JPH0242071A - セレンアゾリル誘導体 - Google Patents
セレンアゾリル誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
- C07D293/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D293/04—Five-membered rings
- C07D293/06—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なアシル誘導体、すなわち、般式
式中、R′はセファロスポリン化学において有用な3−
置換基の1つを表わし、R2は水素、低級アルキルまた
ばC0OR”−低級アルキルを表わし、ここで几3は水
素、塩基の陽イオンまたは容易に加水分解しうるエステ
ル基を意味し、そしてXはイオウ、酸素または基−8O
−および−SO,−の1つを表わす、 のセファロスポリン誘導体ならびにこれらの化合物の容
易に加水分解しうるエステル、容易に加水分解しうるエ
ーテルおよび塩および弐手の化合物またはそれらのエス
テル、エーテルおよび塩の水和物に関する。
置換基の1つを表わし、R2は水素、低級アルキルまた
ばC0OR”−低級アルキルを表わし、ここで几3は水
素、塩基の陽イオンまたは容易に加水分解しうるエステ
ル基を意味し、そしてXはイオウ、酸素または基−8O
−および−SO,−の1つを表わす、 のセファロスポリン誘導体ならびにこれらの化合物の容
易に加水分解しうるエステル、容易に加水分解しうるエ
ーテルおよび塩および弐手の化合物またはそれらのエス
テル、エーテルおよび塩の水和物に関する。
セファロスポリン化学において有用な3−置換基はセフ
ァロスポリン化学において一般に知られている3−置換
基、たとえば、水素、メチル、メトキシ、塩素または基
−CH2Yであることができ、ここでYは求核性化合物
の残基を意味する。Yの定義に包含される基の例は、ア
セトキシ、カルバモイルオキシまたは一般式 式中、R4は水素またはカルバモイルを表わす、 の基または一般式 式中、R5は1〜4個の異種原子(例、酸素、イオウ、
セレンおよび/または窒素)をもつ適宜置換されていて
もよい5員または6員の複素環式環を表わす、 の基である。R5の例はテトラゾリル、トリアゾリル、
チアジアゾリンおよびトリアジニルである。
ァロスポリン化学において一般に知られている3−置換
基、たとえば、水素、メチル、メトキシ、塩素または基
−CH2Yであることができ、ここでYは求核性化合物
の残基を意味する。Yの定義に包含される基の例は、ア
セトキシ、カルバモイルオキシまたは一般式 式中、R4は水素またはカルバモイルを表わす、 の基または一般式 式中、R5は1〜4個の異種原子(例、酸素、イオウ、
セレンおよび/または窒素)をもつ適宜置換されていて
もよい5員または6員の複素環式環を表わす、 の基である。R5の例はテトラゾリル、トリアゾリル、
チアジアゾリンおよびトリアジニルである。
これらの基も、たとえば、低級アルキル、たとえば、メ
チルまたはエチル、ハロゲン、たとえば、塩素または臭
素、ヒドロキシまたはオキソ基により置換されていても
よい。このような置換された基の例は、1−メチル−テ
トラゾール−5−イル、2−メチル−1,3,4−チア
ジアゾル−5−イル、1.4,5.6−テトラヒドロ−
4−メチル−5,6−シオキソーas−トリアジンー3
−イル、2,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチ
ル−5−オキンーas−)リアジン−3−イルおよび1
,2,5.6−テトラヒドロ−2−メチル−5,6−シ
オキンーa s −トリアジン−3−イル基である。
チルまたはエチル、ハロゲン、たとえば、塩素または臭
素、ヒドロキシまたはオキソ基により置換されていても
よい。このような置換された基の例は、1−メチル−テ
トラゾール−5−イル、2−メチル−1,3,4−チア
ジアゾル−5−イル、1.4,5.6−テトラヒドロ−
4−メチル−5,6−シオキソーas−トリアジンー3
−イル、2,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチ
ル−5−オキンーas−)リアジン−3−イルおよび1
,2,5.6−テトラヒドロ−2−メチル−5,6−シ
オキンーa s −トリアジン−3−イル基である。
水素に加えて、R2は低級アルキル(例1.C1゜アル
キルたとえばメチノペエチル、n−プロピル、インプロ
ピルまたはn−ブチル)またさらにC00R3−低級ア
ルキルを意味することができ、ここでR3は水素、塩基
の陽イオンまたは容易に加水分解しうるエステル基を表
わす。これらの意味は以下により詳しく例示する。
キルたとえばメチノペエチル、n−プロピル、インプロ
ピルまたはn−ブチル)またさらにC00R3−低級ア
ルキルを意味することができ、ここでR3は水素、塩基
の陽イオンまたは容易に加水分解しうるエステル基を表
わす。これらの意味は以下により詳しく例示する。
基”C0OR”−低級アルキル″において、カルボキシ
基はアルキル残基の任意の位置に存在することができ、
たとえば、1−カルボキシ基チ/L/。
基はアルキル残基の任意の位置に存在することができ、
たとえば、1−カルボキシ基チ/L/。
2−カルボキシエチル、1−カルボキン−1−メチル−
エチル、2−カルボキン−1−メfルーエチル、1−カ
ルボキン−1−メチル−n−プロピルおよびカルボキン
メチルである。1−カルボキシ−1−メチル−エチルが
好ましい。
エチル、2−カルボキン−1−メfルーエチル、1−カ
ルボキン−1−メチル−n−プロピルおよびカルボキン
メチルである。1−カルボキシ−1−メチル−エチルが
好ましい。
式■の化合物の容易に加水分解しうるエステルとは、1
つまたはそれ以上のカルボキシ基(すなわち、3−カル
ボキシ基および/またはカルボキシ−低級アルキル基R
2のカルボキシ基)が容易に加水分解しうるエステル基
の形で存在する式Iの化合物と理解すべきである。普通
の種類であることができる、このようなエステルの例は
次のとオリである:低級アルカノイルオキシアルキルエ
ステル(例、アセトキシメチル、ビバロイルオキジメチ
ル、l−アセトキシエチルおよび1−ピバロイルオキシ
エチルエステル)、低級アルコキシカルボニルオキシア
ルキルエステルC例、メトキシカルボニルオキシメチル
、1−エトキシカルボニルオキシエチルおよび1−イン
プロポキシカルボニルオキシエチルエーテル)、ラクト
ニルエステル(例、フタリジルおよびチオフタリジルエ
ステル)、低級アルコキシメチルエステル(例、メトキ
シメチルエステル)および低級アルカノイルアミノメチ
ルエステル(例、アセトアミドメチルエステル)。他の
エステル(例、ベンジルおよびシアンメチルエステル)
も使用することができる。
つまたはそれ以上のカルボキシ基(すなわち、3−カル
ボキシ基および/またはカルボキシ−低級アルキル基R
2のカルボキシ基)が容易に加水分解しうるエステル基
の形で存在する式Iの化合物と理解すべきである。普通
の種類であることができる、このようなエステルの例は
次のとオリである:低級アルカノイルオキシアルキルエ
ステル(例、アセトキシメチル、ビバロイルオキジメチ
ル、l−アセトキシエチルおよび1−ピバロイルオキシ
エチルエステル)、低級アルコキシカルボニルオキシア
ルキルエステルC例、メトキシカルボニルオキシメチル
、1−エトキシカルボニルオキシエチルおよび1−イン
プロポキシカルボニルオキシエチルエーテル)、ラクト
ニルエステル(例、フタリジルおよびチオフタリジルエ
ステル)、低級アルコキシメチルエステル(例、メトキ
シメチルエステル)および低級アルカノイルアミノメチ
ルエステル(例、アセトアミドメチルエステル)。他の
エステル(例、ベンジルおよびシアンメチルエステル)
も使用することができる。
式■の化合物の容易に加水分解しうるエーテルとは、R
1が基−CH,SR5を表わし、複素環R5がヒドロキ
シ基で置換されており、このヒドロキシ基が容易に加水
分解しうるエーテル基の形で存在する、式Iの化合物で
あると理解すべきである。
1が基−CH,SR5を表わし、複素環R5がヒドロキ
シ基で置換されており、このヒドロキシ基が容易に加水
分解しうるエーテル基の形で存在する、式Iの化合物で
あると理解すべきである。
へこのようなヒドロキシ置換複素環R,5の例は、2.
5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−オキ
ンーas−トリアジンー3−イル基である。
5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−オキ
ンーas−トリアジンー3−イル基である。
エーテル基として、容易疋加水分解しうるエステル基に
ついてすでに前述した基と同じ基を考えることができる
。かくして、このようなエーテルの例は次のとおりであ
る:低級アルカノイルオキシアルキルエーテル(例、ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1−アセト
キシエチルおよび1−ピバロイルオキシエチルエーテル
)、低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエーテル
C例、メトキシカルボニルオキシメチル、1−エトキシ
カルボニルオキシエチルおよびl−インプロポキシカル
ボニルオキシエチルエーテル、ラクトニルエーテルC例
、フタリジルおよびチオフタリジルエーテル)、低級ア
ルコキシメチルエーテル(例、メトキシメチルエーテル
)および低級アルカノイルアミノメチルエーテル(例、
アセトアミドメチルエーテル)。
ついてすでに前述した基と同じ基を考えることができる
。かくして、このようなエーテルの例は次のとおりであ
る:低級アルカノイルオキシアルキルエーテル(例、ア
セトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、1−アセト
キシエチルおよび1−ピバロイルオキシエチルエーテル
)、低級アルコキシカルボニルオキシアルキルエーテル
C例、メトキシカルボニルオキシメチル、1−エトキシ
カルボニルオキシエチルおよびl−インプロポキシカル
ボニルオキシエチルエーテル、ラクトニルエーテルC例
、フタリジルおよびチオフタリジルエーテル)、低級ア
ルコキシメチルエーテル(例、メトキシメチルエーテル
)および低級アルカノイルアミノメチルエーテル(例、
アセトアミドメチルエーテル)。
式■の化合物の塩の例は次のとおりである:アルカリ金
属塩たとえばナトリウム塩およびカリウム塩、アンモニ
ウム塩、アルカリ土類金属塩たとえばカルシウム塩、有
機塩基たとえばアミンとの塩(例、N−エチル−ピペリ
ジン、プロカイン、シヘンジルアミン、N、N’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、アルキルアミンまたはジアル
キルアミンとの塩)ならびにアミノ酸との塩たとえばア
ルギニンまたはリミンとの塩。塩はモノ塩、ジ塩または
トリ塩であることができる。それ以上の塩の形成は、ヒ
ドロキシ置換複素環R5のヒドロキシ基金もつ化合物ま
たはカルボキシ低級アルキル基のカルボキシ基金もつ化
合物において起こりうる。
属塩たとえばナトリウム塩およびカリウム塩、アンモニ
ウム塩、アルカリ土類金属塩たとえばカルシウム塩、有
機塩基たとえばアミンとの塩(例、N−エチル−ピペリ
ジン、プロカイン、シヘンジルアミン、N、N’−ジベ
ンジルエチレンジアミン、アルキルアミンまたはジアル
キルアミンとの塩)ならびにアミノ酸との塩たとえばア
ルギニンまたはリミンとの塩。塩はモノ塩、ジ塩または
トリ塩であることができる。それ以上の塩の形成は、ヒ
ドロキシ置換複素環R5のヒドロキシ基金もつ化合物ま
たはカルボキシ低級アルキル基のカルボキシ基金もつ化
合物において起こりうる。
また、弐■の化合物は有機酸または無機酸と付加塩を形
成する。このような塩の例は次のとおりである:ハロゲ
ン化水素酸塩c例、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩および
ヨウ化水素酸塩)ならびに他の鉱酸塩たとえば硫酸塩、
硝酸塩、リン酸塩など、アルキルスルホン酸塩およびモ
ノアリールスルホン酸塩タトエハエタンスルホン酸L
)ルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸などおよ
びまた他の有機酸塩たとえば酢酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコ
ルビン酸塩など。
成する。このような塩の例は次のとおりである:ハロゲ
ン化水素酸塩c例、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩および
ヨウ化水素酸塩)ならびに他の鉱酸塩たとえば硫酸塩、
硝酸塩、リン酸塩など、アルキルスルホン酸塩およびモ
ノアリールスルホン酸塩タトエハエタンスルホン酸L
)ルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸などおよ
びまた他の有機酸塩たとえば酢酸塩、酒石酸塩、マレイ
ン酸、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコ
ルビン酸塩など。
式■の化合物ならびにそれらの塩、容易に加水分解しう
るエステルおよびエーテルは水和物とすることができる
。水和は製造過程において行なうことができ、あるいは
初め無水の生成物の吸湿性の結果として徐々に起こりう
る。
るエステルおよびエーテルは水和物とすることができる
。水和は製造過程において行なうことができ、あるいは
初め無水の生成物の吸湿性の結果として徐々に起こりう
る。
本発明による生成物は、Syn異性体の形またはant
i異性体の形 R”0 またはこれらの2種の形の混合物として存在することが
できる。syn異性体の形またはsyn異性体の形が主
要比率を占める混合物が好ましい。
i異性体の形 R”0 またはこれらの2種の形の混合物として存在することが
できる。syn異性体の形またはsyn異性体の形が主
要比率を占める混合物が好ましい。
好ましい生成物は次のとおりである:
(6几、 7RI −7−[2−(2−アミノ−4−セ
レンアゾリル)−2−[(Z)−メトキシイミノヨーア
セトアミド]−3−[: C(2、5−ジヒドロ−6−
ヒドロキシ−2−メチル−5−オキンーaS −トリア
ジン−3−イル)チオ〕メチル〕−8−オキンー5−チ
ア−1−アザビシクロ〔4゜2.0〕オクト−2−エン
−2−カルボン酸、(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−セレンアゾリル)−2−[(Z)−メトキ
シイミノヨーアセトアミド]−3−[[[2,5−ジヒ
ドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−オキンーa
S −トリアジン−3−イル)チオ〕メチル〕−8−オ
キンー5−チア−1−アザビシクロ〔4゜2.0〕オク
ト−2−エン−2−カルボン酸5−オキシド、 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−〔(Z)−メトキシイミノヨーアセト
アミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ[4,2,0)−2−エン−2−カルボン酸
、 メチレン(6R,7R1−7−[2−(2−アミノ−4
−セレンアゾリル)−2−C(Zl−メ。
レンアゾリル)−2−[(Z)−メトキシイミノヨーア
セトアミド]−3−[: C(2、5−ジヒドロ−6−
ヒドロキシ−2−メチル−5−オキンーaS −トリア
ジン−3−イル)チオ〕メチル〕−8−オキンー5−チ
ア−1−アザビシクロ〔4゜2.0〕オクト−2−エン
−2−カルボン酸、(6R,7R)−7−[2−(2−
アミノ−4−セレンアゾリル)−2−[(Z)−メトキ
シイミノヨーアセトアミド]−3−[[[2,5−ジヒ
ドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−5−オキンーa
S −トリアジン−3−イル)チオ〕メチル〕−8−オ
キンー5−チア−1−アザビシクロ〔4゜2.0〕オク
ト−2−エン−2−カルボン酸5−オキシド、 (6R,7R)−7−[2−(2−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−〔(Z)−メトキシイミノヨーアセト
アミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ[4,2,0)−2−エン−2−カルボン酸
、 メチレン(6R,7R1−7−[2−(2−アミノ−4
−セレンアゾリル)−2−C(Zl−メ。
トキシイミノ〕アセトアミド〕−3−メチル−8−オキ
ソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,O]オクト
−2−エン−2−カルボキシレートビバレート、 f6J7R)−7−[2−12−アミノ−4−セレンア
ゾリル−2−[(Zl−メトキシイミノ]−アセトアミ
ド]−3−C[I5−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チ
ア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エン
−2−カルボン酸、 (6R,7R1−7−[2−(2−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−[(Zl−メトキシイミノヨーアセト
アミド]−3−[C(1−メチル−LH−テトラゾール
−5−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−
1−アザビシクロ〔4゜2.0〕オクト−2−エン−2
−カルボン酸、(6R,7几1−7−[2−(2−アミ
ノ−4−セレンアゾリル1−2−[(Z)−メトキシイ
ミノヨーアセトアミド〕−8−オキンー3−〔〔+1.
4,5.6−テトラヒドロ−4−メチル−5,6−シオ
キンーa s −)リアジン−3−イル〕チオ〕メチル
〕−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,O]オクト
−2−エン−2−カルボン酸、16 R、7几1−3−
Iアセトキシメチル)−7−(:2−(2−アミノ−4
−セレンアゾリル)−2−[(Z)−メトキシイミノヨ
ーアセトアミド〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,O]オクト−2−エン−2−カルボン
酸、+6R,7R1−3−(アセトキシメチル)−7−
[(Z) −2−(2−アミノ−4−セレンアゾリル1
−2−[[−カルボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ
〕アセトアミド〕−8−オキン−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,0]オクト−2−エン−2−カルボン
酸、 1−[C(6R,7R)−7−C(Zl−2−(2−ア
ミノ−4−セレンアゾリル)−2−[(1−カルボキシ
−1−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−2−
カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
[4,2,0]オクト−2−エン−3−イル〕メチル〕
ヒリジニウムヒドロキシド(内部塩)およびそれらの塩
ならびに対応する水和物。
ソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,O]オクト
−2−エン−2−カルボキシレートビバレート、 f6J7R)−7−[2−12−アミノ−4−セレンア
ゾリル−2−[(Zl−メトキシイミノ]−アセトアミ
ド]−3−C[I5−メチル−1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チ
ア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エン
−2−カルボン酸、 (6R,7R1−7−[2−(2−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−[(Zl−メトキシイミノヨーアセト
アミド]−3−[C(1−メチル−LH−テトラゾール
−5−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−
1−アザビシクロ〔4゜2.0〕オクト−2−エン−2
−カルボン酸、(6R,7几1−7−[2−(2−アミ
ノ−4−セレンアゾリル1−2−[(Z)−メトキシイ
ミノヨーアセトアミド〕−8−オキンー3−〔〔+1.
4,5.6−テトラヒドロ−4−メチル−5,6−シオ
キンーa s −)リアジン−3−イル〕チオ〕メチル
〕−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,O]オクト
−2−エン−2−カルボン酸、16 R、7几1−3−
Iアセトキシメチル)−7−(:2−(2−アミノ−4
−セレンアゾリル)−2−[(Z)−メトキシイミノヨ
ーアセトアミド〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,O]オクト−2−エン−2−カルボン
酸、+6R,7R1−3−(アセトキシメチル)−7−
[(Z) −2−(2−アミノ−4−セレンアゾリル1
−2−[[−カルボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ
〕アセトアミド〕−8−オキン−5−チア−1−アザビ
シクロ[4,2,0]オクト−2−エン−2−カルボン
酸、 1−[C(6R,7R)−7−C(Zl−2−(2−ア
ミノ−4−セレンアゾリル)−2−[(1−カルボキシ
−1−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−2−
カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
[4,2,0]オクト−2−エン−3−イル〕メチル〕
ヒリジニウムヒドロキシド(内部塩)およびそれらの塩
ならびに対応する水和物。
前述のアシル誘導体は、本発明によれば、(al 一
般式 式中、R1’、R12およびXは上記の意味を有し、H
alはハロゲン原子を表わし、そしてカルボキシ基は保
護された形で存在することができる、 の化合物またはこの化合物の塩をセレノ尿素(sele
nourea)と反応させ、そして、必要に応じて、存
在しうるカルボキシ保護基を開裂させるか、あるいは (b) 一般式 式中、R’、R”およびXは上記の意味を有し、Rは開
裂可能な保護基を表わし、そしてカルボキシ基は保護さ
れた形で存在することかできる、 の化合物またはこの化合物の塩の中の保護基Rを開裂さ
せ、そして、必要に応じて、存在しうるカルボキシ保護
基を開裂させるか、あるいは(d R’が基−CH,
SR’f、表し、ここで几5が上記の意味を有する式I
の化合物全製造するため、一般式 式中、R2およびXは上記の意味を有し、2は離脱性基
Heaving groupl f表わし、そしてカル
ボキシ基は無機塩基または第三級有機塩基との塩形成に
より保護されていてもよい、 の化合物またはこの化合物の塩を、水の存在下に、一般
式 %式% 式中、R5は上記の意味を有する、 のチオールと反応させ、そして、必要に応じて、存在し
うるカルボキシ保護基を開裂させるが、あるいは (dl Xが基−5O−および一8o、−の1つを表
わす式Iの化合物を製造するため、Xがイオウまたは基
−8O−を表わす式■の化合物またはこの化合物の基音
酸化するか、あるいは (el 式■の化合物の容易だ加水分解しうるエステ
ルまたにエーテルを製造するため、式■のカルボン酸ま
たはエノールを対応するエステルまたはエーテルにそれ
ぞれエステル化またはエーテル化するか、あるいは (fl 式■の化合物の塩または水和物またはこれら
の塩の水和物を製造するため、式Iの化合物を塩またに
水λ口吻にあるいは前記塩の水和物に変える、ことによ
って製造される。
般式 式中、R1’、R12およびXは上記の意味を有し、H
alはハロゲン原子を表わし、そしてカルボキシ基は保
護された形で存在することができる、 の化合物またはこの化合物の塩をセレノ尿素(sele
nourea)と反応させ、そして、必要に応じて、存
在しうるカルボキシ保護基を開裂させるか、あるいは (b) 一般式 式中、R’、R”およびXは上記の意味を有し、Rは開
裂可能な保護基を表わし、そしてカルボキシ基は保護さ
れた形で存在することかできる、 の化合物またはこの化合物の塩の中の保護基Rを開裂さ
せ、そして、必要に応じて、存在しうるカルボキシ保護
基を開裂させるか、あるいは(d R’が基−CH,
SR’f、表し、ここで几5が上記の意味を有する式I
の化合物全製造するため、一般式 式中、R2およびXは上記の意味を有し、2は離脱性基
Heaving groupl f表わし、そしてカル
ボキシ基は無機塩基または第三級有機塩基との塩形成に
より保護されていてもよい、 の化合物またはこの化合物の塩を、水の存在下に、一般
式 %式% 式中、R5は上記の意味を有する、 のチオールと反応させ、そして、必要に応じて、存在し
うるカルボキシ保護基を開裂させるが、あるいは (dl Xが基−5O−および一8o、−の1つを表
わす式Iの化合物を製造するため、Xがイオウまたは基
−8O−を表わす式■の化合物またはこの化合物の基音
酸化するか、あるいは (el 式■の化合物の容易だ加水分解しうるエステ
ルまたにエーテルを製造するため、式■のカルボン酸ま
たはエノールを対応するエステルまたはエーテルにそれ
ぞれエステル化またはエーテル化するか、あるいは (fl 式■の化合物の塩または水和物またはこれら
の塩の水和物を製造するため、式Iの化合物を塩またに
水λ口吻にあるいは前記塩の水和物に変える、ことによ
って製造される。
必要に応じて、式■および■の出発物質の3−位置に存
在するカルボキシ基は、たとえば、エステル化して容易
に開裂しうるエステルたとえばシリルエステル、例、ト
リメチルシリルエステルを生成せしめることによって保
護することができる。
在するカルボキシ基は、たとえば、エステル化して容易
に開裂しうるエステルたとえばシリルエステル、例、ト
リメチルシリルエステルを生成せしめることによって保
護することができる。
前述の容易に加水分解しうるエステルも考えられる。カ
ルボキシ基はまた無機塩基または第三級有機塩基たとえ
ばトリエチルアミンとの塩形成により保護することがで
きる。
ルボキシ基はまた無機塩基または第三級有機塩基たとえ
ばトリエチルアミンとの塩形成により保護することがで
きる。
本発明による方法の変法(alに従う式1■のハライド
またはその塩とセレノ尿素との反応は、好ましくは不活
性溶媒たとえば低級アルカノール(例、エタノール)、
低級ケトンたとえばアセトン、エーテルたとえばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、水またはそれらの混合物中で
実施する。反応温度は一般に約0℃〜60℃、好ましく
は室温である。塩化物、臭化物、フッ化物またはヨウ化
物を式■のハライドとして使用することができ、塩化物
−またけ臭化物を使用することが好ましい。
またはその塩とセレノ尿素との反応は、好ましくは不活
性溶媒たとえば低級アルカノール(例、エタノール)、
低級ケトンたとえばアセトン、エーテルたとえばテトラ
ヒドロフランまたはジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、水またはそれらの混合物中で
実施する。反応温度は一般に約0℃〜60℃、好ましく
は室温である。塩化物、臭化物、フッ化物またはヨウ化
物を式■のハライドとして使用することができ、塩化物
−またけ臭化物を使用することが好ましい。
式■の遊離酸または、必要に応じて、その塩を使用する
ことができ、これにより前述の式Iの化合物の塩と同じ
塩が考えられる。
ことができ、これにより前述の式Iの化合物の塩と同じ
塩が考えられる。
変法(alの実施後、反応生成物中に存在することがで
きるカルボキシ基保護基を必要に応じて開裂させること
ができる。保護基がシリル基(シリルエステル)である
とき、この基は反応生成物を水で処理することによりこ
とに容易に開裂させることができる。低級アルカノイル
オキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル
、ラクトニル、アルコキシメチルおよびアルカノイルア
ミノメチルエステルは、好ましくは適当なエステラーゼ
の助けにより酵素で開裂させる(約20〜40℃におい
て)。カルボキシ基が塩形成(例、トリエチルアミンと
の)により保護されているとき、この塩形成保護基の開
裂は酸との処理により実施することができる。この目的
に使用することができる酸は、たとえば、塩酸、硫酸、
リン酸またはクエン酸であることができる。
きるカルボキシ基保護基を必要に応じて開裂させること
ができる。保護基がシリル基(シリルエステル)である
とき、この基は反応生成物を水で処理することによりこ
とに容易に開裂させることができる。低級アルカノイル
オキシアルキル、アルコキシカルボニルオキシアルキル
、ラクトニル、アルコキシメチルおよびアルカノイルア
ミノメチルエステルは、好ましくは適当なエステラーゼ
の助けにより酵素で開裂させる(約20〜40℃におい
て)。カルボキシ基が塩形成(例、トリエチルアミンと
の)により保護されているとき、この塩形成保護基の開
裂は酸との処理により実施することができる。この目的
に使用することができる酸は、たとえば、塩酸、硫酸、
リン酸またはクエン酸であることができる。
本発明による方法の変法(b)において使用する弐■の
出発物質中の保護基Rは、たとえば、酸加水分解により
開裂させることができる保護基、たとえば、t−ブトキ
シカルボニルまたはトリチル、あるいは塩基加水分解に
より開裂させることができる保護基、たとえば、トリフ
ルオロアセチルである。好ましいR保護基はクロロアセ
チル、ブロモアセチルおよびヨウドアセチル、ことにク
ロロアセチルである。後者の保護基はチオ尿素での処理
により開裂させることができる。
出発物質中の保護基Rは、たとえば、酸加水分解により
開裂させることができる保護基、たとえば、t−ブトキ
シカルボニルまたはトリチル、あるいは塩基加水分解に
より開裂させることができる保護基、たとえば、トリフ
ルオロアセチルである。好ましいR保護基はクロロアセ
チル、ブロモアセチルおよびヨウドアセチル、ことにク
ロロアセチルである。後者の保護基はチオ尿素での処理
により開裂させることができる。
式IJIの出発物質は、たとえば、対応する7−アミノ
化合物全N−アシル化することにより、すなわち、一般
式 式中、Xおよびglは上記の意味金有し、そしてカルボ
キシ基および/捷たはアミノ基は保護された形で存在す
ることができる、の化合物音、一般式 式中、RおよびR2は上記の意味を有する、の酸または
この酸の反応性官能性誘導体と反応させ、そして、必要
に応じて、存在しうるカルボキシ保護基金開裂させるこ
とによって製造することができる。
化合物全N−アシル化することにより、すなわち、一般
式 式中、Xおよびglは上記の意味金有し、そしてカルボ
キシ基および/捷たはアミノ基は保護された形で存在す
ることができる、の化合物音、一般式 式中、RおよびR2は上記の意味を有する、の酸または
この酸の反応性官能性誘導体と反応させ、そして、必要
に応じて、存在しうるカルボキシ保護基金開裂させるこ
とによって製造することができる。
必要に応じて、式■の7−アミノ化合物中に存在するカ
ルボキシ基は、製造すべき式■、■および■の出発物質
について前述した方法で保護することができる。弐■の
化合物のアミノ基ば、たとえば、シリル保護基たとえば
トリメチルシリル基により保護することができる。
ルボキシ基は、製造すべき式■、■および■の出発物質
について前述した方法で保護することができる。弐■の
化合物のアミノ基ば、たとえば、シリル保護基たとえば
トリメチルシリル基により保護することができる。
弐■1の酸の反応性官能性誘導体として、次のものが考
えられる:たとえば、ノ・ライド(例、塩化物、臭化物
およびフッ化物)、アジド、無水物、ことに強酸との混
合無水物、反応性エステル(例、N−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル)およびアミド(例、イミダゾリド)
。
えられる:たとえば、ノ・ライド(例、塩化物、臭化物
およびフッ化物)、アジド、無水物、ことに強酸との混
合無水物、反応性エステル(例、N−ヒドロキシスクシ
ンイミドエステル)およびアミド(例、イミダゾリド)
。
式■の7−アミノ化合物と式■の酸またはその反応性官
能性誘導体との反応セ、それ自体既知の方法で実施する
ことができる。こうして、たとえば、弐■1の遊離酸は
式■に相当する前述のエステルの1種と、カルボジイミ
ドたとえばジシクロ口へキシルカルボジイミドにより不
活性溶媒たとえば酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキ
サン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼンまたはジ
メチルホルムアミド中で縮合させ、引き続いてエステル
基を開裂させることができる。オキサシリウム[(例、
N−エチル−5−フェニル−インキサゾリウム3′−ス
ルホネート)ヲ、カルボジイミドの代わりに縮合剤とし
て使用することもできる。
能性誘導体との反応セ、それ自体既知の方法で実施する
ことができる。こうして、たとえば、弐■1の遊離酸は
式■に相当する前述のエステルの1種と、カルボジイミ
ドたとえばジシクロ口へキシルカルボジイミドにより不
活性溶媒たとえば酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキ
サン、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼンまたはジ
メチルホルムアミド中で縮合させ、引き続いてエステル
基を開裂させることができる。オキサシリウム[(例、
N−エチル−5−フェニル−インキサゾリウム3′−ス
ルホネート)ヲ、カルボジイミドの代わりに縮合剤とし
て使用することもできる。
他の実施態様によれば、式■の酸の塩(例、トリエチル
アンモニウム塩のようなトリアルキルアンモニウム塩)
を前述の式Vllの酸の反応性官能性誘導体と不活性溶
媒(例、前述の溶媒の1糧)と反応させる。
アンモニウム塩のようなトリアルキルアンモニウム塩)
を前述の式Vllの酸の反応性官能性誘導体と不活性溶
媒(例、前述の溶媒の1糧)と反応させる。
さらに他の実施態様によれば、弐■1の酸の酸ハライド
、好ましくは塩化物を式■のアミンと反応畑せる。この
反応は好捷しくに酸結合剤、たとえば、水性アルカリ、
好ましくは水酸化ナトリウムの存在下に、あるいはアル
カリ金属炭酸塩たとえば炭酸カリウムの存在下に、ある
いは低級アルキル化アミンたとえばトリエチルアミンの
存在下に実施される。溶媒として、好ましくは水を、必
要に応じて不活性有機溶媒たとえばテトラヒドロフラン
またはジオキサンと混合して使用する。また、この反応
は非プロトン性有機溶媒たとえばジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドまたはへキサメチルリン酸トリ
アミド中で実施することができる。式■のシリル化した
出発物質を使用するとき、反応は無水媒体中で実施され
る。
、好ましくは塩化物を式■のアミンと反応畑せる。この
反応は好捷しくに酸結合剤、たとえば、水性アルカリ、
好ましくは水酸化ナトリウムの存在下に、あるいはアル
カリ金属炭酸塩たとえば炭酸カリウムの存在下に、ある
いは低級アルキル化アミンたとえばトリエチルアミンの
存在下に実施される。溶媒として、好ましくは水を、必
要に応じて不活性有機溶媒たとえばテトラヒドロフラン
またはジオキサンと混合して使用する。また、この反応
は非プロトン性有機溶媒たとえばジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドまたはへキサメチルリン酸トリ
アミド中で実施することができる。式■のシリル化した
出発物質を使用するとき、反応は無水媒体中で実施され
る。
式■の7−アミン化合物と式M+の酸またはその反応性
官能性誘導体との反応は、約−40℃乃至室温間の温度
、たとえば約0〜10℃において好適に実施することが
できる。
官能性誘導体との反応は、約−40℃乃至室温間の温度
、たとえば約0〜10℃において好適に実施することが
できる。
11.1が基−CH28R5を表わしそしてRがモノハ
ロゲン化されている(ブロモアセチル、クロロアセチル
またはヨウドアセチルのように)ことがない弐■の出発
物質は、また、チオール化により、すなわち一般式 式中、XおよびR2は上記の意味を有し、RoはRと同
様であるが、モノハロゲン化されることはできず、2は
離脱性基を表わし、そしてカルボキシ基は無機塩基また
は第三級有機塩基との塩形成により保護することができ
る、 の化合物を、一般式 %式% 式中、几5は上記の意味を有する、 のチオールと反応させ、そして必要に応じて、存在しう
るカルボキシ保護基を開裂させることによって製造する
ことができる。
ロゲン化されている(ブロモアセチル、クロロアセチル
またはヨウドアセチルのように)ことがない弐■の出発
物質は、また、チオール化により、すなわち一般式 式中、XおよびR2は上記の意味を有し、RoはRと同
様であるが、モノハロゲン化されることはできず、2は
離脱性基を表わし、そしてカルボキシ基は無機塩基また
は第三級有機塩基との塩形成により保護することができ
る、 の化合物を、一般式 %式% 式中、几5は上記の意味を有する、 のチオールと反応させ、そして必要に応じて、存在しう
るカルボキシ保護基を開裂させることによって製造する
ことができる。
式V111の化合物中の離脱性基Zとして、たとえば、
ハロゲンC例、塩素、臭素またはヨウ素)、アシルオキ
シ基(例、低級アルカノイルオキシ基たとえばアセトキ
シ)、低級アルキルスルホニルオキシiたUアリールス
ルホニルオキシ基たとえばメシルオキシまたはトシルオ
キシ、またはアジド基が考えられる。
ハロゲンC例、塩素、臭素またはヨウ素)、アシルオキ
シ基(例、低級アルカノイルオキシ基たとえばアセトキ
シ)、低級アルキルスルホニルオキシiたUアリールス
ルホニルオキシ基たとえばメシルオキシまたはトシルオ
キシ、またはアジド基が考えられる。
式Vlllの化合物と弐■のチオールとの反応は、それ
自体既知の方法で、たとえば、約40℃〜80℃の温度
、好適には約60℃において、水中であるいはp)1約
6〜7、好ましくは6.5の緩衝溶液中で実施すること
ができる。弐■の生ずる化合物のカルボキシ基は、必要
に応じて(例、塩形成またはエステル化により)保護す
ることができる。
自体既知の方法で、たとえば、約40℃〜80℃の温度
、好適には約60℃において、水中であるいはp)1約
6〜7、好ましくは6.5の緩衝溶液中で実施すること
ができる。弐■の生ずる化合物のカルボキシ基は、必要
に応じて(例、塩形成またはエステル化により)保護す
ることができる。
R1が基−CH,SR’を表わす式■の7−アミン化合
物は、式 式中、Xは上記の意味を有し、Zは離脱性基を表わし、
そしてカルボキシ基は無機塩基または第三級有機塩基と
の塩形成により保護することができる、 の化合物と式■のチオールとから水の存在下に出発して
製造することができる。この反応は出発物質V111と
Vとの反応について説明した条件と同じ条件下に実施す
ることができる。別法として、式V11の化合物は式■
の化合物および弐■1の酸またはその反応性官能性誘導
体から出発して、式■の化合物および式■の化合物の反
応について説明した条件と同じ条件下に製造することが
できる。
物は、式 式中、Xは上記の意味を有し、Zは離脱性基を表わし、
そしてカルボキシ基は無機塩基または第三級有機塩基と
の塩形成により保護することができる、 の化合物と式■のチオールとから水の存在下に出発して
製造することができる。この反応は出発物質V111と
Vとの反応について説明した条件と同じ条件下に実施す
ることができる。別法として、式V11の化合物は式■
の化合物および弐■1の酸またはその反応性官能性誘導
体から出発して、式■の化合物および式■の化合物の反
応について説明した条件と同じ条件下に製造することが
できる。
式■の生ずる化合物のカルボキシ基および/捷たはアミ
ノ基は、必要に応じて、たとえば、カルボキシ基金エス
テル化または塩形成反応に付すことKより、あるいはシ
リル化することにより保護することができる。
ノ基は、必要に応じて、たとえば、カルボキシ基金エス
テル化または塩形成反応に付すことKより、あるいはシ
リル化することにより保護することができる。
式■の酸は、たとえば、一般式
R20N=C−C(JOB’
H2
Hal
式中、几2およびHalは上記の意味を有し、そしてR
6は低級アルキル、ことにメチルまたはエチルを表わす
、 の化合物とセレノ尿素とを、式■の出発物質とセレノ尿
素との反応について前述した方法と同じ方法で反応させ
ることにより製造することができる。
6は低級アルキル、ことにメチルまたはエチルを表わす
、 の化合物とセレノ尿素とを、式■の出発物質とセレノ尿
素との反応について前述した方法と同じ方法で反応させ
ることにより製造することができる。
こうして得られた式
式中、R2およびR6は上記の意味を有する、
の化合物を、引き続いてアミン基において、好ましくは
弐R−Ha lの対応するハライドとの反応により保護
し、そして式 式中、R,R”および′fL6は上記の意味を有する、 の生ずる化合物を酸性またはアルカリ性のけん化に付し
てエステル基R6を開裂させる。このようにして得られ
る酸の反応性誘導体は、それ自体既知の方法で製造され
る。
弐R−Ha lの対応するハライドとの反応により保護
し、そして式 式中、R,R”および′fL6は上記の意味を有する、 の生ずる化合物を酸性またはアルカリ性のけん化に付し
てエステル基R6を開裂させる。このようにして得られ
る酸の反応性誘導体は、それ自体既知の方法で製造され
る。
式Vのチオールは、対応するチオンとの互変異性平衡に
ある。6−位置でエーテル化されているチオール(チオ
ン)のエーテル基は、一般に、S保護されたチオールc
例、ベンズヒドリル)を、エーテル基を含有するハライ
ド、好ましくはヨウ化物と、不活性有機溶媒中で酸結合
剤c例、炭酸カリウム)の存在下に、好ましくは約10
〜50℃において反応させ、そして保護基Cベンズヒド
リルはアニソールおよびトリフルオロ酢酸で室温におい
て開裂させることができる)を開裂させることによって
導入することができる。
ある。6−位置でエーテル化されているチオール(チオ
ン)のエーテル基は、一般に、S保護されたチオールc
例、ベンズヒドリル)を、エーテル基を含有するハライ
ド、好ましくはヨウ化物と、不活性有機溶媒中で酸結合
剤c例、炭酸カリウム)の存在下に、好ましくは約10
〜50℃において反応させ、そして保護基Cベンズヒド
リルはアニソールおよびトリフルオロ酢酸で室温におい
て開裂させることができる)を開裂させることによって
導入することができる。
より開裂させることができる保護基は、好ましくはハロ
ゲン化することができる低級アルカンカルボン酸の助け
によシ除去される。とくに、ギ酸またはトリフルオロ酢
酸を使用する。この開裂は一般に室温において実施され
るが、わずかに高い温度またはわずかに低い温度(例、
約O℃〜+40℃の範囲の温度)において実施すること
もできる。
ゲン化することができる低級アルカンカルボン酸の助け
によシ除去される。とくに、ギ酸またはトリフルオロ酢
酸を使用する。この開裂は一般に室温において実施され
るが、わずかに高い温度またはわずかに低い温度(例、
約O℃〜+40℃の範囲の温度)において実施すること
もできる。
アルカリ性条件下で開裂させることができる保護基は、
一般に希求性力性アルカリで0℃〜30℃において加水
分解される。クロロアセチル、フロモアセチルおよびヨ
ウドアセチル保護基は、酸性、中性またはアルカリ性の
媒質中で約0〜30℃においてチオ尿素によシ開裂させ
ることができる。
一般に希求性力性アルカリで0℃〜30℃において加水
分解される。クロロアセチル、フロモアセチルおよびヨ
ウドアセチル保護基は、酸性、中性またはアルカリ性の
媒質中で約0〜30℃においてチオ尿素によシ開裂させ
ることができる。
加水素分解による開裂(例、ベンジルの開裂)は、オキ
シム官能基が加水素分解の間アミノ基に還元されるので
不適当である。
シム官能基が加水素分解の間アミノ基に還元されるので
不適当である。
存在しうるカルボキシ保護基は、変法(alについて前
述した方法と同じ方法で、開裂させることができる。ま
た、カルボキシ保護基は、保護基孔の開裂の前に、同じ
方法で開裂させることができる。
述した方法と同じ方法で、開裂させることができる。ま
た、カルボキシ保護基は、保護基孔の開裂の前に、同じ
方法で開裂させることができる。
本発明の方法の変法(c)において使用する式■の出発
物質は、上記の式■の化合物からアミノ保護基Rを開裂
させることによって製造することができる。この開裂は
、弐■の化合物からのアミノ保護基孔の前述した開裂と
同じ方法で実施することができる。
物質は、上記の式■の化合物からアミノ保護基Rを開裂
させることによって製造することができる。この開裂は
、弐■の化合物からのアミノ保護基孔の前述した開裂と
同じ方法で実施することができる。
式■の化合物中の離脱性基2として次のものが考えられ
る:たとえば、ハロゲン(例、塩素、臭素またはヨウ素
)、アシルオキシ基(例、低級アルカノイルオキシ基た
とえばアセトキシ)、低級アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシ基たとえばメシルオキシ
またはトシルオキシまたはアジド基。
る:たとえば、ハロゲン(例、塩素、臭素またはヨウ素
)、アシルオキシ基(例、低級アルカノイルオキシ基た
とえばアセトキシ)、低級アルキルスルホニルオキシま
たはアリールスルホニルオキシ基たとえばメシルオキシ
またはトシルオキシまたはアジド基。
式■の化合物と式Vのチオールとの反応は、それ自体既
知の方法で、たとえば、約40℃〜80℃の温度、好適
には約60℃において、水中で、あるいはpH約6〜7
、好ましくは6.5の緩衝溶液中で実施することができ
る。存在することができるカルボキシ保護基は、変法(
a)について前述した方法と同じ変法で開裂させること
ができる。
知の方法で、たとえば、約40℃〜80℃の温度、好適
には約60℃において、水中で、あるいはpH約6〜7
、好ましくは6.5の緩衝溶液中で実施することができ
る。存在することができるカルボキシ保護基は、変法(
a)について前述した方法と同じ変法で開裂させること
ができる。
本発明の方法の変法(d)、すなわちXがイオウまたは
基−8〇−を表わす式Iの化合物またはその塩の酸化は
、有機または無機の酸化剤で処理することにより実施さ
れる。酸化剤として、酸素を容易に生ずる種々の化合物
、たとえば、モノ置換有機過酸化物、たとえば、C1−
C4アルキル またはアルカノイルヒドロペルオキシド
(例、t−ブチルヒドロペルオキシド、過ギ酸および過
酢酸)ならびにこれらのヒドロペルオキシドのフェニル
置換誘導体たとえばクメンヒドロペルオキシドおよび過
安息香酸を使用することができる。フェニル置換基は、
必要に応じて、さらに低級基(例、C0〜C4アルキル
またはアルコキシ)、ハロゲンまたはカルボキシ基(例
、4−メチル過安息香酸、4−メトキシ過安息香酸、3
−クロロ過安息香酸およびモノ過フタル酸)を有するこ
とができる。
基−8〇−を表わす式Iの化合物またはその塩の酸化は
、有機または無機の酸化剤で処理することにより実施さ
れる。酸化剤として、酸素を容易に生ずる種々の化合物
、たとえば、モノ置換有機過酸化物、たとえば、C1−
C4アルキル またはアルカノイルヒドロペルオキシド
(例、t−ブチルヒドロペルオキシド、過ギ酸および過
酢酸)ならびにこれらのヒドロペルオキシドのフェニル
置換誘導体たとえばクメンヒドロペルオキシドおよび過
安息香酸を使用することができる。フェニル置換基は、
必要に応じて、さらに低級基(例、C0〜C4アルキル
またはアルコキシ)、ハロゲンまたはカルボキシ基(例
、4−メチル過安息香酸、4−メトキシ過安息香酸、3
−クロロ過安息香酸およびモノ過フタル酸)を有するこ
とができる。
酸化剤として、また、種々の無機酸化剤、たとえば、過
酸化水素、オゾン、過マガン酸塩たとえば過塩素酸カリ
ウムまたは過塩素酸カリウム、次亜塩素酸塩たとえば次
亜塩素酸ナトリウム、過塩素酸カリウムまたは過塩素酸
アンモニウム、ペルオキシモノ硫酸およびベルオキシジ
硫酸を使用できる。3−クロロ過安息香酸を使用するこ
とが好ましい。酸化は有利には不活性溶媒中で、たとえ
ば、非プロトン性不活性溶媒たとえばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エ
チルまたはアセトン中で、あるいはプロトン性溶媒たと
えば水、低級アルカノール(例、メタノールまたはエタ
ノール)またはノ為ロゲン化されていてもよい低級アル
カンカルボン酸(例、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢
酸)中で実施される。酸化は好ましくは一20℃〜+5
0℃の範囲の温度において実施される。
酸化水素、オゾン、過マガン酸塩たとえば過塩素酸カリ
ウムまたは過塩素酸カリウム、次亜塩素酸塩たとえば次
亜塩素酸ナトリウム、過塩素酸カリウムまたは過塩素酸
アンモニウム、ペルオキシモノ硫酸およびベルオキシジ
硫酸を使用できる。3−クロロ過安息香酸を使用するこ
とが好ましい。酸化は有利には不活性溶媒中で、たとえ
ば、非プロトン性不活性溶媒たとえばテトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エ
チルまたはアセトン中で、あるいはプロトン性溶媒たと
えば水、低級アルカノール(例、メタノールまたはエタ
ノール)またはノ為ロゲン化されていてもよい低級アル
カンカルボン酸(例、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢
酸)中で実施される。酸化は好ましくは一20℃〜+5
0℃の範囲の温度において実施される。
Xがイオウを表わす式■の化合物またはその塩に関して
等モル量の酸化剤またはそのわずかに過剰量を使用する
と、Xが基−8O−を表わす式Iの対応するスルホキシ
ドが主として得られる。酸化剤の量が理論量の2倍以上
に増加すると、Xが基−8O□−を表わす弐■の対応す
るスルホンが生成する。対応するスルホキシドから等モ
ル以上の量の酸化剤で処理することにより、弐Iのスル
ホンを得ることが同様に可能である。この方法の条件は
、スルホキシドの製造における条件と本質的に同じであ
る。
等モル量の酸化剤またはそのわずかに過剰量を使用する
と、Xが基−8O−を表わす式Iの対応するスルホキシ
ドが主として得られる。酸化剤の量が理論量の2倍以上
に増加すると、Xが基−8O□−を表わす弐■の対応す
るスルホンが生成する。対応するスルホキシドから等モ
ル以上の量の酸化剤で処理することにより、弐Iのスル
ホンを得ることが同様に可能である。この方法の条件は
、スルホキシドの製造における条件と本質的に同じであ
る。
変法(e)に従い弐Iのカルボン酸の容易に加水分解し
うる(モノまたはジ)エステルを製造するために、カル
ボン酸を好ましくはエステル基を含有する対応するハラ
イド、好ましくはヨウ化物と反応させる。この反応は塩
基(例、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩または有機
アミンたとえばヒリエチルアミン)の助けにより促進す
ることができる。R1がヒドロキシ置換複素環をもつ基
−CH,SR5を表わすとき、ヒドロキシ基はエーテル
化されて、対応する容易に加水分解しうるエーテルを生
成する。この場合、過剰量の対応するノ・ライドを使用
することが好ましい。エステル化/エーテル化は好まし
くは不活性有機溶媒たとえばジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシドま
たは、好ましくは、ジメチルホルムアミド中で実施する
。温度は好ましくは約0〜40℃の範囲である。
うる(モノまたはジ)エステルを製造するために、カル
ボン酸を好ましくはエステル基を含有する対応するハラ
イド、好ましくはヨウ化物と反応させる。この反応は塩
基(例、アルカリ金属水酸化物または炭酸塩または有機
アミンたとえばヒリエチルアミン)の助けにより促進す
ることができる。R1がヒドロキシ置換複素環をもつ基
−CH,SR5を表わすとき、ヒドロキシ基はエーテル
化されて、対応する容易に加水分解しうるエーテルを生
成する。この場合、過剰量の対応するノ・ライドを使用
することが好ましい。エステル化/エーテル化は好まし
くは不活性有機溶媒たとえばジメチルアセトアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシドま
たは、好ましくは、ジメチルホルムアミド中で実施する
。温度は好ましくは約0〜40℃の範囲である。
式■の化合物の塩および水和物またはこれらの塩の水和
物の生成は、それ自体既知の方法で、たとえば、式■の
カルボン酸を当量の所望の塩基と、好ましくは水のよう
な溶媒中で、あるいはエタノール、メタノール、アセト
ンなどのような有機溶媒中で、反応させることによって
実施することができる。第2または第3の当量の塩基を
使用するとき、塩の形成をまた3−位置に存在しうるヒ
ドロキシ置換複素環について、あるいはカルボキン低級
アルキル基R2について行い、ジ塩またはトリ塩を生成
させることが可能である。塩形成を実施する温度は臨界
的でない。それは一般に室温で実施されるが、室温より
わずかに高いかあるいは低い温度(例、0℃〜+50℃
の範囲の温度)で実施することもできる。
物の生成は、それ自体既知の方法で、たとえば、式■の
カルボン酸を当量の所望の塩基と、好ましくは水のよう
な溶媒中で、あるいはエタノール、メタノール、アセト
ンなどのような有機溶媒中で、反応させることによって
実施することができる。第2または第3の当量の塩基を
使用するとき、塩の形成をまた3−位置に存在しうるヒ
ドロキシ置換複素環について、あるいはカルボキン低級
アルキル基R2について行い、ジ塩またはトリ塩を生成
させることが可能である。塩形成を実施する温度は臨界
的でない。それは一般に室温で実施されるが、室温より
わずかに高いかあるいは低い温度(例、0℃〜+50℃
の範囲の温度)で実施することもできる。
水和物の製造は通常製造中にあるいは初め無水の生成物
の吸湿性の結果として、自動的に起こる。
の吸湿性の結果として、自動的に起こる。
水和物のコン゛トロールした製造のためには、完全にま
たは部分的に無水の生成物(式■のカルボン酸またはそ
のエステル、エーテルまたは塩)を湿った雰囲気(例、
約+10℃+40℃において)に暴露することができる
。
たは部分的に無水の生成物(式■のカルボン酸またはそ
のエステル、エーテルまたは塩)を湿った雰囲気(例、
約+10℃+40℃において)に暴露することができる
。
得ることができる式Iの化合物のsyn/αnti混合
物は、常法で、たとえば、再結晶化により、あるいは適
当な溶媒または溶媒混合物を用いるクロマトグラフィー
により、対応する8114及びcoli型に分割するこ
とができる。
物は、常法で、たとえば、再結晶化により、あるいは適
当な溶媒または溶媒混合物を用いるクロマトグラフィー
により、対応する8114及びcoli型に分割するこ
とができる。
式IおよびIの化合物ならびに対応する容易に加水分解
しうるエステル、容易加水分解しうるエーテルおよび塩
およびこれらの生成物の水和物は抗生物情性、ことに殺
菌活性を有する。それらは次のものを包含するダラム陽
性およびダラム陰性の微生物に対して広いスペクトルの
活性を有する:β−ラクタマーゼ生成ブドウ球菌属(S
tαphylo−coeci)、連鎖法菌属(Strg
ptococci)および種々のβ−ラクタマーゼ生成
ダラム陰性バクテリア、たとえば、緑膿菌(Psgud
omonas attruginosa)、大腸菌(E
sehsrichia coli)、霊菌(Serra
tiamarcgscsns)、グロテウス(PIro
tgus)およびクレー)シx5 (Algbsigl
la)@0式■およびmの化合物ならびに対応する容易
に加水分解しうるエステル、容易に加水分解しうるエー
テルおよび塩またはこれらの生成物の水和物を、伝染病
の処置および予防に使用することができる。約0,19
〜約2.9の1日量が大人について考えられる。本発明
に従う化合物の非経口的投与がことに好ましい。
しうるエステル、容易加水分解しうるエーテルおよび塩
およびこれらの生成物の水和物は抗生物情性、ことに殺
菌活性を有する。それらは次のものを包含するダラム陽
性およびダラム陰性の微生物に対して広いスペクトルの
活性を有する:β−ラクタマーゼ生成ブドウ球菌属(S
tαphylo−coeci)、連鎖法菌属(Strg
ptococci)および種々のβ−ラクタマーゼ生成
ダラム陰性バクテリア、たとえば、緑膿菌(Psgud
omonas attruginosa)、大腸菌(E
sehsrichia coli)、霊菌(Serra
tiamarcgscsns)、グロテウス(PIro
tgus)およびクレー)シx5 (Algbsigl
la)@0式■およびmの化合物ならびに対応する容易
に加水分解しうるエステル、容易に加水分解しうるエー
テルおよび塩またはこれらの生成物の水和物を、伝染病
の処置および予防に使用することができる。約0,19
〜約2.9の1日量が大人について考えられる。本発明
に従う化合物の非経口的投与がことに好ましい。
前述の生成物の抗微生物活性を証明するために、次の式
次的な化合物を試験した: 生成物A (lj、7/’t’)−7−(2−(2−アミノ−4−
セレンアゾリル)−2−((1−メトキシイミノ〕−ア
セトアミド)−3−(((1−メチル−tH−テトラゾ
ール−5−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チ
ア−1−アザビシクロ〔4゜zO〕オクト−2−エン−
2−カルボン酸ナトリウム塩。
次的な化合物を試験した: 生成物A (lj、7/’t’)−7−(2−(2−アミノ−4−
セレンアゾリル)−2−((1−メトキシイミノ〕−ア
セトアミド)−3−(((1−メチル−tH−テトラゾ
ール−5−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チ
ア−1−アザビシクロ〔4゜zO〕オクト−2−エン−
2−カルボン酸ナトリウム塩。
生成物B
(6fc、7R)−7−(2
一セレンアゾリルー〔(Z)
−アセトアミド)−3([(
4−チアジアゾール−2−イ
ー8−オキソ−5−チア−1
zo〕オクト−2−エン−2
ラム塩。
生成物C
(aR,7R)−?−(ニ
ーセレンアゾリル)−2
ミノ〕−アセトアミド〕−
ヒドロ−6−ヒドロキシー
ソーa8−トリアジン−3
−8−オキソ−5−チア−
20)オクト−2−エン−
2−(2−アミノ−4
〔(Z)−メトキシイ
3− C((2s s−ジ
2−メチルー5−オキ
イル)チオコメチル〕
l−アザビシクロ〔4゜
2−カルボン酸二ナト
(2−アミノ−4
メトキシイミノ〕
一メチルー1,3゜
)チオコメチル〕
アザビシクロ〔4゜
カルボン酸ナトリ
リウム塩。
生成物D
(6#、?R)−3−(アセトキシメチル)−7−[:
2−(2−アミノ−4−セレンアゾリル)−2−[(1
−メトキシイミノツーアセトアミド〕−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ(4,zo〕オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸二ナトリウム塩。
2−(2−アミノ−4−セレンアゾリル)−2−[(1
−メトキシイミノツーアセトアミド〕−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ(4,zo〕オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸二ナトリウム塩。
生成物E
(6#、7R)−7−[2−(2−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−(:(Z)−メトキシイミノ]−アセ
トアミド1)−a−(((2+5−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2−メチル−5−オキソ−αg−トリアジンー
3−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−1
−アザビシクロ〔本zo〕オクトー2−エンー2−カル
ボン#It5−オキシドニナトリウム塩。
アゾリル)−2−(:(Z)−メトキシイミノ]−アセ
トアミド1)−a−(((2+5−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2−メチル−5−オキソ−αg−トリアジンー
3−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−1
−アザビシクロ〔本zo〕オクトー2−エンー2−カル
ボン#It5−オキシドニナトリウム塩。
生成物F
(6h、?A)−7−[2−(2−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−〔(1−メトキシイミノツーアセトア
ミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−1−アザ
ビシクロ(4,zo〕−2−エン−2−カルボンばナト
リウム塩。
アゾリル)−2−〔(1−メトキシイミノツーアセトア
ミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−1−アザ
ビシクロ(4,zo〕−2−エン−2−カルボンばナト
リウム塩。
生成物G
(6#、?#)−7−[2−(2−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−CCZ)−メトキシイミノ]−アセト
アミド〕−8−オキソ−3−〔〔(1,4,5,6−テ
トラヒドロ−4−メチル−5,6−シオキンーαs−ト
リアジン−3−イル〕チオ〕メチル〕−5−チア−1−
アザビシクロ[tzo]オクト−2−エン−2−カルボ
ン酸ナトリウム塩。
アゾリル)−2−CCZ)−メトキシイミノ]−アセト
アミド〕−8−オキソ−3−〔〔(1,4,5,6−テ
トラヒドロ−4−メチル−5,6−シオキンーαs−ト
リアジン−3−イル〕チオ〕メチル〕−5−チア−1−
アザビシクロ[tzo]オクト−2−エン−2−カルボ
ン酸ナトリウム塩。
生成物B
メチレン(6ff、?#)−7−[2−(2−アミノ−
4−セレンアゾリル)−2−((1−メトキシイミノ〕
アセトアミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ(4,zo’)オクト−2−エン−2
−カルボキシレートピバレート。
4−セレンアゾリル)−2−((1−メトキシイミノ〕
アセトアミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ(4,zo’)オクト−2−エン−2
−カルボキシレートピバレート。
生成物I
(6R,LR)−3−(アセトキシメチル)−7−[(
Z)−2−(z−アミノ−4−セレンアゾリル)−2−
((1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ]ア
セトアミド〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ(4,2,03オクト−2−エン−2−カルボン酸二
ナトリウム塩。
Z)−2−(z−アミノ−4−セレンアゾリル)−2−
((1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ]ア
セトアミド〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ(4,2,03オクト−2−エン−2−カルボン酸二
ナトリウム塩。
生成物K
t−([(sR,7R)−7−((2)−2−(2−ア
ミノ−4,−セレンアゾリル)−2−((l−〃ルボキ
シーl−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−2
−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ(4,ZO)オクト−2−エン−3−イルコメチル)
l IJ ジニウムヒドロキシド(内部塩)。
ミノ−4,−セレンアゾリル)−2−((l−〃ルボキ
シーl−メチルエトキシ)イミノ〕アセトアミド〕−2
−カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ(4,ZO)オクト−2−エン−3−イルコメチル)
l IJ ジニウムヒドロキシド(内部塩)。
生成物L
(6A、7R)−a−(アセトキシメチル)−7−(2
−(2−アミノ−4−セレンアゾリル)−2−C(L)
−メトキシイミノツーアセトアミド〕−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ(4,ZO)オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸ナトリウム塩。
−(2−アミノ−4−セレンアゾリル)−2−C(L)
−メトキシイミノツーアセトアミド〕−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ(4,ZO)オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸ナトリウム塩。
生成物M
(6R,77?)−7−[2−(2−アミノ−4−セレ
ンアゾリル)−2−[(Z)−メトキシイミノツーアセ
トアミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ(4,zo)−2−エン−2−カルボン酸
ナトリウム塩。
ンアゾリル)−2−[(Z)−メトキシイミノツーアセ
トアミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ(4,zo)−2−エン−2−カルボン酸
ナトリウム塩。
生体内の活性
5匹のマウスの群を、種々の病原体の水性懸濁液で腹腔
内に感染させる。生理的塩化す) IJウム溶液中の試
験物質を皮下に2回、すなわち、感染後1時間および3
時間に投与する。生き残った動物の数を第4白目に決定
する。種々の量を投与し、そして実験動物の50チが生
き残る量(CD、、wg//4 )を補間法により決定
する。
内に感染させる。生理的塩化す) IJウム溶液中の試
験物質を皮下に2回、すなわち、感染後1時間および3
時間に投与する。生き残った動物の数を第4白目に決定
する。種々の量を投与し、そして実験動物の50チが生
き残る量(CD、、wg//4 )を補間法により決定
する。
*)
**)
毒性、
皮下に3回:感染後1時間、3時間および5時間に投与
した。
した。
皮下に2回:感染後1時間および4時間に投与した。
LD−1w9/に9
本発明に従う生成物は、薬物として、たとえば、製薬学
的調製物の形で使用することができる。製薬学的調製物
は経腸的または非細口的投与に適した製薬学的な有機ま
たは無機の不活性担体と混合して本発明の生成物を含有
することができる。このような不活性担体の例は、水、
ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、ワセリンなどである。該製薬学的調製物
は固体の形(例、錠剤、糖剤、生薬またはカプセル剤)
または液体の形(例、溶液、懸濁液または乳剤)K構成
することができる。必要に応じて、該製薬学的調製物は
滅珈されていることができ、かつ/または助剤、たとえ
ば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧変更剤、麻
酔剤または緩衝剤を含有することができる。また、該製
薬学的調製物は他の治療学的に価値ある物質をなお含有
することができる。弐■の化合物およびそれらの塩また
は水和物は好ましくは非経口的に投与し、そしてこの目
的に対して好ましくは凍結乾燥物質または乾燥粉末とし
て論製し、水または等張塩化ナトリウム溶液で希釈する
。式Iの化合物の容易に加水分解しうるエステルまたは
容易に加水分解しうるエステルおよびそれらの塩または
水和物は経腸的(例、経口的)ダ与に対して考慮するこ
とができる。
的調製物の形で使用することができる。製薬学的調製物
は経腸的または非細口的投与に適した製薬学的な有機ま
たは無機の不活性担体と混合して本発明の生成物を含有
することができる。このような不活性担体の例は、水、
ゼラチン、アラビアゴム、ラクトース、でんぷん、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレ
ングリコール、ワセリンなどである。該製薬学的調製物
は固体の形(例、錠剤、糖剤、生薬またはカプセル剤)
または液体の形(例、溶液、懸濁液または乳剤)K構成
することができる。必要に応じて、該製薬学的調製物は
滅珈されていることができ、かつ/または助剤、たとえ
ば防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧変更剤、麻
酔剤または緩衝剤を含有することができる。また、該製
薬学的調製物は他の治療学的に価値ある物質をなお含有
することができる。弐■の化合物およびそれらの塩また
は水和物は好ましくは非経口的に投与し、そしてこの目
的に対して好ましくは凍結乾燥物質または乾燥粉末とし
て論製し、水または等張塩化ナトリウム溶液で希釈する
。式Iの化合物の容易に加水分解しうるエステルまたは
容易に加水分解しうるエステルおよびそれらの塩または
水和物は経腸的(例、経口的)ダ与に対して考慮するこ
とができる。
次の実施例により、本発明をさらに説明する。
実施例1
(6R,7R)−7−(2−(2−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−1:(Z)−メトキシイミノ〕−アセ
トアミド)−3−(((2,5−ジヒドロ−6−ヒドロ
キシ−2−メチル−5−オキソ−αS−)リアジン−3
−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−1−
アザビシクロ〔4゜zO〕オクト−2−エン−2−カル
ボン酸のニナトリウム埴の製造 11.55.lilの(6#、7R)−7−[4−ブロ
モ−2−[(1−メトキシイミノ]−3−オキソブチル
アミド)−3−([(2+5−ジヒドロ−6−ヒドロキ
シ−2−メチル−5−オキソ−α8−トリアジン−3−
イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−1−ア
ザビシクロ(120)オクト−2−エン−2−カルボン
酸を、160m1のエタノールに浴かし、25℃におい
て2−TiOセレノ尿索で処理する。この混合物を25
℃において1.5時間かきまぜ、その間窒素を通じかつ
光をしゃ断し、樹脂状物質がまず分離し、次いで結晶化
が起こる。結晶した臭化水素化物を吸引濾過し、エタノ
ールと低沸点石油エーテルで洗浄し、40℃で真空乾燥
する。このようにして表題物質の赤味色の臭化水素化物
が得られ、これをニナトリウム塩にするため、まず4.
5gの酢酸ナトリウム三水和物と一緒に351Ltの水
と35117のアセトンとの混合物に溶かす。35dの
アセトンをこの溶液に加えると、それは肉ってくる。少
量の不溶性の赤味色のセレンをひだ付p紙により濾過す
る。
アゾリル)−2−1:(Z)−メトキシイミノ〕−アセ
トアミド)−3−(((2,5−ジヒドロ−6−ヒドロ
キシ−2−メチル−5−オキソ−αS−)リアジン−3
−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−1−
アザビシクロ〔4゜zO〕オクト−2−エン−2−カル
ボン酸のニナトリウム埴の製造 11.55.lilの(6#、7R)−7−[4−ブロ
モ−2−[(1−メトキシイミノ]−3−オキソブチル
アミド)−3−([(2+5−ジヒドロ−6−ヒドロキ
シ−2−メチル−5−オキソ−α8−トリアジン−3−
イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−1−ア
ザビシクロ(120)オクト−2−エン−2−カルボン
酸を、160m1のエタノールに浴かし、25℃におい
て2−TiOセレノ尿索で処理する。この混合物を25
℃において1.5時間かきまぜ、その間窒素を通じかつ
光をしゃ断し、樹脂状物質がまず分離し、次いで結晶化
が起こる。結晶した臭化水素化物を吸引濾過し、エタノ
ールと低沸点石油エーテルで洗浄し、40℃で真空乾燥
する。このようにして表題物質の赤味色の臭化水素化物
が得られ、これをニナトリウム塩にするため、まず4.
5gの酢酸ナトリウム三水和物と一緒に351Ltの水
と35117のアセトンとの混合物に溶かす。35dの
アセトンをこの溶液に加えると、それは肉ってくる。少
量の不溶性の赤味色のセレンをひだ付p紙により濾過す
る。
さらに15mのアセトンをこのオレンジ黄色のF液に加
える。これにより分離する油状側脂質を、ひだ付濾紙で
分離し、廃棄する。黄色F液からの二ナトリウム塩の結
晶化を、ガラス棒でこするととによって誘発する。この
混合物を放置して1時1MI M晶化させ、引き続いて
さらに50wtのアセトンを結晶化混合物にかきまぜな
がら、結晶化が完了するまで約1時間、満々加える。結
晶を吸引F遇し、50ゴのアセトン/水(ss:ts)
、アセトンおよび低沸点の石油エーテルで加え、25℃
で一夜乾燥する。淡ベージュ色のかさのある表題物質が
得られる、〔α)”=−139° (C=0.5、水)
。核磁気共鳴スペクトルおよび微量分析は、所定の樗造
に相当する。この物質は15モルの結晶水を含有する。
える。これにより分離する油状側脂質を、ひだ付濾紙で
分離し、廃棄する。黄色F液からの二ナトリウム塩の結
晶化を、ガラス棒でこするととによって誘発する。この
混合物を放置して1時1MI M晶化させ、引き続いて
さらに50wtのアセトンを結晶化混合物にかきまぜな
がら、結晶化が完了するまで約1時間、満々加える。結
晶を吸引F遇し、50ゴのアセトン/水(ss:ts)
、アセトンおよび低沸点の石油エーテルで加え、25℃
で一夜乾燥する。淡ベージュ色のかさのある表題物質が
得られる、〔α)”=−139° (C=0.5、水)
。核磁気共鳴スペクトルおよび微量分析は、所定の樗造
に相当する。この物質は15モルの結晶水を含有する。
出発物質として使用した(6R,TR)−1−〔4−ブ
ロモ−2−C(2’ )−メトキシイミノ〕−3−オキ
ンプチルアミド)−3−([(2,5−ジヒドロ−6−
ヒドロキシ−2−メチル−5−オキソ−α8−トリアジ
ン−3−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア
−1−アザビシクロ(tzo〕オクト−2−エン−2−
カルボン酸は、次のようにして製造できる: 5!1lL1.9のアセト酢w tttrt−ブチルエ
ステルを、560dの氷酢酸に溶かす。この溶液に5〜
10℃において25時間かけて、655 mlの水中の
290.611の亜硝殴ナトリウムの溶液を滴下する。
ロモ−2−C(2’ )−メトキシイミノ〕−3−オキ
ンプチルアミド)−3−([(2,5−ジヒドロ−6−
ヒドロキシ−2−メチル−5−オキソ−α8−トリアジ
ン−3−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア
−1−アザビシクロ(tzo〕オクト−2−エン−2−
カルボン酸は、次のようにして製造できる: 5!1lL1.9のアセト酢w tttrt−ブチルエ
ステルを、560dの氷酢酸に溶かす。この溶液に5〜
10℃において25時間かけて、655 mlの水中の
290.611の亜硝殴ナトリウムの溶液を滴下する。
生ずる黄色1’dgiXk20℃において30分間かき
まぜ、940m(7dで処理し、さらに2時間かきまぜ
る。この混働を900−の水および900gの氷で処理
し、かきまぜた容器中で各回11の酢酸エチルで3回抽
出する。合わせた酢酸エチルの抽出液を各回1ノの水で
3回洗浄し、次いで51の水で処理し、pH値を炭酸水
素す) IJウムで6.8に調整する。水相を分離後、
有機相を水で1回洗う。その後、酢酸エチル溶液を硫は
ナトリウムで乾燥し、40℃で真空蒸発する。(Z)−
2−ヒドロキシイミノ−3−オキソ−酪酸trrt−ブ
チルエステルが黄色油として得られ、これを高真使中で
40℃においてさらに9時間乾燥する。
まぜ、940m(7dで処理し、さらに2時間かきまぜ
る。この混働を900−の水および900gの氷で処理
し、かきまぜた容器中で各回11の酢酸エチルで3回抽
出する。合わせた酢酸エチルの抽出液を各回1ノの水で
3回洗浄し、次いで51の水で処理し、pH値を炭酸水
素す) IJウムで6.8に調整する。水相を分離後、
有機相を水で1回洗う。その後、酢酸エチル溶液を硫は
ナトリウムで乾燥し、40℃で真空蒸発する。(Z)−
2−ヒドロキシイミノ−3−オキソ−酪酸trrt−ブ
チルエステルが黄色油として得られ、これを高真使中で
40℃においてさらに9時間乾燥する。
626、65.9の(Z)−2−ヒドロキシイミノ−3
−オキソ−酪酸trt−ブチルエステルを、286/の
アセトンに溶かす。この溶液を5℃に冷却し、70L5
Ilの炭酸カリウムで少しずつ処理する。次いで322
dの硫酸ジメチルを黄色懸濁液に冷却しながら1時間か
けて加え、ここでこの混合物の温度は25℃を超えるべ
きでない。薄ヘーシュ色の懸濁液を20〜25℃におい
て約4時間かきまぜて、出発物質が薄層クロマトグラフ
ィーによシそれ以上検出できないようにする。その後、
この混合物を7!の水に注入し、各回llの酢酸エチル
で3回抽出する。合わせた酢酸エチルを各回llの水で
3回抽出し、硫酸す) IJウムで乾燥し、40℃で蒸
発する。残留する黄色油を40℃において高真空下にさ
らに6時間乾燥し、引き続き蒸留する。(K)−2−メ
トキシイミノ−3−オキソ−酪酸tttrt−ブチルエ
ステルが黄色油、沸点57℃/ o、 02■H,、と
して得られる。
−オキソ−酪酸trt−ブチルエステルを、286/の
アセトンに溶かす。この溶液を5℃に冷却し、70L5
Ilの炭酸カリウムで少しずつ処理する。次いで322
dの硫酸ジメチルを黄色懸濁液に冷却しながら1時間か
けて加え、ここでこの混合物の温度は25℃を超えるべ
きでない。薄ヘーシュ色の懸濁液を20〜25℃におい
て約4時間かきまぜて、出発物質が薄層クロマトグラフ
ィーによシそれ以上検出できないようにする。その後、
この混合物を7!の水に注入し、各回llの酢酸エチル
で3回抽出する。合わせた酢酸エチルを各回llの水で
3回抽出し、硫酸す) IJウムで乾燥し、40℃で蒸
発する。残留する黄色油を40℃において高真空下にさ
らに6時間乾燥し、引き続き蒸留する。(K)−2−メ
トキシイミノ−3−オキソ−酪酸tttrt−ブチルエ
ステルが黄色油、沸点57℃/ o、 02■H,、と
して得られる。
86、i9の(Z)−2−メトキシイミノ−3−オキソ
−酪酸t#デt−ブチルエステルを、400mgのトリ
フルオロ酢酸中に溶かす。この浴液を25℃で1時間放
置した後、35℃で真2j!蒸発する。
−酪酸t#デt−ブチルエステルを、400mgのトリ
フルオロ酢酸中に溶かす。この浴液を25℃で1時間放
置した後、35℃で真2j!蒸発する。
油状残留物をエーテル/石油エーテルから結晶する。黄
味色の水溶性(z)−2−メトキシイミノ−3−オキソ
−酪酸、融点80〜85℃、が得られる。
味色の水溶性(z)−2−メトキシイミノ−3−オキソ
−酪酸、融点80〜85℃、が得られる。
145.9の(Z)−2−メトキシイミノ−3−オキソ
−酪酸を、1000iz/のアルコール不含無水ジクロ
ロメタンに溶かす。氷匪酸中の30%臭化水素酸の10
mを、この溶液に加える。次いで、1125−のジクロ
ロメタン中の37.5 agの溶液を、2時間の間に滴
下し、この混合物の温度をわずかな冷却によシ20〜2
5℃に保持する。ここで、この混合物から臭化水素を除
去するために、窒素を激しく吹込む。引き続いて、25
01の氷、250dの水および21のエーテルを連続的
に加える。水相を分離し、廃棄する。有機相を250履
jの水および250+7の飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、真空蒸発する。かっ色油が残り、辷れを四塩化炭
素から結晶化する。はとんど無色の■−4−プロモー2
−メトキシイミノ−3−オキソ−酪酸が得られる。
−酪酸を、1000iz/のアルコール不含無水ジクロ
ロメタンに溶かす。氷匪酸中の30%臭化水素酸の10
mを、この溶液に加える。次いで、1125−のジクロ
ロメタン中の37.5 agの溶液を、2時間の間に滴
下し、この混合物の温度をわずかな冷却によシ20〜2
5℃に保持する。ここで、この混合物から臭化水素を除
去するために、窒素を激しく吹込む。引き続いて、25
01の氷、250dの水および21のエーテルを連続的
に加える。水相を分離し、廃棄する。有機相を250履
jの水および250+7の飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、真空蒸発する。かっ色油が残り、辷れを四塩化炭
素から結晶化する。はとんど無色の■−4−プロモー2
−メトキシイミノ−3−オキソ−酪酸が得られる。
37、1.9の(77()−7−アミノ゛−3−デスア
セトキシ−3−((215−ジヒドロ−6−ヒドロキシ
−2−メチル−5−オキソ−α8−トリアジン−3−イ
ル)チオ〕セファロスポラン酸を、800dの酢酸エチ
ル中に懸濁し、100履jのN。
セトキシ−3−((215−ジヒドロ−6−ヒドロキシ
−2−メチル−5−オキソ−α8−トリアジン−3−イ
ル)チオ〕セファロスポラン酸を、800dの酢酸エチ
ル中に懸濁し、100履jのN。
O−ビス−(トリメチルシリル)−アセトアミドで処理
する。この混合物を湿気を排除しながら25℃で30分
間かきまぜ、薄黄色の溶液が生ずる。この溶液に、−1
0℃に冷却して、300slのアルコール不含無水ジク
ロロメタン中の22−49の(Z)−4−プロモー2−
メトキシイミノ−3−オキソ−酪酸および20.8 N
の五塩化リンから8〜10℃において21!!l遺した
、<Z>−4−プロモー2−メトキシイミノ−3−オキ
ソ−酪酸りロライドの溶液を、−10℃〜0℃において
30分間かけて滴々加える。この混合物をO,S℃で3
0分間かきまぜ、次いで25℃で1時間かきまぜる。l
lの師はエチルおよび50011jの水を、かきまぜな
がら、加える。水相と樹脂質中間層を廃棄する。有佃相
を各回SOO―の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、40℃で200−の体積に真空濃縮する。このオレン
ジ色の濃縮物をかきまぜながら1.81のエーテルに滴
々加え、生成物は非結晶質の形で沈澱する。この沈澱を
吸引濾過し、連続的KIlのエーテルと11の低沸点の
石油エーテルで況浄し、−夜35℃で真空乾燥する。(
67G、7m)−7−(4−プロモー2−((Z)−メ
トキシイミノ〕−3−オキソブチルアζド)−3−([
”(2,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−
5−68−トリアジン−3−イル)チオ〕メチル〕−8
−オキソー5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]
オクト−2−エン−2−カルボン−がベージュ色の非結
晶質生成物、(a)”=−2211@ (c=1.il
l/−ル)、として得られる。
する。この混合物を湿気を排除しながら25℃で30分
間かきまぜ、薄黄色の溶液が生ずる。この溶液に、−1
0℃に冷却して、300slのアルコール不含無水ジク
ロロメタン中の22−49の(Z)−4−プロモー2−
メトキシイミノ−3−オキソ−酪酸および20.8 N
の五塩化リンから8〜10℃において21!!l遺した
、<Z>−4−プロモー2−メトキシイミノ−3−オキ
ソ−酪酸りロライドの溶液を、−10℃〜0℃において
30分間かけて滴々加える。この混合物をO,S℃で3
0分間かきまぜ、次いで25℃で1時間かきまぜる。l
lの師はエチルおよび50011jの水を、かきまぜな
がら、加える。水相と樹脂質中間層を廃棄する。有佃相
を各回SOO―の水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、40℃で200−の体積に真空濃縮する。このオレン
ジ色の濃縮物をかきまぜながら1.81のエーテルに滴
々加え、生成物は非結晶質の形で沈澱する。この沈澱を
吸引濾過し、連続的KIlのエーテルと11の低沸点の
石油エーテルで況浄し、−夜35℃で真空乾燥する。(
67G、7m)−7−(4−プロモー2−((Z)−メ
トキシイミノ〕−3−オキソブチルアζド)−3−([
”(2,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−
5−68−トリアジン−3−イル)チオ〕メチル〕−8
−オキソー5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]
オクト−2−エン−2−カルボン−がベージュ色の非結
晶質生成物、(a)”=−2211@ (c=1.il
l/−ル)、として得られる。
実施例2
(6R,?R)−7−(2−(2−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−((Z)−メトキシイミノ〕−アセト
アミド) −3−(((2s s−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2−メチル−5−オキソ−α8−トリアジン−
3−イル)チオ〕メチル〕−8−オキンー5−チア−1
−アザビシクロ〔表20〕オクトー2−エンー2−カル
ボン酸5−オキシドのニナトリウム塩の構造 &93Nの(6/j、’l:)−7−(4−プロモー2
−((Z)−メトキシイミノツー3−オキソブチルアミ
ド)−3−(((15−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2
−メチル−5−オキソ−α8−トリアジ/−3−イル〕
チオ〕メチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシ
クロ(120)オクト−2−工/−2−カルボン酸5−
オキシドを、30ゴの水と30114のアセトンとの混
合物中に懸濁し、4.51の酢酸ナトリウム三水和物な
らびに1.35.9のセレノ尿素で処理する。この混合
物を25℃で30分間かきまぜる。わずかの不溶性の赤
味色物質をひだ付F紙で分離する。オレンジ黄色のF液
を15mのアセトンで、それかにごるまで、処理し、生
成物は直ちに結晶化する。仁の混合物をさらに15分間
かきまぜ、次いで結晶を吸引Pbし、50mのアセトン
/水(85:15)、アセトンおよび低沸点の石油エー
テルで況浄し、25℃で真壁乾燥する。ベージュ色の粗
製の表題1質が得られ、これを、再結晶化のため、30
−の水にまず溶かす。少量の不溶性セレンをひだ付P紙
によシ除去する。F液をアセトンでKごるまで処理し、
ニナトリウム塩が直ちに結晶化する。この混合物をさら
に15分間かきまぜる。
アゾリル)−2−((Z)−メトキシイミノ〕−アセト
アミド) −3−(((2s s−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2−メチル−5−オキソ−α8−トリアジン−
3−イル)チオ〕メチル〕−8−オキンー5−チア−1
−アザビシクロ〔表20〕オクトー2−エンー2−カル
ボン酸5−オキシドのニナトリウム塩の構造 &93Nの(6/j、’l:)−7−(4−プロモー2
−((Z)−メトキシイミノツー3−オキソブチルアミ
ド)−3−(((15−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2
−メチル−5−オキソ−α8−トリアジ/−3−イル〕
チオ〕メチル〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシ
クロ(120)オクト−2−工/−2−カルボン酸5−
オキシドを、30ゴの水と30114のアセトンとの混
合物中に懸濁し、4.51の酢酸ナトリウム三水和物な
らびに1.35.9のセレノ尿素で処理する。この混合
物を25℃で30分間かきまぜる。わずかの不溶性の赤
味色物質をひだ付F紙で分離する。オレンジ黄色のF液
を15mのアセトンで、それかにごるまで、処理し、生
成物は直ちに結晶化する。仁の混合物をさらに15分間
かきまぜ、次いで結晶を吸引Pbし、50mのアセトン
/水(85:15)、アセトンおよび低沸点の石油エー
テルで況浄し、25℃で真壁乾燥する。ベージュ色の粗
製の表題1質が得られ、これを、再結晶化のため、30
−の水にまず溶かす。少量の不溶性セレンをひだ付P紙
によシ除去する。F液をアセトンでKごるまで処理し、
ニナトリウム塩が直ちに結晶化する。この混合物をさら
に15分間かきまぜる。
このニナトリウム塩を吸引濾過し、50dの7七トン/
水(8115)、アセトンおよび低沸点の石油エーテル
で洗浄し、−夜40〜45℃において高真空乾燥する。
水(8115)、アセトンおよび低沸点の石油エーテル
で洗浄し、−夜40〜45℃において高真空乾燥する。
その後、この物質を空気中で1時間平衡にさせて一定の
水分にする。薄ベージュ色の純粋な表題物質、〔α]、
:=−117.5゜(C=0.8、水)、が得られる。
水分にする。薄ベージュ色の純粋な表題物質、〔α]、
:=−117.5゜(C=0.8、水)、が得られる。
核磁気共鳴ス4クトルおよび微量分析は、所定の構造に
相当する。
相当する。
この物質は6モルの水を含有する。
出発物質として使用した( 6R,?7t)−7−〔4
−プロモー2−((7)−メトキシイミノツー3−オキ
ソブチルアミド)−3−(((15−ジヒドロ−6−ヒ
ドロキシ−2−メチル−5−オキソ−α8−トリアジン
−3−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソ−チア−1−
アザビシクロ(4,Z O)オクト−2−エン−2−カ
ルボン酸5オキシドは、次のようにして製造できる:1
7、31 Nの(sR,rR)−t−C4−プロモー2
−[(1−メトキシイミノツー3−オキソブチルアミド
)−3−(((215−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2
−メチル−5−オキソ−α8−トリアジン−3−イル)
チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−1−アザビシ
クロ(4,20)オクト−2−エン−2−カルボン酸を
、179iyjのエタノールに溶かし、algの3−ク
ロロ過安息香酸(85%)で45分間かけて処理する。
−プロモー2−((7)−メトキシイミノツー3−オキ
ソブチルアミド)−3−(((15−ジヒドロ−6−ヒ
ドロキシ−2−メチル−5−オキソ−α8−トリアジン
−3−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソ−チア−1−
アザビシクロ(4,Z O)オクト−2−エン−2−カ
ルボン酸5オキシドは、次のようにして製造できる:1
7、31 Nの(sR,rR)−t−C4−プロモー2
−[(1−メトキシイミノツー3−オキソブチルアミド
)−3−(((215−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2
−メチル−5−オキソ−α8−トリアジン−3−イル)
チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−1−アザビシ
クロ(4,20)オクト−2−エン−2−カルボン酸を
、179iyjのエタノールに溶かし、algの3−ク
ロロ過安息香酸(85%)で45分間かけて処理する。
生成物は沈澱し、この反応はわずかに発熱性であり、温
度は25℃から30℃に上昇することが観測される。酸
化剤を加えた後、この混合物を約25℃でさらに15分
間かきまぜる。この物質を吸引濾過し、少量のエタノー
ル、エーテルおよび低沸点の石油エーテルで洗浄し、4
0℃で真壁乾燥する。
度は25℃から30℃に上昇することが観測される。酸
化剤を加えた後、この混合物を約25℃でさらに15分
間かきまぜる。この物質を吸引濾過し、少量のエタノー
ル、エーテルおよび低沸点の石油エーテルで洗浄し、4
0℃で真壁乾燥する。
こうして所望生成物のフラクションIが得られる。
母液を40℃で強く真空濃縮する。これにより結晶する
物質を吸引濾過し、少量のエタノール、エーテルおよび
低沸点の石油エーテルで洗浄し、40℃で真空乾燥する
。こうして所望生成物のフラクション璽が得られる。精
製のため、合わせたフラクション1およびnを、まず1
00111のメタノールに溶かす。この溶液を900m
のエタノールで希釈する。少量の不溶性物質を濾過し、
黄色のP液を40℃で強く真空濃縮する。沈澱した物質
を吸引濾過し、少量のエタノール、エーテルおよび低沸
点の石油エーテルで洗浄する。ベージュ色の表題物質、
〔α)、、’=−244° (6=0.9、メタノール
)、が得られる。再結晶および高純度の物質の調製のた
め、このようにし得られた物質の1(lを50m1のア
セトンに溶かす。この物質はこの溶液から再び直ちに結
晶化する。それを吸引濾過し、アセトンおよび低沸点の
石油エーテルで洗浄し、40〜45℃で高真空乾燥する
。ベージュ色の純粋な物質、〔C1,5’=−249,
2° (C=1、メタノール)、が得られる。核磁気共
鳴ス4クトルおよび微量分析は、所定の構造に相当する
。
物質を吸引濾過し、少量のエタノール、エーテルおよび
低沸点の石油エーテルで洗浄し、40℃で真空乾燥する
。こうして所望生成物のフラクション璽が得られる。精
製のため、合わせたフラクション1およびnを、まず1
00111のメタノールに溶かす。この溶液を900m
のエタノールで希釈する。少量の不溶性物質を濾過し、
黄色のP液を40℃で強く真空濃縮する。沈澱した物質
を吸引濾過し、少量のエタノール、エーテルおよび低沸
点の石油エーテルで洗浄する。ベージュ色の表題物質、
〔α)、、’=−244° (6=0.9、メタノール
)、が得られる。再結晶および高純度の物質の調製のた
め、このようにし得られた物質の1(lを50m1のア
セトンに溶かす。この物質はこの溶液から再び直ちに結
晶化する。それを吸引濾過し、アセトンおよび低沸点の
石油エーテルで洗浄し、40〜45℃で高真空乾燥する
。ベージュ色の純粋な物質、〔C1,5’=−249,
2° (C=1、メタノール)、が得られる。核磁気共
鳴ス4クトルおよび微量分析は、所定の構造に相当する
。
実施例3
(6R,7R)−7−(2−(2−アミノ−4セレンア
ゾリル)−2−[(L)−メトキシイミノ〕−アセトア
ミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−1−アザ
ビシクロ(4,LO)−2−ニンー2−カルボン酸のナ
トリウム塩の製造&4gの(sR,7R)−7−[4−
プロモー2−[(Z)−メトキシイミノツー3−オキソ
ブチルアミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[tzo:lオクト−2−工7−2−
カルボン酸を16()履lのエタノールに溶かし、!?
、9のセレノ尿素で処理する。この混合物を25℃にお
いて1時間かきまぜ、その間蓋累を吹込みかつ光をしゃ
断する。生ずる溶液をひだ付p紙で濾過して、少量の不
溶性セレンを分離する。黄色のF液を酢翫エチル中の2
−エチルカプロン酸ナトリウムの2N溶液の22dで処
理する。
ゾリル)−2−[(L)−メトキシイミノ〕−アセトア
ミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−1−アザ
ビシクロ(4,LO)−2−ニンー2−カルボン酸のナ
トリウム塩の製造&4gの(sR,7R)−7−[4−
プロモー2−[(Z)−メトキシイミノツー3−オキソ
ブチルアミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[tzo:lオクト−2−工7−2−
カルボン酸を16()履lのエタノールに溶かし、!?
、9のセレノ尿素で処理する。この混合物を25℃にお
いて1時間かきまぜ、その間蓋累を吹込みかつ光をしゃ
断する。生ずる溶液をひだ付p紙で濾過して、少量の不
溶性セレンを分離する。黄色のF液を酢翫エチル中の2
−エチルカプロン酸ナトリウムの2N溶液の22dで処
理する。
−ング色のセファロスポリンのナトリウム塩が沈澱する
。160mJのメタノールを加えた後、再びオレンジ色
溶液が形成し、これをひだ付F紙で濾過して、少量の微
細な赤色セレンを除去する。黄色p液を160−のエタ
ノールで処理し、40℃で約100dの体積に真空濃縮
する。これにより結晶する物質を吸引濾過し、エタノー
ルおよび低沸点の石油エーテルで洗浄する。表題物質の
7ラクシヨン■が得られる。母液とエタノールの洗浄液
をさらに磯縮し、物質が再び結晶化する。この物質を吸
引濾過し、エタノールおよび低沸点の石油エーテルで洗
浄する。表題物質のフラクション皿が得られる。精製の
ため、合わせたフラクション璽および璽をまず10G−
のメタノールに溶かす。この溶液を400dのエタノー
ルで希釈し、少量の微細な赤色のセレンをひだ付F紙で
濾過し、f液を40℃で強く真空濃縮する。これにより
結晶する物質を吸引濾過し、エタノールおよび低沸点の
石油エーテルで洗浄し、−夜40〜45℃で高真空乾燥
する。ベージュ色の純粋な物質、〔α〕H=+87°
(C=1、水)、が得られる。核磁気共鳴吸収スペクト
ルおよび微量分析は、所定の構造に相当する。
。160mJのメタノールを加えた後、再びオレンジ色
溶液が形成し、これをひだ付F紙で濾過して、少量の微
細な赤色セレンを除去する。黄色p液を160−のエタ
ノールで処理し、40℃で約100dの体積に真空濃縮
する。これにより結晶する物質を吸引濾過し、エタノー
ルおよび低沸点の石油エーテルで洗浄する。表題物質の
7ラクシヨン■が得られる。母液とエタノールの洗浄液
をさらに磯縮し、物質が再び結晶化する。この物質を吸
引濾過し、エタノールおよび低沸点の石油エーテルで洗
浄する。表題物質のフラクション皿が得られる。精製の
ため、合わせたフラクション璽および璽をまず10G−
のメタノールに溶かす。この溶液を400dのエタノー
ルで希釈し、少量の微細な赤色のセレンをひだ付F紙で
濾過し、f液を40℃で強く真空濃縮する。これにより
結晶する物質を吸引濾過し、エタノールおよび低沸点の
石油エーテルで洗浄し、−夜40〜45℃で高真空乾燥
する。ベージュ色の純粋な物質、〔α〕H=+87°
(C=1、水)、が得られる。核磁気共鳴吸収スペクト
ルおよび微量分析は、所定の構造に相当する。
出発物質として使用した(6R,7R)−?−〔4−ブ
ロモ−2−((L)−メトキシイミノツー3−オキソブ
チルアミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ(4,1101オクト−2−エン−2−
カルボン酸は、次のようにして構造できる: (α) ?−アミノデスアセトキシセファロスポラン酸
のシリル化: 6.7gの7−アミノデスアセトキシセフアロスポラン
酸を400111の酢酸馬チル中に懸濁し、5011I
lのN、O−ビス−(トリメチルシリル)−アセトアミ
ドで処理する。この混合物を35〜40℃で約45分間
、湿気をしゃ断しながらかきまぜる。
ロモ−2−((L)−メトキシイミノツー3−オキソブ
チルアミド〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ(4,1101オクト−2−エン−2−
カルボン酸は、次のようにして構造できる: (α) ?−アミノデスアセトキシセファロスポラン酸
のシリル化: 6.7gの7−アミノデスアセトキシセフアロスポラン
酸を400111の酢酸馬チル中に懸濁し、5011I
lのN、O−ビス−(トリメチルシリル)−アセトアミ
ドで処理する。この混合物を35〜40℃で約45分間
、湿気をしゃ断しながらかきまぜる。
淡黄色の溶液が生ずる。この溶液を一1θ℃〜15℃に
冷却し、アシル化に使用するまで湿気をしゃ断して貯蔵
する。
冷却し、アシル化に使用するまで湿気をしゃ断して貯蔵
する。
(6)(1−4−ブロモー2−メトキシイミノ−3−オ
キソ−酪酸クロライド: 11.2Iiの(Z)−4−ブロモー2−メトキシイミ
ノ−3−オキソ−酪酸を、150麿jの塩化メチレン中
で0〜5℃において、五塩化リンで処理する。仁の溶液
を15分間O〜5℃で、次いで冷却しないで45分間か
きまぜる。
キソ−酪酸クロライド: 11.2Iiの(Z)−4−ブロモー2−メトキシイミ
ノ−3−オキソ−酪酸を、150麿jの塩化メチレン中
で0〜5℃において、五塩化リンで処理する。仁の溶液
を15分間O〜5℃で、次いで冷却しないで45分間か
きまぜる。
(6) アシル化および仕上げ:
(6)に従って調製した酸クロライドの溶液を、前記(
α)のシリル化した7−アミノデスアセトキシセフアロ
スポラン酸に、−10℃で約30分間かけて滴々加える
。この混合物を一り0℃〜O’Cにおいて30分間、そ
して25℃において約1.5時間かきまぜる。その後、
それを500114の水と10100Oの酢r:ψエチ
ルとの混合物に注入する。有機相を各回500−の水で
4回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で強く真
空濃縮すると、生成物は結晶化する。この生成物を吸引
濾過し、酢酸エチル、エーテルおよび低沸点の石油エー
テルで洗浄し、40℃で一夜真空乾燥する。純粋な白色
の静電的に帯電した、結晶質の純粋な物質、〔α〕甘せ
=+8a8’ Cc=lsジメチルホルムアミド)、
が得られる。核磁気共鳴スペクトルは、所定の構実施例
4 メチレン(6R,’l’)−7−(2−(2−アミノ−
4−セレンアゾリル)−2−((Z)−メトキシイミノ
〕アセトアミド〕−3−メチル−8−オキツニ5−チア
−1−アザビシクロ[4,20〕オクト−2−エン−2
−カルボキシレートピバレートの調造 2.33t(D(6R,IR)−7−[2−(2−アミ
ノ−4−セレンアゾリル)−2−((Z)−メトキシイ
ミノ〕−アセトアミド]−3−メチル−3−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ〔4,2,o)オクト−2−
エン−2−カルボン酸のナトリウム塩を、25 mlの
ジメチルホルムアミドに溶かす。この溶液を0〜5℃に
冷却し、窒素を吹込みながら、z24・tのヨウ化ピパ
ロイルオキシメチルで処理する。この混合物を0〜5℃
で30分間かきまぜ、次いで500dの水に注入する。
α)のシリル化した7−アミノデスアセトキシセフアロ
スポラン酸に、−10℃で約30分間かけて滴々加える
。この混合物を一り0℃〜O’Cにおいて30分間、そ
して25℃において約1.5時間かきまぜる。その後、
それを500114の水と10100Oの酢r:ψエチ
ルとの混合物に注入する。有機相を各回500−の水で
4回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で強く真
空濃縮すると、生成物は結晶化する。この生成物を吸引
濾過し、酢酸エチル、エーテルおよび低沸点の石油エー
テルで洗浄し、40℃で一夜真空乾燥する。純粋な白色
の静電的に帯電した、結晶質の純粋な物質、〔α〕甘せ
=+8a8’ Cc=lsジメチルホルムアミド)、
が得られる。核磁気共鳴スペクトルは、所定の構実施例
4 メチレン(6R,’l’)−7−(2−(2−アミノ−
4−セレンアゾリル)−2−((Z)−メトキシイミノ
〕アセトアミド〕−3−メチル−8−オキツニ5−チア
−1−アザビシクロ[4,20〕オクト−2−エン−2
−カルボキシレートピバレートの調造 2.33t(D(6R,IR)−7−[2−(2−アミ
ノ−4−セレンアゾリル)−2−((Z)−メトキシイ
ミノ〕−アセトアミド]−3−メチル−3−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ〔4,2,o)オクト−2−
エン−2−カルボン酸のナトリウム塩を、25 mlの
ジメチルホルムアミドに溶かす。この溶液を0〜5℃に
冷却し、窒素を吹込みながら、z24・tのヨウ化ピパ
ロイルオキシメチルで処理する。この混合物を0〜5℃
で30分間かきまぜ、次いで500dの水に注入する。
水相を各回250dの酢酸エチルで2回抽出する。合わ
せた有機相k l 00 mlの水で2回、100dの
5−の炭酸水素ナトリウム溶液で2回、そして100
dの水でさらに1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
40℃で強く真空乾燥する。
せた有機相k l 00 mlの水で2回、100dの
5−の炭酸水素ナトリウム溶液で2回、そして100
dの水でさらに1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、
40℃で強く真空乾燥する。
生成物は、低沸点の石油エーテルを加えると、非結晶質
の形で沈殿する。この生成物を吸引濾過し。
の形で沈殿する。この生成物を吸引濾過し。
低沸点の石油エーテルで洗浄する。黄色味の非結晶質の
粗生成物が得られる。精製の几め、この粗生成物をシリ
カゲルのカラムでクロマトグラフし、酢酸エチルを溶離
剤として使用する。表題化合物を含有するフラクション
を合わせ、40℃で真空蒸発する。酢酸エチル/低沸点
の石油エーテルから再結晶後、最終的に淡ベージュ色の
非結晶質の純粋す物質、Crt )”、5=−1−s
4.8ch(C=1.o 7゜酢酸エチル]、が得られ
る。核磁気共鳴スペクトルおよび微量分析は、所定の構
造に相当する。
粗生成物が得られる。精製の几め、この粗生成物をシリ
カゲルのカラムでクロマトグラフし、酢酸エチルを溶離
剤として使用する。表題化合物を含有するフラクション
を合わせ、40℃で真空蒸発する。酢酸エチル/低沸点
の石油エーテルから再結晶後、最終的に淡ベージュ色の
非結晶質の純粋す物質、Crt )”、5=−1−s
4.8ch(C=1.o 7゜酢酸エチル]、が得られ
る。核磁気共鳴スペクトルおよび微量分析は、所定の構
造に相当する。
実施例5
B、R,7R)−7−(2−(2−アミノ−4−セレン
アゾリル−2−[(Z)−メトキシイミノ〕−アセトア
ミド]−3−([(5−メチル−1゜3.4−チアジア
ゾール−2−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−
チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸のす) IJウム塩の製造 5.52の(eA’、77?)−7−[+−プロモー2
−C(Z)−メトキシイミノ〕−3−オキソブチルアミ
ド]−3−(((5−メチル−1,3゜4−チアジアゾ
ール−2−イルンチオ〕メチルー8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ〔4゜2.0〕オクト−2−エン−
12−カルボン酸をf30dのエタノールに溶かし、1
.35fのセレノ尿素で処理する。この混合物t−25
℃において1.5時間、窒素を吹込みかつ光を遮断しな
がら、かきまぜる。樹脂質の物質が分離する。30Oa
jのメタノールを加えた後、酢酸エチル中の2−エチル
カブロン酸ナトリウム塩の2N溶液の1laj全前記溶
液に加える。少量のかつ色のスラッジ様物質Th濾過す
る。黄色味かつ色の濾過を、脱色炭とともに25℃にお
いて30分間かきまぜ、濾過する。淡黄色のF液を50
0aJのエタノールで希釈し、40℃で強く真空濃縮す
ると、物質が晶出する。この物質を吸引濾過し、エタノ
ールと低沸点の石油エーテルで洗浄し、−夜40℃で高
真空乾燥する。ベージュ色の純粋な物質、〔α〕y=−
53,4° (c=1、水)、が得られる。核磁気共鳴
スペクトルと微量分析は、所定の構造に相当する。
アゾリル−2−[(Z)−メトキシイミノ〕−アセトア
ミド]−3−([(5−メチル−1゜3.4−チアジア
ゾール−2−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−
チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エ
ン−2−カルボン酸のす) IJウム塩の製造 5.52の(eA’、77?)−7−[+−プロモー2
−C(Z)−メトキシイミノ〕−3−オキソブチルアミ
ド]−3−(((5−メチル−1,3゜4−チアジアゾ
ール−2−イルンチオ〕メチルー8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ〔4゜2.0〕オクト−2−エン−
12−カルボン酸をf30dのエタノールに溶かし、1
.35fのセレノ尿素で処理する。この混合物t−25
℃において1.5時間、窒素を吹込みかつ光を遮断しな
がら、かきまぜる。樹脂質の物質が分離する。30Oa
jのメタノールを加えた後、酢酸エチル中の2−エチル
カブロン酸ナトリウム塩の2N溶液の1laj全前記溶
液に加える。少量のかつ色のスラッジ様物質Th濾過す
る。黄色味かつ色の濾過を、脱色炭とともに25℃にお
いて30分間かきまぜ、濾過する。淡黄色のF液を50
0aJのエタノールで希釈し、40℃で強く真空濃縮す
ると、物質が晶出する。この物質を吸引濾過し、エタノ
ールと低沸点の石油エーテルで洗浄し、−夜40℃で高
真空乾燥する。ベージュ色の純粋な物質、〔α〕y=−
53,4° (c=1、水)、が得られる。核磁気共鳴
スペクトルと微量分析は、所定の構造に相当する。
出発物質として使用した(6R,TR)−7−〔4−プ
ロモー2−〔(Z)−メトキシイミノ〕3−オキソブチ
ルアミド]−3−(〔(5−メチル−1,3,4−チア
ジアゾル−2−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5
−チア−1−アザビシクロ(4,2,Olオクト−2−
エン−2−カルボンrRは、実施ff1J 1における
ようにして製造し、そしてベージュ色の非結晶質の酸と
して得られ、核磁気共鳴スペクトルにその構造に相当す
る。
ロモー2−〔(Z)−メトキシイミノ〕3−オキソブチ
ルアミド]−3−(〔(5−メチル−1,3,4−チア
ジアゾル−2−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5
−チア−1−アザビシクロ(4,2,Olオクト−2−
エン−2−カルボンrRは、実施ff1J 1における
ようにして製造し、そしてベージュ色の非結晶質の酸と
して得られ、核磁気共鳴スペクトルにその構造に相当す
る。
実施例6
(6R,TR)−7−〔2−(2−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−[:(i−メトキシイミノ〕−アセト
アミド]−3−(((1−メチル−1H−テトラゾール
−5−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−
1−アザビシクロ〔4,2,0)オクト−2−エン−2
−カルボン酸のナトリウム塩の製造 10.7Fの(6R,7R)−7−[4−プロモー2−
(1)−メトキシイミノ]−3−オキソブチルアミド)
−3−[((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イ
ル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−1−アザ
ビシクロ[4,2゜0〕オクト−2−エン−2−カルボ
ン酸を160社のエタノールに溶かし、25℃で272
のセレノ尿素で処理する。この混合物を1時間25℃で
、窒素を吹込みかつ光全遮断しながら、かきまぜ、樹脂
質物質が分離する。200m1のメタノールを加えた後
、溶液が生じ、これに酢酸エチル中の2−エチルカグロ
ン酸ナトリウムの2N溶液を加える。これにより、所望
化合物は部分的に沈殿する。
アゾリル)−2−[:(i−メトキシイミノ〕−アセト
アミド]−3−(((1−メチル−1H−テトラゾール
−5−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−
1−アザビシクロ〔4,2,0)オクト−2−エン−2
−カルボン酸のナトリウム塩の製造 10.7Fの(6R,7R)−7−[4−プロモー2−
(1)−メトキシイミノ]−3−オキソブチルアミド)
−3−[((1−メチル−1H−テトラゾール−5−イ
ル)チオ〕メチル〕−8−オキソー5−チア−1−アザ
ビシクロ[4,2゜0〕オクト−2−エン−2−カルボ
ン酸を160社のエタノールに溶かし、25℃で272
のセレノ尿素で処理する。この混合物を1時間25℃で
、窒素を吹込みかつ光全遮断しながら、かきまぜ、樹脂
質物質が分離する。200m1のメタノールを加えた後
、溶液が生じ、これに酢酸エチル中の2−エチルカグロ
ン酸ナトリウムの2N溶液を加える。これにより、所望
化合物は部分的に沈殿する。
さらに200 mlのメタノールを加え、この混合物を
少量の不溶性赤色セレンから濾過する。F液を200
atのエタノールで、わずかににごるまで、処理し、4
0℃で真空濃縮する。200 mlの蒸留物が得られた
後、沈殿した物質を吸引濾過し、エタノールと低沸点の
石油エーテルで洗浄する。フラクション■が得られ、こ
れを廃棄する。母液をさらに40℃で真空濃縮する。さ
らに250dの蒸留物が得られた後、沈殿し友物質を吸
引濾過し、エタノールと低沸点の石油エーテルで洗浄し
、−夜45℃で高真空乾燥する。ベージュ色のフラクシ
ョン■、〔α〕”=−22に1° (C=1.水)、が
得られ、これは表題物質である。核磁気共鳴スペクトル
と微量分析は、所定の構造に相当する。
少量の不溶性赤色セレンから濾過する。F液を200
atのエタノールで、わずかににごるまで、処理し、4
0℃で真空濃縮する。200 mlの蒸留物が得られた
後、沈殿した物質を吸引濾過し、エタノールと低沸点の
石油エーテルで洗浄する。フラクション■が得られ、こ
れを廃棄する。母液をさらに40℃で真空濃縮する。さ
らに250dの蒸留物が得られた後、沈殿し友物質を吸
引濾過し、エタノールと低沸点の石油エーテルで洗浄し
、−夜45℃で高真空乾燥する。ベージュ色のフラクシ
ョン■、〔α〕”=−22に1° (C=1.水)、が
得られ、これは表題物質である。核磁気共鳴スペクトル
と微量分析は、所定の構造に相当する。
出発物質として使用し77!−(6R,7R)−7−〔
4−ブロモ−2−[(Z)−メトキシイミノツー3−オ
キソブチルアミド)−3−[[(1−メチル−1H−テ
トラゾール−5−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0)オクト−2
−エン−2−カルボン酸は、実施例1におけるようにし
て製造し、そしてベージュ色の非結晶質の酸、〔α〕V
=−27.3(C=1、メタノール)、として得られ、
核磁気共鳴スペクトルはその構造に相当する。
4−ブロモ−2−[(Z)−メトキシイミノツー3−オ
キソブチルアミド)−3−[[(1−メチル−1H−テ
トラゾール−5−イル)チオ〕メチル〕−8−オキソー
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0)オクト−2
−エン−2−カルボン酸は、実施例1におけるようにし
て製造し、そしてベージュ色の非結晶質の酸、〔α〕V
=−27.3(C=1、メタノール)、として得られ、
核磁気共鳴スペクトルはその構造に相当する。
実施例7
(68,?R)−7−(2−(2−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−((Z)−メトキシイミノ〕−アセト
アミド〕−8−オキソ−3−〔[(1,4,5,6−テ
トラヒドロ−4−メチル−5゜6−シオキソーα8−ト
リアジン−3−イル)チオ〕メチル〕−5−チアー1−
アザビシクロ〔4,2,0)オクト−2−エン−2−カ
ルボン酸のナトリウム塩の製造 &66fの(6R,7R)−7−(4−ブロモー2−C
(Z)−メトキシイミノツー3−オキソブチルアミド]
−8−オキソ−3−[[(1,4,5,6−テトラヒド
ロ−4−メチル−5,6−シオキソーα8−トリアジン
−8−イル)チオ]メチル〕−5−チアー1−アザ−ビ
シクロ〔4゜2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン
酸を120 ml(1:):L p /−ル中VC懸濁
し、!039(7)セレノ尿素で処理する。約10分間
かきまぜ友後、濃厚な懸濁がなお存在する。結局、12
0m1のメタノールを加え、これにより部分的に溶液が
生じ。
アゾリル)−2−((Z)−メトキシイミノ〕−アセト
アミド〕−8−オキソ−3−〔[(1,4,5,6−テ
トラヒドロ−4−メチル−5゜6−シオキソーα8−ト
リアジン−3−イル)チオ〕メチル〕−5−チアー1−
アザビシクロ〔4,2,0)オクト−2−エン−2−カ
ルボン酸のナトリウム塩の製造 &66fの(6R,7R)−7−(4−ブロモー2−C
(Z)−メトキシイミノツー3−オキソブチルアミド]
−8−オキソ−3−[[(1,4,5,6−テトラヒド
ロ−4−メチル−5,6−シオキソーα8−トリアジン
−8−イル)チオ]メチル〕−5−チアー1−アザ−ビ
シクロ〔4゜2.0〕オクト−2−エン−2−カルボン
酸を120 ml(1:):L p /−ル中VC懸濁
し、!039(7)セレノ尿素で処理する。約10分間
かきまぜ友後、濃厚な懸濁がなお存在する。結局、12
0m1のメタノールを加え、これにより部分的に溶液が
生じ。
しかし、これから物質が再び分離する。この混合物を4
0℃で真空蒸発する。赤味色残留物を300dのメタノ
ールに溶かし、少量の不溶性セレンe濾過する。p液を
酢酸エチル中の2−エチルカブロン酸ナトリウムの2N
溶液の20Iljで処理シ、セファロスポリンのナトリ
ウム塩が沈殿する。ここで、混合物をメタノールでlt
の希釈し、少量の不溶性物質’tF遇する。黄色のF液
を250m1のエタノールで処理し、40℃で強く真空
濃縮する。これによる沈殿する物質全吸引濾過し、エタ
ノールと低沸点の石油エーテルで洗浄し、40℃で真空
乾燥する。ベージュ色の粗生成物が得られ、これを、精
製の交め、500dのメタノールに溶かし、250mの
エタノールで処理する。
0℃で真空蒸発する。赤味色残留物を300dのメタノ
ールに溶かし、少量の不溶性セレンe濾過する。p液を
酢酸エチル中の2−エチルカブロン酸ナトリウムの2N
溶液の20Iljで処理シ、セファロスポリンのナトリ
ウム塩が沈殿する。ここで、混合物をメタノールでlt
の希釈し、少量の不溶性物質’tF遇する。黄色のF液
を250m1のエタノールで処理し、40℃で強く真空
濃縮する。これによる沈殿する物質全吸引濾過し、エタ
ノールと低沸点の石油エーテルで洗浄し、40℃で真空
乾燥する。ベージュ色の粗生成物が得られ、これを、精
製の交め、500dのメタノールに溶かし、250mの
エタノールで処理する。
にごった溶液をひだ付F紙で濾過し、淡黄色の炉液を4
0℃で強く真空濃縮する。沈殿した物質を吸引濾過し、
40℃で高真空乾燥する。ベージュ色の純粋な物質、〔
α]”=−37,6°(C=l。
0℃で強く真空濃縮する。沈殿した物質を吸引濾過し、
40℃で高真空乾燥する。ベージュ色の純粋な物質、〔
α]”=−37,6°(C=l。
水)、が得られる。核磁気共鳴スRントルこ微量分析は
、所定の構造に相当する。
、所定の構造に相当する。
出発物質として使用した(6R,TR)−7−〔4−ブ
ロモー2−L(Z)−メトキシイミノ〕−3−オキソブ
チルアミド〕−8−オキソ−3−[[(1,4,5,6
−テトラヒドロ−4−メチル−5,6−シオキソーα8
−トリアジン−3−イル)チオ〕メチル〕−5−チアー
1−アザビシクロ[4,2,0)オクト−2−エン−2
−カルボン酸は、実施例IVCおけるように製造し、そ
してベージュ色の結晶質酸、〔α]”=−141,7゜
(C=0.9%、ジメチルホルムアミトン、として得ら
れ、核磁気共鳴スペクトルはその構造に相当するO 実施例8 (6R,TR)−3−(アセトキシメチル)−7−(2
−(2−アミノ−4−セレンアゾリル)−2−C(Z)
−メトキシイミノ〕−アセトアミド〕−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ〔4,2,0〕オクト−2−
エン−2−カルボン酸のナトリウム塩の製造 4.8fの(6R,7R)−3−アセトキシメチル)−
7−[4−ブロモ−2−〔(Z)−メトキシイミノ〕−
3−オキソブチルアミド〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ(4,2,0]オク)−2−エン−2−
カルボン酸125117のメタノールに溶かし、i、3
syのセレノ尿素で処理する。この混合物を25℃で1
時間かきまぜ、その間窒素を通人しかつ光を遮断する。
ロモー2−L(Z)−メトキシイミノ〕−3−オキソブ
チルアミド〕−8−オキソ−3−[[(1,4,5,6
−テトラヒドロ−4−メチル−5,6−シオキソーα8
−トリアジン−3−イル)チオ〕メチル〕−5−チアー
1−アザビシクロ[4,2,0)オクト−2−エン−2
−カルボン酸は、実施例IVCおけるように製造し、そ
してベージュ色の結晶質酸、〔α]”=−141,7゜
(C=0.9%、ジメチルホルムアミトン、として得ら
れ、核磁気共鳴スペクトルはその構造に相当するO 実施例8 (6R,TR)−3−(アセトキシメチル)−7−(2
−(2−アミノ−4−セレンアゾリル)−2−C(Z)
−メトキシイミノ〕−アセトアミド〕−8−オキソ−5
−チア−1−アザビシクロ〔4,2,0〕オクト−2−
エン−2−カルボン酸のナトリウム塩の製造 4.8fの(6R,7R)−3−アセトキシメチル)−
7−[4−ブロモ−2−〔(Z)−メトキシイミノ〕−
3−オキソブチルアミド〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ(4,2,0]オク)−2−エン−2−
カルボン酸125117のメタノールに溶かし、i、3
syのセレノ尿素で処理する。この混合物を25℃で1
時間かきまぜ、その間窒素を通人しかつ光を遮断する。
次いで、酢酸エチル中の2−エチルカブロン酸の2N溶
flの1Qajを加える。少量の不溶性赤色セレンを、
ひだ付F紙で濾過する。黄色の炉液を約150jljの
エタノールで、わずかににごるまで、希釈する。
flの1Qajを加える。少量の不溶性赤色セレンを、
ひだ付F紙で濾過する。黄色の炉液を約150jljの
エタノールで、わずかににごるまで、希釈する。
ひだ付p紙で濾過した後、黄色炉液を40℃で強く真空
濃縮すると、セファロスポリンのナトリウム塩は結晶化
する。この塩を吸引濾過し、エタノールと低沸点の石油
エーテルで洗浄し、−夜40℃で高真空乾燥する。ベー
ジュ色の純粋な物質、〔α)”=+53.4°(C=1
、水)、が得られる。核磁気共鳴スペクトルと微量分析
は、所定の構造に相当する。
濃縮すると、セファロスポリンのナトリウム塩は結晶化
する。この塩を吸引濾過し、エタノールと低沸点の石油
エーテルで洗浄し、−夜40℃で高真空乾燥する。ベー
ジュ色の純粋な物質、〔α)”=+53.4°(C=1
、水)、が得られる。核磁気共鳴スペクトルと微量分析
は、所定の構造に相当する。
出発物質として使用した(6A’、?RJ−3−アセト
キシメチル)−7−(4−ブロモー2−[1)−メトキ
シイミノ〕−3−オキソブチルアミド〕−8−オキソ−
5−チア−1−フザビシクロ(4,2,Qlオクト−2
−エン−2−カルボン酸は、実施例1におけるようにし
で製造し、そしてベージュ色結晶質酸、〔α〕〃=+5
9.10(C=1、メタノール)、として得られ、核磁
気共鳴スペクトルと微量分析はその構造に相当する。
キシメチル)−7−(4−ブロモー2−[1)−メトキ
シイミノ〕−3−オキソブチルアミド〕−8−オキソ−
5−チア−1−フザビシクロ(4,2,Qlオクト−2
−エン−2−カルボン酸は、実施例1におけるようにし
で製造し、そしてベージュ色結晶質酸、〔α〕〃=+5
9.10(C=1、メタノール)、として得られ、核磁
気共鳴スペクトルと微量分析はその構造に相当する。
実施例9
(6R,TR)−3−(アセトキシメチル)−7−CC
Z)−2−<2−アミノ−4−セレンアゾリル)−2−
((1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ〕ア
セトアミド〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ(4,2,0)オクト−2−エン−2−カルボン酸の
ニナトリウム塩の製造 392の((HR,7R)−a−(アセトキシメチAn
−7−[2−(Z)−[1−tgrj−ブトキシカルボ
ニルツー1−メチルエトキシ]イミノ〕−2−[2()
リチルアミノ)−4−セレンアゾリル〕アセトアミド〕
−8−オキソ−5−千了−l−アザビシクロ[4,2,
0]オクト−2−エノー2−カルボン酸1(3rt −
フチルエステルを、400dのトリフルオロ酢酸中で3
0分間25°Cでかきまぜる。この溶液を40℃で真空
蒸発する。
Z)−2−<2−アミノ−4−セレンアゾリル)−2−
((1−カルボキシ−1−メチルエトキシ)イミノ〕ア
セトアミド〕−8−オキソ−5−チア−1−アザビシク
ロ(4,2,0)オクト−2−エン−2−カルボン酸の
ニナトリウム塩の製造 392の((HR,7R)−a−(アセトキシメチAn
−7−[2−(Z)−[1−tgrj−ブトキシカルボ
ニルツー1−メチルエトキシ]イミノ〕−2−[2()
リチルアミノ)−4−セレンアゾリル〕アセトアミド〕
−8−オキソ−5−千了−l−アザビシクロ[4,2,
0]オクト−2−エノー2−カルボン酸1(3rt −
フチルエステルを、400dのトリフルオロ酢酸中で3
0分間25°Cでかきまぜる。この溶液を40℃で真空
蒸発する。
残留樹脂を低沸点の石油エーテルで処理する。生ずる固
体を吸引濾過し、低沸点の石油エーテルで洗浄し、−夜
40℃で真空乾燥する。非結晶質の黄色味混合物が得ら
れ、これはまだ完全に切り離されていない物質を含有す
る。保護基を完全に切り離すために、単離した物質’e
160 mlのトリフルオロ酢酸と16011jの1
00%ギ酸との混合物に溶かし、25℃で1,5時間か
きまぜる。この溶液を40℃で真空蒸発する。残留物を
500 dのエーテルでかきまぜ、吸引濾過し、p過物
質をエーテルと低沸点の石油エーテルで洗浄し、40℃
で真空乾燥する。表題物質の黄色味トリフルオロアセテ
ートが得られる。ニナトリウム塩に変えるため、この溶
液を酢酸エチル中の2−エチルカブロン酸ナトリウムの
2N溶液の7Qajと、500dのエタノールで処理し
、少量の沈殿した物質を濾過し、廃棄する。オレンジ色
のp液全40℃で強く真空濃縮する。これにより結晶す
る物質を吸引濾過し、エタノールと低沸点の石油エーテ
ルで洗浄し、40℃で2日間高真空乾燥する。黄色味の
表題物質、〔α)” =−1−36,5° (c’=1
、水)が得られる。核磁気共鳴スペクトルと微量分析は
。
体を吸引濾過し、低沸点の石油エーテルで洗浄し、−夜
40℃で真空乾燥する。非結晶質の黄色味混合物が得ら
れ、これはまだ完全に切り離されていない物質を含有す
る。保護基を完全に切り離すために、単離した物質’e
160 mlのトリフルオロ酢酸と16011jの1
00%ギ酸との混合物に溶かし、25℃で1,5時間か
きまぜる。この溶液を40℃で真空蒸発する。残留物を
500 dのエーテルでかきまぜ、吸引濾過し、p過物
質をエーテルと低沸点の石油エーテルで洗浄し、40℃
で真空乾燥する。表題物質の黄色味トリフルオロアセテ
ートが得られる。ニナトリウム塩に変えるため、この溶
液を酢酸エチル中の2−エチルカブロン酸ナトリウムの
2N溶液の7Qajと、500dのエタノールで処理し
、少量の沈殿した物質を濾過し、廃棄する。オレンジ色
のp液全40℃で強く真空濃縮する。これにより結晶す
る物質を吸引濾過し、エタノールと低沸点の石油エーテ
ルで洗浄し、40℃で2日間高真空乾燥する。黄色味の
表題物質、〔α)” =−1−36,5° (c’=1
、水)が得られる。核磁気共鳴スペクトルと微量分析は
。
所定の構造に相当する。
出発物質として使用し/′c(6R,TR) −3−(
アセトキシメチル)−742−((i −[l−tar
t−ブトキシカルボニル1−1−メチルエトキシコイミ
ノ)−z−(2−(トリチルアミノ)−4−セレンアゾ
リル〕アセトアミド〕−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ〔4゜2.0〕オクト−2−エン−2−カル
ボン酸tert−ブチルエステルに、次のように製造で
きる: (α) 2−アミノ−4−セレンアゾリル酢酸エチルエ
ステル(Z)−オキシムの製造: 46.13fのセレノ尿素を726dのエタノールと3
63 mlの水との混合物に溶かす。窒素を通人し、2
0〜25℃でわずかに冷却しながら、この溶液を726
2の4−クロ1=l−2−(Z)−ヒドロキシイミノ−
2−オキシ−酪酸エチルエステルで約15分間中しずつ
処理する。この溶液金20〜25℃で1.5時間、窒素
全通人しながら。
アセトキシメチル)−742−((i −[l−tar
t−ブトキシカルボニル1−1−メチルエトキシコイミ
ノ)−z−(2−(トリチルアミノ)−4−セレンアゾ
リル〕アセトアミド〕−8−オキソ−5−チア−1−ア
ザビシクロ〔4゜2.0〕オクト−2−エン−2−カル
ボン酸tert−ブチルエステルに、次のように製造で
きる: (α) 2−アミノ−4−セレンアゾリル酢酸エチルエ
ステル(Z)−オキシムの製造: 46.13fのセレノ尿素を726dのエタノールと3
63 mlの水との混合物に溶かす。窒素を通人し、2
0〜25℃でわずかに冷却しながら、この溶液を726
2の4−クロ1=l−2−(Z)−ヒドロキシイミノ−
2−オキシ−酪酸エチルエステルで約15分間中しずつ
処理する。この溶液金20〜25℃で1.5時間、窒素
全通人しながら。
かきまぜ、次いで少量の分離した赤色セレンを濾過する
。淡黄色p過全25℃において726dの水中の68f
の酢酸す) IJウム三水和物の溶液で処理し、pHは
28から5.3に上昇し、生成物は結晶化する。生成物
を吸引濾過し、250 ajのエタノールと低沸点の石
油エーテルで洗浄し、45℃で一夜真空乾燥する。純粋
な表題物質、融点193〜195℃(分解)、が得られ
る。核磁気共鳴スRクトルと微量物質は、所定の構造に
相当する。
。淡黄色p過全25℃において726dの水中の68f
の酢酸す) IJウム三水和物の溶液で処理し、pHは
28から5.3に上昇し、生成物は結晶化する。生成物
を吸引濾過し、250 ajのエタノールと低沸点の石
油エーテルで洗浄し、45℃で一夜真空乾燥する。純粋
な表題物質、融点193〜195℃(分解)、が得られ
る。核磁気共鳴スRクトルと微量物質は、所定の構造に
相当する。
(b)2−)クチルアミノ−4−セレン了ゾリルぎルピ
ン酸エチルエステル(Z)−オキシム塩酸塩の製造ニ ア212の2−アミ7−4−セレンアゾリル酢酸エチル
エステルl)−オキシムe150a#のジメチルホルム
アミドに溶かす。この溶液tr過して、微量のセレンを
分離する。黄色F液を3&25−のトリエチルアミンで
処理し、−30℃に冷却し、かきまぜなぜながら76.
259の塩化トリチルで一30℃において約1.5時間
処理する。この混合物の温度を約1時間で20〜25℃
に上昇させ、仄いてこの混合物を25℃でさらに3時間
かきまぜる。この混合物(i−1tの酢酸に注入し、各
回11の水で2回洗浄する。得られたかつ色味有機相i
1tのIN水性塩酸で処理し、よく振とうし、塩酸塩は
沈殿する。この塩酸塩全吸引濾過し、連続して400d
の水と600dの酢酸エチルとの混合物、2tのエーテ
ルおよび1tの低沸点の石油エーテルで洗浄し、45℃
で一夜真空乾燥する。白色の結晶質の純粋な表題物質、
虫点193〜195℃(分解)、が得られる。核磁気共
鳴スペクトルと微量分析は、所定の構造に相当する。
ン酸エチルエステル(Z)−オキシム塩酸塩の製造ニ ア212の2−アミ7−4−セレンアゾリル酢酸エチル
エステルl)−オキシムe150a#のジメチルホルム
アミドに溶かす。この溶液tr過して、微量のセレンを
分離する。黄色F液を3&25−のトリエチルアミンで
処理し、−30℃に冷却し、かきまぜなぜながら76.
259の塩化トリチルで一30℃において約1.5時間
処理する。この混合物の温度を約1時間で20〜25℃
に上昇させ、仄いてこの混合物を25℃でさらに3時間
かきまぜる。この混合物(i−1tの酢酸に注入し、各
回11の水で2回洗浄する。得られたかつ色味有機相i
1tのIN水性塩酸で処理し、よく振とうし、塩酸塩は
沈殿する。この塩酸塩全吸引濾過し、連続して400d
の水と600dの酢酸エチルとの混合物、2tのエーテ
ルおよび1tの低沸点の石油エーテルで洗浄し、45℃
で一夜真空乾燥する。白色の結晶質の純粋な表題物質、
虫点193〜195℃(分解)、が得られる。核磁気共
鳴スペクトルと微量分析は、所定の構造に相当する。
(c)2−)ジチルアミノ−4−セレンアゾリルピルビ
ン酸エチルエステルo−(t−(tgrt−ブトキシカ
ルボニル)−1−メチルエチル〕オキシムの製造: 108.2S’の2−トリチルアミノ−4−セレンアゾ
リルピルビン酸エチルエステルCZ)−オキシム塩酸塩
14QQajのジメチルスルホキシドに溶かし、400
mlのアセトン、13&3fの粒状炭酸カリウムおよ
び492のα−ブロモイソ酪酸tert−ブチルエステ
ルで処理する。25℃で2時曲かきまぜた後、さらvc
709の粉末状炭酸カリウムをこの混合物に加える。こ
の混合物をさらに22時間25℃でかきまぜ、その間窒
素を通人する。生ずる暗色の懸濁液からアセトンを45
℃で真空除去し、これf2tの水と2tの酢酸エチルと
の混合物に注入する。水相をltの酢酸エチルでもう一
度抽出し1次いで廃棄する。合わせた暗色の有機相を各
回1tの水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、4
0℃で真空蒸発する。蒸発残留物の黒かつ色の樹脂を高
沸点の石油エーテルから再結晶する。表題物質はベージ
ュ色の結晶、融点〉123℃、として得られる。核磁気
共鳴スペクトルから、この化合物Ldsyn/αnti
混合物(約70:3G)として存在することが明らかで
ある。微量分析は、所定の構造に相当する。
ン酸エチルエステルo−(t−(tgrt−ブトキシカ
ルボニル)−1−メチルエチル〕オキシムの製造: 108.2S’の2−トリチルアミノ−4−セレンアゾ
リルピルビン酸エチルエステルCZ)−オキシム塩酸塩
14QQajのジメチルスルホキシドに溶かし、400
mlのアセトン、13&3fの粒状炭酸カリウムおよ
び492のα−ブロモイソ酪酸tert−ブチルエステ
ルで処理する。25℃で2時曲かきまぜた後、さらvc
709の粉末状炭酸カリウムをこの混合物に加える。こ
の混合物をさらに22時間25℃でかきまぜ、その間窒
素を通人する。生ずる暗色の懸濁液からアセトンを45
℃で真空除去し、これf2tの水と2tの酢酸エチルと
の混合物に注入する。水相をltの酢酸エチルでもう一
度抽出し1次いで廃棄する。合わせた暗色の有機相を各
回1tの水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、4
0℃で真空蒸発する。蒸発残留物の黒かつ色の樹脂を高
沸点の石油エーテルから再結晶する。表題物質はベージ
ュ色の結晶、融点〉123℃、として得られる。核磁気
共鳴スペクトルから、この化合物Ldsyn/αnti
混合物(約70:3G)として存在することが明らかで
ある。微量分析は、所定の構造に相当する。
(d)2−トリチルアミノ−4−セレンアゾリルピルビ
ン酸(Z)−0−[1−(tgrt−ブトキシカルボニ
ル)−1−メチルエチル]オキシムの裏、造: 90、5 tの2−トリチルアミノ−4−セレンアゾリ
ルピルビン酸エチルエステル0−[1−(tert−ブ
トキシカルボニル)−1−メチルエチル〕オキシムヲ還
流条件下[85(14のメタノール中で140■lの2
Nの水酸化ナトリウムとともI’(1,5時間処理する
。暗色溶液を40℃で真空蒸発する。
ン酸(Z)−0−[1−(tgrt−ブトキシカルボニ
ル)−1−メチルエチル]オキシムの裏、造: 90、5 tの2−トリチルアミノ−4−セレンアゾリ
ルピルビン酸エチルエステル0−[1−(tert−ブ
トキシカルボニル)−1−メチルエチル〕オキシムヲ還
流条件下[85(14のメタノール中で140■lの2
Nの水酸化ナトリウムとともI’(1,5時間処理する
。暗色溶液を40℃で真空蒸発する。
固体の蒸発残留物をltの水と、1tの酢酸エチルおよ
び500 alの塩化メチレンの混合物との間に分配し
、140ajの3N水性塩酸で醒性とする。
び500 alの塩化メチレンの混合物との間に分配し
、140ajの3N水性塩酸で醒性とする。
緑色の有機相を分離し、濾過して少量の分離し友セレン
を除去し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で
強く真空濃縮する。結晶する物質を吸引濾過し、酢酸エ
チルと低沸点の石油エーテルで洗浄し、45℃で一夜真
空乾燥する。純粋な表題物質(純粋なZ型)、融点16
7−168℃(分解]、が得られる。核磁気共鳴ス被り
トルと微量分析は、所定の構造に相当する。
を除去し、水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、40℃で
強く真空濃縮する。結晶する物質を吸引濾過し、酢酸エ
チルと低沸点の石油エーテルで洗浄し、45℃で一夜真
空乾燥する。純粋な表題物質(純粋なZ型)、融点16
7−168℃(分解]、が得られる。核磁気共鳴ス被り
トルと微量分析は、所定の構造に相当する。
(g) (,67? 、 77iり −3−(7−4
=)キシメチル)−7−1:2−[:(Z)−[1−(
ters−ブトキシカルボニル)−1−メチルエトキシ
コイミノ〕−2−1m2−()リチルアミノ)−4−セ
レンアゾリル〕アセトアミド〕−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ(4,2,03オクト−2−エン−
カルボン酸tert−7’チルエステルの製造=37、
1 tの2−トリチルアミノ−4−セレンアゾリルピル
ビン酸(Z)−0−[1−(ters −ブトキシカル
ボニル)−1−メチルエチル]オキシムi19.7.f
の7−アミノセファロスポラン#Rtert−ブチルエ
ステルと一緒に、600dの塩化メチレン中の5−のピ
リジンの溶液に加える。
=)キシメチル)−7−1:2−[:(Z)−[1−(
ters−ブトキシカルボニル)−1−メチルエトキシ
コイミノ〕−2−1m2−()リチルアミノ)−4−セ
レンアゾリル〕アセトアミド〕−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ(4,2,03オクト−2−エン−
カルボン酸tert−7’チルエステルの製造=37、
1 tの2−トリチルアミノ−4−セレンアゾリルピル
ビン酸(Z)−0−[1−(ters −ブトキシカル
ボニル)−1−メチルエチル]オキシムi19.7.f
の7−アミノセファロスポラン#Rtert−ブチルエ
ステルと一緒に、600dの塩化メチレン中の5−のピ
リジンの溶液に加える。
13.62fのジシクロへキシルカーポジイミドをこの
溶液に加え、この混合物音25℃で2時間かき1ぜる。
溶液に加え、この混合物音25℃で2時間かき1ぜる。
結晶するジシクロヘキシル尿素kW過し、黄色p液を4
0℃で真空蒸発する。蒸発残留物をltの酢酸エチルに
溶かす。この溶液を連続的1c 500 atのlN塩
酸、500真lの希塩化ナトリウム水溶液および500
atの5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、40
℃で真空蒸発する。
0℃で真空蒸発する。蒸発残留物をltの酢酸エチルに
溶かす。この溶液を連続的1c 500 atのlN塩
酸、500真lの希塩化ナトリウム水溶液および500
atの5%炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、40
℃で真空蒸発する。
オレンジかつ色の泡が蒸発残留物として得られる。
結晶化のため、この泡k 200 mlのエーテルに溶
かし、少量の不溶性物質全濾過する。rlpiw 30
分間かきまぜ、物質は部分的に結晶する。300dのイ
ソグロビルエーテルを加えた後、この混合物をさらに3
0分間かきまぜて、結晶化を完結する。この物質を吸引
濾過し、イングロビルエーテルと低沸点の石油エーテル
で洗浄し、40℃で一夜真空乾燥する。はとんど無色の
純粋な表題物質〔α] B = +5°(C=22、ジ
メチルスルホキシド)、が得られる。核磁気共鳴スペク
トルと微量分析に、所定の構造に相当する。
かし、少量の不溶性物質全濾過する。rlpiw 30
分間かきまぜ、物質は部分的に結晶する。300dのイ
ソグロビルエーテルを加えた後、この混合物をさらに3
0分間かきまぜて、結晶化を完結する。この物質を吸引
濾過し、イングロビルエーテルと低沸点の石油エーテル
で洗浄し、40℃で一夜真空乾燥する。はとんど無色の
純粋な表題物質〔α] B = +5°(C=22、ジ
メチルスルホキシド)、が得られる。核磁気共鳴スペク
トルと微量分析に、所定の構造に相当する。
実施例10
1−[[(6R,7R) −7−[(L)−212−ア
ミノ−4−セレンアゾリル)−2−((1−カルボキシ
−1−メチルエトキシ]イミノ〕アセトアミド〕−2−
カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
(4,2,0)オクト−2−エン−3−イルコメチル・
〕ヒリジニウムヒドロキシド(内部塩)のナトリウム塩
の製造&44tの(sR,7R)−3−(アセトキシメ
チル)−7−〔(Z)−2−(z−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−((1−カルボキシ−1−メチルエト
キシ)イミノ〕アセト了ミド〕−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ〔4゜2、o)オクト−2−エン−
2−カルボン酸の二ナトリウム塩を、8.8 dの水と
8mlのピリジンとの混合物中の2&48fの溶液に8
0℃において加える。この混合物を80℃で約1時間か
きまぜる。この暗色溶液’t400ajの水に注入し、
45℃で真空蒸発する。蒸発残留物k 450 mlの
水に溶かし、3N水性塩酸でpH1に調整する。沈殿し
た分解生成物を吸引濾過し、l Q Q mlの水で洗
浄し、廃棄する。淡黄色のF液全酢酸エチルで2回洗浄
し、p H23N水性水酸化ナトリウムで6に調整する
。次いで、それft40℃で強く真空濃縮し、最後に一
夜凍結乾燥する。無機塩を除去するために、凍結乾燥物
ft100 mlの水に溶かし、l K9のアンバーラ
イトXAD−z2含有するカラムに加える。有機塩f3
tの水でカラムから洗浄する。次いで、カラムf2tの
水/エタノール(8:23で溶離する。物質を含有する
フラクションを40℃で真空濃縮し、−夜凍結乾燥する
。
ミノ−4−セレンアゾリル)−2−((1−カルボキシ
−1−メチルエトキシ]イミノ〕アセトアミド〕−2−
カルボキシ−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ
(4,2,0)オクト−2−エン−3−イルコメチル・
〕ヒリジニウムヒドロキシド(内部塩)のナトリウム塩
の製造&44tの(sR,7R)−3−(アセトキシメ
チル)−7−〔(Z)−2−(z−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−((1−カルボキシ−1−メチルエト
キシ)イミノ〕アセト了ミド〕−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ〔4゜2、o)オクト−2−エン−
2−カルボン酸の二ナトリウム塩を、8.8 dの水と
8mlのピリジンとの混合物中の2&48fの溶液に8
0℃において加える。この混合物を80℃で約1時間か
きまぜる。この暗色溶液’t400ajの水に注入し、
45℃で真空蒸発する。蒸発残留物k 450 mlの
水に溶かし、3N水性塩酸でpH1に調整する。沈殿し
た分解生成物を吸引濾過し、l Q Q mlの水で洗
浄し、廃棄する。淡黄色のF液全酢酸エチルで2回洗浄
し、p H23N水性水酸化ナトリウムで6に調整する
。次いで、それft40℃で強く真空濃縮し、最後に一
夜凍結乾燥する。無機塩を除去するために、凍結乾燥物
ft100 mlの水に溶かし、l K9のアンバーラ
イトXAD−z2含有するカラムに加える。有機塩f3
tの水でカラムから洗浄する。次いで、カラムf2tの
水/エタノール(8:23で溶離する。物質を含有する
フラクションを40℃で真空濃縮し、−夜凍結乾燥する
。
純粋な表題物質はベージュ色のかさのあル凍結乾燥物、
(α) 21 =:+38 (C= 0.8、水)、ト
シて得られる。核磁気共鳴スペクトルと微量分析は、所
定の構造に相当する。
(α) 21 =:+38 (C= 0.8、水)、ト
シて得られる。核磁気共鳴スペクトルと微量分析は、所
定の構造に相当する。
実施%J11
(6R,TR) −3−(アセトキシメチル)−7−〔
2−アミノ−4−セレンアゾリル)−2−(1)−メト
キシイミノ〕−アセトアミド〕−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ〔4゜2.0)オクト−2−エン−
2−カルボン酸のナトリウムの製造 9、28 fの(6R,7R)−3−(アセトキシメチ
ル)−7−[4−ブロモ−2−[1)−ヒドロキシイミ
ノ]アセトアセトアミド〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ[4,3olオクト−2−エン−2−カ
ルボン酸f 209 mlのメタノールに溶かし、2.
7Fのセレノ尿素で処理する。この混合物を25℃で1
時間かきまぜ、次いで酢酸エチル中の2−エチルカプロ
ン酸ナトリウムの2N溶液の221117ならびに10
0aJの水を加える。少量の分離したセレンを溶液から
濾過する。黄色P液をエタノールで100 dに、わず
かのにごりが生ずるまで、希釈し、この混合物を30分
間かきまぜると、ナトリウム塩が結晶化する。この塩を
吸引濾過し、エタノールと低沸点の石油エーテルで洗浄
し、40℃で一夜高真空乾燥する。純粋な黄色味表題物
質、〔α)”=−1−70,8゜(C=1.水]、が得
られる。核磁気共鳴ス4クトルは、所定の構造に相当す
る。
2−アミノ−4−セレンアゾリル)−2−(1)−メト
キシイミノ〕−アセトアミド〕−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ〔4゜2.0)オクト−2−エン−
2−カルボン酸のナトリウムの製造 9、28 fの(6R,7R)−3−(アセトキシメチ
ル)−7−[4−ブロモ−2−[1)−ヒドロキシイミ
ノ]アセトアセトアミド〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ[4,3olオクト−2−エン−2−カ
ルボン酸f 209 mlのメタノールに溶かし、2.
7Fのセレノ尿素で処理する。この混合物を25℃で1
時間かきまぜ、次いで酢酸エチル中の2−エチルカプロ
ン酸ナトリウムの2N溶液の221117ならびに10
0aJの水を加える。少量の分離したセレンを溶液から
濾過する。黄色P液をエタノールで100 dに、わず
かのにごりが生ずるまで、希釈し、この混合物を30分
間かきまぜると、ナトリウム塩が結晶化する。この塩を
吸引濾過し、エタノールと低沸点の石油エーテルで洗浄
し、40℃で一夜高真空乾燥する。純粋な黄色味表題物
質、〔α)”=−1−70,8゜(C=1.水]、が得
られる。核磁気共鳴ス4クトルは、所定の構造に相当す
る。
実施例12
(6R,7R1−7−[2−(2−アミノ−4−セレン
アゾリル)−2−((Z)−メトキシイミノ」−アセト
アミド]−3−メチルー8−オキンー5−チア−1−ア
ザビシクロ[<、3ol−2−エン−2−カルボン酸の
ナトリウム塩の製造12−29の(6R,?R)−7−
[4−プロモー2−[IZ)−ヒドロキシイミノ−アセ
トアセトアミド]−3−メチル−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ(4,2,0)オクト−2−エン−
2−カルボンat、250 mlのエタノール中で4,
062のセレノ尿素と一緒Yc25℃で2時間かきまぜ
る。黄色p液を酢酸エチル中の2−エチルカプロン酸ナ
トリウムの2N溶液の35dで処理し、この混合物全3
0分間かきまぜる。沈殿したナトリウム塩を吸引濾過し
、エタノールと低沸点の石油エーテルで洗浄し、40℃
で一夜高真空乾燥する。純粋なベージュ色の非結晶質の
表題物質、〔α〕2h=+lo6°(C=1.水)、カ
得られる。核磁気共鳴スにクトルは、所定の構造に相当
する。
アゾリル)−2−((Z)−メトキシイミノ」−アセト
アミド]−3−メチルー8−オキンー5−チア−1−ア
ザビシクロ[<、3ol−2−エン−2−カルボン酸の
ナトリウム塩の製造12−29の(6R,?R)−7−
[4−プロモー2−[IZ)−ヒドロキシイミノ−アセ
トアセトアミド]−3−メチル−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ(4,2,0)オクト−2−エン−
2−カルボンat、250 mlのエタノール中で4,
062のセレノ尿素と一緒Yc25℃で2時間かきまぜ
る。黄色p液を酢酸エチル中の2−エチルカプロン酸ナ
トリウムの2N溶液の35dで処理し、この混合物全3
0分間かきまぜる。沈殿したナトリウム塩を吸引濾過し
、エタノールと低沸点の石油エーテルで洗浄し、40℃
で一夜高真空乾燥する。純粋なベージュ色の非結晶質の
表題物質、〔α〕2h=+lo6°(C=1.水)、カ
得られる。核磁気共鳴スにクトルは、所定の構造に相当
する。
実施例13
筋肉内投与用の乾燥アングルの製造:
(67i’、7R)−7−[2−(2−アミノ−4−セ
レンアゾリル)−2−C(Z)−メトキシイミノ〕−ア
セトアミド]−3−[[(2,5−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2−メチル−5−オキソ−αS−トリアジン−
3−イルJチオ〕メチル〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ〔4,2,01オクト−2−エン−2−
カルボン酸の二ナトリウム塩の0.52の凍結乾燥物を
、常法で製遺し、アングルに充填する。投与前に、この
凍結乾燥物を17〜Z 5 mlの1%のりドカイン塩
酸塩水溶液で処理する。
レンアゾリル)−2−C(Z)−メトキシイミノ〕−ア
セトアミド]−3−[[(2,5−ジヒドロ−6−ヒド
ロキシ−2−メチル−5−オキソ−αS−トリアジン−
3−イルJチオ〕メチル〕−8−オキソ−5−チア−1
−アザビシクロ〔4,2,01オクト−2−エン−2−
カルボン酸の二ナトリウム塩の0.52の凍結乾燥物を
、常法で製遺し、アングルに充填する。投与前に、この
凍結乾燥物を17〜Z 5 mlの1%のりドカイン塩
酸塩水溶液で処理する。
実施例14
次の成分を含有する組み合つ友ゼラチンカグセルを、常
法で製造する: メチレン(6R,7R) −7−[2−(2−アミノ−
4−セレンアゾリル)−2−((Z)−メトキシイミノ
〕アセトアミF〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ〔4,2,0〕オクト−2−エン−
2−カルボキシレートぎバレート
500〜ルピス:l−A/ (Luviskol
) (水溶性ポリビニルピロリドン) 2
0■マンニトール 20〜タル
ク 15!qステア
リン酸マグネシウム 2キ557η
法で製造する: メチレン(6R,7R) −7−[2−(2−アミノ−
4−セレンアゾリル)−2−((Z)−メトキシイミノ
〕アセトアミF〕−3−メチル−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ〔4,2,0〕オクト−2−エン−
2−カルボキシレートぎバレート
500〜ルピス:l−A/ (Luviskol
) (水溶性ポリビニルピロリドン) 2
0■マンニトール 20〜タル
ク 15!qステア
リン酸マグネシウム 2キ557η
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Rは水素または開裂可能な基を表わし、R^2は
水素、低級アルキルまたはCOOR^3−低級アルキル
を表わし、ここでR^3は水素、塩基の陽イオンまたは
容易に加水分解しうるエステル基を意味し、そしてR^
6は水素または低級アルキルを表わし、ただしR^6が
水素である場合、Rは開裂可能な基である、 の化合物。 2、R^6が水素である特許請求の範囲第1項記載の化
合物。 3、R^6が低級アルキルである特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 4、p−トリチルアミノ−4−セレンアゾリル−ピルビ
ン酸(Z)−O−[1−(tert−ブトキシカルボニ
ル)−1−メチルエチル]オキシムである特許請求の範
囲第2項記載の化合物。 5、2−トリチルアミノ−4−セレンアゾリル−ピルビ
ン酸エチルエステルO−[1−(tert−ブトキシカ
ルボニル)−1−メチルエチル]オキシムである特許請
求の範囲第3項記載の化合物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH758380 | 1980-10-10 | ||
CH7583/80-2 | 1980-10-10 | ||
CH533581 | 1981-08-18 | ||
CH5335/81-2 | 1981-08-18 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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JP56160345A Division JPS5793970A (en) | 1980-10-10 | 1981-10-09 | Acyl derivatives |
Publications (1)
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---|---|
JPH0242071A true JPH0242071A (ja) | 1990-02-13 |
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JP1190710A Pending JPH0242071A (ja) | 1980-10-10 | 1989-07-25 | セレンアゾリル誘導体 |
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JP (1) | JPH0242071A (ja) |
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MC (1) | MC1422A1 (ja) |
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US4458072A (en) * | 1980-10-10 | 1984-07-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acyl derivatives |
DK163000C (da) * | 1982-09-30 | 1992-06-01 | Shionogi & Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af vinylthioacetamido-1-dethia-1-oxa-cephalosporinderivater |
JP2595605B2 (ja) * | 1988-01-18 | 1997-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | 2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸の製造法 |
AT411598B (de) * | 1999-04-29 | 2004-03-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
AU3967000A (en) | 1999-04-15 | 2000-11-02 | Biochemie Gesellschaft Mbh | Beta-lactam production |
AT408225B (de) * | 1999-04-29 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
BRPI0413908A (pt) * | 2003-08-25 | 2006-10-24 | Revaax Pharmaceuticals Llc | formulação farmacêutica neuroterapêutica em forma de dosagem oral, composto, e, método de tratamento de um distúrbio comportamental ou um distúrbio cognitivo |
US20050119244A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-02 | Acs Dobfar S.P.A. | Process for preparing cephalosporins with salified intermediate |
US20110118462A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-19 | Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd. Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Factory | N-heterocyclic substituent-containing antibiotic, preparation and use thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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FR2346014A1 (fr) * | 1976-01-23 | 1977-10-28 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
JPS609719B2 (ja) * | 1977-08-06 | 1985-03-12 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
US4341775A (en) * | 1978-09-11 | 1982-07-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
US4458072A (en) * | 1980-10-10 | 1984-07-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acyl derivatives |
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1982
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