NO813420L - Acylderivater. - Google Patents
Acylderivater.Info
- Publication number
- NO813420L NO813420L NO813420A NO813420A NO813420L NO 813420 L NO813420 L NO 813420L NO 813420 A NO813420 A NO 813420A NO 813420 A NO813420 A NO 813420A NO 813420 L NO813420 L NO 813420L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- salts
- oxo
- methyl
- formula
- Prior art date
Links
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 title claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 102
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 89
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- -1 triazin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 31
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 28
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 25
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 18
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 16
- SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 2-methyloct-2-enoic acid Chemical compound CCCCCC=C(C)C(O)=O SCNWTQPZTZMXBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 12
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 12
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 9
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 claims description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N (6R,7R)-7-[[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(carboxymethoxyimino)-1-oxoethyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NOCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QMTHXVAHSA-N 0.000 claims 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108700026220 vif Genes Proteins 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 33
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 33
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 19
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 16
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 10
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 4
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AMTTUPGTZVAKBF-QPJJXVBHSA-N (2e)-4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanoic acid Chemical compound CO\N=C(\C(O)=O)C(=O)CBr AMTTUPGTZVAKBF-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 7beta-aminodeacetoxycephalosporanic acid Chemical compound S1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](N)[C@@H]12 NVIAYEIXYQCDAN-CLZZGJSISA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDMXDQQSMYSAKV-XQRVVYSFSA-N (2z)-2-methoxyimino-3-oxobutanoic acid Chemical compound CO\N=C(\C(C)=O)C(O)=O PDMXDQQSMYSAKV-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 2
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OBRJBKJCXLWCTB-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)SC2CCN12 OBRJBKJCXLWCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000005041 acyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010183 spectrum analysis Methods 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- STQLBWSBVJOFBE-YWEYNIOJSA-N (2z)-4-bromo-2-methoxyimino-3-oxobutanoyl chloride Chemical compound CO\N=C(/C(Cl)=O)C(=O)CBr STQLBWSBVJOFBE-YWEYNIOJSA-N 0.000 description 1
- AGQOEPGIHRPKGH-SPQHTLEESA-N (6r,7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-selenazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-[(2-methyl-5,6-dioxo-1h-1,2,4-triazin-3-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)[se]C=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C AGQOEPGIHRPKGH-SPQHTLEESA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKQIMRCLFVAPHV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,2-dimethylpropanoyloxy)ethoxy]ethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical class CC(C)(C)C(=O)OC(C)OC(C)OC(=O)C(C)(C)C LKQIMRCLFVAPHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCC2CCN12 IHRDRARBCSMILJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(N)=O MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-(4-chlorophenyl)-1-propanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 JYLNVJYYQQXNEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFDPVSBDNAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)OO)C=C1 IFDPVSBDNAQBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBEPMLYZCPHOBB-UHFFFAOYSA-N 5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCSC2CCN12 GBEPMLYZCPHOBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCSC2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- IHJXILCDVIQBBN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)C1=CCCC2CCC12 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CCCC2CCC12 IHJXILCDVIQBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N Ethyl pyruvate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=O XXRCUYVCPSWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000108056 Monas Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 230000006181 N-acylation Effects 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical class C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710084411 POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010033546 Pallor Diseases 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- KBKZYWOOZPIUJT-UHFFFAOYSA-N azane;hypochlorous acid Chemical compound N.ClO KBKZYWOOZPIUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N ctk1a3526 Chemical compound NP(N)(N)=O DMSZORWOGDLWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- XPYOHZOJRMNJRM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-amino-1,3-selenazol-4-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1=C[se]C(N)=N1 XPYOHZOJRMNJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002432 hydroperoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical class Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-N peroxydisulfuric acid Chemical compound OS(=O)(=O)OOS(O)(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- NGQMPYHAZGBVKN-YFHOEESVSA-N tert-butyl (2z)-2-methoxyimino-3-oxobutanoate Chemical compound CO\N=C(\C(C)=O)C(=O)OC(C)(C)C NGQMPYHAZGBVKN-YFHOEESVSA-N 0.000 description 1
- IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)Br IGVNJALYNQVQIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(=O)CC(=O)OC(C)(C)C JKUYRAMKJLMYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWBUVVYSQBFVGZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OC(C)(C)C TWBUVVYSQBFVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006177 thiolation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
- C07D293/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D293/04—Five-membered rings
- C07D293/06—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye acylderivater, nemlig cI efalosporinderivater med den generelle formel
i
hvor R er en i cefalosporin-kjemien anvendbar 3-sub-2 3 stituent, R hydrogen, lavere alkyl eller COOR -lavere | I alkyl, hvori R 3 betyr hydrogen, et kation av en base"* j! i j eller en lett hydrolyserbar estergruppe, og X svovel, ! oksygen eller en av gruppene -SO- og -S0„-, samt lett hydrolyserbare estere, lett hydrolyserbare etere og salter av disse forbindelser og hydrater av forbindelsene med formel I henholdsvis av deres estere, etere og salter. ! i Den i cefalosporin-kjemien anvendbare 3-substituent kan være 1 en normalt i cefalosporin-kjemien kjent 3-substituent, f.eks. hydrogen, metyl, metoksy, klor eller en gruppe -Cr^Y, hvori ; Y betyr resten av en nukleofil forbindelse. Som Y-rester kommer f.eks. i betraktning: acetoksy, karbamoyloksy eller rester med den generelle formel
4 5
hvor R er hydrogen eller karbamoyl, eller en gruppe -SR i hvor R^ betyr en eventuelt substituert 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring med 1-4 heterogenatomer, f.eks. oksygen, svovel, selen og/eller nitrogen. Eksempler på R~* er tetra-zolyl, triazolyl, tiadiazolyl og triazinyl. Disse rester kan også være substituert, f.eks. med lavere alkyl så som
i metyl eller etyl, gjennom halogen, så som klor eller brom, ;
med hydroksy eller okso-grupper. Eksempler på slike substi-
tuerte rester er 1-mety1-tetrazol-5-yl-, 2-metyl-l,3,4-tia-diazol-5-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-dioksy-as-tria- i zin-3-yl-, 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl- og 1,2,5,6-tetrahydro-2-metyl-5,6-diokso-as-triazin-2r T. ylgruppen. i
i i R kan foruten hydrogen bety lavere alkyl, f.eks. alkyl, så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl,' i
3 3 1 eller også COOR -lavere alkyl, hvor R er hydrogen, et kåt'4- i ion av en base eller en lett hydrolyserbar estergruppe. i
i Disse betydninger forklares nærmere i det følgende.
I resten "COOR 3-lavere alkyl" kan det befinne seg en karbok-
: i sygruppe på ethvert sted av alkylresten, så som f.eks. i » j 1- karboksyetyl, 2-karboksyetyl, 1-karboksy-l-mety1-etyl,1 2- karboksy-l-mety1-etyl, 1-karboksy-l-metyl-n-propyl, karboksymetyl. Foretrukket er 1-karboksy-l-metyl-ety1.
i
Med lett hydrolyserbare estere av forbindelsen med formel I
menes forbindelsene med formel I, hvis karboksygruppe(r)
(dvs. 3-karboksygruppen og/eller karboksygruppen av en kar- : boksy-lavere-alkylgruppe R 2) foreligger i form av lett hydrolyserbare estergrupper. Eksempler på slike estere som kan være av vanlig art er de lavere alkanoyloksyalkylestere, f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, 1-acetoksyetyl-og 1-pivaloyloksyetylesteren, de lavere alkoksykarbonyloksy-alkylestere, f.eks. metoksykarbonyloksymetyl-, 1-etoksykarbonyloksyetyl- og 1-isopropoksykarbonyloksyetylesteren, lak-tonyleteren, f.eks. ftalidyl- og tioftalidylesteren, de lavere alkoksymetylestere, f.eks. metoksymetylesteren, og de lavere alkanoylaminometylestere, f.eks. acetamidometylester-en. Også andre estere, f.eks. benzyl- og cyanmetylesteren kan være brukbare.
Med lettere hydrolyserbare etere av forbindelsene med formel
I menes forbindelser med formel I hvori R er en rest
-CrUSR 5med en med en hydroksygruppe substituert heterocyklisk ring R 5, hvis hydroksygruppe foreligger i form av en lett hydrolyserbar etergruppe. Et eksempel på en slik hydroksy- '
substituert heterocyklisk ring-rR 5~ r$. r 2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl-gruppen. j
i 1 Som etergrupper kommer de samme grupper i betraktning som 1 allerede ovenfor nevnt for de lett hydrolyserbare estergrupper. Eksempler på slike etere er altså de lavere alkanoyl- i oksyalkyletere, f.eks. acetoksymetyl-, pivaloyloksymetyl-, lr-acetoksyetyl- og 1-pivaloyloksyetyleteren, de lavere alkoksykarbonyloksyalkyletere, f.eks. metoksykarbonyloksy- j metyl-, 1-etoksykarbonyloksyetyl- og I-isopropoksykarbonyl- !
i oksyetyleteren, laktonyletere, f.eks. ftalidyl- og tioftali-dyleteren, de lavere alkoksymetyletere, f.eks. metoksymetyl-eteren og de lavere alkanoylaminometyletere, f.eks. acetami-dpmetyleteren. !
i Eksempler på salter av forbindelsene med formel I er alkali-metallsaltene så som natrium- og kaliumsalter, ammoniumsalt-er, jordalkalimetallsalter, så som kalsiumsaltet, salter med organiske baser, så som salter med aminer, f.eks. salter med N-etyl-piperidin, prokain, dibenzylamin, N,N'-dibenzyletylen-diamin, alkylaminer eller dialkylaminer samt salter med ami-nosyrer, som f.eks. salter med arginin eller lysin. Saltene kan være monosalter eller også di- eller trisalter. De
videre saltdannelser kan opptre i forbindelser med hydroksy-resten av en hydroksysubstituert heterocyklisk ring , henholdsvis med karboksygruppen til en karboksy-lavere-alkylgruppe R .
Forbindelsene med formel I danner likeledes addisjonssalter med organiske eller uorganiske syrer. Eksempler på slike
salter er hydrohalogenider, f.eks. hydroklorider, hydrobrom-ider, hydrojodider samt andre mineralsyresalter, så som sul-fater, nitrater, fosfater og lignende, alkyl- og mono-aryl- ' sulfonater så som etansulfonater, toluensulfonater, benzen-sulfonater og lignende og også andre organiske syresalter så som acetater, tartrater, maleater, citrater, benzoater, salicylater, askorbater og lignende.
i i Forbindelsene med formel I (inkludert deres salter, lett
hydrolyserbare estere og etere) kan være hydratiserte. Hydratiseringen kan skje under fremstillingsprosessen eller etterhvert som følge av de hygroskopiske egenskapene til et opprinnelig vannfritt produkt. j
i Produktene ifølge oppfinnelsen kan foreligge i syn-isomer form
eller i anti-isomer form
henholdsvis som blandinger av disse to former. Foretrukket ;
i er den syn-isomere form henholdsvis blandinger hvori den syn-isomere form domierer.
i
Foretrukne produkter er: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[(Z)-metoksy-imino]-
acetamido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-
okt-2-en-2-karboksylsyre (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[(Z)-metoksy-imino]-i acetamido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl) tio] metyl] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazoly1)-2-[(Z)-metoksy-imino]-i acetamido]-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-
2-en-2-karboksylsyre - Metylen (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazoly1)-2-[(Z)-met
oksyimino]acetamido]-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo- j [4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat-pivalat i: (6R,7R)-7-[2-(2ramino-4-selenazolyl-2-[(Z)-metoksyimino]-
acetamido]-3-[[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio]metyl]- i
8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre ; (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazoly1-2-[(Z)-metoksyimino]-acetamido]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tio]-metyl]-8- i okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre
(6R,7R) - 7-[2-(2-amino-4-selenazolyl-2-[(Z)-metoksyimino]-acetamido] -8-okso-3- [[(1,4,5, 6-tetrahydro-4-metyl-5 , 6rdi-, okso-as-triazin-3-yl)tio]metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksylsyre
(6R,7R)-3-(acetoksyrnetyl)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[(Z)-metoksyimino]-acetamido]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo- !
1 [4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre i
-i (6R,7R)-3-(acetoksymetyl)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-selenazolyl)-i I 2-[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetamido]-8-okso-5- i
: tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre l-[ [ (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[ (1-kar- !
, i boksy-l-metyletoksy)imino]acetamido]-2-karboksy-8-okso-
i 5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yl]metyl]pyridinium- i hydroksyd (indre salt) i og deres salter samt tilsvarende hydrater. !
I i De ovennevnte acylderivater fremstilles ifølge oppfinnelsen j ved at man
i
a) omsetter en forbindelse med den generelle formel
12
hvor R , R og X har ovenfor angitte betydning, Hal er et halogenatom og karboksygruppen kan foreligge i be- I skyttet form,
eller et salt av denne forbindelse med selenurea og eventuelt avspalter en mulig tilstedeværende karboksybeskyttelsesgruppe, eller at man
b) fra en forbindelse med den generelle formel '
hvor R , R og X har den ovenfor angitte betydning,; j
R er en avspaltbar beskyttelsesgruppe og karboksy- ■
i gruppen kan foreligge i beskyttet form, eller ut fra et salt av denne forbindelse avspalter beskyttelsesgruppen R og eventuelt en mulig tilstedeværende karboksybeskyttelsesgruppe, eller at man
c) for fremstilling av forbindelser med formel I hvori R"*" er gruppen -CI^SR 5 , hvor R 5 har den ovenfor angitte betydr
ning omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor R 2 og X har den ovenfor nevnte betydning, Z er en avgangsgruppe og karboksygruppen gjennom saltdannelse med en uorganisk eller tertiær organisk base kan være
i beskyttet,
eller et salt av denne forbindelse i nærvær av vann med et tiol med den generelle formel
S
i hvor R har den ovenfor angitte betydning,
og eventuelt avspalter en mulig tilstedeværende karboksy-bi esky ttelsesgruppe, eller at man i!
; I
d) for fremstilling av forbindelser med formel I hvori X er en av gruppene -SO- og -SO,,- oksyderer en forbindelse med
formel I hvor X er svovel eller gruppen -SO-, eller et salt! av denne forbindelse, eller at man
e) for fremstilling av en lett hydrolyserbar ester henholdsvis eter av en forbindelse med formel I forestrer henholds-j
vis foretrer en karboksylsyre, henholdsvis et enol med formel I, eller at man f) for fremstilling av salter eller hydrater av en forbindelse med formel I henholdsvis hydrater av disse salter over-fører en forbindelse med formel I i et salt eller hydrat henholdsvis et hydrat av dette salt.
i
Den i utgangsforbindelsene med formel II og III tilstedeværende karboksygruppe i 3-stilling kan etter ønske være beskyttet, f.eks. ved forestring til en lett spaltbar ester så som silylesteren, f.eks. trimetylsilylesteren. Også de ovenfor nevnte lett hydrolyserbare estere kommer i betraktning. Karboksygruppen kan også være beskyttet gjennom saltdannelse med en uorganisk eller tertiær organisk base så som trietylamin.
i
Omsetningen ifølge oppfinnelsen av halogenidet med formel II henholdsvis et salt derav med selenurea ifølge variant a)
av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skjer fortrinnsvis
i et inert løsningsmiddel så som f.eks. en lavere
alkanol, f.eks. etanol, i et lavere keton, som aceton, i en' eter, så som tetrahydrofuran eller dioksan, i dimetylforma- : mid, dimetylacetamid, i vann eller i blandinger derav. Reaksjonstemperaturen ligger generelt i området fra ca. 0°C ! til 60°C, fortrinnsvis arbeides ved romtemperatur. Som halogenid med formel II kan kloridet, bromidet, fluoridet eller; jodidet anvendes, fortrinnsvis anvender man kloridet eller bromidet. Man kan anvende den frie syre med formel II, men '. om ønsket også et salt derav, hvorunder de samme salter som ; de ovenfor angitte salter av forbindelser med formel I komm-
i er i betraktning.
i
i
Etter utførelsen.av fremgangsmåtevariant a) kan om ønsket
en mulig i reaksjonsproduktet tilstedeværende karboksybeskyttelsesgruppe avspaltes. Når beskyttelsesgruppen er en silylgruppe (silylester) , kan denne gruppen avspaltes spesi-: elt lett gjennom behandling av omsetningsproduktet med vann. Lavere alkanoyloksyalkyl-, alkoksykarbonyloksyalky1-, lakton-yl-, alkoksymetyl- og alkanoylaminometylestere avspaltes fortrinnsvis enzymatisk ved hjelp av en egnet esterase (ved ca. 20-40°C). Når karboksylgruppen er beskyttet ved saltdannelse (f.eks. med trietylamin) kan avspaltningen av denne saltdannende beskyttelsesgruppe skje gjennom behandling med ' syre. Som syre kan herunder f.eks. anvendes saltsyre, svov-elsyre, fosforsyre eller sitronsyre.
i
Beskyttelsesgruppene R i de utgangsforbindelsene med formel III som kan anvendes for varianten b) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er f.eks., syre-hydrolyse-avspaltbare be-sky ttel sesgrupper som f.eks. t-butoksykarbonyl eller trityl, eller også base-hydrolyse-avspaltbare beskyttelsesgrupper som f.eks. trifluoracetyl. Foretrukne R-beskyttelsesgrupper er klor-, brom- og jodacetyl, spesielt kloracetyl. De siste beskyttelsesgrupper kan avspaltes gjennom behandling med tiourea.
i Utgangsforbindelsene med formel III kan fremstilles f.eks. gjennom N-acylering av den tilsvarende 7-aminoforbindelse, nemlig idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel
i
t
hvor X og R"*" har den ovenfor angitte betydning og kar- j boksygruppen og/eller aminogruppen kan foreligge i j beskyttet form, med en syre med den generelle formel
hvor R og R 2 har den ovenfor angitte betydning, eller med et reaktivt funksjonelt derivat av denne syre og eventuelt avspalter en mulig tilstedeværende karboksybeskyttelsesgruppe.
Den i 7-aminoforbindelsen med formel VI tilstedeværende karboksygruppe kan etter valg være beskyttet, og da nemlig på den måte som er forklart for utgangsforbindelsene med formel II, III og IV som skal fremstilles. Aminogruppen til forbindelsen med formel III kan f.eks. være beskyttet med en silylbeskyttelsesgruppe så som trimetylsilyl.
Som reaktive funksjonelle derivater av syrer med formel VII kommer f.eks. halogenider, dvs. klorider, bromider og fluor-ider, azider, anhydrider, spesielt blandede anhydrider med sterke syrer, reaktive estere, f.eks. N-hydroksysuccinimides-teren og amider, f.eks. imidazolider i betraktning.
Omsetningen av 7-aminoforbindelsen med formel VI med syren med formel VII eller et reaktivt funksjonelt derivat kan ut-føres på i og for seg kjent måte. Således kan man f.eks. kondensere en fri syre med formel VII med en av de nevnte estere tilsvarende formel VI ved hjelp av et karbodiimid i så som dicykloheksylkarbodiimid i et inert løsningsmiddel i så som etylacetat, acetonitril, dioksan, kloroform, metylen-' klorid, benzen eller dimetylformamid, og deretter avspalte estergruppen. I stedet for karbodiimider kan man også som kondensasjonsmiddel anvende oksazoliumsalter, f.eks. N-etyl-5-fenyl-isoksazolium-3'-sulfonat.
I 1 Ifølge en annen utførelsesform omsetter man et salt av en j syre med formel VI, f.eks. et trialkylammoniumsalt så som trietylammoniumsaltet med et reaktivt funksjonelt derivat av en syre med formel VII som ovenfor nevnt i et inert løs-ningsmiddel, f.eks. et av de ovenfor nevnte,
i
Ifølge en ytterligere utførelsesform omsettes et syrehalogen-id, fortrinnsvis kloridet av en syre med formel VII med amin-et med formel VI. Omsetningen skjer fortrinnsvis i nærvær . • av et syrebindende middel, f.eks. i nærvær av vandig alkali, fortrinnsvis natronlut, eller også i nærvær av et alkalimet-allkarbonat så som kaliumkarbonat, eller i nærvær av et lavere-alkylert amin så som trietylamin. Som løsningsmiddel anvendes fortrinnsvis vann, eventuelt i blanding med et 1 inert organisk løsningsmiddel som tetrahydrofuran eller dioksan. Det kan også arbeides i et aprotisk organisk løsnings-middel som f.eks. dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller heksametylfosforsyretriamid. Ved anvendelse av silylerte utgangsf orbindelser med formel VI arbeides i et vannfritt medi-um.
Omsetningen av 7-aminoforbindelsen med formel VI med syren med formel VII eller et reaktivt funksjonelt derivat derav kan hensiktsmessig foretas ved temperaturer mellom ca. -40°C og romtemperatur, f.eks. ved ca. 0-10°C.
Utgangsforbindelser med formel III, hvor R1 er gruppen
-CH2SR5 og R ikke er monohalogenert, så som i brom-, klor-eller jodacetyl, kan også fremstilles ved tiolering, og da i idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel
hvor X og R2 har ovenfor nevnte betydning, R° er som
R, men kan ikke være monohalogenert,
Z er en avgangsgruppe og
karboksygruppen kan være beskyttet gjennom saltdannelse
med en uorganisk eller tertiær organisk base, i nærvær av vann med et tiol med den generelle formel j
hvori R^ har ovenfor gitte betydning, og eventuelt avspalter en eventuelt tilstedeværende karboksybeskyttelsesgruppe. '
i
i Som avgangsgruppe Z kommer f.eks. halogener, f.eks. klor, brom eller jod, acyloksyrester, f.eks. lavere alkanoyloksy-i rester, så som acetoksy, lavere alkyl- eller arylsulfonyloksyrester, så som mesyloksy eller tosyloksy, eller azidoresten på tale.
Omsetningen av forbindelsen med formel VIII med tiolet med formel V kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved, en temperatur mellom ca. 40 og 80°C, hensiktsmessig ved ca.! 60 o C i vann eller i en pufferløsning med en pH på ca. 6 til' 7, fortrinnsvis 6,5. Karboksygruppen i den erholdte forbindelse III kan om ønsket beskyttes, f.eks. gjennom saltdannelse eller forestring.
7-aminof orbindelsen med formel VI, hvor R"*" er gruppen
-CH2SR 5 kan fremstilles ut fra en forbindelse med formel i;
i
i
hvor X har ovennevnte betydning, Z er en avgangsgruppe og karboksygruppen kan være beskyttet ved saltdannelse med en uorganisk eller tertiær organisk base,
i nærvær av vann med et tiol med formel V. Omsetningen kan foretas under de samme betingelser som dem som er beskrevet for omsetningen av utgangsforbindelsene VIII med V. På den annen side kan forbindelsene med formel VIII fremstilles ut fra en forbindelse med formel IX og en syre med formel VII eller et reaktivt funksjonelt derivat derav under de samme betingelser som er beskrevet for omsetning av forbindelsene med formel VI og VII.
Karboksygruppen og/eller aminogruppen i den erholdte forbindelse VI kan om ønsket være beskyttet, f.eks. gjennom forestring eller saltdannelse av karboksygruppen eller gjennom silylering.
Syrene med formel VII kan f.eks. fremstilles gjennom omsetning av en forbindelse med den generelle formel
i
hvor R 2 og Hal har den ovenfor angitte betydning og R6
er lavere alkyl, spesielt metyl eller etyl,
med selenurea på samme måte som ovennevnte omsetning av utgangsf orbindelsene med formel II med selenurea. Den således
erholdte forbindelse med formel
hvor 2 og R 6 har ovenfor angitte betydning, i hvor R og R har ovenfor angitte betydning, | beskyttes deretter med aminogruppen, fortrinnsvis gjennom omsetning med det tilsvarende halogenid med formel R-Hal|, og !den erholdte forbindelse med formel 2 6 1 !
hvor R, R og R har ovenfor angitte betydning, hydrolyseres surt eller alkalisk for å avspalte estergruppen' R^. De reaktive derivater av de således erholdte syrer med j formel VII fremstilles på i og for seg kjent måte. Tiolene med formel V står i tautomer likevekt med de tilsvarende tioner. Eterresten av tioler (tioner) som er foretret . i i6-stilling innføres i alminnelighet ved at man omsetter et: i S-beskyttet tiol (f.eks. ved benzhydryl) med et halogenid
som inneholder etergruppen, fortrinnsvis jodidet, i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et syrebindende middel, f.eks. kaliumkarbonat, fortrinnsvis ved ca. 10° - 50°C, og avspalter beskyttelsesgruppen (benzhydryl kan avspaltes med anisol og trifluoreddiksyre ved romtemperatur).
i ! ■ i 'if' ølge fremgangsmåtevariant b) av fremgangsmåten ifølge-oi pp-I
finnelsen avspalter aminogruppen R en utgangsforbindelse: med
i i f' ormel III. Beskyttelsesgrupper som kan avspaltes gjenn' om Ij sur hydrolyse fjernes fortrinnsvis ved hjelp av en lavere I alkankarboksylsyre som eventuelt kan være halogenert. Spe- j sjielt anvender man maursyre eller trif luoreddiksyre. Temp- j eraturen er som regel romtemperatur, skjønt også litt høyere temperatur henholdsvis litt lavere temperatur kan anvendes, f;\ .eks. i området fra ca. 0°C til +40°C. Alkalisk avspaljit-bare beskyttelsesgrupper hydrolyseres i allminnelighet med
fortynnet vandig lut ved 0°C til 30°C. Kloracetyl-, brom-acetyl- og jodacetyl-beskyttelsesgrupper kan avspaltes ved j hjelp av tiourea i surt, nøytralt eller alkalisk miljø ved ca. 0-30°C. Hydrogenolytisk avspaltning (f.eks. avspaltning av benzyl) er uegnet, da oksimfunksjonen reduseres ved hydro-genolyse til aminogruppen.
i Den eventuelt tilstedeværende karboksybeskyttelsesgruppe kan avspaltes på samme måte som ovenfor beskrevet for frem-J gangsmåtevariant a). Karboksybeskyttelsesgruppen kan avspaltes på samme måte også før avspaltningen av beskyttelsesgruppen R. : Di e for fremgangsmåtevariant c) ifølge oppfinnelsen anvenI de-ji l,ige utgangsf orbindelser med den generelle formel IV kan j fremstilles gjennom avspaltning av aminobeskyttelsesgruppeni
i I R i de ovenfor beskrevne forbindelser med formel VIII. ' : Denne avspaltningen kan utføres på samme måte som den oven-j for beskrevne avspaltning med aminobeskyttelsesgruppen R i utgangsforbindelsene med formel III. ! !
i i !
Avgangsgruppen Z i en forbindelse med formel IV kan f.ekis. være halogener, f.eks. klor, brom eller jod, acyloksyrester,
i f! ..eks. lavere alkanoy loksyrester, så som acetoksy, laverie alkyl- eller arylsulfonyloksyrester, så som mesyloksy eliler tosyloksy, eller azidoresten. j
1 ! i Omsetningen av forbindelsen med formel IV med tiolet medj | formel V kan foretas på i og for seg kjent måte, f.eks. ved e'n temperatur mellom ca. 40 og 80°C, hensiktsmessig ved.'ca._
60°C i vann eller i en pufferløsning med en pH på ca. 6 til 7, fortrinnsvis 6,5. Den eventuelt tilstedeværende karboI ksyir beskyttelsesgruppe kan avspaltes på samme måte som beskrevet! ovenfor for fremgangsmåtevariant a).
Va! riant d) av fremgangsmå. ten ifølge oppfinnelsen som er o! ksy!,-I
dasjonen av forbindelser med formel I hvor X er svovel ellerj gruppen -SO-, henholdsvis et salt derav, foretas ved behand-j ling med et organisk eller uorganisk oksydasjonsmiddel. Som oksydasjonsmiddel tjener forskjellige lett oksygenavgivende forbindelser så som f.eks. organiske peroksyder, f.eks. monosubstituerte organiske peroksyder som C^-C^ alkyl- eller alkanoylhydroperoksyder så som t-buty lhydroperoksyd, permaurj-syre, pereddiksyre; samt fenylsubstituerte derivater av j disse hydroperoksyder så som cumenhydroperoksyd, perbenzp-syre. Fenylsubstituenten kan eventuelt ha en ytterligere lavere gruppe, f.eks. C-^-C^ alkyl eller alkoksy, halogenj j eller karboksygruppe, f.eks. 4-metylperbenzosyre, 4-metoksy-! perbenzosyre, 3-klorperbenzosyre, monoperftalsyre. Som j oksydasjonsmiddel kan også anvendes forskjellige uorganiske
1 I oksydasjonsmidler, f.eks. hydrogenperoksyd, ozon, permanga-nater som kalium- eller natriumpermanganat; hypokloritter i så som natrium-, kalium- eller ammoniumhypoklor itt; peroksy-l mono- og peroksydisvovelsyre. Foretrukket er anvendelsen av 3-klorperbenzosyre. Oksydasjonen skjer med fordel i et inert løsningsmiddel, f.eks. i et aprotisk inert løsnings-middel som tetrahydrofuran, dioksan, metylenklorid, klorp- j
i : form, etylacetat eller aceton, eller i et protisk løsnings-middel som vann, en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol, eller en lavere eventuelt halogenert alkankarboksylsyre, f.eks. maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre. Reaksjonstemperaturen ligger fortrinnsvis i området fra -20°C til: +50°C. I j Ved anvendelse av ekvimolare mengder oksydasjonsmiddel hen- • ; ' i holdsvis et lite overskudd i f orhold til utgangsforbindelsen med formel I, hvori X er svovel, henholdsvis et salt derav, ! får man fortrinnsvis det tilsvarende sulfoksyd med formel I hvor X er gruppen -S0-. Øker man mengden av oksydasjonsj-
middel til det dobbelte støkiometriske forhold eller mer',
i dannes det tilsvarende sulfon med formel I, hvor X er gruppen -SO^-- Det er likeledes mulig å oppnå sulfoner med formel I ut fra det tilsvarende sulfoksyd gjennom behandling med oksydasjonsmidlet i ekvimolar eller større mengde. ! Rieaksjonsbetingelsene er i det vesentlige de samme som ved fremstillingen av sulfoksydet.
: i For fremstilling av den lett hydrolyserbare (mono- ellerj di-) ester av karboksylsyren med formel I ifølge variant e) omsettes karboksylsyren fortrinnsvis med halogenidet, særliig jodidet som inneholder den tilsvarende estergruppe. Reaksjonen kan akselereres ved hjelp av en base, f.eks. et i alkalimetallhydroksyd eller -karbonat eller et organisk amin så som trietylamin. Ved tilstedeværelse av en rest
-CH^SR 5 i betydningen for R 1 med en hydroksysubstituert heterocyklisk ring foretres hydroksygruppene under dannelse j av tilsvarende lett hydrolyserbare etere. Fortrinnsvis an- j vender man derunder et overskudd av et tilsvarende halogenid. Forestrings-/foretringsreaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk løsningsmiddel, så som dimetylacetamid, heksanetylfosforsyretriamid, dimetylsulfoksyd eller fortrinnsvis dimetylformamid. Temperaturen ligger fortrinnsvis ij området fra ca. 0°C - 4 0°C.
! Fremstillingen av saltene og hydratene av forbindelsene av formel I henholdsvis av hydratene av disse salter kan fore- . tas på i og for seg kjent måte, f.eks. gjennom omsetning1 ' i; med en karboksylsyre med formel I med en ekvivalent mengde av den ønskede base, hensiktsmessig i et løsningsmiddel så som vann eller i et organisk løsningsmiddel så som etanol, j metanol, aceton og flere andre. Ved anvendelse av en andre j henholdsvis tredje ekvivalent av base skjer saltdannelsen i også på en eventuelt tilstedeværende hydroksysubstituert heterocyklisk ring i stilling 3 henholdsvis på karboksygruppen, I i en karboksy-lavere-alkylgruppe R 2, idet et di- henholdsvis trisalt dannes. Temperaturen ved saltdannelsen er ikke kri-tisk. Den ligger generelt ved romtemperatur, men kan også .væ' re litt høyere eller lavere så som i området fra 0 o C t''il._
o I + 50 C.
! Fremstillingen av hydratene skjer for det meste automatisk under fremstillingsprosessen eller som følge av de hygroskopiske egenskapene til et i begynnelsen vannfritt produkt. For tilsiktet fremstilling av et hydrat kan et helt eller delvis vannfritt produkt (karboksylsyre med formel I henholdsvis ester, eter eller salt derav) utsettes for en fuktig at-mosfære , f . eks . ved +10°C til +40°C.
: i En eventuelt erholdt syn/anti-blanding av en forbindelse mec. formel I kan oppdeles i de tilsvarende syn- og anti-former på vanlig måte, f.eks. gjennom omkrystallisering eller | gjennom kromatografiske metoder under anvendelse av et egnet løsningsmiddel henholdsvis løsningsmiddelblanding.
i
Foirbindelsene med formel I og III samt de tilsvarende lett hydrolyserbare estere, etere og salter henholdsvis hydrater ! av disse produkter er antibiotiske, spesielt bakterizidj J
i virksomme. De har et bredt virkningsspektrum mot gram-posl-j tive og gram-negative mikroorganismer innbefattet 3-laktamase-dannende staphylokokker, streptokokker og forskjellige 3-lak-|
tamasedannende gram-negative bakterier, så som f.eks. Pseudo-
i i monas aeruginosa, Escherichia coli, Serratia marcescens,j Proteus- og Klebsiella-arter. I
Forbindelsene med formel I og III samt de tilsvarende lett hydrolyserbare estere, etere og salter henholdsvis hydratene av disse produkter kan anvendes for behandling av profylakse av infeksjonssykdommer. For voksne kommer en dagsdose på j ca. 0,1 g til ca. 2 g på tale. Den parenterale avgivelse av forbindelsen ifølge oppfinnelsen foretrekkes spesielt. i
For påvisning av den mikrobielle virkningen til de nevnte i produkter ble følgende representative eksempler på disse i undersøkt: !
i
Produkt A: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl-2-[ (Z)-I metoksyimino]-acetamido]-3-[ [ (l-metyl-lH-tel:ra-|
i ; zol-5-yl)-tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicy'klo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt i
j Produkt B: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazoly1-2-[ (Z)-1 j metoksyimino]-acetamido]-3-[ [ ( 5-metyl-l, 3 , 4-jj-tia-! diazol-2-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabif cyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsal|t
Produkt C: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[(Z) f metoksyimino]-acetamido]-3-[[(2,5-dihydro-6f hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]- I
i metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-I 1 1
! 2-karboksylsyre-dinatriumsalt ; |
Produkt D: (6R,7R)-3-(acetoksymety1)-7-[2-(2-amino-4-selen-azolyl)-2-[(Z)-metoksyimino]-acetamido]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt
i i i Produkt E: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[(Z)f 1
metoksyimino]-acetamido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)-tio]-
i metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd-dinatriumsalt
i
! i Produkt F: ( 6R, 7R)-7-[ 2- ( 2-amino-4-selenazolyl)-2-[ (Z )
metoksyimino]-acetamido]-3-metyl-3-okso-5-tia-1-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt !
i i Produkt G: (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazoly1)-2-[(Z)r
metoksyimino]-acetamido]-8-okso-3-[[(1,4,5,6-
i tetrahydro-4-metyl-5 ,6-diokso-as-triazin-3-yl)-| tio]metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-
! i karboksylsyre-natriumsalt \
il
Produkt H: Metylen (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl)-
I 2-[(Z)-metoksyimino]acetamido]-3-metyl-8-okso-! 5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat-' i pivalat
Produkt I: (6R,7R)-3-(acetoksymety1)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-j i selenazolyl)-2-[(1-karboksy - 1-metyl-metoksyi)-imino]acetamido]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-j [4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-dinatriumsalt
Produkt K: 1-[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-selenazolyl)- j j 2-[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]acetamido]- j 2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]I - i! i okt-2-en-3-yl]metyl]pyridinium-hydroksyd- j
i i j natriumsalt (indre salt) j
Produkt L: (6R,7R)-3-(acetoksymety1)-7-[-2-(2-amino-4-| i I selenazolyl)-2-[(Z)-hydroksyimino]-acetamido]-8-j okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-kar-I boksylsyre-natriumsalt !i
Produkt M: (6R,7R)-7-[2-[2-amino-4-selenazolyl]-2-[(Z)r j hydroksyimino]-acetamido]-3-metyl-8-okso-5-J j tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-natriumsalt. ! i
Aktivitet in vivo j i j Grupper på 5 mus infiseres med en suspensjon av forskjellige sykdomsfremkallere intraperitonealt. Hvis ikke annet erl an-J gitt i den nedenstående tabell ble prøvesubstansen applisert 2; ganger, dvs. 1 time og 3 timer etter infeksjonen, subkui-tant i fysiologisk koksaltløsning. Antallet overlevende dyr bestemmes den fjerde dag. Det appliseres forskjellige dos-eringer og gjennom Probitmetoden bestemmes den dose ved | hvilken 50 % av forsøksdyrene overlever (CDcr., mg/kg). I I 50 l i ' Toksisitet, LD5Qr mg/kg
Produktene ifølge oppfinnelsen kan finne anvendelse som I legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater som j inneholder dem eller deres salter i blanding med et for Ii enteral eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk,:i organisk eller uorganisk inert bæremateriale, som f.eks.j vann, gelatin, gummi arabikum, melkesukker, stivelse, magne-J siumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vase-! liner osv. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast! form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler, eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholds- j vis eller inneholder hjelpestoffer så som konserverings-,
i stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, salter for i
; i endring av det osmotiske trykk, anestetika eller puffere. De kan også inneholde andre terapeutiske verdifulle stoffer.,1
; i Forbindelsene med formel I og deres salter henholdsvis I hydrater kommer fortrinnsvis i betraktning for parenteral applikasjon og tilberedes for dette formål fortrinnsvis som | lyofilisater eller tørrpulver for fortynning med vanlige! væsker som vann eller isotonisk koksaltløsning. De lett' hydrolyserbare estere, henholdsvis etere av forbindelsene med formel I og deres salter henholdsvis hydrater kommer!
også i betraktning for enteral (f.eks. oral) administrering.
:..... I
EKSEMPEL 1 j ' Fremstilling av dinatriumsaltet av (6R, 7R)-7-[ 2-( 2-aminoj-4- j sel ena zolyl) -2 - [ (Z ) -metoksyimino] -acetamido] -3 - [ [ ( 2 , 5-dihyd-f rp-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl) - tio] metyl ] j-S-okso-S-tia-l-azabicyklo [4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre. j
i 11,55 g (6R,7R)-7-[4-brom-2-[(Z)-metoksyimino]-3-okso-butyr-amido]-3-[ [ (2, 5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-tri,a-z; in-3-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-i 2- ij e2 : n5-°C 2-mkead rbo2k,s7 yg lsysree leonpupreløas. es Bli an1d60 inmgel n etrøanroel s o1 g 1/bl2 antdimes e vvieedd
25°C under nitrogeninnblåsning og i mørke, hvorunder først
i i et harpikslignende materiale utfelles og krystallisasjonen j deretter inntreffer. Det utkrystalliserte hydrobromidetj frafiltreres, vaskes med etanol og lavtkokende petroleter, og tørkes i vakuum ved 4 0°C. Man får rødlig hydrobromid av;! ! tittelforbindelsen som for overføring i dinatriumsaltet I j først oppløses sammen med 4,5 g natriumacetat-trihydrat ji en blanding av 35 ml vann og 35 ml aceton. Denne løsningen tilsettes 35 ml aceton til blakking. Litt uløst, rødlig,
selen filtreres fra ved hjelp av foldefilter. Det orange- j gule filtratet tilsettes ytterligere 15 ml aceton. Det der-: ved utskilte, oljeaktig-harpikslignende materialet fraskill^ es ved hjelp av foldefilter og kastes. Ved riving med en i glasstav induseres krystallisasjonen av dinatriumsaltet ;fra j det gule filtrat. Man lar krystallisere 1 time, og deretter tildryppes krystallisasjonsblandingen ytterligere 50 ml aceton til fullstendig krystallisasjon under røring i ca. 1| time. Krystall isatet f raf il treres , vaskes med 50 ml ace.ton4
! i vann (85:15), aceton og lavtkokende petroleter og tørkes] j natten over i vakuum ved 25°C. Man får lyst beige voluminøs 2 5 tittelforbindelse med [a]D = -139 (c = 0,5 i vann). NMR-spekteret og mikroanalysen tilsvarer den angitte struktur. \ ;Substansen inneholder 3,5 mol krystallvann.
■Det som utgangsmateriale anvendte (6R,7R)-7-[4-brom-2-[(Z)-[ metoksyimino]-3-oksobutyramido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroksy-j 2-mety 1- 5-okso-as - tr iazin-3-y 1) tio] me ty 1 ] -8-ok so-5-t ia-1;-Iazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre kan fremstilles
I
som følger:
592,1 g aceteddiksyre-tert.-butylester oppløses i 560 ml|i isIeddik. Til denne løsningen dryppes ved 5-10°C i løpet| av 2; 1/2 time en løsningav 290,6 g na tr iumnitr itt i 655 ml vann.j Den dannede gule suspensjon røres 30 min. ved 20°C, blandes | med 940 ml vann og røres ytterligere 2 timer. Blandingen j blandes med 900 ml vann og 900 g is og ekstraheres i utrør- i ingsapparatur 3 ganger med hver gang 1 liter etylacetat.j | De sammenslåtte etylacetatekstrakter vaskes 3 ganger med! | hver 1 liter vann, blandes så med 5 1 vann og innstilles på pH-verdi 6,8 med natriumhydrogenkarbonat. Etter fraskilling
' I ay den vandige fase vaskes enda en gang med vann. Deretter j tørkes etylacetatløsningen over natriumsulfat og inndampes j ii vakuum ved 40°C. Man får (Z)-2-hydroksyimino-3-okso-smør-! syre-tert.-butylester som en go ul olje, hvilken tørkes yt! ter-JI ligere 9 timer i vakuum ved 40 C. j ! ji
i 626 , 65 g (Z )-2-hydroksyimino-3-okso-smørsyre-tert.-butylest-j er oppløses i 2,86 1 aceton. Løsningen avkjøles til 5°Cj og blandes porsjonsvis med 703,5 g kaliumkarbonat. Den gule suspensjonen tildryppes så uten kjøling i løpet av 1 time i 322 ml dimetylsulfat hvorunder blandingens temperatur ikke bør overstige 25°C. Den lysbeige suspensjon røres ved 20 - 25°C ca. 4 timer inntil ikke mer utgangsmateriale kan påvis-es tynnsjiktskromatografisk. Deretter helles blandingen| , i 7 1 vann og ekstraheres 3 ganger med hver gang 1 liter' etylacetat. De sammenslåtte etylacetatekstrakter vaskes j 3 ganger med hver gang 1 liter vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum ved 4 0°C. Den gjenværende gule olje tørkes ytterligere 6 timer i høyvakuum ved 40°C og ; destilleres deretter. Man får (Z)-2-metoksyimino-3-okso- j smørsyre-tert.-butylester som gul olje med et kokepunkt i , ;på 57 C ved 0,02 mmHg.
! ;86 g (Z)-2-metoksyimino-3-okso-smørsyre-tert.-butylester• oppløses i 400 ml trifluoreddiksyre. Løsningen får stå 1 [time ved 25°C, og inndampes så i vakuum ved 35°C. Den olje-j 'aktige rest krystalliseres fra eter/petroleter. Man får1 gul-os i •.; >
aktig, vannløselig (Z)-2-metoksyimino-3-okso-snørsyre med smeltepunkt 80-85 o C. I l!j 1 I 1: 45 g (Z)-2-metoksyimino-3-okso-smørsyre oppløses i 10001 iiml alkohol- og vannfri diklormetan. Til denne løsning føyes j10 ml 30 %1ig hydrogenbromid i iseddik. Så tildryppes i! ;løpet av ca. 2 timer en løsning av 37,5 ml brom i 112,5 ml 'diklormetan, hvorunder temperaturen til reaksjonsblandingen ° o : jved hjelp av svak kjøling holdes på 20-25°C. Nå gjennomr • blåses nitrogen kraftig for å fjerne HBr fra reaksjonsbland-I ingen. Deretter tilsettes i rekkefølge 250 g is, 250 ml| j 'vann og 2 1 eter. Den vandige fasen skilles fra og kastes, Den organiske fasen vaskes med 250 ml vann og 250 ml mettet
: I
natriumkloridløsning, tørkes med natriumsulfat og inndampes
i vakuum. Det gjenblir en brun olje som krystalliserer fra j
i i ;karbontetraklorid. Man får praktisk talt fargeløst (Z)-4-:brom-2-metoksyimino-3-okso-smørsyre. i'
! : i i 37,1 g (7R)-7-amino-3-desacetoksy-3-[(2,5-dihydro-6-hydroksy-,2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]cefalosporansyre suspen- | ideres i 800 ml eddikester og blandes med 100 ml N,0-bis-j l
■ (tr imetylsilyl) -acetamid . Blandingen røres under utelukkel-, ise av fuktighet i 30 min. ved 25°C hvorved en lys gul løs-ning oppstår. Denne løsning avkjøles til -10°C,tildryppes en løsning av (Z )-4-brom-2-metoksy imino-3-okso-smørsyreklor-1 id, som var fremstilt av 22,4 g (Z)-4-brom-2-metoksyimino-3-okso-smørsyre i 300 ml alkohol- og vannfri diklormetan:og ! 20,8 g fosforpentaklorid ved 8-10°C, i løpet av 10 min. ved ]
-10-0°C. Reaksjonsblandingen røres 30 min. ved 0-5°C og! !l time ved 35°C. Det tilsettes 1 liter eddikester og 500 ml^ 'vann under røring. Den vandige fasen og det harpiksaktige mellomsjiktet kastes. Den organiske fasen vaskes 6 ganger ;med 500 ml vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes i: jvakuum ved 40°C til et volum på 200 ml. Dette orangefargede! i 1 konsentratet dryppes under røring til 1,8 1 eter, hvorved i '. reaks jonsproduktet utfelles amorft. Dette f raf iltreres , i i
'vaskes i rekkefølge med 1 liter eter og 1 liter lavtkokende O i o 1 petroleter og tørkes natten over i vakuum ved 35 C. Man;far ( 6R, 7R) - 7- [ 4 - brom-2- [ (Z ) -metoksyimino ] -3-oksobutyramido ] r-3-_
['[ (2, 5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yli) - tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-kar-bpksylsyre som beige, amorft produkt med [a]25 = -223,l°j (c = 1 i metanol).
<
i I EKSEMPEL 2 i! Fremstilling av dinatriumsaltet fra ( 6R, 7R)-7-[ 2-( 2-aminp-4-j si elenazolyl)-2-[(Z)-metoksyimino]-acetamido]-3-[[(2,5-dih!yd-ro-6-hydroksy-2-mety1-5-okso-as-triaz in-3-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd: J
5,93 g (6R,7R)-7-[4-brom-2-[(Z)-metoksyimino]-3-oksobutyramido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3;-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-! 2,-karboksylsyre-5-oksyd suspenderes i en blanding av 30; ml vann og 30 ml aceton og blandes med 4,5 g natriumacetat-tri-
i hydrat samt 1,35 g selenurea. Blandingen røres 30 min. ved j 25 o C. Noe uoppløst, rødlig materiale fraskilles ved hje' lp av foldefilter. Det orange-gule filtrat blandes med 15
ml aceton til blakking, hvorved reaksjonsproduktet straks krystalliserer. Blandingen røres ytterligere 15 min., så frafiltreres krys ta 11 isa tet, vaskes med 50 mlaceton-vann (85:15), aceton og lavtkokende petroleter og tørkes i vakuum ved ,25°C. Man får beige, rå tittelsubstans, som, på grunn av j omkrystallisering deretter oppløses i 30 ml vann. Litt i uoppløst selen fjernes ved hjelp av foldefilter. Filtratet blandes med aceton til blakking, hvorved dinatriumsaltet
.straks utkrystalliserer. Blandingen røres ytterligere 15 min. Dinatriumsaltet frafiltreres, vaskes med 50 ml aceton-vann (85:15), aceton og lavtkokende petroleter og ;tørkes natten over i høyvakuum ved 40-45°C. Deretter ekvili-i :breres substansen, for å oppnå et konstant vanninnhold, i1
■time i luft. Man får lys beige ren krystallinsk tittel-; !substans med [a]25 = -117,5° (c = 0,8 i vann). Kjerne- j I !! resonansspektret og mikroanalysen tilsvarer den angitte i
struktur. Substansen inneholder 6 mol vann.
i
i . i ! Det ovenfor som utgangsmater iale anvendte ( 6R, 7R)-7-[ 4-b'rom-
2- [(Z)-metoksyimino]-3-oksobutyramido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]metyl]-8-oksp-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd kain fremstilles på følgende måte:
i
17,31 g ( 6R, 7R)-7-[ 4-brom-2-[ (Z ) -metoksyimino]-3-okso-but• yr-,i amido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-as-triaziri-3- yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-enp; 2- Ij karboksylsyre oppløses i 170 ml etanol og blandes i løp-
et av 45 min. porsjonsvis med 6,1 g 3-klorperbenzosyre | | (85 %'ig). Reaksjonsproduktet utfelles; reaksjonen er lett eksoterm. Man iakttar en temperaturstigning på 25°C til! 30 oC. Blandingen røres etter påfølgende tilsetning av oksy-das jonsmiddel ytterligere 15 min. ved ca. 25°C. Substansen frafiltreres, vaskes med litt etanol, eter og lavtkokende petroleter og tørkes i vakuum ved 40 o C. Man får derved en '|
i fraksjon I av det ønskede produkt. Moderluten inndampes! i sterkt i vakuum ved 40°C. Det derved utkrystalliserte mat- j erialet fraskilles, vaskes med litt etanol, eter og lavtkok-j ende petroleter og tørkes i vakuum ved 40°C. Man får derved en fraksjon II av det ønskede produkt. For rensning oppløs-! es de forenede fraksjoner I og II deretter i 100 ml metanolJ
: i Denne løsning fortynnes med 900 ml etanol. Litt uoppløst i materiale frafiltreres og det gule filtrat inndampes sterkt) i vakuum ved 40°C. Den utfelte substans frafiltreres, vask--es med litt etanol, eter og lavtkokende petroleter. Man; får beige tittelsubstans med [a]^ = -244° (c = 0,9 i metanol), j For omkrystallisering og fremstilling av materialer med høy renhet oppløses 10 g av den således erholdte substans i
i 50 ml aceton. Fra denne løsning utkrystalliseres substansen igjen øyeblikkelig. Den frafiltreres, vaskes med aceton! og | lavtkokende petroleter og tørkes natten over i høyvakuum ved 40-4 5°C. Man får beige ren substans med [o]^ = -249, 2°| !
(c = 1 i metanol). Kjerneresonansspekteret og mikroanalysen tilsvarer den angitte struktur. ' j
EKSEMPEL 3 i Fri emstilling av natriumsaltet av (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4i-selenazolyl)-2-[(Z)-metoksyimino]-acetamido]-3-mety1-3-okso- 5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre: i 8,4 g (6R,7R)-7-[4-brom-2-[(Z)-metoksyimino]-3-okso-butyr-amido]-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre suspenderes i 160 ml etanol og blandes méd 2,7 g selenurea. Blandingen røres 1 time ved 25°C underj nitrogeninnblåsning og i mørke. Den erholdte løsning filtreres gjennom et foldefilter, for å fraskille litt uoppløstj jselen. Det gule filtrat blandes med 22 ml av en 2N j I løsning av 2-etylkapronsyre-natriumsalt i etylacetat hvorvedj ' cefalosporin-natriumsaltet faller ut rosafarget. Etter til-j Isetning av 160 ml metanol oppstår igjen en orange løsning, i 1 som frafiltreres gjennom et foldefilter fra litt finfordelt !l ;rødt selen. Det gule filtrat blandes med 160 ml etanol • og inndampes i vakuum ved 4 0°C til- et volum på ca. 100 ml. j jDet derved utkrystalliserte materialet frafiltreres, vaskes |
[ med etanol og lavtkokende petroleter. Man får en fraksjon I. ;av tittelsubstansen. Moderluten og vaske-etanolen inndampes, .igjen, hvorved igjen substansen krystalliserer ut. Denne
'■ f raf il treres og vaskes med etanol og lavtkokende petroleter.! 'Man får en fraksjon II av tittelsubstansen. For rensning blir de sammenslåtte fraksjoner I og II deretter oppløst!i !100 ml metanol. Løsningen fortynnes med 400 ml etanol, i i frafiltreres med litt finfordelt rødt selen ved hjelp av foldefilter og inndampes sterkt i vakuum ved 40°C. Det derved iI utkrystalliserte materiale frafiltreres, vaskes med etanol og lavtkokende petroleter og tørkes natten over i høyvakuum j ved 40-45°C. Man får beige ren substans med [a]25 = +87° [ (c = 1 i vann) . Kjerneresonansspekteret og mikroanalysen tilsvarer den angitte struktur. i iDen ovenfor som utgangsmater iale anvendte (6R, 7R)-7-[ 4-brom-j ■ 2-[(Z)-metoksyimino]-3-oksobutyramido]-3-metyl-8-okso-5-tia-; ',1-azabicyklo [ 4 . 2 . 0 ] okt-2-en-2-karboksylsyre kan fremstilles som følger:
: ; ! i i i a) Silylering av 7-aminodesacetoksycefalosporansyre: : [6,I7 g 7-aminodesacetoksycefalosporansyre suspenderes i 400 'ml etylacetat og blandes med 50 ml N,O-bis- (trimetylsily 1) -.. -acetamid. Blandingen røres ca. 45 min. ved 35-40 C under utelukkelse av fuktighet, hvorved det oppstår en lysegul; j løsning. Denne løsningen kjøles til -10°C til -15°C og ppp-j bevares inntil innføring i acyleringsreaksjonen under utelukkelse av fuktighet. j b) Fremstilling av (Z)-4-brom-2-metoksyimino-3-okso-smør- i syre-klorid: ; lll,2 g (Z)-4-brom-2-metoksyimino-3-okso-smørsyre blandesj i i 150 ml metylenklorid ved 0-5°C med 10,4 g fosforpentaklorid. Denne løsning røres 15 min. ved 0-5°C og deretter 45 min. uten kjøling. ! ! i i ;c) Acylering og opparbeidelse: i I 1 i jDen ifølge b) fremstilte syrekloridløsning tildryppes i løp-'et av ca. 30 min. ved -10°C til den under a) beskrevne silyl-]erte 7-aminodesacetoksycefalosporansyre. Reaksjonsblandingen røres 30 min. ved -10 til 0°C og ca. 1 1/2 time ved 25°C.' Deretter helles den på en blanding av 500 ml vann og 1000 j mli etylacetat. Den organiske fase vaskes 4 ganger med hver : 500 ml vann, tørkes med natriumsulfat og inndampes sterkt i i
! vakuum ved 40°C, hvorved reaksjonsproduktet krystallisereir. I Dette frafiltreres, vaskes med etylacetat, eter og lavtkok-'ende petroleter og tørkes natten over i vakuum ved 40°C.| j Man får ren hvit, statisk ladet, krystallinsk ren substans :med lo-]2)5 = +86,8° (c = 1 i dimetylformamid) . Kjerneresonansspekteret tilsvarer den angitte struktur. !
, EKSEMPEL 4 Fremstilling av metylen (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[(Z)-metoksyimino]acetamido]-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylat-pivalat: i i [2,33 g av natriumsaltet av (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selen-;azolyl)-2-[(Z)-metoksyimino]-acetamido]-3-metyl-3-okso-5-tia-•l-azabicyklo[4.2.0] okt-2-en-2-karboksylsyre oppløses i 25'ml I i jdimetylformamid. Denne løsning kjøles til 0-5 o C og bland' es |1 med 2,24 g pivaloyloksymetyljodid under nitrogeninnblåsning. Reaksjonsblandingen røres 30 min. ved 0-5°C og helles deretter på 500 ml vann. Den vandige fase ekstraheres 2 gange^ med hver 250 ml etylacetat. De samlede organiske faserl vaskes 2 ganger med 100 ml vann, 2 ganger med 100 ml 5 %!' ig j natriumhydrogenkarbonat-løsning, ytterligere en gang med 100 ml i vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes sterkt i-vakuum ved 40°C. Ved tilsetning av lavtkokende petroleter faller reaksjonsproduktet amorft ut. Dette frafiltreres og vaskes j med lavtkokende petroleter. Man får et gullig, amorft råprodukt. For rensning blir dette kromatografert på en | kiselgelsøyle med etylacetat som elueringsmiddel. Fraksjon-ene som inneholder tittel forbindelsen forenes og inndampes i vakuum ved 4 0°C. Etter omfellingen fra etylacetat/lavtkokende petroleter får man endelig lys beige amorf ren substans med 25 o 1 [a]D = +64,8 (c = 1,07 i etylacetat). Kjerneresonansspekteret og mikroanalysen tilsvarer den angitte struktur. i ! EKSEMPEL 5 ' <
i i Fremstilling av natriumsaltet av (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-• i i selenazolyl-2-[ (Z )-metoksyimino ]-acetamido ]-3-[ [ (5-metylf-l, j .3,4-tiadiazol-2-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-j j ; [4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre: ! ;5,5 g (6R,7R)-7-[4-brom-2-[(Z)-metoksyimino]-3-okso-butyr- ! amido]-3-[[(5-mety1-1,3,4-tiadiazol-2-]1)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre oppløses 'i 80 ml etanol og blandes med 1,35 g selenurea. Blandingen i .røres 1 1/2 time ved 25°C under nitrogeninnblåsning og i mørke. :Det utfelles et harpikslignende materiale. Etter tilsetning av 300 ml metanol tilsettes til den oppståtte løsning 11 ml ;av en 2N løsning av 2-etylkapronsyre-natriumsalt i etylacetat. ; Det frafiltreres fra litt brunt slamlignende materiale, i Det! .gul-brune filtrat røres 30 min. ved 25°C med avf argningskullj !og filtreres. Det lysegule filtratet fortynnes med 500 ml ietanol og inndampes sterkt i vakuum ved 40°C, hvorved sub-
; stansen utkrystalliserer. Sistnevnte frafiltreres, vaskes med etanol og lavtkokende petroleter og tørkes natten over ! i høyvakuum ved 40°C. Man får beige ren substans med i[a]^ = -53,4° (c = 1 i vann). Kjerneresonansspekteret og
mI ikroanalysen tilsvarer den angitte struktur.
■ j j Det i ovennevnte fremgangsmåte som utgangsmateriale anvendte (6R, 7R) -7-[ 4-brom-2-[ (Z ) -metoksyimino]-3-oksobutyramido] j-3- J [ji [ ( 5-metyl-l, 3 , 4-tiadiazol-2-yl) tio] metyl ]-0-okso-5-tia-1!- | azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre fremstilles analogt eksempel 1 og erholdes som beige amorf syre med en struktur som tilsvarer den for kjerneresonansspekteret. !
i
EKSEMPEL 6
Fremstilling av natriumsaltet av (6R, 7R)-7-[ 2-( 2-amino-4j- j selenazolyl-2-[ ( Z )-metoksyimino]-acetamido]-3-[ [ (1-mety 1-lH-j tetrazol-5-yl) tio] metyl ] - 8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0:] okt-2ren-2-karboksylsyre: 1i 0,7 g (6R,7R)-7-[4-brom-2-[ (Z)-metoksyimino]-3-okso-buty; r- II am ido] -3 - [ [ (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tio] metyl ] -8-okso-5j-t ia-1-azabicyklo[4-2-0]okt-2-en-2-karboksylsyre oppløses i 160 ml etanol og blandes ved 25°C med 2,7 g selenurea. Bland- j ingen røres 1 time ved 2 5°C under nitrogeninnblåsning og i mørke, hvorved et harpikslignende materiale utfelles. Etter tilsetning av 200 ml metanol erholdes en løsning, til hvilken I
i tilsettes 22 ml av en 2N løsning av 2-etylkapronsyre-natrium-i salt i etylacetat. Derved faller den ønskede forbindelse delvis ut. Det blir videre tilsatt 200 ml metanol og fra-'filtrert fra litt uoppløst rødt selen. Filtratet blandes i imed 200 ml etanol til lett blakking og inndampes i vakuum lj i o „ ! :ved 40 C. Etter at 200 ml destillat er gatt over nutsjes j av fra utfelt materiale. Dette vaskes med etanol og lavtko-' ; 'kende petroleter. Man får en fraksjon I, som kastes. Moder-Ij j 1 luten inndampes ytterligere ved 40 o C i vakuum. Etter at !yt- | i terligere 250 ml destillat er gått over nutsjes av fra ut- ! i felt materiale. Dette vaskes med etanol og lavtkokende pe-1troleter og tørkes over natten i høyvakuum ved 45 C. Man ' i får en beige fraksjon II med [ct]^° -22,1° (c = 1 i vann), i Jsom utgjør tittelsubstansen. Kjerneresonansspektret og mi- | :kjroanalysen tilsvarer den angitte struktur. j
Den i forangående fremgangsmåte som utgangsmateriale anvendte (6R, 7R) -7- [4-brom-2- [ (Z) -metoksyimino] -3-oksobutyramido] -[ 3- [ [ (l-metyl-lH-tetrazol-5-yl) tio] metyl ] -8-okso-5-t ia-l-a za-j bicyklo[4.2.0.]okt-2-en-2-karboksylsyre fremstilles analogt eksempel 1 og erholdes som beige amorf syre med [a]D 2 5 = -j2 7,3° (c = 1 i metanol) med en struktur som tilsvarer den for kjerneresonansspektret. Ij
i i j EKSEMPEL 7 j Fremstilling av natriumsaltet av (6R,7R)-7-[2-(2-amino-1 4-i selena zolyl)- 2- [ (Z) -metoksyimino] -acetamido] - 8-okso-3- [ [](1, 4,5,6-tetrahydro-4-mety1-5,6-diokso-as-triazin-3-yl)tio]mie-tyi ; l ]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre: I'i
8,66 g (6R,7R)-7-[4-brom-2-[(Z)-metoksyimino]-3-okso-butyr- I
i amido]-8-okso-3- [ [ (1,4,5, 6-tetrahydro~4-metyl-5 , 6-diokso-as-J triazin- 3-yl) -tio] me tvi ] -5-tia-l-azabicyklo- [4.2 .0] okt-2-en-f 2-karboksylsyre suspenderes i 120 ml etanol og tilsettes I 2,03
i i g selenurea. Etter ca. 10 minutters røring foreligger det stadigvekk en tykk suspensjon. Derpå tilsettes 120 ml me.ta-! noi, hvorved det delvis oppstår en løsning fra hvilken det imidlertid igjen faller ut materiale. Blandingen inndampes i' vakuum ved 40°C. Den rødlige rest oppløses i 300 ml me.i ta-noi og filtreres av fra litt uoppløst selen. Filtratet ,til~ settes 20 ml av en 2N løsning av 2-etylkapronsyre-natrium- i salt i etylacetat, hvorved cephalosporin-natriumsaltet faller ut. Nå fortynnes blandingen med metanol til 1 liter, og den J oppståtte løsning filtreres av fra litt uoppløst stoff. Det i gule filtrat tilsettes 250 ml etanol og inndampes kraftig i ! vakuum ved 40°C. Det derved utfelte materiale nutsjesl avj vaskes med etanol og lavtkokende petroleter og tørkes i vakuum ved 40°C. Man får et beige råprodukt, som, for å bli j renset, oppløses i 500 ml metanol og tilsettes 250 ml etanol. Den blakke løsning filtreres gjennom et foldefilter og det lysgule filtrat inndampes kraftig i vakuum ved 40°C. Detj ut-! felte materiale nutsjes av og tørkes over natten ved 40°C i \
2 5 ' 1 høyvakuum. Man får beigefarget ren substans med [a]D = -37,6 o (c = 1 i vann). Kjerneresonansspektret og mikroanaly-1 sen svarer til den angitte struktur. |
Den i ovenfor nevnte<Ifremgangsmåte som utgangsmateriale an- ' vendte (6R,7R)-7-[4-brom-2-[ (Z)-metoksyimino]-3-oksobutyramido ] -8-okso- 3- [ [ ( 1 , 4 , 5 , 6 -tetrahydro-4-metyl-5,6-diokso-as- j t! r iazin- 3-yl) tio] me ty 1 ] -5-tia-l-azabicyklo [4.2 .0] okt-2-enI -2-'i karboksylsyre fremstilles analogt til eksempel 1 og erholdes som en beigefarget krystallinsk syre med [a] -141,7° l(c 0,9% i dimetylformamid) med en struktur som tilsvarer den for kjerneresonansspektret.
EKSEMPEL
Fremstilling av natriumsaltet av (6R,7R)-3-(acetoksy-mety1)-7- [2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[(Z)-metoksyimino]-acetamido]-8- ! okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyrei : jI
4i ',8 g (6R, 7R)-3-(acetoksymetyl)-7-[4-brom-2-[ (Z)-metoksyii mi-]> no ] - 3-oksobutyramido ] - 8-okso-5-ti a- 1-azabicy klo [4.2.0] okt-2-j en-2-karboksylsyre oppløses i 25 ml metanol og tilsettes! 1,35 gi selenurea. Blandingen røres i 1 time ved 25°C under nitrogengassing og utelukkelse av lys. Deretter tilsettes 10 ml av en 2N oppløsning av 2-etylkapronsyre-natriumsalt i etylacetat. Litt uoppløst rødt selen filtreres fra ved hjelp avj foldefilter. Det gule filtrat fortynnes med ca. 150 ml etanol til en svak blakking. Etter filtreringen ved hjelp av foldefilter inndampes det gule filtrat kraftig i vakuum ved 40°C,' hvorved cephalosporin-natriumsaltet krystalliserer. Dette i nutsjes av, vaskes med etanol og lavtkokende petroleter og i tørkes over natten i høyvakuum ved 40°C. Man får en beigefarget ren substans med [a]j^ - +53,4° (c = 1 i vann). Kjerneresonansspektret og mikroanalysen svarer til den angitte, struktur. i
Den i ovenstående fremgangsmåte som utgangsmateriale anvend-; te (6R,7R)-3 - (acetoksymety 1) -7- [ 4-brom-2- [ (Z) -metoksyimino] -!
i 3r■ oksobutyramido]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en- JI 2-karboksylsyre fremstilles analogt eksempel 1 og erholdes |
25 o '■ ' som en beigefarget krystallinsk syre med [a]n = +59,1- j(c = 1; i metanol) med en struktur som tilsvarer, den for kjerne- i resonansspektret og mikroanalysen. I i EKSEMPEL 9 ' Fremstilling av dinatriumsaltet av (6R, 7R)-3-(acetoksymetyl)i-7-[(Z)-2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[(1-karboksy-1-metyletiok-sy)imino]acetamido]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre: i
i i i 39 g (6R,7R)-3-(acetoksymetyl)-7-[2-[(Z)-[1-(tert.-butoksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]-2-[2-(tri tylamino)-4-selenazo-lyl]acetamido]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-tert.-butylester røres i 400 ml tri fluoreddiksyre i 30 minutter ved 25 C. Løsningen inndampes i vakuum 1 veid 40°C. Den gjenværende harpiks behandles med lavtkokende pe- j troleter. Det resulterende faste stoff nutsjes av, vaskes med lavtkokende petroleter og tørkes over natten i vakuum ved 40 o C. Man får en amorf, gullig blanding, som inneholder y' t-i terligere ufullstendig spaltet materiale. For fullstendig av-
i spaltning av beskyttelsesgruppene oppløses det isolerte mate
riale i en blanding av 160 ml tri fluoreddiksyre og 160 ml j 100%'ig maursyre og røres 1 1/2 time ved 25°C. Løsningen;inndampes i vakuum ved 40°C. Resten røres med 500 ml eter, nut-j sjes fra, vaskes med eter og lavtkokende petroleter og tørkes 1 vakuum ved 40°C. Man får gullig trifluoracetat av tittelsubstansen. For overføring i dinatriumsaltet oppløses sist- j nevnte først i 500 ml metanol. Denne løsning tilsettes 70 mlj av en 2N løsning av 2-etylkapronsyre-natriumsalt i etylacetat og 500 ml etanol. Litt utfelt materiale filtreres fra og^ kastes. Det oransjefargete filtrat inndampes kraftig i vaku-, um ved 40 o C. Den derved utkrystalliserte substans nutsjes ' ';
i av, vaskes med etanol og lavkokende petroleter og tørkeSji 2 dager i høyvakuum ved 40°C. Man får gullig tittelsubstans med [a]25 =+36,5° (c = 1 i vann). Kjerneresonansspektreti og j mikroanalysen tilsvarer den angitte struktur. j
I
Den som utgangsmateriale anvendte (6R,7R) -3- (acetoksymetyl)-7-[2- [ (Z) - [1- (tert .-butoksykarbonyl) -1-metyletoksy] imino] -2- [2-, (tritylamino)-4-selenazolyl]-acetamido]-8-okso-5-tia-1-aza- !
i bicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-tert.-butylester kan | [fremstilles som følger: ii l a) Fremstilling av 2-amino-4-selenazoleddiksyre-etylester-(Z)-oksim:
i
<i 46,13 g selenurea oppløses i en blanding av 726 ml etanol og 363 ml vann. Under nitrogengassing og svak kjøling ved 20-25°C tilsettes denne løsning porsjonsvis og i løpet av ca. 15i min. 72, 6 g 4-klor-2- (Z) -hydroksyimino-2-okso-smørsyre-etyles,ter .| Reaksjons løsningen røres i 1 1/2 time ved 20-25°C under nitrogengassing, deretter filtreres av fra lito t utskilt, rø! dtI! selen. Det lysegule filtrat tilsettes ved 25 C en løsning j av 68 g natriumacetat-trihydrat i 726 ml vann, hvorved pH stiger fra 2,8 til 5,3, og reaksjonsproduktet krystalliserer ut. Blandingen røres ytterligere 1 1/2 time ved 25°C. Produk-tet nutsjes fra, vaskes med 250 ml etanol og lavtkokende! pe-; troleter og tørkes over natten i vakuum ved 45°C. Man får ren tittelsubstans med smeltepunkt 193-195°C (spaltning);. j Kjerneresonansspektret og mikroanalysen tilsvarer den angit-j te struktur.
i
b) Fremstilling av 2-tritylamino-4-selenazolacetylmaursyre-etylester(Z)-oksim-hydroklorid: i 72,1 g 2-amino-4-selenazoleddiksyre-etylester(Z)-oksim opp-løses i 150 ml dimetylformamid. For fraskillelse av spor; av selen filtreres løsningen. Det gule filtrat tilsettes 38,25 ! ml trietylamin, kjøles til -30°C og tilsettes under røring i ca. 1 1/2 time 76,25 g tritylklorid ved -30°C. I løpet av ca. 1' time lar man reaksjonsblandingens temperatur stige til 20-25°C, deretter røres ytterligere 3 timer ved 25°C. Blandin- ! gen helles på 1 1 etylacetat og vaskes to ganger, hver gang i rned 1 liter vann. Den erholdte brunlige, organiske fase! tilsettes 1 liter IN vandig saltsyre og rystes godt, hvorved hydrokloridet faller ut. Dette nutsjes av og vaskes i rekke-følge med en blanding av 400 ml vann og 600 ml etylacetat, 2 1 eter og 1 liter lavtkokende petroleter og tørkes over natten i vakuum ved 45°C. Man får hvit, krystallinsk, ren tittelsubstans med smeltepunkt 193-195°C (spaltning). Kjernereso- J nansspektret og mikroanalysen tilsvarer den angitte struktur. I J J c) Fremstilling av 2-tritylamino-4-selenazolacetylmaurjI sy- i' re-etylester-O-[1-(tert.-butoksykarbony1)-1-metyletyl]oksim: i 108,2 g 2-tritylamino-4-selenazolacety lmaursyre-ety les te;r- j (Z)-oksim-hydroklorid oppløses i 400 ml dimetylsulfoksyd, tilsettes 400 ml aceton samt 138,3 g granulert kaliumkarbo-' nat og 49 g a-bromisosmørsyre-tert.-butylester. Etter 2 jti-mers røring ved 25°C tilsettes blandingen ytterligere 70 g pulverisert kaliumkarbonat. Blandingen røres ytterligere' 22j timer ved 25°C og nitrogengasssing. Den oppståtte, mørke I suspensjon befries for aceton i vakuum ved 45°C og helles på en blanding av 2 liter vann og 2 liter etylacetat. Den vandige fase ekstraheres ytterligere med 1 liter etylacetat og kastes deretter. De forenete, mørke organiske faser vaskes to ganger hver gang med 1 liter vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum ved 40°C. Den gjenværende i inndampningsrest, en brunsvart harpiks, omkrysta!1iseres fra høytkokende petroleter. Man får tittelsubstansen som beige-fargete krystaller med smeltepunkt >123°C. Fra kjernereso- i nansspektret fremgår det at forbindelsen foreligger som ! syn/anti-blanding (ca. 70:30). Mikroanalysen tilsvarer den angitte struktur. i j i I 1 d) Fremstilling av 2-tritylamino-4-selenazolacetylmaursy-j re-(Z)-0-[1-(tert.-butoksykarbonyl)-1-metylety1]oksim: i 90,5 g 2-tritylamino-4-selenazolacetylmaursyre-etylester-0-
(1-(tert.-butoksykarbonyl)-1-metyletyl]oksim oppvarmes i
i 850 ml metanol med 140 ml 2N natronlut i 1 1/2 time under i tilbakeløpsbetingelser. Den mørke løsning inndampes i vakuum ved 40°C. Den faste inndampningsrest fordeles mellom 1 liter
i vann og en blanding av 1 liter etylacetat og 500 ml metylenklorid og innstilles surt med 140 ml 3N vandig saltsyre. Den j grønne organiske fase skilles fra, filtreres av fra litt j
i fraskilt selen, vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat og inndampes kraftig i vakuum ved 40°C. Det utkrystalliserte materiale nutsjes fra, vaskes med etylacetat og lavtkokende! petroleter og tørkes over natten i vakuum ved 45°C. Man 'får
.r' en tittelsubstans (ren Z-form) med smeltepunkt 167-168_ o>C
(spaltning). Kjerneresonansspektret og mikroanalysen tilsva1-rer den angitte struktur. j ij
e) Fremstilling av (6R,7R)-3-(acetoksymety1)-7-[2-[(Z)T[1-j :(tert.-butoksykarbonyl) -1-metyletoksy] imino] - 2-[2-(tr i tyl- j
amino)-4-selenazolyl]acetamido]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre-tert.-butylester: !
37,1 g 2-tritylamino-4-selenazolacetylmaursyre-(Z)-0-[1-(tert.-butoksykarbonyl)-1-metyletyl]oksim tilsettes sammen med j 19,7 g 7-aminocephalosporansyre-tert.-butylester til en ! løsj-ning av 5 ml pyridin i 600 ml metylenklorid. Til denne løs- j ning tilsettes 13,62 g dicykloheksy lkarbodiimid, og blandinj-gen røres 2 timer ved 25°C. Det utkrystalliserte dicyklphekj-sylurea filtreres fra og det gule filtrat inndampes ved|40°C
i vakuum. Inndampningsresten oppløses il liter etylacetat. Denne løsning vaskes i rekkefølge med 500 ml IN saltsyre, i 500 ml fortynnet vandig natriumklorid-løsning og 500 ml|5%-ig vandig natriumhydrogenkarbonat-løsning og inndampes i vaku-l
i
um ved 40°C. Man får som inndampningsrest et oransje-brunt j skum. For krystallisasjonen oppløses dette i 200 ml eter og| avfiltreres fra litt uoppløst materiale. Filtratet røres ; 30 j minutter, hvorved substansen delvis utkrystalliserer. Etterij tilsetning av 300 ml isopropyleter røres ytterligere 30 mi-j nutter, for å gjøre krystallisasjonen fullstendig. Substan-j sen nutsjes fra, vaskes med isopropyleter og lavtkokende petroleter og tørkes over natten i vakuum ved 40°C. Man får i praktisk talt fargeløs , ren tittelsubstans med [alD 2 5 = +5°
(c = 2,2 i dimetylsulfoksyd). Kjerneresonansspektret og mi-' kroanalysen tilsvarer den angitte struktur. j
EKSEMPEL 10 j Fremstilling avnatriumsaltet av 1-[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amir no-4-selenazoly.l) -2- [ (1-karboksy-l-metyl-etoksy) imino] acet- j amido]-2-karboksy-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-I 3! -yl]metyl]pyridin-hydroksyd (indre salt): j ' !1
8,44 g dinatriurnsal t av (6R, 7R) - 3-(acetoksymety 1)-7 [( Z)-2-C2-amino-4-selenazolyl)-2-[(1-karboksy-l-metyl-etoksy)imino!-
acetamido]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre tilsettes til en løsning av 28,48 g natriumjodid i en blanding av 8,8 ml vann og 8 ml pyridin ved 80°C. Reaksjonsblandingen røres 1 time ved 80 o C. Den mørke løsning^ helles på 400 ml vann og inndampes i vakuum ved 45°C. Inndampningsresten løses i 450 ml vann og innstilles på pHj1 j
i med 3N vandig saltsyre. Det utfelte spaltningsprodukt nut- j sjes fra, vaskes med 100 ml vann og kastes. Det lysegule filtrat vaskes to ganger med etylacetat og pH-verdien innstilles på 6 med 3N vandig natronlut. Deretter inndampes det kraftig i vakuum ved 40°C og lyofiliseres til slutt over natten. For fjerning av de uorganiske salter oppløses lyi ofi-j lisatet i 100 ml vann og tilsettes på en søyle 1 kg "Amber-j lite XAD-2". De uorganiske salter vaskes ut med 3 1 vann. Derpå elueres med 2 1 av en blanding vann-etanol 8:2. Frak-j sjonene som inneholder substansen inndampes i vakuum ved 40°C og lyofiliseres over natten. Man får ren tittelsubstans
' 2 5 o ' som beige, voluminøst lyofilisat med [aln = +3 (c = 0,8 i ji vann). Kjerneresonansspektret og mikroanalysen tilsvarer •
i den angitte struktur. !
; ! EKSEMPEL 11 i i Fremstilling av natriumsaltet av (6R,7R)-3-(acetoksy-metyl)-7-[-2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[(Z)-hydroksyimino]-acet- i
i arnido] - 8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2-en-2-karboksy lp syre: j i
9,28 g (6R,7R)-3-(acetoksymetyl)-7-[4-brom-2-[(Z)-hydroksy-j imino ] a ce to acetamido ]-8-okso-5-tia-l-azabicy klo- [4.2.0. ] ok tj-2-en-2-karboksylsyre oppløses i 200 ml metanol og tilsettes! 2,7 g selenurea. Blandingen røres i 1 time ved 25°C, deretter]i tilsettes 22 ml av en 2N løsning av natriumsaltet av 2-etyl-
i i kapronsyren i etylacetat samt 100 ml vann. Oppløsningen|filr
i treres av fra litt fraskilt selen. Det gule filtrat for- i
i tynnes med etanol til 1000 ml inntil svak blakking og røresj i 30 minutter, hvorved natriumsaltet krystalliserer. Dette j nutsjes av, vaskes med etanol og lavtkokende petroleteri og i tørkes over natten i høyvakuum ved 40°C. Man får ren, gullig
i )
tittelsubstans med [ct]n = +70,8 (c = 1 i vann). Kjernere-nansspektret tilsvarer den anqitte struktur.
j EKSEMPEL 12 Fremstilling av natriumsaltet av (6R,7R)-7-[2-[2-amino-4- i selenazolyl]-2-[(Z)-hydroksyimino]-acetamido]-3-metyl-87okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre: !
i '
! ! 12,2 g (6R,7R)-7-[4-brom-2-[(Z)-hydroksyimino]-acetoaceta-mido]-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2- j karboksylsyre røres i 250 ml etanol sammen med 4,06 g se- ! lenurea i 2 timer ved 25°C. Løsningen filtreres av fra litt! fraskilt selen. Det gule filtrat tilsettes 35 ml av en 2N løsning av 2-etylkapronsyre-natriumsalt i etylacetat ogjrø-j res 30 minutter. Det utfelte natriumsalt nutsjes fra, va- j skes med etanol og lavtkokende petroleter og tørkes over j natten i høyvakuum ved 40°C. Man får ren beigefarget, amorf! tittelsubstans med [<x]n = +106 (c = 1 i vann). Kjernere- I u i i sonansspektret tilsvarer den angitte struktur. j
E KSEMPEL 13 ; i
i Fremstilling av tørrampuller for den intramuskulære admini-j strasjon: i
i
i Det fremstilles på vanlig måte et lyofilisat av 0,5 g av dinatriumsaltet av (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[ (Z)-metoksyimino]-acetamido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-; j metyl-5-okso-as-triazin-3-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo [ 4 . 2 . 0] okt- 2-en-2-karboksy lsyre og fylles i en ampulle. Før administreringen tilsettes lyofilisatet 1,7-2,5 ml av en
i 11 %-ig vandig lidokainhydrokloridløsning.. ji i
E KSEMPEL 14 ' På vanlig måte fremstilles en gelatin-stikk-kapsel med føl — { gende sammensetning: !
Claims (1)
- I 1. Fremgangsmåte ved fremstilling av acylderivater med den generelle formel j i ii hvor R1 er en i cefalosporin-kjemien anvendelig 3-sub-j 2 3 i stituent, R hydrogen, lavere alkyl eller COOR -lavere; alkyl, hvori R betyr hydrogen, et kation av en base i i i eller en lett hydrolyserbar estergruppe, og X er svovel, i I oksygen eller en av gruppene -SO- og -S02-samt av lett hydrolyserbare estere, lett hydrolyserbare etere og salter av disse forbindelser og av hydrater av i ! forbindelsene med formel I henholdsvis av deres estere, e.tere og salter, karakterisert ved at man ! ' ! ia) omsetter en forbindelse med den generelle formel j * 1 i1 i hvor R 1 , R 2 og X har ovenfor angitte betydning, Hal- er et halogenatom og karboksygruppen foreligger i beskytt-1 r i et form, el•■ ler et salt av denne forbindelse med selenurea og eventIuelt avspalter en mulig tilstedeværende karboksybeskyttelses-| ! gruppe, eller at man i I : I 'b) i en forbindelse med den generelle formelii1 i hvor R 1 , R 2 og X har ovenfor angitte betydning, R ej r erii ! i j ! avspaltbar bes' kyttelsesgruppe og karboksygruppen kan : Ii i j foreligge i beskyttet form, :eller i et salt av denne forbindelse, avspalte beskyttelses- j gruppen R og eventuelt en mulig tilstedeværende karboksybeskyttelsesgruppe, eller at man \ li i : i 1 ;c) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R, er, '55 ' jgruppen -CH2SR , hvor R er en 5- eller 6-leddet heterocyk- \ jlisk ring med 1-4 heterogenatomer, omsetter en forbindelse ■ ;med den generelle formel i i! 1 hvor R og X har den i krav 1 angitte betydning, Z er i I en avgangsgruppe og karboksygruppen kan være beskyttet I gjennom saltdannelse med en uorganisk eller tertiæ^ i organisk base, j leller et salt av denne forbindelsen i nærvær av vann med,et i 1 i 'tiol med den generelle formel -' i ; hvor R 5 har den ovenfor angitte betydning, |: lj og eventuelt avspalter en mulig tilstedeværende karboksybe-I skyttelsesgruppe, eller at man i i i ! ! jd) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor Xjer len av gruppene -SO- og -S02- oksyderer en forbindelse med 'formel I hvor X er svovel eller gruppen -SO- eller et salt av i denne forbindelse, eller at man ! I !I \ e) for fremstilling av en lett hydrolyserbar ester, hen-i holdsvis eter av en forbindelse med formel I underkaster!en :karboksylsyre eller en enol med formel I en tilsvarende for-j :estring eller foretring, eller at man 1 I i i I i f) for fremstilling av salter eller hydrater av en forbind- : I else med formel I henholdsvis hydrater av disse salter over-j fører en forbindelse med formel I i et salt eller hydrat, henholdsvis et hydrat av dette salt. j i i 2. Fremgangsmåte ved fremstilling av acylderivater ifølge krav 1 i den syn-isomere form, henholdsvis av blandinger hyorij den syn-isomere form dominerer, karakterisert ! ved at man anvender utgangsforbindelser med tilsvarende : i konfigurasjon. i i 3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2 ved fremstilling av i (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[(Z)-metoksyimino]- .acetamido]-3-[[(2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-asr triazin-3-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]pkt-; 2-en-2-karboksylsyre samt av salter av denne forbindelse;og av hydrater av denne forbindelsen henholdsvis salter, karakterisert ved at man anvender tilsvar-j ende substituerte utgangsmaterialer. ! i ! i i 4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2 ved fremstilling av (6R,7R)-7-[2 - ( 2-amino-4-se lena zolyl) -2 - [ (Z) -metoksyimino] - .... ' acetamido]-3-[[ (2,5-dihydro-6-hydroksy-2-metyl-5-okso-asri i triazin-3-yl) tio] metyl ] -8-ok so-5-tia-l-azabicyklo [ 4 . 2 . 0 ] okt-| 2-en-2-karboksylsyre-5-oksyd samt av salter av denne for-jbindelse og av hydrater av denne forbindelse henholdsvisji salter, karakterisert ved at man anvend-, er tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. i ■ ' ' 5'. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2 ved fremstilling av \(6R,7R)-7-[2-)2-amino-4-selenazolyl)-2-[(Z)-metoksyimino]- j ! acetamido] -3-mety 1-8-okso-5-tia-l-azabicyklo [4.2.0] okt-2j-en-j i2-karboksylsyre samt av salter av denne forbindelse og ay | i ihydrater av denne forbindelse henholdsvis salter, i ■ Ii ikiarakterisert ved at man anvender tilsvar-! :ende substituerte utgangsmaterialer. ! ; M 'i 1 16' . Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2 ved fremstilling ay 1(6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl-2-[(Z)-metoksyimino]-acetamido]-3-[[(5-metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl)tio]metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre samt ay ,salter av denne forbindelse og av hydrater av denne forbind-J jelse henholdsvis salter, karakterisert v: e d lat man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. ; . i •i i i |7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2 ved fremstilling av (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl-2-[(Z)-metoksyimino]-acetamido]-3-[[(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)-tio]-metyl]-8-okso-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre samt av ;salter av denne forbindelse og av hydrater av denne forbind-i else henholdsvis salter, karakterisert ved ,at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. j8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2 ved fremstilling av ' 1 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[(Z)-metoksyimino]- | ^acetamido]-8-okso-3-[[(1,4,5,6-tetrahydro-4-metyl-5,6-di- [ iokso-as-triazin-3-yl)tio]metyl]-5-tia-l-azabicyklo[4.2.0]-;okt-2-en-2-karboksylsyre samt av salter av denne forbindelse, og av hydrater av denne forbindelse henholdsvis salter, i ' ii Jkarakterisert ved at man anvender tilsvar-j lende substituerte utgangsf orbindelser..1 .1 9'. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2 ved fremstilling av I (.6 R,7R)-3-(acetoksymetyl)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl)-2- | [!( Z ) -metoksyimino ] -acetamido] -8-okso-5-tia-l-azabicyklo-| [ 4 . 2 . 0]okt-2-en-2-karboksylsyre samt av salter av denne forbindelse og av hydrater av denne forbindelse henholdsvis j i i I 1 salter, karakterisert ved at man anvend-; je! r tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. '■' i 'i 11 0. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2 ved fremstilling a'v I (6R,7R)-3-(acetoksymetyl)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-selenazolyl)-i 2r[(1-karboksy-l-metyletoksv)imino]acetamido]-8-okso-5-tia- ] ! ' i ;lpazabicyklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksylsyre samt av salter :ay denne forbindelse og av hydrater av denne forbindelsej ■ henholdsvis salter, karakterisert vediatj i ' man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. I ! I I ill. Fremgangsmåte ifølge krav 1 og 2 ved fremstilling av ] il-[[(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[(1-karboksy-1-metyletoksy)imino]acetamido]-2-karboksy-8-okso-5-tia-l- ! ;azabicyklo[4.2.0]okt-2-en-3-yl]metyl]pyridinium-hydroksyd ! i J I samt av salter av denne forbindelse og av hydrater av denne : 1 forbindelse henholdsvis salter., karakterisertj jv'e d at man anvender tilsvarende substituerte utgangsp ] i forbindelser. \ i 12. Fremgangsmåte ved fremstilling av lett hydrolyserbare] jestere av acylderivatene med formel I ifølge et av kravene j 1- 11 samt av salter av disse estere og av hydrater av disse estere og salter, karakterisert ved at j iman anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. i ! il i 131 . Fremgangsmåte ved fremstilling av pivaloyloksymetyl- ij [estere av acylderivatene med formel I ifølge krav 12 samt av 'salter av disse estere og av hydrater av disse estere og i ;salter, karakterisert ved at man anvender 'tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. i i ! i 1 i 14. Fremgangsmåte ifølge krav 13 ved fremstilling av ! j metylen (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-selenazolyl)-2-[ (Z) -metoksy.J imino]acetamido]-3-metyl-8-okso-5-tia-l-azabicyklo-[4.2.0]-okt-2-en-karboksylat-pivalat samt av salter av denne forbindelse og av hydrater av denne forbindelse henholdsvisj salter, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. ! i i 15. Acylderivater karakterisert ved | den generelle formel I.1 2 1 hvor R', R og X har den i krav 1 angitte betydning, R er en avspaltbar beskyttelsesgruppe og karboksygruppen kan fore-lligge i beskyttet form. i i 16. Acylderivater karakterisert ved | den generelle formel|hyor R2 og X har den i krav 1 angitte betydning, R°° er ihydrogen eller en avspaltbar beskyttelsesgruppe og Z en avgangsgruppe og karboksygruppen kan være beskyttet gjennom Jsaltdannelse med en uorganisk eller tertiær organisk base. 1.1 J 17. Forbindelser karakterisert ved denI generelle formel i Ihvor R.betyr en avspaltbar gruppe og R 2hydrogen, lav- ^I i 3 3 ' ere alkyl eller COOR -lavere alkyl, hvor R betyr hydro gen, et kation av en base eller en lett hydrolyserbar l estergruppe, og reaktive funksjonelle derivater av disse forbindelser. ; i i 18. Forbindelser karakterisert vedi den qenerelle formel i ! ihvor R° er hydrogen eller en avspaltbar gruppe, R2 ! hydrogen, lavere alkyl eller COOR^-lavere alkyl, hvor R 3 betyr hydrogen, et kation av en base eller en lett 6 hydrolyserbar estergruppe og R er lavere alkyl. i i i
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH758380 | 1980-10-10 | ||
CH533581 | 1981-08-18 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO813420L true NO813420L (no) | 1982-04-13 |
Family
ID=25697488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO813420A NO813420L (no) | 1980-10-10 | 1981-10-09 | Acylderivater. |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4458072A (no) |
EP (1) | EP0049855B1 (no) |
JP (1) | JPH0242071A (no) |
AU (1) | AU7602381A (no) |
CA (1) | CA1177824A (no) |
DE (1) | DE3173643D1 (no) |
DK (1) | DK449981A (no) |
ES (2) | ES8301235A1 (no) |
FI (1) | FI813125L (no) |
GR (1) | GR75075B (no) |
IL (1) | IL63965A (no) |
MC (1) | MC1422A1 (no) |
NO (1) | NO813420L (no) |
NZ (1) | NZ198558A (no) |
PT (1) | PT73799B (no) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4458072A (en) * | 1980-10-10 | 1984-07-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acyl derivatives |
US4680408A (en) * | 1980-10-10 | 1987-07-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acyl derivatives |
DK163000C (da) * | 1982-09-30 | 1992-06-01 | Shionogi & Co | Analogifremgangsmaade til fremstilling af vinylthioacetamido-1-dethia-1-oxa-cephalosporinderivater |
JP2595605B2 (ja) * | 1988-01-18 | 1997-04-02 | 武田薬品工業株式会社 | 2−置換オキシイミノ−3−オキソ酪酸の製造法 |
WO2000063214A1 (en) | 1999-04-15 | 2000-10-26 | Biochemie Gesellschaft M B H | Beta-lactam production |
AT411598B (de) * | 1999-04-29 | 2004-03-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
AT408225B (de) * | 1999-04-29 | 2001-09-25 | Biochemie Gmbh | Verfahren zur herstellung von cephalosporinen |
AU2004268593B2 (en) * | 2003-08-25 | 2012-02-02 | Revaax Pharmaceuticals, Llc | Oral neurotherapeutic cefazolin compositions |
US20050119244A1 (en) * | 2003-12-02 | 2005-06-02 | Acs Dobfar S.P.A. | Process for preparing cephalosporins with salified intermediate |
US20110118462A1 (en) * | 2009-11-18 | 2011-05-19 | Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Co., Ltd. Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Factory | N-heterocyclic substituent-containing antibiotic, preparation and use thereof |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1399086A (en) * | 1971-05-14 | 1975-06-25 | Glaxo Lab Ltd | Cephalosporin compounds |
FR2346014A1 (fr) * | 1976-01-23 | 1977-10-28 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
JPS609719B2 (ja) * | 1977-08-06 | 1985-03-12 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
US4341775A (en) * | 1978-09-11 | 1982-07-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
US4458072A (en) * | 1980-10-10 | 1984-07-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acyl derivatives |
-
1981
- 1981-09-28 US US06/305,870 patent/US4458072A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-09-28 IL IL63965A patent/IL63965A/xx unknown
- 1981-10-02 AU AU76023/81A patent/AU7602381A/en not_active Abandoned
- 1981-10-05 NZ NZ198558A patent/NZ198558A/en unknown
- 1981-10-05 GR GR66230A patent/GR75075B/el unknown
- 1981-10-06 EP EP81107991A patent/EP0049855B1/de not_active Expired
- 1981-10-06 DE DE8181107991T patent/DE3173643D1/de not_active Expired
- 1981-10-08 FI FI813125A patent/FI813125L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-10-08 MC MC811552A patent/MC1422A1/xx unknown
- 1981-10-09 CA CA000387723A patent/CA1177824A/en not_active Expired
- 1981-10-09 NO NO813420A patent/NO813420L/no unknown
- 1981-10-09 ES ES506142A patent/ES8301235A1/es not_active Expired
- 1981-10-09 DK DK449981A patent/DK449981A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-10-09 PT PT73799A patent/PT73799B/pt unknown
-
1982
- 1982-05-11 ES ES512079A patent/ES8400103A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-04-16 US US06/600,249 patent/US4593093A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-25 JP JP1190710A patent/JPH0242071A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL63965A0 (en) | 1981-12-31 |
DK449981A (da) | 1982-04-11 |
EP0049855B1 (de) | 1986-01-29 |
CA1177824A (en) | 1984-11-13 |
ES506142A0 (es) | 1982-12-01 |
ES512079A0 (es) | 1983-10-16 |
JPH0242071A (ja) | 1990-02-13 |
DE3173643D1 (en) | 1986-03-13 |
IL63965A (en) | 1985-01-31 |
PT73799A (en) | 1981-11-01 |
ES8301235A1 (es) | 1982-12-01 |
US4593093A (en) | 1986-06-03 |
PT73799B (en) | 1983-10-14 |
MC1422A1 (fr) | 1982-10-18 |
AU7602381A (en) | 1982-04-22 |
GR75075B (no) | 1984-07-13 |
ES8400103A1 (es) | 1983-10-16 |
EP0049855A3 (en) | 1983-07-06 |
FI813125L (fi) | 1982-04-11 |
EP0049855A2 (de) | 1982-04-21 |
US4458072A (en) | 1984-07-03 |
NZ198558A (en) | 1985-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA1178271A (en) | Cephalosporin derivatives and process for their preparation | |
JPS6052756B2 (ja) | セフエム誘導体およびその製法 | |
CS208747B2 (en) | Method of making the7-(alfa-oximino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido/cefalosporan acids and derivatives thereof | |
SE453086B (sv) | 2-(2kloracetamidotiazol-4-yl)-2-oximinoettiksyraderivat till anvendning som mellanprodukt for framstellning av motsvarande cefalosporinderivat | |
NO820292L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielle cefem-derivater | |
EP0286145A2 (en) | 3-Heterocyclylthiomethyl cephalosporins | |
US4293550A (en) | Cephalosporin derivatives | |
NO813420L (no) | Acylderivater. | |
NO159797B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive cefalosporinsalter. | |
NZ225754A (en) | Cephalosporin derivatives; medicaments and methods for preparation and treatment | |
NO801400L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av heterocyklylderivater av oksy-imino-substituerte cephalosporiner | |
US4349672A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US5055572A (en) | Cephalosporin derivatives | |
DK159154B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af cephalosporinderivater eller salte deraf | |
NZ211111A (en) | 4-octenes and pharmaceutical compositions | |
CA1114808A (en) | Derivatives of 7-¬substituted oxyiminoacetamido| cephalosporins | |
CA1154009A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
NO752373L (no) | ||
US4680408A (en) | Acyl derivatives | |
US4172891A (en) | Cephalosporins | |
US4412070A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4409387A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4482551A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4431804A (en) | Thiazolylacetamido compounds |