）フェニルアセチル
、ホルミルオキシフェニルアセチル、カルボキシフェニ
ルアセチル、ホルミルアミノフェニルアセチル、ベンジ
ルオキシカルボニルフェニルアセチル、２−（Ｎ。 Ｎ−ジメチルスルファモイル）−２−フェニルアセチル
など。 （ｃ）式 ％式％ ： 式中、 ｎは０、ｌ、２または３であり、 Ｒ”は上に定義した通りであり、 そして ＲｌｏＩは窒素、酸素およびイオウから成る群より選択
される１、２．３または４個の異種原子を含有する置換
もしくは非置換の５．６または７員の複素環式環である
、 から成る群より選択される複素芳香族アシル基。 複素環式環の例は、チエニル、フリル、ピロリル、ピリ
ジニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジルおよびテ
トラゾリルである。置換基の例は、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、１
〜４個の炭素原子を有するアルキル、または１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシである。 好ましい複素芳香族アシル基は、ＲＩＤＩが２−アミノ
−４−トリアゾリル、２−アミノ−５−ハロ−４−トリ
アゾリル、４−アミノピリジン−２−イル、２−アミノ
−１，３，４−チアジアゾル−５−イル、２−チエニル
、２−フラニル４−ピリジニルまたは２．６−ジクロロ
−４−ピリジニルである、上の式の基を包含する。 （ｄ）式 式中、 Ｒ１目は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキルまた
は式 の芳香族基であり、ここで Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立に、水素、ハロゲン、ヒ
ドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチ
ル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の
炭素原子を有するアルコキシ、アミノメチル、または窒
素、酸素およびイオウから成る群より選択されるＬ　　
２．３または４個の異種原子を含有する置換もしくは非
置換の５．６または７員の複素環式環から成る群より選
択され、そして Ｒｌｏは低級アルキルまたは置換されたアルキル（ここ
で低級アルキルは１または２以上のハロゲン、シアノ、
ニトロ、アミノまたはメルカプト基で置換されている）
である、 の［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル）カルボニル］アミノ］アセチル基。 （ｅ）式 ％式％ 式中、 Ｒ１１１１は上に定義した通りであり、そしてＲ１３０
は水素、低級アルキル、Ｃ、−Ｃ、シクロアルキル、カ
ルボキシ−Ｃ、−Ｃ、−シクロアルキルまたは置換低級
アルキル［ここで低級アルキルは１または２以上のハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、低級アル
キルチす、芳香族基（上記第１５項においてＲ１１１に
より定義された通りである）、カルボキシ（その塩を包
含する）、低級アルキルアミノ、カルバモイル、低級ア
ルコキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、ジ
フェニルメトキシカルボニル、ヒドロキシ−低級アルコ
キシホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニル、ヒドロ
キシ（フェニルメトキシ）ホスフィニル、ジー低級アル
コキシホスフィニル置換基で置換サレテいる］である、 を有する（置換オキシイミノ）アリールアセチル基。 Ｒ”’−０−Ｎ　−Ｃ−ＣＯ− の例は、次の通りである：［２−［（クロロアセチル）
アミノ］　−４−１リアゾリル］　（メトキシアミノ）
アセチル、（２−アミノ−４−トリアゾリル）（ｌ−メ
チルエトキシイミノ）アセチル、（２−アミノ−４−ト
リアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル、（２−フリ
ル）（メトキシイミノ）アセチノ呟　（４−ヒドロキシ
フェニル）（メトキシイミノ）アセチル、　（メトキシ
イミノ）（フェニル）アセチノ呟（ヒドロキシイミノ）
（フェニル）アセチル、（ヒドロキシイミノ）（２−チ
エニル）アセチル、［［（ジクロロアセチル）オキシコ
イミノ］　（２−チエニル）アセチル、［５−クロロ−
２−［（クロロアセチル）アミノコ−４−チアゾリル］
　（メトキシイミノ）アミノ、（２−アミノ−５−クロ
ロ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アミノ、　［
［［１−（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−
１−メチルエトキシ］イミノ］−２−スルホアミノ−４
−チアゾリル）アミノ、［［［（１，ｌ−ジメチルエト
キシ）カルボニル］−１−メチルエトキシ］イミノ］−
２−スルホアミノ−４−チアゾリル）アセチル、［［［
（１，ｌ−ジメチルエトキシ）カルボニル］−１−メチ
ルエトキシ］　イミノ］　　−［［２−（トリフルオロ
メチル）アミノ］−４−チアゾリル］アセチル、（メト
キシイミノ）（２−スルホアミノ−４−トリアゾリル）
アセチル、［（ｌ−メトキシエトキシ）イミノ］　−［
２−［（メチルスルホニル）アミノ］−４−チアゾリル
］アセチル、［（３−メチルスルホニル）−２［３Ｈ］
　−チアゾリルイミン−４−イル］−［１−（メチルエ
トキシ）イミノコアセチル、［［２−（クロロアセチル
）アミノ］　−４−）リアゾリル］　　［［［［（４−
ニトロフェニル）メトキシ］カルボニル］メトキシ］イ
ミノ］アセチル、（２−アミノ−４−チアゾリル１　［
（カルボキシメトキシ）イミノコアセチル、（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）［（カルボキシメトキシ）イミノ
コアセチル、（２−アミノ−４−チアゾリル）［ｌ−カ
ルボキシ−（ｌ−メチルエトキシ）イミノ１アセチル、
（２−アミノ−４−チアゾリル）［［（アミノカルボニ
ル）メトキシ］イミノ］アセチル。 （ｆ）式 Ｒ”。−Ｇ　Ｏ−Ｎ　Ｈ−ＣＨ−Ｃ〇−■ Ｒ寡■ 式中、 Ｒ１１１は上に定義した通りであり、そしてＲ１４０は ドア （式中、Ｒ′、Ｒ７およびＲ８は前に定義したとおりで
あり、そしてｎはＯｌＬ　２または３である）、水素、
低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、（シアノ−低級ア
ルキル）アミノ、ヒドラジノ、低級アルキル−ヒドラジ
ノ、アリール−ヒドラジノまたはアシル−ヒドラジノで
ある、 の（アシルアミノ）アセチル基。 上の式の好ましい（アシルアミノ）アセチル基は　Ｒ１
４０がアミノまたはアシルアミノである基を包含する。 また　Ｒｌ　ｌ　＋がフェニルまたは２−チエニルであ
る基は好ましい。 （ｇ）式 式中、 Ｒ１１１およびＲ１４０は上に定義した通りであり、そ
して Ｒ２２およびＲ２３は、独立に、水素およびアルキルか
ら成る群より選択されるか、あるいはＲ２２およびＲｌ
ｓは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ、
−Ｃ、炭素環式環を形成する、 の（置換オキシイミノ）アセチル基。 上の式の好ましい置換オキシイミノアセチル基は　Ｒ１
４１１がアミノである基である。また　Ｒ１１１が２−
アミノ−４−トリアゾリルである基である。 （ｈ）式 式中、 Ｒ１１１は上に定義した通りであり、そしてＲＩＳは水
素、低級アルキルスルホニル、アリールメチレンアミノ
（すなわち、−Ｎ＝ＣＨＲ１１１、ここでＲ１１１は上
に定義した通りである）、Ｒ”Ｃｏ−（ここでＲ”は水
素、低級アルキルまたはハロゲン置換低級アルキルであ
る）、芳香族基（上でＲＩ　ｌ　＋によって定義した通
りである）、低級アルキルまたは置換低級アルキル（こ
こで低級アルキル基は１または２以上のハロゲン、シア
ノ、ニトロ、アミノまたはメルカプト基で置換されてい
る）である、 の［［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
］カルボニル１アミノ１アセチル基。 上の式の好ましい［［［３−置換−２−才キソー１−イ
ミダゾリジニル］カルボニル１アミノ］アセチル基は　
Ｒ１１１がフェニルまたは２−チエニルであるものであ
る。また、Ｒｌｓが水素、メチルスルホニル、フェニル
メチレンアミノまたは２−フリルメチレンアミノである
基である。 式■中のＲ１は上の置換されたＮ−複素環族基（ａ）、
（ｂ）および（ｃ）のいずれかであり、好ましくは基（
ａ）またはＲＩ６が基（Ｃ８）である基（Ｃ）である。 Ｒ１は次の基のいずれかであることができる： （ｉ）基（ａ）および（ｂ）（第四ピペラジニウム塩） 以後Ａは、製薬学的に許容され得る有機または無機の酸
に関係する製薬学的に許容され得るアニオンを表す。こ
のような酸の例は、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸、
臭化水素酸およびヨウ化水素酸）ならびに他の鉱酸、例
えば、硫酸、硝酸、リン酸など；低級アルカン−スルホ
ン酸および芳香族スルホン酸、例えば、エタン−、トル
エン−およびベンゼン−スルホン酸、およびまた他の有
機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、マレ
イン酸、リンゴ酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、
アスコルビン酸などである。以下においてＡは、また、
セファロスポリン核の２−カルボキシ基から、プロトン
を解離し、こうして両性イオン形成し、これは第四窒素
原子上の正電荷を中和することによって形成されたアニ
オンであると理解される。 アニオンＡの好ましい実施態様は　Ｒ１中に存在するピ
ペラジニウム部分と内部塩を形成するセファロスポリン
核上のヨウ素アニオン、トリフルオロ酢酸アニオンおよ
び２−カルボキシレートアニオンである。 基（ａ）および（ｂ）中のＱは、好ましくは、式 式中、 ＺはＲ３０Ｃまたは窒素であり、 Ｒ２Ｏは水素、ハロゲンまたは融合６員環を形成するピ
ペラジン核へのオキシメチレン（−ＣＨ２０−）架橋で
あり、 Ｒａｌは水素、低級アルキル、低級アルケニル、Ｃ、−
Ｃ、シクロアルキル、ハロ−低級アルキルマｆ二はモノ
−１７＊たはトリーハロフェニルであり、 Ｒ２ＯおよびＲ３１は、−緒になったとき、Ｃ３−Ｃ，
アルキレン基、Ｃ，−Ｃ，アルキレンモノ−オキシ基、
ｃ、−Ｃ２アルキレンジオキシ基または式−〇　ＣＨ２
Ｎ　（ＣＨ３）−の基であり、そして Ｒｏは水素またはハロゲンである、 置換されたキノリニルまたはナフチジニル基である。 それらの好ましい実施態様において、ＺはＲ３０が水素
、臭素、塩素またはフッ素、最も好ましくは水素または
フッ素である、Ｒ′ｏｃであり、そしてＲ３１は低級ア
ルキル、最も好ましくはエチル、またはハロゲン置換低
級アルキル、最も好ましくはフルオロエチルであるか、
あるいはｃ　、−ｃ　ｙ−シクロアルキル、最も好まし
くはシクロプロピルであり、そしてＲ３３は水素、塩素
またはフッ素、最も好ましくは水素またはフッ素である
。 ここで使用するとき、基（ａ）および（ｂ）として置換
ピペラジニウム置換基Ｒ１は、なかでも、式 ＣＨｌ ＣＨｌ の基を包含する。 （１１）基（Ｃ）（ウレタン） 基（ｃ）中のＱは、好ましくは、式 式中、 ＺはＲ３０Ｃまたは窒素であり、 Ｘは酸素またはイオウであり、 Ｒｉｏは水素、ハロゲンまたは融合６員環を形成するピ
ペラジン核へのオキシメチレン（−ＣＨ，Ｏ−）架橋で
あり、 Ｒ３１水素、低級アルキル、低級アルケニル、Ｃ，−Ｃ
，シクロアルキル、ハロ−低級アルキルマｆ二１まモノ
−、ジーまｔこはトリーハロフェニルであり、 Ｒ３°およびＲ３１は、−緒になったとき、Ｃ３−〇、
アルキレン基、Ｃ，−Ｃ４アルキレンモノ−オキシ基、
Ｃ，−Ｃ，アルキレンジオキシ基または式−〇　ＣＨ２
Ｎ　（ＣＨｓ）−の基でありＲ３３は水素またはハロゲ
ンであり、そしてＲ３４は水素またはアミノである、 をもつ。 それらの好ましい実施態様において、ＺはＲ３０が水素
、塩素、臭素またはフッ素、最も好ましくは水素または
フッ素であり　Ｒ３１は低級アルキル、最も好ましくは
エチルまたはハロ−低級アルキル、最も好ましくはフル
オロエチルであり、そしてＲ３３は水素、塩素またはフ
ッ素、最も好ましくは水素またはフッ素である。 ここで使用するとき　Ｒ１の１つの意味としてウレタン
基（ｃ）は、なかでも、式 の基を包含する。 本発明の範囲内で好ましい化合物は、ｍ；６（０であり
、そしてＲ２が水素である、式Ｉの化合物である。化合
物なおより好ましいクラスは、Ｒ１０１は、式 をもち、ここでＲ１およびＲ２は上に定義した通りであ
り、Ｒ２０は水素またはアミノ保護基であり、そしてＲ
１３０は水素、低級アルキルまたは式［ をもち、ここでＲ２１およびＲ２ｍは上に定義した通り
であり、そしてＰはヒドロキシまたは−ＮＨＲＩ！であ
り、ここでＲ目は水素、低級アルキル。 アミノ、低級アルキル−アミノ、アリールアミノまたは
アシルアミノである。 なおより好ましい化合物は式Ｉａをもち、ここでＲ”は
水素であり、そしてＲ１３０はメチルまたは式 ％式％ 式中Ｒ２２およびＲ２３は水素およびメチルから成る群
より選択される、 の基である。 好ましくは、 Ｒ”’−０−Ｎ　−Ｃ−ＣＯ− Ｒ”’ ＮＯＲ” ■ Ｃ−Ｃ０− はｓｙｎ型、すなわち、Ｚ型で、またはｓｙｎ型が主要
比率を占める混合物として存在する。 化合物のなお他の好ましいクラスは、式式中、Ｒ２は上
に定義した通りであり、そしてＲ１１は上の基（ａ）お
よび（ｂ）の１つである、 のものである。 式！の化合物の加水分解容易なエステルとして、そのカ
ルボキシ基（例えば、２−カルボキシ基）が加水分解容
易なエステル基の形態で存在する、式Ｉの化合物である
として理解すべきである。このようなエステルは、普通
のタイプであることができ、それらの例は次の通りであ
る：低級アルカノイルオキシアルキルエステル（例えば
、アセトキシ、ピバロイルオキシメチル、ｌ−アセトキ
シエチルおよびｌ−ピバロイルオキシエチルエステル）
、低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル（
例えば、メトキシカルボニルオキシメチルびｌ−イソグ
ロポキシ力ルポニルオキシエチルエステル）、ラクトニ
ルエステル（例えば、フタリジルおよびチオフタリジル
エステル）、低級アルコキシメチルエステル（例えば、
メトキシメチルエステル）および低級アルカノイルアミ
ノメチルエステル（例えば、アセトアミドメチルエステ
ル）。 他のエステル（例えば、ベンジルＢよびシアノメチルエ
ステル）を、また、使用できる。 式Ｉの化合物の塩の例は、次の通りである：アルカリ金
属塩、例えば、ナトリウムおよびカリウムの塩、アンモ
ニウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩
、有機塩基、例えば、アミノ（例えば、Ｎ−エチル−ピ
ペリジン、プロ力イン、ジベンジルアミノ、Ｎ，トビ　
ージベンジルエチレンジアミノ、アルキルアミノまたは
ジアルキルアミノ）との塩ならびにアミノ酸との塩、例
えば、アルギニンまたはリジンとの塩。 式Ｉの化合物は、塩基性官能基、例えば、アミノを含有
するとき、また、有機または無機の醜と付加塩を形成す
る。このような塩の例は、次の通りである：ハロゲン化
水素酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩およびヨウ化
水素酸塩）ならびに他の鉱酸塩、例えば、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩など、低級アルキルスルホン酸塩およびモ
ノアリールスルホン酸塩、例えば、エタンスルホン酸塩
、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩など、
およびまた、他の有機酸塩、例えば、酢酸塩、酒石酸塩
、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸
塩、アスコルビン酸塩など。 式Ｉの化合物ならびにそれらの塩および加水分解容易な
エステルは水和することができる。水和は製造の過程に
おいて実施することができるか、あるいは最初に無水の
生成物の吸湿性の性質の結果として起こり得る。 前述のアシル誘導体は、本発明によれば、ａ）ｍが０で
ある、式■の化合物を製造するため、−数式 式中、Ｒ１およびＲ２は上に定義した通りである、 の化合物または加水分解容易なそのエステルまたは塩を
、−数式 式中、Ｒ３は上に定義した通りである、のカルボン酸ま
たはその反応性誘導体と反応させるか、あるいは ｂ）ｍが０であり、そしてＲ１が（ａ）および（ｂ）の
１つである、式Ｉの化合物を製造するため、式 式中、Ｒ２およびＲ３は上に定義した通りであり、そし
てＸは脱離基であり、そして存在するアミノ、ヒドロキ
シおよびカルボキシ基は保護することができる、 またはそれらの加水分解容易なエステルまたは塩を、式 ％式％ 式中、Ｑは上に定義した通りであり、そして窒素の基は
保護することができる、 の化合物と反応させるか、あるいは ｃ）ｍはＯであり、そしてＲ１は基（Ｃ）である、式■
のカルボン厳の加水分解容易なエステルを製造するため
、式 式中、Ｒ２およびＲ３は上に定義した通りであり、そし
てＲ′は加水分解容易なエステルの残基である、 の化合物を、塩基の存在下に、ホスゲンと反応させ、そ
して得られる反応生成物を、式 中Ｒｌ　１１　Ｈ 式中、ＲＩｏは上に定義した通りであるが、ただしそれ
らのアミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボキシ官能
基は保護することができる、と反応させ、次いで存在す
る保護基を切り放すか、あるいは ｄ）式Ｉのカルボン酸を製造するため、式（０）ｍ 式中％　Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３およびｍは上に定義した通り
であり、そしてＲはカルボン酸の保護基である、 のエステルを式Ｉのカルボン酸に転化するか、あるいは ｅ）ｍが０である、式Ｉの化合物、またはそれらの加水
分解容易なエステルまたは塩を製造するため、式 式中、ＲＩ、Ｒ２およびＲ３は上に定義した通りである
、 の化合物、またはそれらの加水分解容易なエステルまた
は塩を還元するか、あるいは ｆ）ｍが１または２である、式Ｉの化合物、またはそれ
らの加水分解容易なエステルまたは塩を製造するため、
式 式中、ＲＩ　ＸＲ２１，よびＲ３は上に定義した通りで
あり、そして点線はΔ２またはΔ３二重結合を示す、 の化合物、またはそれらの加水分解容易なエステルまた
は塩を酸化するか、あるいは ｇ）Ｒ３がアミノ置換基を含有する、式１の化合物、ま
たはそれらの加水分解容易なエステルまたは塩を製造す
るため、式 式中、Ｒ１１Ｒ１およびｍは上に定義した通りであり、
そしてＲ３″は保護されたアミノ置換基を含有するアシ
ル基である、 の化合物、またはそれらの加水分解容易なエステルまｔ
；は塩の置換基Ｒ３６中のアミノ保護基を切り放すか、
あるいは ｈ）式Ｉの化合物の加水分解容易なエステルを製造する
ため、式■のカルボン酸をエステル化するか、あるいは ｉ）式！の化合物の塩または水和物または前記塩の水和
物を製造するため、式Ｉの化合物を、塩または水和物に
、あるいは前記塩の水和物に転化する、 ことからなる方法によって製造することができる。 実施態様（ａ）による式ＩＩの化合物と酸Ｒ３ＯＨまた
はそれらの反応性誘導体との反応は、それ自体既知の方
法によって実施することができる。 化合物ＩＩ中のカルボキシ基は保護することができる：
例えば、エステル化して切り放し容易なエステル、例え
ば、シリルエステル（トリメチルシリルエステル）を形
成することによって保護す乏ことができる。カルボキシ
基は、また、前述の加水分解容易なエステルの１つの形
態で保護することができる。さらに、カルボキシ基は無
機または第三有機塩基、例えば、トリエチルアミノと塩
を形成することによって保護することができる。 Ｒ３中に存在するアミノ基は、例えば、酸加水分解（例
えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはトリチル基
）によって、あるいは塩基加水分解（例えば、トリフル
オロアセチル基）によって、切り放すすることができる
保護基であることができる。好ましい保護基は、クロロ
アセチル、ブロモアセチルおよびヨウドアセチル基、こ
とにクロロアセチル基である。これらの最後に述べた保
護基は、チオ尿素で処理することによって切り放すする
ことができる。化合物ＩＩ中の７−アミノ基は、例えば
、シリル保護基、例えば、トリメチルシリルによって保
護することができる。 式Ｒ３０Ｈの酸の反応性官能性誘導体の例は、ハライド
（すなわち、クロライド、ブロマイドおよびフルオライ
ド）、アジド、無水物、ことに強酸との混合無水物、反
応性エステル（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミノ
エステル）およびアミド（例えば、イミダゾリド）であ
る。 式ＩＩの７−アミノ化合物と式Ｒ”ＯＨの酸またはその
反応性官能性誘導体との反応において、例えば、式Ｒ”
ＯＨの遊離酸は、式ＩＩの化合物の前述のエステルと、
カーポジイミド、例えば、ジシクロへキシルカーポジイ
ミドの存在下に、不活性溶媒、例えば、酢酸エチル、ア
セトニトリル、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ベンゼンまたはジメチルホルムアミド中で反応させ
、引き続いてエステル基を切り放すすることができる。 オキサシリウム塩（例えば、Ｎ−エチル−５−フェニル
−イソオキサゾリウム−３′−スルホネート）を上へ反
応においてカーポジイミドの代わりに使用できる。 他の実施態様に従い、式ＩＩの酸の塩（例えば、トリア
ルキルアンモニウム塩、例えば、トリエチルアンモニウ
ム塩）を、前述の式Ｒ”ＯＨの酸ノ反応性官能性誘導体
と、不活性溶媒（例えば、前述の溶媒の１つ）中で反応
させる。 他の実施態様に従い、酸ハライド、好ましくはクロライ
ドを式ＩＩのアミノと反応させる。この反応は、好まし
くは、酸結合剤の存在下に、例えば、水性アルカリ金属
炭酸塩、例えば、炭酸カリウムの存在下に、あるいは低
級アルキルアミノの存在下に実施する。溶媒として、好
ましくは、水を、必要に応じて不活性有機溶媒１例えば
、テトラヒドロフランまたはジオキサンと混合して使用
する。この反応は、まｔ；、非プロトン性有機溶媒、例
えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドま
たはへキサメチルリン酸トリアミド中で実施することが
できる。式ＩＩのシリル化化合物を使用するとき、この
反応は無水媒質中で実施する。 基Ｒ３中に存在するアミノを保護する必要がない、アシ
ル化のｔ；めの有利な別法は、ｉＪ　Ｒ３０Ｈの２−ベ
ンゾトリアゾリルチオエステルまたはｌ−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールエステルの使用を包含する。例えば、
２−ベンズトリアゾリルチオエステルは、式ＩＩの化合
物と、不活性溶媒、例えば、塩素化炭化水素、例えば、
塩化メチレン中で、アセトン、酢酸エチル中で、あるい
はこのような溶媒と水との混合物中で反応させることが
できる。ｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルは
、酸Ｒ’ＯＨとｌ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよ
びカーポジイミド、ことにＮ、Ｎ’−ジシクロへキシル
カーポジイミドまたはＮ、Ｎ’−ジイソプロピルカーポ
ジイミドとの不活性溶媒、好ましくは塩化メチレン、ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニト
リルまたは酢酸エチル中の反応によって使用できる。 式ＩＩの７−アミノ化合物と式Ｒ”ＯＨまたはその反応
性誘導体との反応は、便利には、約−４０℃〜＋６０℃
温度において、例えば、室温において実施することがで
きる。 本発明の方法の別法（ｂ）による化合物ＩＩＩおよびそ
れらの加水分解容易なエステルおよび塩とピペラジン誘
導体Ｖとの反応は、好ましくは、最初に出発化合物ＩＩ
Ｉおよびそれらの加水分解容易なエステルおよび塩を、
好ましくはトリメチルシリル化剤、例えば、Ｎ−メチル
−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド
（ＭＳＴＦＡ）で保護し、これにより存在するアミノ、
ヒドロキシおよびカルボキシ基を保護することによって
実施する。化合物ＩＩＩ中に存在する脱離基は、好まし
くは、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素、または、と
くにヨウ素原子）、低級アルキルーマたはアリール−ス
ルホニルオキシ基（例えば、メシルオキシまＩ；はトシ
ルオキシ）またはアジド基である。化合物ＩＩＩは、ま
た、式ＩＩの出発物質について前述のように保護するこ
とができる。ピペラジン反応成分ＩＶおよびＩＶａは、
好ましくは、例えば、ＭＳＴＦＡで、Ｎ−保護されてい
る。この反応は、好ましくは、約０°Ｃ〜室温において
、不活性有機溶媒、例えば、クロロホルム、塩化メチレ
ンまたはアセトニトリル中で実施する。化合物■の両性
イオンは、得られるハロゲン原子を塩基、例えば、重炭
酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムで、あるいはリン
酸ナトリウム緩衝液で処理することによって得ることが
できる。 本発明の方法の別法（Ｃ）による化合物Ｖと塩基および
ホスゲンとの、および、引き続く化合物ＲＩＯＨとの反
応は、好ましくは、不活性有機溶媒、例えば、塩化メチ
レンまたはクロロホルム中で、約０°Ｃ〜約３０°Ｃの
温度において実施する。存在するアミノ基は、前述のよ
うに、例えば、トリメチルンジル誘導体で保護すること
ができ、そしてカルボキシ基は、例えば、上に記載した
加水分解容易なエステルのようにまたは後述するエステ
ル酸化工程（ｄ）において使用するエステル、例えば、
ｐ−ニトロベンジルエステルのように保護することがで
きる。 実施態様（ｄ）によるエステルＶｌの脱保護は、利用す
るエステル保護基と適合する試薬を使用して実施する。 エステル保護基Ｒとして、温和な条件下に容易に遊離カ
ルボキシル基に転化することができるエステルの形態を
利用することができ、エステル保護基の例は、例えば、
ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、ア
リルなとである。また、最終生成物として前述した加水
分解容易なエステルの残留物を使用できる。例えば、次
の試薬およびそれらの対応する適合性のエステルを利用
する：硫化ナトリウムの存在下に０°Ｃ〜室温またはそ
れより低い温度において溶媒、例えば、ジメチルホルム
アミド（水性）中で加水分解により除去されたｐ−ニト
ロベンジル；トリフルオロ酢酸との反応により、必要に
応じてアニソールの存在下に、約０°Ｃ〜室温において
、補助溶媒、例えば、塩化メチレンの存在下にまたはの
不存在下に、除去されたｔ−ブチルおよびベンズヒドリ
ル：または２−ヘキサン酸のナトリウム塩またはカリウ
ム塩の存在下にパラジウム（Ｏ）触媒アリル転位反応に
より除去されたアリル、例えば、参照、ジャーナル・オ
ブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅ
ｍ、）、１９４２．４７．５８７゜ 実施態様（ｅ）によるスルホキシドの還元は、種々の反
応の１つ、例えば、ジメチルホルムアミドまたはトリフ
ルオロ酢酸無水物中におけるアセトン／塩化メチレン中
のヨウ化ナトリウムの存在下の三塩化リンによる処理を
利用して実施する。 上の反応の両者は約０°Ｃ〜〜２０℃において実施する
ことができる。 実施態様（ｆ）による化合物ＶＩＩＩの酸化は、Δ２異
性体Ｖｌｌｌを、ｎが１または２である、式Ｉの対応す
るΔ３に異性化する。この酸化は有機または無機の酸化
剤で処理することによって実施する。酸化を容易に生ず
る種々の化合物を酸化剤として使用できる。酸化剤の例
は、次の通りである：有機過酸化物、例えば、−置換有
機過酸化物（例えば、Ｃ，−Ｃ，アルキル−またはアル
カノイルヒドロ過酸化物、例えば、ｔ−ブチルヒドロ過
酸化物）、過ギ酸おける過酢酸、ならびにこれらのヒド
ロ過酸化物のフェニル置換誘導体、例えば、クメンヒド
ロ過酸化物および過安息香酸。 フェニル置換体は、必要に応じて、さらに低級アルキル
（例えば、Ｃｒ　　Ｃ−アルキルまたはアルコキシ基）
、ハロゲン原子またはカルボキシ基（例えば、４−メチ
ル過安息香酸、４−メトキシ−過安息香酸、３−クロ口
過安息香Ｗ１およびモノ過７タル酸）を有することがで
きる。種々の無機酸化剤を、また、酸化剤として使用で
きる；例えば、過酸化水素、オゾン、過マンガン酸塩、
例えば、過マンガン酸カリウムまたはナトリウム、次亜
塩素酸塩、例えば、次亜塩素酸のナトリウム、カリウム
またはアンモニウム塩、ペルオキシモノスルホン酸およ
びペルオキシ硫酸を使用できる。３−クロロ過安息香酸
の使用は好ましい。酸化は有利には不活性溶媒、例えば
、非プロトン性不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エ
チルまたはアセトン中で、あるいはプロトン性溶媒、例
えば、水、低級アルカノール（例えば、メタノールまた
はエタノール）またはハロゲン化されていてもよい低級
アルカンカルボン酸（例えば、ギ酸、酢酸またはトリフ
ルオロ酢酸）中で実施する。この酸化は、一般に、−２
０°Ｃ〜＋５０°Ｃの範囲の温度において実施する。 酸化剤は出発物質に関して等モル量でまたはわずかに過
剰量で使用するとき、対応するスルホキシド、すなわち
、ｍがｌである式■の化合物が主として得られる。酸化
剤の量を化学量論量的比の二倍まｔ；はそれ以上に増加
すると、対応するスルホン、すなわち、ｍが２である、
式ｌの化合物が得られる。また、対応するスルホキシド
から、等モルまたはそれ以上の量の酸化剤で処理するこ
とによって得ることが可能である。この方法の条件は、
スルホキシドの製造におけるのと本質的に同一である。 実施態様（ｇ）による化合物ＩＸ（またはそのエステル
または塩）の置換基中のアミノ保護基の切り放しは、遊
離アミノ基を有する、対応する式ｌの化合物（およびそ
れらのエステルおよび塩）を与える。可能なアミノ保護
基は、ペプチド化学において使用するもの、例えば、ア
ルコキシカルボニル基、例えば、トリクロロエトキシカ
ルボニルなと、置換アラルキルオキシカルボニル、例え
ば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルルキル基、例
えば、トリチルまたはベンズヒドリルまたはハロゲン−
アルカノイル基、例えば、クロロアセチル、ブロモアセ
チル、ヨウドアセチルまたはトリフルオロアセチルであ
る。 好ましい保護基は、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯ
Ｃ）である。 アミノ保護基は、酸加水分解（例えば、ｔ−ブトキシカ
ルボニルまたはトリチル基）、例えば、水性ギ酸により
、あるいは塩基加水分解（例えば、トリフルオロアセチ
ル基）により切り放すことができる。クロロアセチル、
ブロモアセチルおよびヨウドアセチル基はチオ尿素で処
理することによって切り放される。 酸加水分解によって切り放し可能なアミノ保護基は、好
ましくは、ハロゲン化されていてもよい低級アルカンカ
ルボン酸の助けににより除去される。とくに、ギ酸また
はトリフルオロ酢酸を使用する。酸加水分解は一般に室
温において実施するが、わずかに高いまたは低い温度（
例えば、約Ｏ℃〜＋４０°Ｃの範囲の温度）において実
施することができる。塩基性条件下に切り放し可能な保
護基は、一般に、希求性力性アルカリで０°Ｃ〜３０°
Ｃにおいて加水分解する。クロロアセチル、ブロモアセ
チルおよびヨウドアセチルの保護基は、酸性、中性また
はアルカリ性の媒質中で約り℃〜約３０℃においてチオ
尿素を使用して切り放すことができる。 本発明によって提供される実施態様（ｈ）による式■の
カルボン酸の加水分解容易なエステルを製造するために
、式■のカルボン酸は、好ましくは、所望のエステル基
を含有する、対応するハライド、好ましくはイオダイド
と反応させる。この反応は塩基、例えば、アルカリ金属
ヒドロキシド、アルカリ金属の炭酸塩または有機アミノ
、例えば、トリエチルアミノの助けににより促進するこ
とができる。エステル化は、好ましくは、不活性有機溶
媒、例えば、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド、ジメチルスルホキシドまたは、ことに、
ジメチルホルムアミド中で実施する。この反応は、好ま
しくは、約０〜４０’Ｏの範囲の温度において実施する
。 本発明によって提供される方法の実施態様（ｉ）に従う
、式■の化合物の塩および水和物または前記塩の水和物
は、それ自体既知の方法において、例えば、式Ｉのカル
ボン酸またはその塩を等モル量の所望の塩基と、便利に
は溶媒、例えば、水または有機溶媒（例えば、エタノー
ル、メタノール、アセトンなど）中で反応させることに
よって実施することができる。相応して、塩の形成は有
機または無機の塩の添加によって発生させる。塩の形成
は実施する温度は臨界的でない。塩の形成は一般に室温
において実施するが、室温よりわずかに高いか、あるい
は低い温度、例えば、ｏ′ｃ〜＋５０°Ｃの範囲の温度
において実施することができる。 水和物の製造は、通常製造法の過程において自動的に起
こるか、あるいは最初に無水の生成物の吸湿的性質の結
果起こる。水和物の制御した製造のため、式■の完全に
あるいは部分的に無水のカルボン酸またはそれらの塩は
、湿潤雰囲気（例えば、約＋１０℃〜＋４０’Ｏにおい
て）に暴露することができる。 本発明に従い生成物を得る方法の例は、次の反応の概要
である。 この概要において言及する、式ＩＶの化合物は、式 の置換ピペラジンであり、ここでピペラジン核は１また
は２以上の１〜８、好ましくは１〜４個の炭素原子を有
する低級アルキルで置換されることができる。これらの
反応の概要において、構造式置換ピペラジンは、ＩＶの
代わりに出発物質として、同様に、使用できることを理
解すべきである。 次の反応の順序において、Ｒ″は除去容易なアミノ保護
基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルであり、Ｒ，Ｒ’
およびＲ２は上に定義した通りである。反応の間攻撃さ
れ得る置換基が存在する場合、それは、よく知られｔ；
保護基を利用して、保護された形態であるべきである。 例えば、アミノ基は、ペプチド化学において使用される
除去容易な保護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルな
ど、置換アルコキシカルボニル基、例えば、トリクロロ
エトキシカルボニル ル 換アラルキルオキシカルボニル基、例えば、ｐーニトロ
ペンジルオキシカルポニル、またはアラルキル基、例え
ば、トリフェニルメチルで保護することができる。 好ましい保護基はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ
）またはトリフェニルメチルである。 カルボン酸の保護基として、温和な条件下に遊離カルボ
キシル基に容易に転化することができる、エステルの形
態を使用できる。エステル保護基は、例えば、ｔ−ブチ
ル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、アリルなと
であることができる。また、トリメチルシリルエステル
基は適当である。 概要ＩＶおよびＶのための出発物質である、式Ｘおよび
Ｉｌｌａの化合物は、既知であり、そして確立された手
順によって製造することができる；あるものは商業的に
入手可能な生成物、例えば、７−アミノ七７７０スポラ
ン酸である。参照、ゴートン（Ｇｏ　ｒｄｏｎ）　、Ｅ
．Ｍ．およびシケス（Ｓｙｋｅ　ｓ）　、Ｒ．Ｂ．、「
β−ラクタム抗生物質の化学および生物学（Ｃｈｅｍｉ
　ｓ　ｔ　ｒｙｓｎｄ　　Ｂｉｏｌｏｇｙ　　ｏｆ　　
β−Ｌａｃｔａｍ　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）Ｊ、Ｖ
ｏｌ．モリン（Ｍａ　ｒ　ｉ　ｎ）　、Ｒ．Ｂ．および
ゴルマン（Ｇｏｒｍａｎ）、Ｍ．編；アカデミツク・プ
レス（Ａｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐｒｅｓｓ）：ニューヨー
ク、１９８２；第３章、およびその中の引用例、および
ポンスフォード（Ｐｏｎｓｆｏｒｄ）、Ｒ．Ｊ。 ら、「β−ラクタム抗生物質の化学における最近進歩、
プロシーデインダス・オブ・ザ・サード・インターナシ
ョナル・シンポジウム（Ｒｅｃｅｎｔ　　Ａｄｖａｎｃ
ｅｓ　　ｉｎ　　ｔｈｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏ
ｆ　　β−Ｌａｃｔａｍ　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，
Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　　ｏｆｔｈｅ　　Ｔｈｉｒｄ
　　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｓｙｍｐｏｓｉｕ
ｍ）、ブラウン（Ｂｒ。 ｗｎ）　、Ａ．Ｇ．およびロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）
、Ｓ．Ｍ．編：ロイアル・ソサイアイ・オブ・ケミスト
リー（Ｒｏｙａｌ　　Ｓｏｃｉｅｔｙ　　。 ｆ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ）、バーリントン・ハウス（Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ
　　Ｈｏｕｓｅ）：ロンドン；第３章、およびその中の
引用例。 ｍ＝ｏの式■の化合物は、必要に応じて、ｍが１または
２である、化合物に、この分野において既知の一般的方
法に従って酸化により、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸
との反応により転化するすることができる。 概要■ ４）　ＭｅＯＨ ａ しυ、−シｕｓ ｄ 概要Ｉ 式１１１ａの化合物は、トリメチルシリル化剤、例えば
、Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド（ＭＳＴＦＡ）と、不活性溶媒、例えば、
クロロホルムまたは塩化メチレン中で、反応させること
によって最初に保護することができる。得られるトリメ
チルシリルエステルは、すべての潜在的に反応性の部位
、例えば、アミノ、ヒドロキシ、およびカルボン酸の官
能基はトリメチルシリル基との反応により保護されてお
り、次いで、これをヨウドトリメチルシランと、約り℃
〜室温において約３０分〜約２時間かけて反応させる。 次いで、反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、そして残留
物を適当な非ヒドロキシ溶媒、例えば、アクリロニトリ
ル中に溶解する。少量のテトラヒドロ７ラン（ＴＨＦ）
を導入して、微量のヨウドトリメチルシランを分解する
。次いで、得られる保護されたヨウド中間体をさらにそ
の場で保護された形態のピペラジン誘導体ＩＶ（ＩＶか
らトリメチルシリル化剤、例えば、ＭＳＴＦＡで相溶性
溶媒、例えば、アクリロニトリル中で処理ことによって
得られた）と反応させる。この第四級化反応は、はぼ室
温において約１０分〜２時間間、好ましくは約２時間実
施する。次いで、冷却しながら、ヒドロキシル溶媒、例
えば、メタノールを添加すると、トリメチルシリル保護
基の溶媒和が起こり、そして式Ｉｃの第四イオダイドが
沈澱する。水性条件下で塩基、例えば、重炭酸ナトリウ
ムまたは水酸化ナトリウムで、あるいはリン酸ナトリウ
ム緩衝液で処理すると、Ｉｃは両性イオンの形態に転化
し、ここで、塩基の添加量、緩衝液のｐＨに依存して　
Ｒ３およびＱ中の他の酸性官能基は塩に転化する。 概要ＩＩ ｔ。 概要ＩＩ 構造式Ｘの出発物質を、最初に、トリメチルシリル化剤
、例えば、ＭＳＴＦＡと不活性溶媒、例えば、不活性溶
媒、例えば、アクリロニトリル中で、無水条件下に室温
において約１０分〜２時間、好ましくは約３０分間反応
させる。次いで、ヨウドトリメチルシランを添加し、そ
して室温において１５分〜３時間、好ましくは３０分間
反応させる。次いで、少量のＴＨＦを添加して、残留す
るヨウドトリメチルシランを分解する。第四級化の工程
は、適当な溶媒、例えば、アクリロニトリル中でトリメ
チルシリル化剤、例えば、ＭＳＴＦＡで処理することに
よって式ＩＶの化合物から得られた式■Ｖの化合物の誘
導体の保護された形態を添力ａすることによって実施す
る。第四級化反応は、約３０分〜２４時間、好ましくは
約２〜４時間、最も好ましくは室温において反応させる
。次いで、カルボン酸の活性化された形態、例えば、の
チオエステルから放るアシル化剤を添加する。 次いで、反応混合物を２〜２４時間撹拌する。次いで、
この混合物を減圧下に濃縮乾固し、そして残留物をアク
リロニトリル中に再び溶解する。次いで、メタノールを
添加して、トリメチルシリル基を溶媒和し、そして式１
ｃの第四イオダイドを沈澱させる。他の保護基が存在す
る、例えば、置換基Ｒ】中に存在する場合において、次
いで保護基をこの分野において既知の方法によって除去
する。例えば、（−ブチルエステル基が存在する場合、
それはトリフルオロ酢酸−アニソールで処理ことによっ
て切り放す。最後に、概要Ｉにおけるように、式Ｉｄの
生成物は塩基、例えば、重炭酸ナトリウムまたはリン酸
ナトリウム緩衝液との水性反応後得られる。 概要ＩＩＩ ｔ この出発物質である式１１１ｂの化合物は、米国特許第
４，２６６．０４９号（Ｒ，Ｂｏｎｊ。 ｕｋｌｉａｎ、１９８１年５月５日）中に記載される手
順によって調製される。この順序において、式ＩＶのピ
ペラジン誘導体を、適当な溶媒、例えば、アクリロニト
リル中で無水条件下にトリメチルシリル化剤、例えば、
ＭＳＴＦＡとの反応により保護された形態に転化する。 別法として、温和な条件下に容易に切り放される普通の
保護基を、式ＥＶのピペラジン誘導体中の官能基を保護
することができる。例え１ｆ、カルボン酸はｔ−プチル
マタはｐ−ニトロプロピルエステルとして保護すること
ができる。不活性溶媒、例えば、アクリロニトリル中の
ＩＶの保護された形態とｌｌＩｂとの反応は、第四級イ
オダイドＩｃを得る。さらに、処理は必要に応じて保護
基を除去する１例えば、Ｒが（−ブチルであるとき、エ
ステルはトリフルオロ酢酸−アニソールで切り放される
。引き続いて、水性重炭酸ナトリウムまたはリン酸ナト
リウム緩衝液で処理すると、Ｒ３およびＱ中の他のカル
ボン酸の官能基が塩に転化された、式Ｉの化合物がｐＨ
に依存して得られる。 概要ＩＶ 概要ＩＶ Ｘ−ＸＩｌｌ 式Ｘの化合物は制御した条件下にに一５〜＋５°Ｃにお
いて水性水酸化ナトリウムで加水分解して化合物ＸＩを
生成し、これを単離しないで、それ以上の反応に付して
アミノ窒素上に除去容易な保護基Ｒ′を導入する。例え
ば、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートと１〜４日間かけて
反応させると、Ｒ″がｔ−ブトキシカルボニルである、
式ＸＩＩの化合物が生成する。この分野において既知の
方法によってエステル化すると、Ｒが温和な条件下に除
去容易な保護基である、化合物ＸＩＩＩが得られる。例
えば、化合物ＸＩＩをジフェニルジアゾメタンと反応さ
せると、Ｒがジフェニルメチルである、化合物Ｘ１ｌｌ
が得られる。 ＸＩＩＩ呻ＸＶ 化合物ＸＩＩＩをホスゲンと、塩基、例えば、Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミノまたはトリエチルアミノの
存在下に、不活性溶媒、例えば、塩化メチレンまたはク
ロロホルム中で、約０〜約３０℃の温度において反応さ
せると、中間体の式ＸＴＶのクロロホルメートエステル
が得られ、これを単離しないで、その場で使用する。化
合物ＸＩＶを、式 の置換ピペラジンまたは式 の置換ピロリジンアミノまたは式 ここでピペラジン核は１または２以上のアルキル基置換
されていてもよく、そしてＱは置換されたキノリニルま
たはナフトヒドリジニル基であり、ここでカルボン酸官
能基はエステルとして、例えば、水添分解により遊離酸
に容易に転化することができるｐ−ニトロベンジルエス
テルとして適当に保護されている、 の置換ピロリジニルメチルアミノと反応させて、式ｘＶ
のカルバメートを生成する。あるいは、Ｑ基中のカルボ
ン酸エステルはトリメチルシリルエステルとして保護し
、そしてピペラジン、ピロリジンアミノまたはピロリジ
ニルメチルアミノはトリメチルシリル化した後、ｘＩＶ
と反応させてＸＶを得ることができる。 ｘＶ→Ｉｌａ 次いで、Ｒ’、ＲおよびＲ”中の他の保護基をこの分野
において知られている適当な方法によって除去する。こ
の脱保護手順のために１より多い反応を、含まれる保護
基の性質および種類に依存して、必要とすることがある
。例えば、ＲがジフェニルメチルおよびＲ′がｔ−ブト
キシカルボニルである場合、これらの基はトリフルオロ
酢酸−アニソールと、θ℃〜はぼ室温の温度において、
溶媒、例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム中で反
応させることによって除去する。Ｒｌｏが、例えば、ｐ
−ニトロベンジルエステル基を含有する場合、これは別
の工程において、好ましくはＲおよびＲ″の除去前に、
水添分解により除去することができる。 １１ａ→Ｉｄ 概要ＩＶの最後の工程において、式ＩＩａの化合物中の
アミノ基は、この分野において既知の方法に従いかつ前
述のように、活性化カルボン酸との反応によりアシル化
して、Ｒｓを導入しがっ化合物１ｄを得る。例えば、適
当な溶媒、例えば、水性アセトンまたは水性テトラヒド
ロフランを利用して、化合物１１ａをアシル化剤、例え
ば、酸クロライド、またはチオエステル、例えば、と、
塩基、例えば、重炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミ
ノの存在下に反応させる。この反応は約θ〜約３０℃に
おいて約２〜２４時間実施する。 Ｒ３自体を保護された官能性を含有する形態で導入する
場合、保護基は引き続いてこの分野において既知の適当
な方法によって除去する。 概要Ｖ ｔ 式１１１ａの化合物を、水性水酸化ナトリウムで、ある
いは酵素的に、エステラーゼ、例えば、柑橘類アセチル
エステラーゼ、またはバクテリウム・スプチリス（Ｂａ
ｃｔｅｒｉｕｍ　　５ｕｂｔｉ１ｉｓ）またはコムギぬ
かからのエステラーゼとの反応により、既知の手順に従
い、加水分解して化合物Ｘｖ■する：参照、例えば、Ｈ
，ベーター（Ｐｅｔｅｒ）およびＨ，ピッケル（ｂｉｃ
ｋｅｌ）、ヘルベチ力・ヒミカ・アクタ（Ｈｅｌｖｅｔ
　ｉｃａ　　Ｃｈｉｍｉｃａ　　Ａｃｔａ）、５７．２
０４４　（１９７４）；および米国特許第４．４０６．
８９９号。例えば、Ｒ２がＨであり、そしてＲ３がフェ
ニルアセチルである、式ｌ１１ａの化合物を、水性混合
物中で、オレンジの皮からのアセチルエステラーゼ、シ
グマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉｇｍａ　　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　　Ｃｏ、）から購入した、で、約１８〜７２
時間かけて、室温において加水分解する。 ｖＩ４ｖａ 式ｘＶＩの化合物を、この分野において既知の方法によ
って、例えば、ジフェニルジアゾメタンとの反応によっ
て、エステル化して化合物Ｖａを得る。また、基Ｒ３は
反応性官能性、例えば、アミノ基を含有する場合、適当
な保護基は引き続く工程の前に導入すべきである。 Ｖａ−＋ＶＩａ 式Ｖａの化合物をホスゲンと、塩基、例えば、Ｎ、Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミノまたはトリエチルアミノの
存在下に、不活性溶媒またはアセトニトリル中で、約０
〜約３０の温度において反応させると、中間体の式ＸＶ
ＩＩの化合物のクロロホルメートエステルが生成し、こ
れを単離しないで、その場で利用する。化合物ＸＶＩＩ
を、弐式 の置換ピペラジンまたは式 の置換ピロリジンアミノまたは式 ここでピペラジン核は１または２以上のアルキル基置換
されていてもよく、そしてＱは置換されたキノリニルま
たはナフトヒドリジニル基であり、ここでカルボン酸官
能基はエステルとして、例えば、水添分解により遊離酸
に容易に転化することができるｐ−ニトロベンジルエス
テルとして適当に保護されている、 の置換ピロリジニルメチルアミノと反応させて、式ＶＩ
ａのカルバメートを生成する。あるいは、Ｑ基中のカル
ボン酸エステルはトリメチルシリルエステルとして保護
し、そしてピペラジン、ピロリジンアミノまたはピロリ
ジニルメチルアミノはトリメチルシリル化した後、ＸＶ
ＩＩと反応させてＶｌａを得ることができる。 ＶＴａ→Ｉｄ 概要Ｖの最後の工程において、この分野において既知の
脱保護手順を適用して、ＲおよびＲ１０８よびＲ３中の
他の保護基を除去する。例えば、ｐ−ニトロベンジルエ
ステルは加水分解により、（−ブチルまたはジフェニル
メチルエステル基はトリフルオロ酢酸−アニソールとの
反応により、そしてＮ−トリフェニルメチル（トリチル
）基は酸加水分解、例えば、水性ギ酸との反応により除
去する。式１ｄの化合物が得られる。 基 Ｒ”’−０−Ｎ　＝　Ｃ−ＣＯ− 費 ＮＯＲ” Ｃ−Ｃ０− を含有する式Ｉの化合物はｓｙｎ型として存在する。こ
のような５ｙｎＷは、５ｙｎＷで予備形成したこの基を
含有する出発物質を利用することによって得ることがで
きる。あるいは、得られるＳｙ　ｎ　／　ａ　ｎ　ｔ　
ｉ混合物を、通常の方法において、例えば、再結晶化に
よりまたは適当な溶媒または溶媒混合物を使用するクロ
マトグラフィーにより、対応するｓｙｎ型およびａｎｔ
ｉ型に分割することができる。 式■の化合物、それらの製薬学的に許容され得る塩類お
よびエステル類およびこれらの化合物の水和物は、抗生
活性、とくに殺バクテリア活性を有し、そして哺乳動物
の種、例えば、イヌ、ネコ、ウマなどにおけるバクテリ
アの感染（Ｒ道の感染および気道の感染を包含する）防
除する薬物として使用できる。これらの化合物は、広い
範囲のダラム陰性およびダラム陽性の両者のバクテリア
に対して活性を示す。 ブロス希釈法を利用する最小阻止濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ）（
μｇ／ｍＱ’）によって測定した、種々のダラム陰性お
よびダラム陽性の有機体に対する、本発明の化合物の生
体外活性は、次の通りである：化合物Ａ：　　［６Ｒ−
［６σ、７β（Ｚ）］　］　−１−［７−（［［（２−
アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル
］アミノ〕−２−力ルポキシ−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４，２．０］オクト−２−エン−３
−イルコメチル］　−４−［３−カルボキシ−６，８−
ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−キツリニル］−１−メチルメ
チルピペラジニウムイオダイド化合物Ｂ：（６Ｒ−ｔ−
ランス）−４−［３−カルボキシ−１−（２−フルオロ
エチル）　−６，８−ジフルオロ、−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−７−イル］−［［２−カルボキ
シ−８−オキソ−７−［（フェノキシアセチル）アミノ
ｊ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト
−２−エン−３−イル】メチル１−１−メチルピペラジ
ニウムイオダイド 化合物Ｃ：　　［６Ｒ−［６ａ、７β（Ｚ）］　］　−
１−［［７−［［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［
１−（１−カルボキシ−１−メチル）エトキシ］イミノ
】アセチル】アミノ】−２−カルボキシ−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２．０］オクト−２
−エン−３−イルコメチル］　−４−［３−カルボキシ
−１−（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル］−
１−メチルピペラジニウムヒドロキシド内部塩−ナトリ
ウム塩　　　　　　′ 化合物Ｄ：　　［６Ｒ−［５σ、７β（Ｚ）］　］　−
１−［［７−［［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（
メトキシイミノ）アセチル］アミノ］−２〜カルボキシ
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，
０］オクト−２−エン−３−イルコメチル］　−４−（
３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−３−オキソ−７−キノリニル）−１−メチル
メチルピペラジニウムイオダイド 化合物Ｅ：（（ｉＲ−）ランス）−４−［３−カルボキ
シ−６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル］−
１−（［２−カルボキシ〜７−（ホルミルアミノ）−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２．０］
オクト−２−エン−３−イル］メチル］−１−メチルメ
チルピペラジニウムトルフルオロアセテート 表１ 生体外ＭＩＣ（μｇ／ｍ１２）、ブロス希釈法化合物 Ｅ、ｃｏｌｉ　ＡＴＣＣ２５９２２０，２５０，５０，
２５０，５０，５Ｅ、ｃｏｌｉＴＥＭｌ　　　　　Ｏ，
２５０，５０，５０，５０，５Ｅ、ｃｌｏａｃａｅ５６
９９　　　０．５　　０．５　０．５　１　　　０．５
Ｅ、ｃｌｏａｃａｅＰ９９　　　０．５　　０．５　２
　　１　　　０．５Ｓ、ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ１０７１
　０．５　　０．５　０．５　０．５　　１Ｐ、ａｅｒ
ｕｇｉｎｏｓａ８７１０　８　　　８　　８　　８　　
　８Ｐ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　１８　Ｓ／Ｈ８４Ｂ　
　　３２　　８Ｅ、ｆａｅｃａｌｉｓ　ＡＴＣＣ Ｓ、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ６３０１　０．０６３　０．
２５　１　　０．０６３　１Ｓ、ａｕｒｅｕｓ１０５９
Ｂ　　　　２　　　０．５　８　　２　　　０．５！Ｉ
Ｉ、ａｕｒｅｕｓ９５　　　　４　　　１　　４　　４
　　　１Ｓ、ａｕｒｅｕｓ　ＡＴＣＣ２９２１３４０，
５４４０，５寒天希釈法を利用する最小阻止濃度（ＭＩ
Ｇ）（μｇ／ｍＱ、）によって測定した、種々のダラム
陰性およびダラム陽性の有機体に対する、本発明の化合
物の生体外活性は、次の通りである：化合物Ｆ：　　［
６Ｒ−［５σ、７β（Ｚ）］　］　−７−［［（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコ
アミノ］−３−［［［［４−（３−カルボキシ−１−エ
チル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
７−キノリニル）−１−ピペラジニル１カルボニル］オ
キシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
二ナトリウム塩。 化合物Ｇ：　　［６Ｒ−［６σ、７β（Ｚ）］　］　−
７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイ
ミノ）アセチルコアミノ］−，３−［［［［４−（３−
カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７＝キノリニル）−１−ピ
ペラジニル１カルボニル］オキシ］メチル】−８−オキ
ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２．０］オクト
−２−エン−２−カルボン酸二ナトリウム塩。 表２ 生体外ＭＩＣ（μｇ／ｍｆｆ）、寒天希釈法化合物 Ｅ、ｃｏｌｉ　２５７　　　　　　　　　　　０．２５
　　０．０６２５Ｅ、ｃｏｌｉ　ＡＴＣＣ２５９２２０
，２５０，０６２５Ｅ、ｃｏｌｉ　ＴＥＭ−Ｉ　　　　
　　　　　　　　Ｑ、２５　　０．０６２５Ｃｉｔ、　
ｆｒｅｕｎｄｉｉ　Ｂ５−１６　　　　　　０．５　　
０．１２５に、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　Ａ　　　　　　
　　　　Ｏ，５０，０６２５Ｅｎｔｅｒ、　ｃｌｏａｃ
ａｅ　５６９９　　　　　　　０．５　　０．１２５Ｅ
ｎｔｅｒ、ｃｌｏａｃａｅ　Ｐ９９　　　　　　　　　
０．５　　０．０３１３Ｓｅｔ、＋＋＋ａｒｃｅｓｃｅ
ｎｓ　ＳＭ　　　　　　　　Ｏ，２５０，１２５Ｓｅｒ
、ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　１０７１　　　　　　　０＋
５　　０．２５Ｐｒｏｔ、ｖｕｌｇａｒｉｓ　ＡＴＣＣ
６３８００，０６２５０，０６２５Ｐｒｏｔ、ｖｕｌｇ
ａｒｉｓ　１０２８　ＢＣＯ，１２５０，０６２５Ｐｒ
ｏｔ、ｍ１ｒａｂｉｌｉｓ　９０　　　　　　　０．２
５　　０．２５Ｐｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　ＡＴＣＣ
２７８５３８１Ｐｓ、ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　５７１２
　　　　　　　１６　　　４Ｐｓ−ａｅｒｕｇｉｎｏｓ
ａ　８７８０　　　　　　　４　　　２Ｐｓ、ａｅｒｕ
ｇｉｎｏｓａ　７６５　　　　　　　８　　　１Ｐｓ、
ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　１８ｓＨ４１Ｓｔａｐｈ、ａｕ
ｒｅｕｓ　Ｓｍ１ｔｈ　　　　　　　　　　ｌ　　　　
　Ｏ，５Ｓｔａｐｈ、ａｕｒｅｕｓ　ＡＴＣＣ２９２１
３２１Ｓｔａｐｈ、ａｕｒｅｕｓ　１０５９８　　　　
　　　　２　　　　１Ｓｔａｐｈ、ａｕｒｅｕｓ　５７
　　　　　　　　　　４　　　　２Ｓｔａｐｈ、ａｕｒ
ｅｕｓ　７５３　　　　　　　　　４　　　　１Ｓｔｒ
、ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　６３０１　　　　　　　　０
．０１５７　０．０１５７Ｓｔｒ、ｐｙｏｇｅｎｅｓ　
４　　　　　　　　　　　０．０１５７　０．０１５７
Ｓｔｒ、、ｆａｅｃａｌｉｓ　ＡＴＣＣ２９２１２０−
５０，２５哺乳動物におけるバクテリアの感染を防除す
るため本発明の化合物（より正確には、式Ｉの化合物ま
たは対応する加水分解容易なエステルまたは製薬学的に
許容されうる塩または水和物）は、哺乳動物に、約５ｍ
ｇ／ｋｇ／日〜約５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約
１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５５ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与
できる。 過去においてペニシリンおよびセファロスポリンを感染
の部位に供給するために使用されてきた投与の方法は、
また、本発明の化合物とともに使用することが考えられ
る。例示のため、このような投与の方法は、非経口的、
例えば、静脈内または筋肉内、および腸内への投与方法
、例えば、座薬を使用する方法を包含する。 本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
薬物として、例えば、それらを適合性の製薬学的に許容
されうる担体と関連して含有する製薬学的調製物の形態
で使用できる。この担体は、腸内または非経口的投与の
ために適当な有機または無機の不活性担体であることが
でき、そしてそれらの例は、水、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物性油、ポリアルキレングリコール、石油ゼリ
ーなどである。製薬学的調製物は固体の形態（例えば、
錠剤、糖剤、座薬またはカプセル剤）または液体の形態
（例えば、溶液、懸濁液または乳濁液）で構成すること
ができる。製薬学的調製物は、滅菌することができ、お
よび／またはアジュバント、例えば、防腐剤、安定剤、
湿潤剤または乳化剤、浸透圧変更剤、麻酔剤または緩衝
剤を含有することができる。製薬学的調製物は、また、
他の治療学的に価値ある物質を含有することができる。 式■のカルボン酸ならびにそれらの塩および水和物は、
ことに非経口的投与に適し、そしてこの目的に対して、
好ましくは、凍結乾燥物または乾燥粉末の形態で、希釈
のために慣用の物質、例えば、水または等張塩化ナトリ
ウム溶液ならびに溶媒助剤、例えば、プロピレングリコ
ールヲ使用して構成する。式Ｉの加水分解容易なエステ
ルは、また、腸内投与に適当である。 実施例１ アルゴン下に、４０６ｍｇ　（１ミリモル）の（６Ｒ−
トランス’）−３−［（アセトキシ）メチル］−８−オ
キソ−７−［（フェノキシアセチル）アミノ］−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２゜０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸、２ｍ１２の乾燥塩化メチレンおよび
０．６０ｍＱの（３ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−（ト
リメチルシリル）トリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦ
Ａ）の混合物を１時間撹拌し、次いで０．．２８ｍｆｆ
　　（２ミリモル）のヨウドトリメチルシランを添加し
、そしてこの混合物を２時間撹拌した。次いで、この溶
液を減圧下に濃縮乾固し、そして残留油を２ｍ１２のア
セトニト−サル中に溶解した。５滴の無水テトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ）を添加し、そしてこの混合物を５分間
撹拌した。１１１ｍｇ　（０゜３ミリモル）の６．８−
ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリンカルボン酸、Ｏ，Ｉ　１ｍｆｆ　
　（０，６ミリモル）のＭＳＴＦＡおよび１ｍＧのアセ
トニトリルから調製した溶液を添加し、そして撹拌を２
時間続けた。この混合物を氷で冷却し、そしてほぼ１０
０ｍｇのメタノールを添加した。沈澱した固体を濾過し
、アセトニトリルで洗浄し、そして減圧下に乾燥して、
標題化合物を得た：ＮＭＲ（Ｍｅ、５ｏ−ｄ、）８３．
１５　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨ，）；　３−４５　３−８５
　（ｍ、９Ｈ，４ＸＮＣＨ！およびＳＣＨ，のＣＨ）ｉ
３．９５　（ｄ、ＩＨ。 Ｊ　　ｇｅｍ＝１．６５Ｈｚ、ＳＣＨ，のＣＨ）。 ４．３９および４．７７　（ＡＢ、２Ｈ，Ｊ　　ｇｅｍ
＝　ｌ　５Ｈ２，０ＣＨＩＣｏ）；　４−８３−５゜０
７　（ｍ、４Ｈ，ＮＣＨ，ＣＨ，Ｆ）；　５．２４　（
ｄ、ＬＨ，Ｊ−８Ｈｚ、Ａｒ）；６．９７　（ｔ、ＩＨ
，Ｊ＝８Ｈｚ、Ａｒ）；７．２９　（ｔ、２Ｈ。 Ｊ＝８Ｈｚ）；７．９６　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１２Ｈｚ、
Ａｒ）；　８．９１　　（ｓ、ＩＨ，＝ＣＨ−）；９、
　１８　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−７Ｈｚ、ＮＨ）；　　ＩＲ
（ＫＢｒ）３４００．１７８８．１７２８．１７００．
１６１２．ｃｍ−’；質量スペクトル　ｍ／ｚ　　７１
６（カチオン）。 実施例２ アルゴン雰囲気下に、５．１２ｇ　（８ミリモル）の［
６Ｒ−［５ｇ、７β（Ｚ）］　］　−３−［（アセチル
オキシ）メチル］　−７−［［［（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−［（１−カルボキシ−１−メチル−エトキ
シ）イミノ］アセチル］アミノ］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４゜２．０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩、４８ｍｇの乾燥
アセトニトリルおよび１２ｍｇ　　（６４ミリモル）の
ＭＳＴＦＡの混合物を３０分間撹拌し、２．０ｍ（１（
１４ミリモル）のヨウドトリメチルシランを滴々添加し
、そしてこの混合物を３０分間撹拌した。氷で時々冷却
しながら、１．１２ｍｆｆ１の乾燥ＴＨＦを添加した。 １０分後、２．２７　（６ミリモル）の６゜８−ジフル
オロ−１−（２−フルオロエチル）−１．４−ジヒドロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボン酸、２４ｍ（ｌのアセトニトリ
ルおよび１．２８ｍｇ　　（７，２ミリモル）のＭＳＴ
ＦＡから調製した溶液を添加し、そしてこの混合物を１
．５時間撹拌した。この混合物を減圧下に濃縮し、そし
て残留油を４０ｍｇのアクリロニトリル中に溶解した。 氷冷しながら、４ｍ１２のメタノールを添加し、濃厚な
沈澱が得られた。数分間放置した後、沈澱を濾過し、そ
してｌｏｍｆｆの部分のアセトニトリルで洗浄した。乾
燥後、固体を６０ｒｒｌの部分のメタノールで洗浄した
。こうして得られた固体（５゜７ｇ）を水中に懸濁させ
、そして水性重炭酸ナトリウムを添加して、ｐＨを７に
した。粗生成物の溶液をＣ１，逆相ＨＰＬＣ（、高圧液
体クロマトグラフィー）によって３工程で精製した。ま
ず、５０ｇのウォーターズ（Ｗａ　ｔ　ｅ　ｒ　ｓ）　
Ｃｒａ−シリカカラムを使用し、水で、次いで水中の３
０％のアセトニトリルで溶離した。次いで、０．０２５
モルのｐＨ７の緩衝液−アセトニトリルの勾配を使用し
、生成物を０１８カラムをもつウォーターズ（Ｗａｔｅ
ｒｓ）Ｐｒｅｐ５００人のＨＰＬＣにより、さらに精製
した。最後に、生成物を６０ｇのＣＩ。 シリカのフラッシュカラムで脱塩し、水および水中の２
０％のアセトニトリルで溶離した。減圧下に濃縮して有
機溶媒を排除し、そして凍結乾燥した後、１．Ｏｇの標
題化合物を得た：　ＮＭＲ（Ｍｅ、ｓｏ　　ａｓ）δｌ
　、　３７　（ｓ　、　３　Ｈ，ＣＨｓ）；　１．４４
　（ｓ、３Ｈ，ＣＨ３）；３．１０　（ｓ。 ３Ｈ，ＮＣＨｊ）；３．３９および３．８８（ＡＢ、２
Ｈ，Ｊ　　ｇｅｍ＝１６．５Ｈ２，ＳＣＨり；　３．４
０　３−７０　（ｍ、８Ｈ，４ｘＮｃＨｚ）；４．１２
および５．１７　（ＡＢ、２Ｈ，Ｊ　　ｇｅｍ＝　１２
．５Ｈｚ、ＮＧＨｚ）；　４−６２　４゜９４　（ｍ、
４Ｈ，ＮＣＨＩＣＨ２Ｆ）ｉ　５．ｌ　５　（ｄ、ＩＨ
，Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＨ）；５．７３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５
Ｈｚ、ＣＨ）；６−７４　（ｓ、ＩＨ。 Ａｒ）；７．８３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ、Ａｒ）
；８−４７　（ｂｒｓ、ＩＨ，−ＣＨ−）；　ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）３４００．１７７２．１５９５ｃｍ−衷；質量ス
ペクトルｍ／　ｚ　＝　８５９　（Ｍ＋Ｈ）　”。 実施例３ ダイトの調製 アルゴン雰囲気下に、２７３ｍｇ　（０，６ミリモル）
の［６Ｒ−［６ａ、７β（Ｚ）］　］　−３−［（アセ
チルオキシ）メチル］　−７−［［（２−アミノ−４−
チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル１アミノ］−
８−オキソ−５−チア−ｌ−アザビシクロ［４，２，０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸、２ｍ１２の乾燥
塩化メチレンおよび０．４５ｍＩ２　　（２，４ミリモ
ル）のＭＳＴＦＡの混合物を２時間撹拌し、０．１７ｍ
ｆｆ　　（１，２ミリモル）のヨウドトリメチルシラン
を添加し、そして撹拌をさらに２時間続けた。この混合
物を減圧下に濃縮し、そして残留油２ｍ（１のアセトニ
トリル中に溶解した。数滴の乾燥ＴＨＦを添加し、そし
てこの混合物を１５分間撹拌した。６０ｍｇ（０，１８
ミリモル）の１−エチル−６−フルオＪ：ｌ−１．４−
ジヒドｔｆｆ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１ｍｆｆの乾
燥アセトニトリルおよび０゜０７　（０，３６ミリモル
）のＭＳＴＦＡから調製した溶液を添加し、そして撹拌
を２時間続けた。 １２５ｍｇのメタノールを嫡々添加して、生成物を沈澱
させた。固体を濾過し１、ｌ　ｍ　（１、、の部、分の
アセトニトリルで４回洗浄し、そして減圧下に乾燥して
、標題化合物を得た：　ＮＭ　Ｒ（Ｍ　ｅ　ｉｓ　Ｏ。 ｄ、）δ１．４５　（ｂｒｔ、３Ｈ，ＮＥｔのＣＨ，）
；　　３．　　ｌ　５　　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）；　
　３．５０−３．９５　（ｍ、９Ｈ，４ｘＮＣＨ，およ
び５ＣＨ２の（Ｈ）；　３．８５　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ
ｓ）；　３゜９９　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ　　　ｇｅｍ
＝１６．５Ｈｚ、５ＣＨ１のＣＨ）；　４．４３および
４．７０　（ＡＢ。 ２　Ｈ＋　　Ｊ　　　ｇ　ｅ　ｍ−１４Ｈｚ　＋　　Ｎ
　ＣＨ４）；　　４−６１　（ｂｒｑ、２Ｈ，ＮＥｔの
ＣＨり；５．３１　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ
Ｈ）；５．９４　　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−５および８）（
Ｚ、ＣＨ）；６．７６　　（ｓ、　　ＬＨ，Ａｒ）；７
．３０　　（ｂｒ、２Ｈ。 ＮＨｉ）；７．．３１　　（ｄ、、ｌ）（、Ｊ＝６．５
Ｈｚ。 Ａｒ）　　；　　８．０３　　（ｄ、　　ｌＨ，Ｊ＝１
　２．５Ｈｚ。 Ａｒ）；９．０３　　（ｓ、、ＩＨ，＝ＣＨ−）；９゜
６８　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ−８Ｈ，ｚ、ＮＨ）　　；
　　ＩＲ（Ｋｊｒ）１７８５、　ｌ　７２０、１６８．
０、　ｌ　６２８、ｃｍ−’；質量スペクトル　ｍ／ｚ
−７２９（カチオン）。 実施例４ ［６Ｒ−［６ａ、７β（Ｚ）］　］−１−，［７−［（
２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイ８４．６ｍ
ｇ　（０，１８６ミリモル）の［６Ｒ−［６σ、７β（
Ｚ）］　］　−３−［（アセチルオキシ）メチル］　−
７−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイ
ミノ）アセチル］アミノ１−８−オキソ−５−チア−１
−アザビシクロ［４゜２．０１オクト−２−エン−２−
カルボン酸、４ｍＱの乾燥塩化メチレンおよび０−１４
８ｍ＜１　　（０，８ミリモル）のＭＳＴＦＡの混合物
を１時間撹拌した。得られる溶液に、０．０６２５ｒ１
２　　（０゜４６ミリモル）のヨウドトリメチルシラン
を添加した。この混合物を２時間撹拌し、そして減圧下
に濃縮乾固した。残留物を２ｍｆｆの乾燥アセトニトリ
ル中に溶解し、そして数滴の乾燥ＴＨＦを添加した。こ
の混合物を３分間撹拌し、次いで３６゜９ｍｇ　（０，
１０ミリモル）の６．８−ジフルオロ−１−（２−フル
オロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸、０．０４０ｍ＜２　　（０，２１５ミリモル）の
ＭＳＴＦＡおよび２．０ｍｆｆの乾燥アセトニトリルか
ら調製した溶液を添加した。この混合物を３時間撹拌し
た。 ０．５０ｒｒｌのメタノールの添加後、沈澱が形成した
。固体を濾過し、反復してアセトニトリルで洗浄し、そ
して乾燥して、８７．５ｍｇの標題化合物を得た：　Ｎ
ＭＲ（Ｍｅ、５Ｏ−ｄ、）δ３．　１５　（ｓ、３Ｈ，
ＮＣＨｓ）；　３．５０−３．９０（ｍ、９Ｈ，４ＸＮ
ＣＨ！およびＳＣＨ，のＣＨ，）；３．８６　　（ｓ、
３Ｈ，０ＣＨｓ）；３．９６　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ　　ｇ
ｅｍ＝１７Ｈｚ、５ＣＨＩのＣＨ）；４．４２および４
．７３　（ＡＢ、２Ｈ，Ｊ　　ｇｅｍ＝１４Ｈｚ、ＮＣ
Ｈり；　４．８５−５．１０　　（ｍ、４　Ｈ，ＮＣＨ
ＩＣＨ！Ｆ）；　５．２９　　（ｄ　。 ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＨ）；５．９３　　（ｄｄ、ＩＨ
，Ｊ−５および７Ｈｚ、ＣＨ）；８．８６　（ｓ。 ＩＨ，Ａｒ）；７．２４　　（ｓ、２Ｈ，ＮＨｚ）；７
．９８　　（ｄ、ＩＨ，Ｊ−１２Ｈｚ、Ａｒ）：８゜９
４　　（ｓ、　　ＩＨ，＝ＣＨ−）；９．６７　　（ｄ
、　　ＩＨ，Ｊ−７Ｈｚ、ＮＨ）；　　ＩＲ（ＫＢｒ）
３４２０、　ｌ　７７５、１７２０．　１６７５、１６
１８ｃｍ−１゜ 実施例５ 二ｆ）ｔｋｆ＋？二」ニーＬ二２１ツタ（１二」ニニ交
にフルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキジニ
ウムヒドロキシド内部塩−ナトリウム塩の調製 水中の９００ｍｇの実施例４において調製した化合物の
懸濁液を０．ＩＮの水性水酸化ナトリウムで中和し、そ
して得られる溶液を凍結乾燥した。 残留物をウォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）Ｐｒｅｐ５００
人のｅｔａ逆相ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー
）によって精製し、水−アセトニトリルの勾配（０〜４
０％）で溶離した。適当な分画の蒸発および凍結乾燥に
より、３４４ｍｇの標題化合物を得た：　ＮＭＲ（Ｍｅ
、５Ｏ−ｄｉ）δ３゜１０　（ｓ、’３Ｈ，ＮＣ）Ｉｓ
）；　３．４０−３．７６　（ｍ　、　　９　Ｈ、４Ｘ
　Ｎ　ＣＨｚおよびＳＣＨ，のＣＨ）；３．　８４　　
（ｄ、　　ＬＨ，Ｊ　　　ｇｅｍ＝１６Ｈｚ。 ５ＣＨ２のＣＨ）；　３．８４　　（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ
３）；４．１０および５．１９　（ＡＢ、２Ｈ，Ｊ　　
ｇｅｍ＝１４Ｈｚ）　　；４．　７０−４．　９４　　
（ｍ、　　４Ｈ，ＮＣＨＩＣＨ，Ｆ）　　；　　５．　
１３　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、ＣＨ）　　；　
　５．６５　　（ｄｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５および７Ｈｚ
、ＣＨ）；６．７４　（ｓ、ＩＨ。 Ａｒ）　　；　　７−　２３　　（ｓ、２Ｈ，ＮＨｚ）
　　；　　７．８２　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝１２Ｈｚ
、Ａｒ）　　；８．５５（ｓ、　　ＩＨ，−ＣＨ−）　
　；９．５８　　（ｄ、　　ＩＨ。 Ｊ＝７Ｈｚ、ＮＨ）　　；ＩＲ（ＫＢｒ）３４１０．１
７７２．１６６５．１６１８ｃｍ””；質量スペクトル
ｍ／ｚ＝７８７　（Ｍ＋Ｈ）”。 実施例６ ソー３−イル］メチル］−１−メチルメチルピペ０．８
７ｇ　（２，３５ミリモル）の６．８−ジフルオロ−１
−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸、０゜５１ｍ（２（２，６ミリモル）
のＭＳＴＦＡおよび５ｍ１２の乾燥アセトニトリルの混
合物を３０分間撹拌し、１．ＯＯｇの［６Ｒ−［６σ、
７β（Ｚ）］］−］］７−ホルミルアミノー３−ヨウト
メチル−オキソ−５−チア−ニーアザビシクロ［４゜２
．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１゜ｌ−ジメ
チルエチルエステルを添加し、そして撹拌を２４時間続
けた。得られる沈澱を濾過し、そして廃棄した。母液を
５ｇのＣ１，−シリカのカラム上に吸着させた。水、１
０％および２０％の水性メタノールで溶離した後、適当
な分画を一緒にし、そして減圧下に濃縮すると、沈澱が
得られた。 濾過および乾燥後、３８０ｍｇの標題化合物を得ｆ：：
　　　ＩＲ（ＫＢｒ）　　　３４４０　　、　　　ｌ　
　７８５　、　　１　７２０．１６１０ｃｍ−’；質量
スペクトルｍ／ｚ　−６６６（カチオン）。 実施例７ ｃｐ、ｃｏ、− ２００ｍｇの実施例６からの化合物、０．２ｍαのアニ
ソールおよび２．５ｍｆｆのトリフルオロ酢酸の混合物
を室温において３時間撹拌した。不溶性部分の濾過後、
溶液を減圧下に濃縮した。残留物をｌｏｍＱのアセトニ
トリル中に溶解し、そして２００ｍｆｆのエーテルを添
加して生成物を沈澱させた。濾過および乾燥後、１３５
　ｍ　ｇの標題化合物を得た：　ＮＭＲ（Ｍ　ｅ　ｉｓ
　Ｏ−ｄ　ａ）δ３゜１４　（ｓ、３Ｈ，ＮＣＨｓ）；
　３．５０−３．８５　（ｍ、９Ｈ，４ＸＮＣＨ２およ
び５ＣＨ２のＣＨ）；３．９５　（ｄ、ＩＨ，Ｊ　　ｇ
ｅｍ−１６，５Ｈｚ、５ＣＨ２のＣＨ）；４．３５　（
ｄ、ＩＨ，Ｊｇｅｍ＝１６．５Ｈｚ、ＮＣＲ，のＣＨ）
；４゜８２　５．０５　（ｍ、５　ｈ、ＮＣＨｘＣＨｘ
ＦおよびＮＣＨ，のＣＨ）；５．２３　（ｄ、ＩＨ，Ｊ
−５Ｈｚ、ＣＨ）　　；５．　８４　　（ｄｄ、　　Ｉ
Ｈ，Ｊ−５および７Ｈｚ、ＣＨ）；　７．９６　（ｄ、
ＩＨ，Ｊ＝１３Ｈｚ、Ａｒ）　　；８．　１？　　（ｓ
、　　ＩＨ，ＮＣＨＯ）　　：　　ｌＲ３４００、１７
８０、１７２０、１６８５ｃｍ−’；質量スペクトル　
ｍ／ｚ−６１０（カチオン）。 実施例８ ダイトの調製 アルゴン雰囲気下に、２７２ｍｇ　（１ミリモル）の７
−アミノセ７アロスポラン酸、０．６７ｍＱ（３，６ミ
リモル）のＭＳＴＦＡおよび３ｒｒｌの乾燥アセトニト
リルの混合物を３０分間撹拌し、次いで０．２５ｒｒｌ
　　（１，７５ミリモル）のヨウドトリメチルシランを
添加し、そして撹拌をさらに３０分間続けた。この混合
物を瞬間的に冷却し、そして０．１４ｍＱ　　（１，７
５ミリモル）の無水ＴＨＦを添加した。１０分後、２７
７ｍｇ　Ｃ０゜７５ミリモル）の６，８−ジフルオロ−
１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボン酸、０．１７ｍＱ　　（０，９ミリモ
ル）のＭＳＴＦＡおよび３ｍＱの乾燥アセトニトリルを
添加した。室温において撹拌を２．５時間続け、４７８
ｍｇ　（１ミリモル）の２−

【［［１−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−［（２−ベンゾトリアゾリル）
チオ］−２−オキソエチリデン１アミノ］オキシ１メチ
ルプロパン酸１．１−ジメチルエチルエステルおよび４
ｍ（２の乾燥アセトニトリルを添加し、そして撹拌ゐ一
夜続けた。濾過して少量の不溶性固体を除去した後、こ
の混合物を減圧下に濃縮乾固した。残留油を４ｍｆｆの
アセトニトリル中に溶解し、そして氷冷しながら、０．
１６ｍｆｆのメタノールを添加した。 １分間撹拌し、そして３分間放置した後、沈澱した固体
を濾過した。３ｍ＜１の部分のアセトニトリルで３回洗
浄し、そして減圧下に乾燥した後、５３０ｍｇの標題化
合物を得た：ＮＭＲ（Ｍｅ、ＳＯ−ｄ　、）δ１．３６
　（ｓ、１２Ｈ，ｔ−ＢｕおよびＣＨｓ）；　ｌ−４０
（ｓ、３Ｈ，ＣＨｓ）；　３−１２　（ｓ、３Ｈ，ＮＣ
Ｈｓ）：　３−４０　３−８６　（ｍ、９Ｈ，４ＸＮＣ
Ｈ，および５ＣＨ２のＣＨ）；３．９６　（ｄ、ＩＨ，
Ｊ　　ｇｅｍ−１６Ｈｚ。 ＳＣＨ，のＣＨ）；４．４０−４．６６　（ＡＢ。 ２Ｈ，Ｊ　　　ｇｅｍ−１３Ｈｚ、ＮＣＨｔ）　　；４
゜６２−５．０６　　（ｍ、４Ｈ，ＮＣＨＩＣＨ，Ｆ）
　　；５、　２６　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ
Ｈ）　　；５゜９３　（ｄｄ、ＩＨ，Ｊ−５および８Ｈ
ｚ、ＣＨ）；６．６８　　（ｓ、　　ＩＨ，Ａｒ）　　
；７．２５　　（ｓ。 ２Ｈ，ＮＨり　　；７．９２　　（ｄ、　　Ｉ）ｆ、　
　Ｊ−１２Ｈｚ、Ａｒ）　　；８．８８　　（ｓ、　　
ＩＨ，−ＣＨ−）；９．４４　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ−
７Ｈｚ、ＮＨ）　　。 実施例９ ０．４ｍＱのアニソール、１．５ｍｆｆの塩化メチレン
および１．５ａｌのトリフルオロ酢酸中の１０２ｍｇの
溶液を０℃に一夜保持した。濾過、減圧下の濃縮乾固、
塩化メチレンの添加および再び濃縮乾固後、残留物をエ
ーテルで粉砕して固体を得た。この固体をｐＨ７の水性
リン酸ナトリウム緩衝液中に溶解し、そして逆相ＨＰＬ
Ｃにより精製して、前述の道筋（実施例２）によって得
られた生成物のそれと同様なＮＭＲスペクトルを有する
標題化合物を得た。 クロ［４，２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸
の調製 ２４０ｍ１２の水中の１９．２ｇ　（０，４８モル）の
水酸化ナトリウムの溶液を撹拌し、そしてドライ−アイ
スおよびアセトンの浴中で一５℃に冷却した。５４．４
ｇ　（０，２０モル）の７−アミノセファロスポラン酸
をすべて一度に添加した。反応の最初の熱が消散するま
で、反応温度を、必要に応じて、浴を上下することによ
って一５〜Ｏ′Ｃに制御した。次いで、冷却浴を水浴と
置換し、そして３０分の合計の反応時間の残りの間０〜
５°Ｃにおいて撹拌を続けた。ｐＨをほぼ２ｍＱの６Ｎ
の水性塩酸の添加により９〜９．５に調節しＩ；。 ジオキサン（７００ｍＩ２）を添加し、次いで２００ｍ
ｇのジオキサン中の８７．５ｇ　（０，４０モル）の重
炭酸ジ−ｔ−ブチルをすべて一度に添加した。重炭酸ナ
トリウム（３３，６ｇ、０．４０モル）を添加し、そし
てこの混合物を７０時間撹拌した。酢酸エチル（７５０
ｍ（２）を添加し、層を分離し、そして有機相を水（２
Ｘ１２５ｍｆｆ）で溶離した。−緒にした水性相および
抽出液を７５０ｍ１２の酢酸エチルで層状にし、そして
８０ｍＱの６Ｎの水性ＨＣＩを添加して、ｐＨを２．５
にした。沈澱が形成し、これをヒフ口（Ｈｆｌｏ）の床
を通して濾過により除去した。水性相を分離し、そして
３００ｍｇの酢酸エチルで抽出した。 有機抽出液を一緒にし、３００ｍｇの水で洗浄し、乾燥
（Ｎａ！ＳＯ，）し、そして減圧下に約１００ｍＱの体
積に濃縮した。体積を減少するにつれて、固体の物質は
沈澱しはじめた。沈澱を濾過し、そしてエーテルで洗浄
した。生成物を減圧下に乾燥し、２４．１ｇ　（３６％
）の標題化合物を得た。 これを次の実施例において直接使用した。 実施例】１ クロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カル２７０
ｍｎのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の４４．６７ｇ
　（０，１３５モル）の実施例１０からの生成物（ヒド
ロキシ酸）の懸濁液を、機械的に撹拌した。３９０ｍ（
２Ｌｆ）ｎ−ヘキサン中の３２．５１ｇ　（０，１６７
モル）のジフェニルジアゾメタンの溶液を添加し、そし
てこの混合物を激しく２０時間撹拌した。沈澱を濾過し
、ｎ−ヘキサンで洗浄し、そして減圧下に乾燥して、４
５゜７４ｇの標題化合物を得た：　’　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（
Ｍ　ｅ　！５ｏｄｓ）δ１．４１　（ｓ、９Ｈ）；３．
５９（ｓ、２Ｈ）；　４．２２　（ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、２
Ｈ）；５．０８　（ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）；５．５１　（ｄ
ｄ。 Ｊ＝５および８Ｈｚ、ＩＨ）；６．８８　（ｓ、ＩＨ）
；７．２６−７．５１　（ｍ、ｌ０Ｈ）：８−０３　　
（ｄ、　　Ｊ＝８Ｈｚ、　　ＩＨ）　　。 ２４０ｍ１２のジオキサン中の２４．０ｇ　（０゜０７
５モル）の１−エチル−６−フルオロ−１゜４−ジヒド
ロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノ
リンカルボン酸の撹拌した懸濁液に、１３０ｍＱの水お
よび８０ｍ１　（０，０８０モル）のＩＮの水性水酸化
ナトリウムを添加した。この混合物を１００℃にほぼ３
お分間、透明溶液が得られるまで、加熱した。この溶液
を０℃に冷却し、そして５０ｍ（２のジオキサン中の１
９゜２ｇ　（０，０８８モル）の重炭酸ジ−ｔ−ブチル
の溶液を添加した。この混合物を０°Ｃで３０分間撹拌
し、次いで周囲温度においてさらに３時間撹拌した。得
られる沈澱を濾過し、そして５２０ｍＱの１０％の水性
酢酸中の懸濁させた。この混合物をｌ　ＯＯ’Ｃ！に短
時間加熱し、次いで冷却した後生成物を濾過した。ｐ、
ｏ、で減圧下に乾燥した後、２７．０ｇ　（８６％）の
標題化合物を得た。ＩＨＮＭＲ（Ｍ　ｅ　！Ｓ　Ｏｄ　
ｓ）δ１．３９　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）；　１．４
０　（ｓ、９Ｈ）；３゜２５　（ｍ、４Ｈ）；３．４８
　（ｍ、４Ｈ）；４゜４５　（Ｑ、２Ｈ，Ｊ−７Ｈｚ）
；　７．０８　（ｄ。 ＩＨ，Ｊｎｒ−７，５Ｈｚ）；　７．９１　（（ｄ、Ｉ
Ｈ，ＪＩＩＦ＝１４Ｈ２）；８．９４　（ｓ、ＩＨ）。 実施例１３ ４０ｍＱの１．Ｏｇ　（２，４ミリモル）の前の手順（
実施例１２）のＮ−ｔ−Ｂｏｃ生成物の撹拌した懸濁液
に、２．５ｍＱ　（２，５ミリモル）（７）ＩＮの水性
水酸化ナトリウムを添加した。この混合物を、完全な溶
解が起こるまで、加温した。 この溶液を濾過し、凍結乾燥してナトリウム塩を得、こ
れをｌＯｍＱのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に溶
解し、そして４人のモレキュラーシーブとともに２時間
撹拌し、次いで０．５５ｇ　（２，５ミリモル）の４−
ニトロベンジルプロミドを添加した。この混合物をによ
り除去し、そして溶媒を減圧下に除去した。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、塩化メチレ
ン：酢酸エチル　ｌ：２、溶離剤として）により精製し
て、１．Ｏｇ　（７７％）の標題化合物を白色固体とし
て得た：　’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ　３）　　８１．４６
　　（ｓ、９Ｈ）；　　１．５２　　（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝
７゜５Ｈｚ）；　　１．５７　　（ｓ、３Ｈ）；３．　
　ｌ　？　　（ｍ。 ４Ｈ）；３．６２　　（ｍ、４Ｈ）；４．１８　　（ｑ
。 ２Ｈ，Ｊ−７，５Ｈ２）　　；５．４６　　（ｓ、２Ｈ
）；６．７４　　（ｄ、　　ＩＨ，Ｊ１４Ｆ−７Ｈ２）
；７．７１　　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−８，５Ｈｚ）；８．１
２　　（ｄ。 ＩＨ，ＪＨＦ−１３Ｈｚ）；８．２３　　（ｄ、２Ｈ。 Ｊ＝８．５Ｈｚ）　　；８．４５　　（ｓ、　　ＬＨ）
　　。 実施例１４ ステルの調製 ｌｏｇ　（０．０］８モル）の実施例１３におけるよう
にして調製したＮ−ｔ−Ｂｏｃ（４−ニトロフェニル）
メチルエステル、４０ｍ１２のアニソールおよび４０ｍ
Ｑのトリフルオロ酢酸の混合物を０℃において３時間撹
拌しＩ；。この混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を
エーテル（２×１００ｍα）で粉砕した。エーテル抽出
液を水（２×１００ｍ１２）で洗浄し、そして水洗浄液
を粉砕からの残留物と一緒にした。水性ＩＮのＮａＯＨ
を添加してｐＨを１１に調節し、そしてこの生成物を塩
化メチレン（７ｘｉＯＯｒｒｌ）で抽出した。 −緒にした有機抽出液を乾燥（Ｎ　ａ　ａｓ　０４）　
シ、そして濃縮して７．７０ｇ　（９５％）の標題化合
物を得た：’ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）８１．５７（ｔ、
３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；３．１１　（ｍ。 ４Ｈ）；３．２４　（ｍ、４Ｈ）；４．２３　（ｑ。 ２Ｈ，Ｊ−７，５Ｈｚ）；５．５１　（ｓ、２Ｈ）；　
６．７８　（ｄ、ｌ　Ｈ，Ｊｏｐ＝７Ｈｚ）；　７．７
５　（ｄ、２Ｈ，Ｊ−８，５Ｈｚ）；８．１５　（ｄ。 ＩＨ，ＪＨＦ−１４Ｈ２）；　８．２６　（ｄ、２Ｈ。 Ｊ−８−５Ｈｚ）；８．４９　（ｓ、ＩＨ）。 実施例１５ （６Ｒ−トランス）−３−［［［［４−［１−エアルゴ
ン雰囲気下に、２．ＯＯｍＱ　（３，８４ミリモル）の
トルエン中の２０％のホスゲンおよび５８ｍ１２の乾燥
塩化メチレンの溶液を３〜４°Ｃに冷却した。次いで、
３０ｍαの塩化メチレン中の１．７１ｇ　（３，４４ミ
リモル）の（６Ｒ−トランス）−３−ヒドロキシメチル
−７−［［（１゜１−ジメチルエトキシ）カルボニルコ
アミノ１−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４゜２．０１　オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフ
ェニルメチルエステル（実施例１１）の溶液を、０゜６
６ｍｆｆ　　（３，８５ミリモル）のＮ、Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミノおよび５ｍＱの塩化メチレンの洗浄
液と一緒に添加した。この混合物を冷時に１５分間撹拌
し、次いで室温において２時間撹拌した。得られる溶液
を１．８８　（４，１４ミリモル）の１−エチル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ｌ−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸
（４−二トロフェニル）メチルエステルＣ実施例１４　
）、０．７１ｍ１２　　（４，１５ミリモル）のＮ、Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミノおよび６８ｍ１２の塩化
メチレンから調製した溶液に添加した。アルゴン下に２
．５〜３時間撹拌した後、この溶液を減圧下にほぼ２０
ｍＱの体積に濃縮し、そして圧力下にクロマトグラフィ
ーの精製のために５．ＯＸＩ４ｃｍのシリカのカラムに
直接適用した。このカラムをまず２０ｍ１２の塩化メチ
レンで溶離し、次いで酢酸エチルで溶離し、２０〜２５
ｍＱの分画を集めた。純粋な生成物を含有する分画２６
〜３０を一緒にし、そして減圧下に濃縮乾固して、０゜
７１６ｇの残留物を得た。分画３１〜５５を再びシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかけ、そして得られた追加
の純粋な生成物を上の残留物と一緒にして合計１．１２
５　（３３，５％の収率）の標題化合物を得た：　ＩＲ
（ＫＢｒ）１７８９．１７１２．１６２２ｃｍ−’。 ＣＳＯＨａｓＮ　ｇｏ　＋＊Ｆ　Ｓについての分析；計
算値：Ｃｘ　６１．４７；Ｈ，ｓ、０６；Ｎ、ａ、ａ。 、Ｓ、３．２８．Ｆ、１．９４゜実測値：Ｃ１６１，２
３；Ｈ，５，０３；Ｎ１８．５０；Ｓ、３゜３５；Ｆ、
１．６５゜ 実施例１６ −１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル］　
−７−［［（１，ｌ−ジメチルエトキシ）力１．１２５
ｇ　（１，１５ミリモル）の実施例１５からのｐ−ニト
ロベンジルエステル、１．５４ｇの炭素担持ｌＯ％のＰ
ｄ触媒および１１５ｍｆｆの乾燥ＴＨＦ　（ナトリウム
ベンゾフエノンケチルから蒸留した）の混合物をほぼ３
時間大気圧において水素下に撹拌した。触媒を濾過した
後、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を２．２Ｘｌ　
１ｃｍのシリカのカラムのシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにかけ、酢酸エチルで溶離し、次いでＥｔｏＡａ−
アセトン−Ｍ　ｅ　ＯＨ−水（７０：５：２゜５＝２．
５）で溶離することによって精製した。 適当な分画と一緒にし、そして減圧下に濃縮乾固して、
０．８１７ｇ　（８６，３％の収率）の標題化合物を得
た：　ＩＲ（ＫＢｒ）１７８５．１７１５．１６２５．
６９８ｃｍ−’。 実施例１７ １５ｍαの乾燥塩化メチレン中の０．８１１ｇ（０，９
３６ミリモル）の実施例１６において調製したジフェニ
ルメチルエステルおよび１．８０ｍＱのアニソールの溶
液を０℃にアルゴン雰囲気下に冷却し、次いで１１．８
ｍ１２の冷トリフルオロ酢酸を添加し、そしてこの混合
物を０℃に２時間撹拌した。次いで、この混合物を０〜
５℃において減圧下に濃縮した。塩化メチレン（５ｍ＜
２）、酢酸エチル（２０ｍ１２）およびエーテル（６０
ｍＱ）を残留物に添加した。この混合物を５〜ｌＯ分間
撹拌した後、固体を濾過し、そしてエーテルで洗浄した
。減圧下に乾燥した後、０．５９１ｇ（８９，０％の収
率）の標題化合物を得た。 実施例１８ ２．０］　オクト−２−エン−２−カルボン酸二ナトリ
ウム塩の調製 ５９．４ｍｇ　（０−０８６ミリモル）の実施例１７に
おいて調製したトリフルオロ酢酸塩および１．５ｍ１２
のＴ）ＩＦの混合物を撹拌し、そして０〜５℃に冷却し
ｔ；。２ｍＱの水中の２６．０ｍｇ（０，３０９ミリモ
ル）の重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、次いで０．７
５ｍＱのＴＨＦ中の３８．０ｍｇ　（０，１０８ミリモ
ル）の（Ｚ）−２−アミノ−、−（メトキシイミノ）−
４−チアゾールエタンチオン酸５−２−ベンゾトリアゾ
リルエステルの溶液を添加した。冷却浴を２５分後除去
し、そして反応混合物を１６．５時間撹拌した。 減圧下に、この混合物を濃縮してＴＨＦを除去した。残
留する水溶液を酢酸エチルで洗浄し、次いで０．０：２
５モルの水性リン酸二水素ナトリウム溶液の添加により
ｐＨ７，５５に調節した後、１゜７５ｇのＣ１，−シリ
カのカラム（ウォーターから）のシリカゲルのクロマト
グラフィーにかけた。０〜３０％のアセトニトリルを含
有する０、０２５モルのリン酸ナトリウム緩衝液−アセ
トニトリＪしの段階的勾配を使用して、生成物を溶離し
た。適当な分画を一緒にし、そして減圧下に部分的に蒸
発させてアセトニトリルを除去した。ＩＮの水性ＭＣＩ
でｐＨ２に酸性化すると、沈澱が得られ、これを遠心し
、そして水で２回洗浄し、各回遠心した。重炭酸ナトリ
ウムを添加してｐＨを７．５にすることによって、沈澱
を水中に溶解した。アセトンを添加してナトリウム塩を
沈澱させた。生成物を単離し、そして遠心によりアセト
ンで洗浄した。減圧下に乾燥後、３６．２ｍｇの標題化
合物を得た：　ＩＲ（ＫＢｒ）３４２０．１７６２．１
６７５．１６２２ｃｍ−’；質量スペクトル（ＦＡＢ）
ｍ／ｚ−８５９（Ｍ＋Ｈ）”。 実施例１９ Ｌユ乙υソ知ヱ±二ｌニム乞む辷」−」二重ヒドロー４
−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）この化合物は、ｌ
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（ｌ−ピペラジニル）−３−キノリン
カルボン酸から、ｌ−エチル−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラ
ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（４−
ニトロフェニル）メチルエステルの合成につし）て記載
した手順（実施例１２．１３および１４）に類似する手
順を使用して調製した。 ［４−Ｅｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−１゜４−
ジヒドロ−３−［［（４−ニトロフェニル）アルゴン雰
囲気下に、０．５８ｍｇ　（１，１２ミリモル）の２０
％のホスゲンおよび２ＱｍＱの塩化メチレンの溶液は０
〜５℃に冷却した。８ｍｇの０．４９７ｇ　（１ミリモ
ル）の（６Ｒ−トランス）−３−ヒドロキシメチル−７
−［［（１゜１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミ
ノ１−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４゜
２．０１　オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステルの溶液を、０．１９５ｍ１２　　（１
，１４ミリモル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ノと一緒にし添加した。この混合物を１５分間Ｏ〜５°
Ｃにおいて撹拌した後、水浴を除去した。撹拌を周囲温
度において１時間４０分間続けた。得られる溶液を、１
７ｍｇの塩化メチレン中の０．５５０ｇ　（１，１８ミ
リモル）の１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−
３−キノリンカルボン酸（４−ニトロフェニル）メチル
エステルおよび０．２０５ｍ１２　　（１−２０ミリモ
ル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミノの溶液に添
加した。この混合物を室温においてアルゴン下に３時間
５分間撹拌しｔ；。次いで、この混合物を濃縮し、そし
てほぼ２．２ｃｍの直系のカラム中の２９ｇのシリカゲ
ルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。 この混合物を塩化メチレン中の溶液として適用し、そし
て酢酸エチル−〇−ヘキサンで溶離し、次いで酢酸エチ
ルで溶離した。適当な分画を一緒にし、そして減圧下に
濃縮乾固して、０．４２５ｇ　（４２，９％）の標題化
合物を得た：　ＩＲ（ＫＢｒ）１７８９．１７２０．１
６２２．１５２０．１３４５．７０２ｃ　ｍ−’　；質
量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ−９８９（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例２１ ０．４１４ｇ　（０，４１８ミリモル）のｐ−ニトロベ
ンジルエステル（実施例２０において調製した）、０．
６０２の炭素担持ｌＯ％のＰｄ触媒および４０ｍＱのＴ
ＨＦ　（ナトリウムベンゾフェノンから蒸留した）の混
合物を、大気圧において約３．５時間かけて水素化した
。濾過後、溶媒を減圧下に蒸発させた。残留物を、クロ
マトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｏｎ）７９２４型調製用
の、遠心的に加速した、ラジアル薄層クロマトグラフィ
ー（ＴＬＣ）装置で、クロマトグラフィーにかけ、酢酸
エチル−アセトン−メタノール−水（７０：１０：５：
５）で溶離することによって精製して、２５１．６ｍｇ
　（７０，４％）の標題化合物を得た：　ＩＲ（ＫＢｒ
）１７８８．１７２０．１６２８．７０２ｃｍ−’；質
量スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ８５４　（Ｍ＋Ｈ）”。 ル］　−７−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボ
ニル］アミノ］−８−オキソ−５−チア−ｌアルゴン雰
囲気下に、１２４ｍｇ　（０，２５ミリモル）の（６Ｒ
−１−ランス）−３−ヒドロキシメチル−７−［［（１
，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２．０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テルを３ｍＱの塩化メチレン中に溶解し、そして４人の
モレキュラーシーブととに４５分間撹拌した。次いで、
この溶液を氷冷し、そして同時に３６ｍｇ（０，２８ミ
リモル）のＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミノと一緒
に、１．５ｍ（ｌの塩化メチレン中のトルエン中の２０
％のホスゲンの冷溶液に添加した。この溶液を０〜５℃
において３０分間撹拌し、そして室温において４５分間
撹拌した。 次いで、この溶液を再び氷冷し、そして、８３ｍｇ　（
０，２５ミリモル）の１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラ
ジニル）−３−キノリンカルボン酸（１００°Ｃにおい
て減圧下に前置て乾燥した）および１２５ｍｇ　（０，
６２ミリモル）のＮ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル
）トリフルオロアセトアミド（ＭＳＴＦＡ）を３ｍＱの
塩化メチレンとともに３０分間撹拌することによって調
製した、氷冷した溶液に０〜５℃において添加した。 ０〜５℃において３０分間撹拌し、そして室温において
１時間撹拌した後、この混合物を減圧下に濃縮した。残
留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかけて、上で
得られた生成物のそれに類似するスペクトル量で、６３
ｍｇ　（３０％）の標題化合物を得た。 実施例２２ シクロ［４，２，０］　オクト−２−エン−２−力４．
５ｍ１２の乾燥塩化メチレン中の０．２５１ｇ　（０，
２９４ミリモル）の実施例２１において調製したジフェ
ニルメチルエステルおよび０．５５ｍＱのアニソールの
溶液を、０℃に冷却した。 冷トリフルオロ酢酸（３，６ｍＱ）を添加し、そしてこ
の混合物をアルゴン下に１時間４５分間撹拌した。この
混合物を減圧下に濃縮乾固した。残留物を１．５ｒ１２
の塩化メチレンで処理し、次いで６ｍＱの酢酸エチルで
処理した。得られるゴム状沈澱は徐々に固化した。次い
で、エーテル（２３ｍ（２）を添加し、そしてこの混合
物を冷時に１０〜１５分間撹拌した後、濾過した。生成
物をエーテルで洗浄し、そして減圧下に乾燥し、１８６
゜２ｍｇの標題化合物が、フラスコの壁に付着した追加
の９．０ｍｇとともに、得られた（合計９３゜３％）。 実施例２３ 前の手順（実施例２２）によって調製したトリフルオロ
酢酸（１８３，７ｍｇ１０．２６２ミリモル）を、４．
５ｍ１２のＴＨＦ中に溶解し、そして０°Ｃ冷却した。 ４．５ｍｆｆの水中の７９．９ｍｇ（０，９５ミリモル
）の重炭酸ナトリウムの溶液を添加し、次いで１．５ｍ
ｆｆの水洗浄液を添加した。この混合物を１８分間撹拌
した。次いで、１．５ｒｒｌのＴＨＦ中の９３９ｍｇ　
（０，２６８ミリモル）の（Ｚ）−２−アミノ−σ−（
メトキシイミノ）−４−チアゾールエタンチオン酸５−
２−ベンゾトリアゾリルエステルの溶液を、０゜７ｍＱ
のＴＨＦ洗浄液と一緒に添加した。１５分後、冷却浴を
除去し、そして反応混合物周囲温度において１７時間撹
拌した。この混合物を減圧下に濃縮して有機溶媒を除去
した。残留する水溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チルを水で２回逆で洗浄した。水性相および水洗浄液を
一緒にした。この溶液のｐＨは８．７０であった；０．
０２５モルの水性リン酸二水素ナトリウム溶液を添加し
て、ｐＨを７．８０にした。この溶液をわずかに減圧下
に濃縮して残留する酢酸エチルを除去した後、９ｇのＣ
１１−シリカ（ウォーターズから）を含有するカラムの
クロマトグラフィーにかけた。 このカラムをｐＨ７，８の水性リン酸ナトリウム緩衝液
で洗浄し、次いで圧力下に水−アセトニトリルの段階的
勾配（０〜３０％のアセトニトリル）で溶離した。適当
な分画を一緒にし、濃縮し、そして凍結乾燥して１２７
．６ｍｇ　（５９，７％）の標題化合物を得た。この物
質のうち、５２ｍｇを０．５ｍｆｆの水中に溶解し、そ
してｐＨを重炭酸ナトリウムの添加により８．０に調節
した。冷アセトン（２４ｍＧ）を添加して再沈澱させた
。 遠心後、上澄み液を除去し、残留する固体を冷アセトン
で粉砕し、濾過し、そしてＰ２Ｏ，で減圧下に乾燥して
、３９　ｒｎ　ｇの生成物を得た：ＩＲ（ＫＢｒ）３４
１０，２５４０．１７６２．１６７２．１６２２；質量
スペクトル（ＦＡＢ）８３７　（Ｍ＋Ｎａ）”、８１５
　（Ｍ＋Ｈ）　４゜実施例２４ −ｌ−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチ０］オ
クト−２−エン−２−カルボン酸の調製５ｍＱのＴＨＦ
中の、実施例２２おけるようにして調製した、１８４ｍ
ｇ　（０，２６２ミリモル）のトリフルオロ酢酸塩の懸
濁液を０〜５℃において撹拌し、そして４．５ｍ１２の
水中のｌｏｌｍｇ（１，２ミリモル）の重炭酸ナトリウ
ムの溶液を添加しｔ；。１．５ｍ１２のＴＨＦ中の５４
ｍｇ　（０゜３１４ミリモル）のフェノキシアセチルク
ロライドの冷溶液を滴々添加した。撹拌を０〜５℃にお
いて２０分間続け、次いで周囲温度において３時間続け
た。この混合物を減圧下に濃縮してＴＨＦを除去した。 水性残留物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し、氷冷し
、そしてｐＨ２，５に調節して生成物を沈澱させた。濾
過後、固体をフィルター上で水および酢酸エチルで洗浄
して、１３０ｍｇの標題化合物を得た。それ以上の精製
はＣｌｓ−シリカの逆相ＨＰＬＣによりＰＨ７，５のリ
ン酸ナトリウム緩衝液−アセトニトリル勾配を使用して
達成した。適当な分画の蒸発および凍結乾燥後得られた
残留物を、水中に溶解した。この溶液を濾過し、次いで
ｐＨ２，５に酸性化して生成物を沈澱させた二質量スペ
クトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝７２２　（Ｍ＋Ｈ）　”。 実施例２５ エン−２−カルボン酸の調製 １４ｍＱのＴＨＦ中の、実施例２２に従って調製した、
５５２ｍｇ　（０，７８６ミリモル）のトリフルオロ酢
酸塩の懸濁液を氷冷した。１５ｍＭの水中の２４０ｍｇ
　（２，−８５ミリモル）の重炭酸ナトリウムの溶液を
添加し、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。次いで
、６ｍＩ２のＴＨＦ中の２−［［［１−、（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−［（２−ベンゾチアゾリル）
チオ］−２−オキソエチリデン］アミノ】オキシコメチ
ル−プロパンＭｌ、ｌ−ジメチルエチルエステルの溶液
を添加した。この混合物を氷冷しながら１５分間撹拌し
、次いで室温において一夜撹拌した。減圧下に、この混
合物を濃縮してＴＨＦを除去した。 残留する水溶液を酢酸エチルで洗浄し、そしてｐＨ７，
２に酸性化した。固体の沈澱を濾過し、水で洗浄し、そ
して減圧下に硫酸カルシウムで乾燥した。このようにし
て得られた中間体（５４０ｍｇ）を冷却しながら２．４
ｍ１２のアニソールおよび（５ｍＱのトリフルオロ酢酸
中に溶解し、そして０°Ｃ−夜保持した。この混合物を
減圧下に濃縮した。塩化メチレン（ｌｏｍＱ）を添加し
、そしてこの混合物を再び減圧下に蒸発させた。４ｍＱ
の塩化メチレンおよび１６ｍＧの酢酸エチルを添加する
と、残留物は固化した。緯過し、酢酸エチルで洗浄し、
そして空気乾燥した後、５２０ｍｇの生成物がトリフル
オロ酢酸塩の形態で得られた。 この生成物を４当量の重炭酸ナトリウムとともにｏ−ｏ
ｔ５モルのｐＨ７，５のリン酸ナトリウム緩衝液中に溶
解し、そしてＣｌ８−シリカのクロマトグラフィーにか
け、ｐＨ７，５の緩衝液−アセトニトリルで溶離した。 適当な分画を一緒にし、ｐＨ３に酸性化すると、標題化
合物かえられ、これを濾過し、水で洗浄し、そして減圧
下に乾燥した：　ｆＲ（ＫＢｒ）１７８２．１７０３．
１６２８ｃｍ−’；質量スペクトル（Ｆ　Ａ　Ｂ）　ｍ
／　ｚ　＝　８４３　（Ｍ十Ｈ）　”・ 実施例２５と同様な手順を使用するが、適当なチオエス
テルを代わりに使用して、標題化合物を得た：　ＩＲ（
ＫＢｒ）１７８０．１６９８．１６２８ｃｍ−’；質量
スペクトル（ＦＡＢ）ｍ／ｚ＝８　１　５　　（Ｍ＋Ｈ
）　　＋。 上の実施例に記載する手順を使用して、次の追加の化合
物を調製することができる： ［６Ｒ−［６ａ、７β（Ｚ）］　］　−７−［［（２−
アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル
コアミノ］　−３−［［、［［［１−（３−カルボキシ
−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソ−７−キノリニル）−３−ピロリジニル］アミノ
］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸 ［６Ｒ−［６α、７β（Ｚ）］　］　−７−［［（２−
アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル
コアミノ］　−３−［［［［４−（３−カルボキシ−６
−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソ−７−キツリニル］−１−ピペラ
ジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２．０］オクト−２
−エン−２−カルボン酸 ト ［６Ｒ−［６σ、７β（Ｚ）］　］　　−７−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ルコアミノ］　−３−［［［［４−（３−カルボキシ−
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−１，８−ナフチリジン−７−イル）−１−ピペラ
ジニル］カルボニルキシ］メチル】−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エ
ン−２−カルボン酸 ［６Ｒ−　［６α．７β（Ｚ）］　］　−７−　［　［
（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）ア
セチル１アミノ］　−３−　［［［［４−　（９−シク
ロプロピル−６−フルオロ−２．３．４．９−テトラヒ
ドロ−３，４−ジオキソイソチアゾロ［５．４−ｂｌ　
キノリン−７ーイル）−１−ピペラジニル］カルボニル
］オキシ］メチル１−８−オキソ−５−チア−ｌ−アザ
ビシクロ［４．２。 ０］オクト−２−二ンー２−カルボン酸［６Ｒ−［６σ
、７β　（Ｚ）］　　］　　−７−［［（２−アミノ−
４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコアミノ
］　−３−［［［［４−（９−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−３，４−ジオ
キソイソオキサゾロ［５，４−ｂ］　キノリン−７−イ
ル）−１−ピペラジニル１カルボニル］オキシ］メチル
］　−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２゜０］オクト−２−エン−２−カルボン酸［６Ｒ−［
６α、７β（Ｚ）］　］　−７−［［（２−アミノ−４
−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコアミノ］
　−３−［［［［［１−（３−カルボキシ−８−クロロ
−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピペラジニル
１カルボニル］オキシ１メチル］−８−オキソ−５−チ
ア−１−アザビシクロ［４，２．０］オクト−２−エン
−２−カルボン酸 ［６Ｒ−［５α、７βＣＺ’）］　］　−７−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）−［（１−カルボキシ−１
−メチル−エトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］　−
３−［［［［４−（３−カルボキシ−１−エチル−６−
フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリ
ニル）−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチ
ル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，
２，０３オクト−２−エン−２−カルボン酸 ［６Ｒ−［６σ、７β　（Ｚ）］　　］　　−７−［［
（２−アミノ−４−チアゾリル）−［（カルボキシメト
キシ）イミノ］アセチル］アミノ］−３−［［［［４−
（３−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピペ
ラジニル］カルボニル］オキシ］メチル１−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−
２−エン−２−カルボン酸 （６Ｒ−１−ランス）−３−［［［’［４−（３−カル
ボキシ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピペラジニル］
カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−７−［（
ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ］−５−チア−１
−アザビシクロ〔４゜２．０１オクト−２−エン−２−
カルボン酸（６Ｒ−）ランス）−３−［［［［４−（３
−カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピペラジ
ニル］カルボニル ８−オキソ−５−チア−ｌ−アザビシクロ［４。 ２、０］オクト−２−エン−２−カルボン酸［６Ｒ−［
６σ、７β　（Ｚ）］］　　−３−［［［［４−（３−
カルボキシ−１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピペラジニ
ル］カルボニルＪオキシ］メチル］　−７−［［［［（
４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）゛
カルボニル］アミノ］フェニルアセチル］アミノ］−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸 ［６Ｒ−［６α、７β（Ｚ）］　］　−］］７−　［（
２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
チルコアミノ］　−３−［［［［４−（５−アミノ−３
−カルボキシ−１−シクロプロピル−６゜８−ジフルオ
ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）
−１−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２．０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸 次の実施例は、本発明によって提供されるセファロスポ
リン誘導体を含有する製薬学的調製物を例示する： 実施例Ａ 筋肉内の投与のための乾燥アンプルの製造：Ｉｇの活性
成分の凍結乾燥物を通常の方法で調製し、そしてえアン
プル中に充填する。無菌の水のアンプルは１０％のプロ
ピルグリコールを含有する。投与の前に、凍結乾燥物を
２．５ｍαの２％の水性リドカイン塩酸塩溶液で処理す
る。 活性成分として、上の実施例に従って調製した最終生成
物の１つの使用できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｂ）−ＯＣＯＲ＾１＾０（ｃ）
   の置換されたＮ−複素環式環であり、ここでＲ＾１＾０
   は基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ＿１）▲数式、
   化学式、表等があります▼（ｃ＿２）▲数式、化学式、
   表等があります▼（ｃ＿３）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼（ｃ＿４）の１つであり、 Ｑは置換されたキノリニルまたはナフチリジニル基であ
   り、そして前記Ｎ−複素環式環の核は１または２以上の
   アルキル基で置換されていてもよく、 Ｒ＾２は水素、低級アルコキシ、低級アルキル、低級ア
   ルキルチオおよび低級アルカノイルアミノから成る群よ
   り選択され、 Ｒ＾３はアシル基であり、 ｍは０、１または２であり、そして Ａは製薬学的に許容され得るアニオンである、 のアシル誘導体およびこれらの化合物の加水分解容易な
   エステルおよび製薬学的に許容され得る塩類および式
   I の化合物の水和物またはそれらのエステルまたは塩類
   。 ２、Ｒ＾１は基（ａ）または（ｂ）の１つである上記第
   １項記載の化合物。 ３、ｍは０であり、そしてＲ＾２は水素である上記第２
   項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ＺはＲ＾３＾０−Ｃまたは窒素であり、 Ｒ＾３＾０は水素、ハロゲンまたは融合６員環を形成す
   るピペラジン核へのオキシメチレン（−ＣＨ＿２Ｏ−）
   架橋であり、 Ｒ＾３＾１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、Ｃ
   ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、ハロ−低級アルキルまた
   はモノ−、ジ−またはトリ−ハロフェニルであり、 Ｒ＾３＾０およびＲ＾３＾１は、一緒になったとき、Ｃ
   ＿３−Ｃ＿５アルキレン基、Ｃ＿２−Ｃ＿４アルキレン
   モノ−オキシ基、Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキレンジオキシ基
   または式−ＯＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）−の基であり、そ
   して Ｒ＾３＾３は水素またはハロゲンである、 である上記第２または３項記載の化合物。 ５、ＺはＲ＾３＾０−Ｃであり、Ｒ＾３＾０は水素、臭
   素、塩素またはフッ素であり、Ｒ＾３＾１は低級アルキ
   ル、ハロ−低級アルキルまたはＣ＿３−Ｃ＿７シクロア
   ルキルであり、そしてＲ＾３＾３は水素、塩素またはフ
   ッ素である上記第４項記載の化合物。 ６、Ｒ＾３＾０は水素またはフッ素であり、Ｒ＾３＾１
   はエチル、フルオロエチルまたはシクロプロピルであり
   、そしてＲ＾３＾３は水素またはフッ素である上記第５
   項記載の化合物。 ７、Ｒ＾１は、 ▲数式、化学式、表等があります▼ である上記第２または３項記載の化合物。 ８、Ｒ＾１は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ である上記第２または３項記載の化合物。 ９、Ｒ＿３は式 Ｒ＾５ＣＯ− 式中、Ｒ＾５は水素、低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シ
   クロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、Ｃ＿
   ３−Ｃ＿７シクロアルケニルまたはシクロヘキサジエニ
   ルであるか、あるいは１または２以上のハロゲン、シア
   ノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、
   またはシアノメチルチオで置換された低級アルキルまた
   はアルケニルである、の脂肪族アシル基である上記第２
   〜８項のいずれかに記載の化合物。 １０、Ｒ＾３は ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ｎは０、１、２または３であり、 Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、独立に、水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシおよびアミノメチル
   から成る群より選択され、 Ｒ＾９＾０はアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、カル
   ボキシ塩、保護されたカルボキシ、ホルミルオキシ、ア
   ジドおよびスルホ塩から成る群より選択され、そして Ｍはカチオンである、 から成る群より選択される芳香族アシル基である上記第
   ２〜８項のいずれかに記載の化合物。 １１、Ｒ＾３は Ｒ＾１＾０＾１−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＯ− ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾１＾０＾１−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＯ− Ｒ＾１＾０＾１−Ｓ−ＣＨ＿２−ＣＯ−およびＲ＾１＾
   ０＾１−ＣＯ−ＣＯ− 式中、 ｎは０、１、２または３であり、 Ｒ＾９＾０はアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、カル
   ボキシ塩、保護されたカルボキシ、アジドおよびスルホ
   塩から成る群より選択され、そして Ｒ＾１＾０＾１は窒素、酸素およびイオウから成る群よ
   り選択される１、２、３または４個の異種原子を含有す
   る置換もしくは非置換の５、６または７員の複素環式環
   である、 から成る群より選択される複素芳香族アシル基である、
   上記第２〜８項のいずれかに記載の化合物。 １２、Ｒ＾３は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１＾１＾１は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
   キルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の芳香族基であり、ここで Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、独立に、水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノメチル、ま
   たは窒素、酸素およびイオウから成る群より選択される
   １、２、３または４個の異種原子を含有する置換もしく
   は非置換の５、６または７員の複素環式環から成る群よ
   り選択され、そして Ｒ＾１＾２＾０は低級アルキルまたは置換されたアルキ
   ル（ここで低級アルキルは１または２以上のハロゲン、
   シアノ、ニトロ、アミノまたはメルカプト基で置換され
   ている）である、 の［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
   ル）カルボニル］アミノ］アセチル基である、上記第２
   〜８項のいずれかに記載の化合物。 １３、Ｒ＿３は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１＾１＾１は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
   キルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の芳香族基であり、ここで Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、独立に、水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシおよびアミノメチル
   、および窒素、酸素およびイオウから成る群より選択さ
   れる１、２、３または４個の異種原子を含有する置換も
   しくは非置換の５、６または７員の複素環式環から成る
   群より選択され、そして Ｒ＾１＾４＾０は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は前に定義したと
   おりであり、そしてｎは０、１、２または３である）、
   水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、低級
   アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、（シアノ−
   低級アルキル）アミノ、ヒドラジノ、低級アルキル−ヒ
   ドラジノ、アリール−ヒドラジノまたはアシル−ヒドラ
   ジノである、 の（アシルアミノ）アセチル基である、上記第２〜８項
   のいずれかに記載の化合物。 １４、Ｒ＾３は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１＾１＾１は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
   キルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の芳香族基であり、ここで Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、独立に、水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシおよびアミノメチル
   、または窒素、酸素およびイオウから成る群より選択さ
   れる１、２、３または４個の異種原子を含有する置換も
   しくは非置換の５、６または７員の複素環式環から成る
   群より選択され、そして Ｒ＾１＾４＾０は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は前に定義したと
   おりであり、そしてｎは０、１、２または３である）、
   水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、低級
   アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、（シアノ−
   低級アルキル）アミノ、ヒドラジノ、低級アルキル−ヒ
   ドラジノ、アリール−ヒドラジノまたはアシル−ヒドラ
   ジであり、そして Ｒ＾２＾２およびＲ＾２＾３は、独立に、水素およびア
   ルキルから成る群より選択されるか、あるいはＲ＾２＾
   ２およびＲ＾２＾３は、それらが結合する炭素原子と一
   緒になって、Ｃ＿３−Ｃ＿７炭素環式環を形成する、 の（置換オキシイミノ）アセチル基である、上記第２〜
   ８項のいずれかに記載の化合物。１５、Ｒ＾３は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１＾１＾１は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
   キルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の芳香族基であり、ここで Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、独立に、水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノメチル、ま
   たは窒素、酸素およびイオウから成る群より選択される
   １、２、３または４個の異種原子を含有する置換もしく
   は非置換の５、６または７員の複素環式環から成る群よ
   り選択され、そして Ｒ＾１＾５は水素、低級アルキルスルホニル、アリール
   メチレンアミノ（すなわち、−Ｎ−ＣＨＲ＾１＾１＾１
   、ここでＲ＾１＾１＾１は上に定義した通りである）、
   Ｒ＾１＾６ＣＯ−（ここでＲ＾１＾６は水素、低級アル
   キルまたはハロゲン置換低級アルキルである）、芳香族
   基（上でＲ＾１＾１＾１によって定義した通りである）
   、低級アルキルまたは置換低級アルキル（ここで低級ア
   ルキル基は１または２以上のハロゲン、シアノ、ニトロ
   、アミノまたはメルカプト基で置換されている）である
   、 の［［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
   ］カルボニル］アミノ］アセチル基である、上記第２〜
   ８項のいずれかに記載の化合物。 １６、アシル基Ｒ＾３は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１＾０＾１は窒素、酸素およびイオウから成る群よ
   り選択される１、２、３または４個の異種原子を含有す
   る置換もしくは非置換の５、６または７員の複素環式環
   であり、ここで複素環式環はハロゲン、ニトロ、アミノ
   、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシにより置換されてお
   り、そして Ｒ＾１＾３＾０は水素、低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７
   シクロアルキル、カルボキシ−Ｃ＿３−Ｃ＿７−シクロ
   アルキルまたは置換低級アルキル［ここで低級アルキル
   は１または２以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ
   、メルカプト、低級アルキルチオ、芳香族基（上記第１
   ５項においてＲ＾１＾１＾１により定義された通りであ
   る）、カルボキシ（その塩を包含する）、低級アルキル
   アミノ、カルバモイル、低級アルコキシカルボニル、フ
   ェニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボ
   ニル、ヒドロキシ−低級アルコキシホスフィニル、ジヒ
   ドロキシホスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ
   ）ホスフィニル、ジ−低級アルコキシホスフィニル置換
   基で置換されている］である、 をもつ、上記第２〜８項のいずれかに記載の化合物。 １７、Ｒ＾１＾０＾１は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもち、ここでＲ＾２＾０は水素またはアミノ保護基で
   あり、そしてＲ＾１＾３＾０は水素、低級アルキルまた
   は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもち、ここでＲ＾２＾２およびＲ＾２＾３は水素およ
   び低級アルキルから成る群より選択されるか、あるいは
   それらが結合する炭素原子と一緒になってＣ＿３−Ｃ＿
   ７炭素環式環を形成し、そしてＰはヒドロキシまたは−
   ＮＨＲ＾１＾９であり、ここでＲ＾１＾９は水素、低級
   アルキル、アミノ、低級アルキル−アミノ、アリールア
   ミノまたはアシルアミノである、上記第１６項記載の化
   合物。 １８、Ｒ＾２＾０は水素であり、そしてＲ＾１＾３＾０
   はメチルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾２＾２およびＲ＾２＾３は水素およびメチルか
   ら成る群より選択される、 の基である、上記第１７項記載の化合物。 １９、ｓｙｎ−型であるか、あるいはｓｙｎ−型が主要
   比率を占める混合物として存在する、上記第１４および
   １６〜１８項のいずれかに記載の化合物。 ２０、Ｒ＾１は基（ａ）であり、そしてＲ＾３はフェノ
   キシアセチルである上記第２項記載の化合物。 ２１、（６Ｒ−トランス）−４−［３−カルボキシ−１
   −（２−フルオロエチル）−６，８−ジフルオロ−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−７−イル］−［［
   ２−カルボキシ−８−オキソ−７−［（フェノキシアセ
   チル）アミノ］−５−チア−１−アザビシクロ［４．２
   ．０］オクト−２−エン−３−イル］メチル］−１−メ
   チルピペラジニウムイオダイド、 ［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−１−［［７−［［［
   （２−アミノ−４−チアゾリル）［１−（１−カルボキ
   シ−１−メチル）エトキシ］イミノ］アセチル］アミノ
   ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チア−１−アザ
   ビシクロ［４．２． ０］オクト−２−エン−３−イル］メチル］−４−［３
   −カルボキシ−１−（２−フルオロエチル）−６，８−
   ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
   ７−イル］−１−メチルピペラジニウムヒドロキシド内
   部塩−ナトリウム塩、および ［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−１−［［７−［［［
   （２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）ア
   セチル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−
   チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エ
   ン−３−イル］メチル］−４−（３−カルボキシ−１−
   エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
   −７−キノリニル）−１−メチルメチルピペラジニウム
   イオダイド、 から成る群より選択される、上記第２項記載の化合物。 ２２、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−１−［［［（
   ２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
   チル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チ
   ア−１−アザビシクロ［４． ２．０］オクト−２−エン−３−イル］メチル］−４−
   ［３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１−（２−フ
   ルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
   キノリニル］−１−メチルメチルピペラジニウムイオダ
   イド。 ２３、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−１−［［［（
   ２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセ
   チル］アミノ］−２−カルボキシ−８−オキソ−５−チ
   ア−１−アザビシクロ［４． ２．０］オクト−２−エン−３−イル］メチル］−４−
   ［３−カルボキシ−６，８−ジフルオロ−１−（２−フ
   ルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−
   キノリニル］−１−メチルメチルピペラジニウムヒドロ
   キシド内部塩−ナトリウム塩。 ２４、（６Ｒ−トランス）−４−［３−カルボキシ−６
   ，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル］−１−［
   ［２−カルボキシ−７−（ホルミルアミノ）−８−オキ
   ソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト
   −２−エン−３−イル］メチル］−１−メチルメチルピ
   ペラジニウムトリフルオロアセテート。 ２５、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−１−［［７−
   ［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［［１，１−ジメ
   チル−２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−オキソ
   −エトキシ］イミノ］アセチル］アミノ］−２−カルボ
   キシ−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．
   ２．０］オクト−２−エン−３−イル］メチル］−４−
   ［３−カルボキシ−（２−フルオロエチル）−６，８−
   ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−
   ７−イル］−１−メチルメチルピペラジニウムイオダイ
   ド。 ２６、Ｒ＾１は基（ｃ）である上記第１項記載の化合物
   。 ２７、ｍは０または１である上記第２６項記載の化合物
   。 ２８、Ｑは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ 式中、 ＺはＲ＾３＾０−Ｃまたは窒素であり、 Ｘは酸素またはイオウであり、 Ｒ＾３＾０は水素、ハロゲンまたは融合６員環を形成す
   るピペラジン核へのオキシメチレン（−ＣＨ＿２Ｏ−）
   架橋であり、 Ｒ＾３＾１水素、低級アルキル、低級アルケニル、Ｃ＿
   ３−Ｃ＿７シクロアルキル、ハロ−低級アルキルまたは
   モノ−、ジ−またはトリ−ハロフェニルであり、 Ｒ＾３＾０およびＲ＾３＾１は、一緒になったとき、Ｃ
   ＿３−Ｃ＿５アルキレン基、Ｃ＿２−Ｃ＿４アルキレン
   モノ−オキシ基、Ｃ＿１−Ｃ＿２アルキレンジオキシ基
   または式−ＯＣＨ＿２Ｎ（ＣＨ＿３）−の基であり、Ｒ
   ＾３＾３は水素またはハロゲンであり、そしてＲ＾３＾
   ４は水素またはアミノである、 である上記第２６または２７項記載の化合物。 ２９、ＺはＲ＾３＾０−Ｃであり、ここでＲ＾３＾０は
   水素、塩素、臭素またはフッ素であり、Ｒ＾３＾１は低
   級アルキル、ハロ−低級アルキルまたはＣ＿３−Ｃ＿７
   シクロアルキルであり、そしてＲ＾３＾３は水素、塩素
   またはフッ素である、上記第２８項記載の化合物。 ３０、Ｒ＾３＾０は水素またはフッ素であり、Ｒ＾３＾
   １はエチル、フルオロエチルまたはシクロプロピルであ
   り、そしてＲ＾３＾３は水素またはフッ素である、上記
   第２９項記載の化合物。 ３１、Ｒ＾１は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ上記第２８項記載の化合物。 ３２、Ｒ＾１は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもつ上記第２８項記載の化合物。 ３３、Ｒ＿３は式 Ｒ＾５ＣＯ− 式中、Ｒ＾５は水素、低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シ
   クロアルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、Ｃ＿
   ３−Ｃ＿７シクロアルケニルまたはシクロヘキサジエニ
   ルであるか、あるいは１または２以上のハロゲン、シア
   ノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、低級アルキルチオ、
   またはシアノメチルチオで置換された低級アルキルまた
   はアルケニルである、をもつ脂肪族アシル基である、上
   記第２６〜３２項のいずれかに記載の化合物。 ３４、Ｒ＾３は ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 ｎは０、１、２または３であり、 Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、独立に、水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシおよびアミノメチル
   から成る群より選択され、 Ｒ＾９＾０はアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、カル
   ボキシ塩、保護されたカルボキシ、ホルミルオキシ、ア
   ジドおよびスルホ塩から成る群より選択され、そして Ｍはカチオンである、 から成る群より選択される芳香族アシル基である上記第
   ２６〜３２項のいずれかに記載の化合物。 ３５、Ｒ＾３は Ｒ＾１＾０＾１−（ＣＨ＿２）ｎ−ＣＯ− ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾１＾０＾１−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＯ− Ｒ＾１＾０＾１−Ｓ−ＣＨ＿２−ＣＯ−およびＲ＾１＾
   ０＾１−ＣＯ−ＣＯ− 式中、 ｎは０、１、２または３であり、 Ｒ＾９＾０はアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、カル
   ボキシ塩、保護されたカルボキシ、アジドおよびスルホ
   塩から成る群より選択され、そして Ｒ＾１＾０＾１は窒素、酸素およびイオウから成る群よ
   り選択される１、２、３または４個の異種原子を含有す
   る置換もしくは非置換の５、６または７員の複素環式環
   である、 から成る群より選択される複素芳香族アシル基である、
   上記第２６〜３２項のいずれかに記載の化合物。 ３６、Ｒ＾３は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１＾１＾１は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
   キルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の芳香族基であり、ここで Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、独立に、水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノメチル、ま
   たは窒素、酸素およびイオウから成る群より選択される
   １、２、３または４個の異種原子を含有する置換もしく
   は非置換の５、６または７員の複素環式環から成る群よ
   り選択され、そして Ｒ＾１＾２＾０は低級アルキルまたは置換されたアルキ
   ル（ここで低級アルキルは１または２以上のハロゲン、
   シアノ、ニトロ、アミノまたはメルカプト基で置換され
   ている）である、 の［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
   ル）カルボニル］アミノ］アセチル基である、上記第２
   ６〜３２項のいずれかに記載の化合物。 ３７、Ｒ＾３は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１＾１＾１は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
   キルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の芳香族基であり、ここで Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、独立に、水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシおよびアミノメチル
   、および窒素、酸素およびイオウから成る群より選択さ
   れる１、２、３または４個の異種原子を含有する置換も
   しくは非置換の５、６または７員の複素環式環から成る
   群より選択され、そして Ｒ＾１＾４＾０は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は前に定義したと
   おりであり、そしてｎは０、１、２または３である）、
   水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、低級
   アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、（シアノ−
   低級アルキル）アミノ、ヒドラジノ、低級アルキル−ヒ
   ドラジノ、アリール−ヒドラジノまたはアシル−ヒドラ
   ジノである、 の（アシルアミノ）アセチル基である、上記第２６〜３
   ２項のいずれかに記載の化合物。 ３８、Ｒ＾３は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１＾１＾１は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
   キルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の芳香族基であり、ここで Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、独立に、水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシおよびアミノメチル
   、または窒素、酸素およびイオウから成る群より選択さ
   れる１、２、３または４個の異種原子を含有する置換も
   しくは非置換の５、６または７員の複素環式環から成る
   群より選択され、そして Ｒ＾１＾４＾０は ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は前に定義したと
   おりであり、そしてｎは０、１、２または３である）、
   水素、低級アルキル、置換低級アルキル、アミノ、低級
   アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ、（シアノ−
   低級アルキル）アミノ、ヒドラジノ、低級アルキル−ヒ
   ドラジノ、アリール−ヒドラジノまたはアシル−ヒドラ
   ジであり、そして Ｒ＾２＾２およびＲ＾２＾３は、独立に、水素およびア
   ルキルから成る群より選択されるか、あるいはＲ＾２＾
   ２およびＲ＾２＾３は、それらが結合する炭素原子と一
   緒になって、Ｃ＿３−Ｃ＿７炭素環式環を形成する、 の（置換オキシイミノ）アセチル基である、上記第２６
   〜３２項のいずれかに記載の化合物。 ３９、Ｒ＾３は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１＾１＾１は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アル
   キルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の芳香族基であり、ここで Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は、独立に、水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオ
   ロメチル、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜
   ４個の炭素原子を有するアルコキシ、アミノメチル、ま
   たは窒素、酸素およびイオウから成る群より選択される
   １、２、３または４個の異種原子を含有する置換もしく
   は非置換の５、６または７員の複素環式環から成る群よ
   り選択され、そして Ｒ＾１＾５は水素、低級アルキルスルホニル、アリール
   メチレンアミノ（すなわち、−Ｎ＝ＣＨＲ＾１＾１＾１
   、ここでＲ＾１＾１＾１は上に定義した通りである）、
   Ｒ＾１＾６ＣＯ−（ここでＲ＾１＾６は水素、低級アル
   キルまたはハロゲン置換低級アルキルである）、芳香族
   基（上でＲ＾１＾１＾１によって定義した通りである）
   、低級アルキルまたは置換低級アルキル（ここで低級ア
   ルキル基は１または２以上のハロゲン、シアノ、ニトロ
   、アミノまたはメルカプト基で置換されている）である
   、 の［［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
   ］カルボニル］アミノ］アセチル基である、上記第２６
   〜３２項のいずれかに記載の化合物。 ４０、アシル基Ｒ＾３は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、 Ｒ＾１＾０＾１は窒素、酸素およびイオウから成る群よ
   り選択される１、２、３または４個の異種原子を含有す
   る置換もしくは非置換の５、６または７員の複素環式環
   であり、ここで複素環式環はハロゲン、ニトロ、アミノ
   、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシにより置換されてお
   り、そして Ｒ＾１＾３＾０は水素、低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７
   シクロアルキル、カルボキシ−Ｃ＿３−Ｃ＿７−シクロ
   アルキルまたは置換低級アルキル［ここで低級アルキル
   は１または２以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ
   、メルカプト、低級アルキルチオ、芳香族基（上記第３
   ９項においてＲ＾１＾１＾１により定義された通りであ
   る）、カルボキシ（その塩を包含する）、低級アルキル
   アミノ、カルバモイル、低級アルコキシカルボニル、フ
   ェニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボ
   ニル、ヒドロキシ−低級アルコキシホスフィニル、ジヒ
   ドロキシホスフィニル、ヒドロキシ（フェニルメトキシ
   ）ホスフィニル、ジ−低級アルコキシホスフィニル置換
   基で置換されている］である、 をもつ、上記第２６〜３２項のいずれかに記載の化合物
   。 ４１、Ｒ＾１＾０＾１は、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ をもち、ここでＲ＾２＾０は水素またはアミノ保護基で
   あり、そしてＲ＾１＾３＾０は水素、低級アルキルまた
   は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基であり、ここでＲ＾２＾２およびＲ＾２＾３は水素
   および低級アルキルから成る群より選択されるか、ある
   いはそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ＿３−
   Ｃ＿７炭素環式環を形成し、そしてＰはヒドロキシまた
   は−ＮＨＲ＾１＾９であり、ここでＲ＾１＾９は水素、
   低級アルキル、アミノ、低級アルキル−アミノ、アリー
   ルアミノまたはアシルアミノである、上記第４０項記載
   の化合物。 ４２、Ｒ＾２＾０は水素またはトリフェニルメチルであ
   る上記第４１項記載の化合物。 ４３、ｓｙｎ−型であるか、あるいはｓｙｎ−型が主要
   比率を占める混合物として存在する、上記第３８および
   ４０〜４２項のいずれかに記載の化合物。 ４４、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［［（２
   −アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
   ル］アミノ］−３−［［［［４−（３−カルボキシ−１
   −エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
   ソ−７−キノリニル）−１−ピペラジニル］カルボニル
   ］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ
   ビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カルボ
   ン酸、 ［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［［（２−アミ
   ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］ア
   ミノ］−３−［［［［４−（３−カルボキシ−１−シク
   ロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
   キソ−７−キノリニル）−１−ピペラジニル］カルボニ
   ル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−ア
   ザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン−２−カル
   ボン酸、 （６Ｒ−トランス）−３−［［［［４−（３−カルボキ
   シ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
   ドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピペラジニ
   ル］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−７−
   ［（フェノキシアセチル）アミノ］−５−チア−１−ア
   ザビシクロ［４． ２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、［６Ｒ−
   ［６α，７β（Ｚ）］］−７−［［（２−アミノ−４−
   チアゾリル）−［（１−カルボキシ−１−メチル−エト
   キシ）イミノ］アセチル］アミノ］−３−［［［［４−
   （３−カルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ
   −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−
   １−ピペラジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−８
   −オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２． ０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、および［６Ｒ
   −［６α，７β（Ｚ）］］−７−［［（２−アミノ−４
   −チアゾリル）−［（カルボキシメトキシ）イミノ］ア
   セチル］アミノ］−３−［［［［４−（３−カルボキシ
   −１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒド
   ロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピペラジニル
   ］カルボニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チ
   ア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクト−２−エン
   −２−カルボン酸ならびにこれらの化合物の塩類および
   これらの化合物および塩類の水和物から成る群より選択
   される上記第２６項記載の化合物。 ４５、ナトリウム塩類である上記第４４項記載の塩類。 ４６、式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIｂ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｍは上に定義した
   通りであり、そしてＲ＾０はｔ−ブチル、ベンズヒドリ
   ル、ｐ−ニトロベンジルまたはアリルである、 の化合物。 ４７、（６Ｒ−トランス）−４−［３−カルボキシ−６
   ，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，
   ４−ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル］−１−［
   ［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル−７−（ホ
   ルミルアミノ）−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
   クロ［４．２． ０］オクト−２−エン−３−イル］メチル］−１−メチ
   ルメチルピペラジニウムイオダイド。 ４８、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂ 式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上に定義した通りであり、
   Ｒは水素またはカルボン酸の保護基であり、そしてＲ’
   は水素または容易に除去可能なアミノ保護基である、 の化合物。 ４９、（６Ｒ−トランス）−３−［［［［４−（３−カ
   ルボキシ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
   −ジヒドロ−４−オキソ−７−キノリニル）−１−ピペ
   ラジニル］カルボニル］オキシ］メチル］−７−［［（
   １，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］−８
   −オキソ−５−チア−１−アザビシクロ　［４．２．０
   ］オクト−２−エン−２−カルボン酸ジフェニルエステ
   ル。 ５０、製薬学的に活性な物質としての上記第１〜４５項
   のいずれかに記載の化合物。 ５１、感染症の処置および予防のための製薬学的に活性
   な物質としての上記第１〜４５項のいずれかに記載の化
   合物。 ５２、上記第１〜４５項のいずれかに記載の化合物を製
   造する方法であって、 ａ）ｍが０である、式 I の化合物を製造するため、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上に定義した通りである、 の化合物または加水分解容易なそのエステルまたは塩を
   、一般式 Ｒ＾３ＯＨ 式中、Ｒ＾３は上に定義した通りである、 のカルボン酸またはその反応性誘導体と反応させるか、
   あるいは ｂ）ｍが０であり、そしてＲ＾１が（ａ）および（ｂ）
   の１つである、式 I の化合物を製造するため、式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は上に定義した通りであり、
   そしてＸは脱離基であり、そして存在するアミノ、ヒド
   ロキシおよびカルボキシ基は保護することができる、 またはそれらの加水分解容易なエステルまたは塩を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ 式中、Ｑは上に定義した通りであり、そして窒素の基は
   保護することができる、 の化合物と反応させるか、あるいは ｃ）ｍは０であり、そしてＲ＾１は基（ｃ）である、式
   I のカルボン酸の加水分解容易なエステルを製造する
   ため、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、Ｒ＾２およびＲ＾３は上に定義した通りであり、
   そしてＲ”は加水分解容易なエステルの残基である、 の化合物を、塩基の存在下に、ホスゲンと反応させ、そ
   して得られる反応生成物を、式 式Ｒ＾１＾０Ｈ 式中、Ｒ＾１＾０は上に定義した通りであるが、ただし
   それらのアミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボキシ
   官能基は保護することができる、と反応させ、次いで存
   在する保護基を切り放すか、あるいは ｄ）式 I のカルボン酸を製造するため、式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびｍは上に定義した
   通りであり、そしてＲはカルボン酸の保護基である、 のエステルを式 I のカルボン酸に転化するか、あるい
   は ｅ）ｍが０である、式 I の化合物、またはそれらの加
   水分解容易なエステルまたは塩を製造するため、式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上に定義した通り
   である、 の化合物、またはそれらの加水分解容易なエステルまた
   は塩を還元するか、あるいは ｆ）ｍが１または２である、式 I の化合物、またはそ
   れらの加水分解容易なエステルまたは塩を製造するため
   、式 ▲数式、化学式、表等があります▼VIII 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は上に定義した通り
   であり、そして点線はΔ２またはΔ３二重結合を示す、 の化合物、またはそれらの加水分解容易なエステルまた
   は塩を酸化するか、あるいは ｇ）Ｒ＾３がアミノ置換基を含有する、式 I の化合物
   、またはそれらの加水分解容易なエステルまたは塩を製
   造するため、式 ▲数式、化学式、表等があります▼IX 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびｍは上に定義した通りであ
   り、そしてＲ＾３＾０は保護されたアミノ置換基を含有
   するアシル基である、 の化合物、またはそれらの加水分解容易なエステルまた
   は塩の置換基Ｒ＾３＾０中のアミノ保護基を切り放すか
   、あるいは ｈ）式 I の化合物の加水分解容易なエステルを製造す
   るため、式 I のカルボン酸をエステル化するか、ある
   いは ｉ）式 I の化合物の塩または水和物または前記塩の水
   和物を製造するため、式 I の化合物を、塩または水和
   物に、あるいは前記塩の水和物に転化する、 ことを特徴とする方法。 ５３、別法（ｂ）を実施することからなる上記第５２項
   記載の方法。 ５４、別法（ａ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｆ）、（ｇ）ま
   たは（ｉ）を実施することからなる上記第５２項記載の
   方法。 ５５、上記第１〜４５項のいずれかに記載の最終生成物
   を含有する製薬学的調製物。 ５６、上記第１〜４５項のいずれかに記載の最終生成物
   を含有する感染症を処置および予防するための製薬学的
   調製物。 ５７、病気の処置および予防における上記第１〜４５項
   のいずれかに記載の最終生成物の使用。 ５８、感染症の処置および予防における上記第１〜４５
   項のいずれかに記載の最終生成物の使用。 ５９、感染症の処置および予防のための薬物の調製にお
   ける上記第１〜４５項のいずれかに記載の最終生成物の
   使用。 ６０、上記第５２項記載の方法に従って、あるいはその
   明らかな化学的同等な方法によって調製された上記第１
   〜４５項のいずれかに記載の最終生成物。