JPS58174387A - 化学化合物 - Google Patents
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- JPS58174387A JPS58174387A JP58034741A JP3474183A JPS58174387A JP S58174387 A JPS58174387 A JP S58174387A JP 58034741 A JP58034741 A JP 58034741A JP 3474183 A JP3474183 A JP 3474183A JP S58174387 A JPS58174387 A JP S58174387A
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- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は式
〔式中Ｒ１は水素又は常用のアミノ保繰基であり、そし
てＲ８は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝
鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル又は５−ブテニル
であるか、或いは基 ― Ｒ’−Ｃ−Ｒ４ ０ＯＨ （喪だしＲ３及びＲ４は、各々独立して水素、メチル又
はエチルであるか、或いはＢｌ及びＲ４は、それらが付
いている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含
有するシクロアルキリデン環であってよい）である〕の
新規なセファロスポリン誘導体、並びにそれらの非毒性
の医薬として使用可能な塩、生理的に加水分解可能なエ
ステル及び溶媒和物に関す木。それらの製法も説明され
ている。
てＲ８は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝
鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル又は５−ブテニル
であるか、或いは基 ― Ｒ’−Ｃ−Ｒ４ ０ＯＨ （喪だしＲ３及びＲ４は、各々独立して水素、メチル又
はエチルであるか、或いはＢｌ及びＲ４は、それらが付
いている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含
有するシクロアルキリデン環であってよい）である〕の
新規なセファロスポリン誘導体、並びにそれらの非毒性
の医薬として使用可能な塩、生理的に加水分解可能なエ
ステル及び溶媒和物に関す木。それらの製法も説明され
ている。
英国特許明細舎弟１．３９９．０８６号は式（式中Ｒは
水素又は有機の基であり、Ｈ＆は炭素原子を経て酸素に
連結されているエーテル化１価有機基であ抄、Ｂは＞Ｓ
又は／′Ｓ→０であり、そしてＰは有機の基である）の
多数のセファロスポリン類を包含する一般的開示を有す
る。然し、２−アミノチアゾール−４−イル基はＲ置換
分として明示されていす、又ＰがＮ−メチルピロリジニ
ウムメチル（又はその窒素原子を経て３−メチル部分に
付いてお妙そしてその窒素原子に他の置換分を有してい
るいずれかの他の完全飽和窒素含有環）であってよいと
いう示唆はない。米国特許４９７１．７７８及びその分
割第４．０２４，１３３号、第４，０２４，１５７号、
第４，０６４，３４６号、第４．０３！１，９５０号、
第４．０７９．１７８号、第４．０９１，２０９号、第
４，０９２，４７７号及び第４．０９Ｓ、８０５号は同
様の開示を有している。
水素又は有機の基であり、Ｈ＆は炭素原子を経て酸素に
連結されているエーテル化１価有機基であ抄、Ｂは＞Ｓ
又は／′Ｓ→０であり、そしてＰは有機の基である）の
多数のセファロスポリン類を包含する一般的開示を有す
る。然し、２−アミノチアゾール−４−イル基はＲ置換
分として明示されていす、又ＰがＮ−メチルピロリジニ
ウムメチル（又はその窒素原子を経て３−メチル部分に
付いてお妙そしてその窒素原子に他の置換分を有してい
るいずれかの他の完全飽和窒素含有環）であってよいと
いう示唆はない。米国特許４９７１．７７８及びその分
割第４．０２４，１３３号、第４，０２４，１５７号、
第４，０６４，３４６号、第４．０３！１，９５０号、
第４．０７９．１７８号、第４．０９１，２０９号、第
４，０９２，４７７号及び第４．０９Ｓ、８０５号は同
様の開示を有している。
米国特許４．２７へ７９３は式
（式中変動項Ｒ１，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４、Ｘ及びＡは、そ
の中で特許請求されている式■の化合物の対応する置換
分の一般的定義を含む）の多数のセファロスポリン誘導
体を包含する一般的開示を有する。然し、種々の置換基
の定義の２０カラム、構造式の７８頁の長さの表及び２
２５の実施例中、Ａが、その窒Ｘ原子を経て５−メチル
部分に付いてお抄その窒素原子に他の置換分を有してい
るＮ−メチルピロリジン（又はいずれかの他の完全飽和
窒素含有異項璋）であってよいという示貿はない。英国
特許明細書画１，６０４，９７１号はそれに一致してお
り、実質的に同一の開示を有している。公告英国特許明
細書画２，０２８．！５０５号（明らかに形式的には関
係がないが）は、同じ広い一般的開示を有しているが、
水素としてのみＡを例示している。
の中で特許請求されている式■の化合物の対応する置換
分の一般的定義を含む）の多数のセファロスポリン誘導
体を包含する一般的開示を有する。然し、種々の置換基
の定義の２０カラム、構造式の７８頁の長さの表及び２
２５の実施例中、Ａが、その窒Ｘ原子を経て５−メチル
部分に付いてお抄その窒素原子に他の置換分を有してい
るＮ−メチルピロリジン（又はいずれかの他の完全飽和
窒素含有異項璋）であってよいという示貿はない。英国
特許明細書画１，６０４，９７１号はそれに一致してお
り、実質的に同一の開示を有している。公告英国特許明
細書画２，０２８．！５０５号（明らかに形式的には関
係がないが）は、同じ広い一般的開示を有しているが、
水素としてのみＡを例示している。
西独０Ｌ８２，８０５，６５５は式
１式中Ｒ’ＮＨは、随意には保護されたアミノ基であり
、Ｒ３１′・・。
、Ｒ３１′・・。
はハロゲン又は随意には置換されたヒドロキシ、チオー
ル又はアミノ基であり、モしてＣ０ＯＲは 随意にはエ
ステル化されたカルボキシル基である）の７−（２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２（シン）メトキ
シイミノアセトアミド〕セファロスポリン酸誘導体を開
示している。
ル又はアミノ基であり、モしてＣ０ＯＲは 随意にはエ
ステル化されたカルボキシル基である）の７−（２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２（シン）メトキ
シイミノアセトアミド〕セファロスポリン酸誘導体を開
示している。
Ｒ２が７ミノ基である時には、それはジ置換されていて
よく、そして置換分は、Ｎ原子と合わせて、なかんずく
ピロリジノ基を形成してよいことも開示されている。然
し、Ｎ−メチル−ピロリジニウムメチル基（又はいずれ
かの他の四級アンモニウム基）の開示はなく、そしてＲ
”Ｇｊ、メチレン基を経て３−位に連結されることはで
きない。
よく、そして置換分は、Ｎ原子と合わせて、なかんずく
ピロリジノ基を形成してよいことも開示されている。然
し、Ｎ−メチル−ピロリジニウムメチル基（又はいずれ
かの他の四級アンモニウム基）の開示はなく、そしてＲ
”Ｇｊ、メチレン基を経て３−位に連結されることはで
きない。
米国特許第４．２７ａ６７１号は式
（式中Ｒ，ＮＨは、随意には保護されたアミノ基でら妙
、そしてＲ３は水素又は「求核化合物の残基」である）
の７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（＆ｙ）−メトキシイミノアセトアミド〕セファロス
ポリ／銹導体を開示している。用語「求核化合物の残基
」は広く定義され、そして次にＰは「四級アンモニウム
基であってよい」と述べられている。ピリジニウム、−
々の置換ピリジニウム、キノリウム、ピコリニウム及び
ルケジニウム；Ｍｌａ級７ンモニウム基として開示され
ている。四級アンモニウム基が、その窒素原子を経て結
合されておりそしてその窒素原子に他の置換分を有して
いる完全飽和窒素含有異項環系よりなっていてよいとい
う示唆はない。英国特許明細書画１゜５８１、８５４号
はそれに一致してお抄、実質的に同一の開示を有してい
る。同じ特許権者に属する他の特許（形式的には関係は
ないが同じような開示を有している）は、米国％ＩＩｆ
４．２０４８９ ？、４，２０５，１８０及び４．２９
ａ６０６、並びに英国特許明細書画１．５３へ２８１号
を含む。
、そしてＲ３は水素又は「求核化合物の残基」である）
の７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（＆ｙ）−メトキシイミノアセトアミド〕セファロス
ポリ／銹導体を開示している。用語「求核化合物の残基
」は広く定義され、そして次にＰは「四級アンモニウム
基であってよい」と述べられている。ピリジニウム、−
々の置換ピリジニウム、キノリウム、ピコリニウム及び
ルケジニウム；Ｍｌａ級７ンモニウム基として開示され
ている。四級アンモニウム基が、その窒素原子を経て結
合されておりそしてその窒素原子に他の置換分を有して
いる完全飽和窒素含有異項環系よりなっていてよいとい
う示唆はない。英国特許明細書画１゜５８１、８５４号
はそれに一致してお抄、実質的に同一の開示を有してい
る。同じ特許権者に属する他の特許（形式的には関係は
ないが同じような開示を有している）は、米国％ＩＩｆ
４．２０４８９ ？、４，２０５，１８０及び４．２９
ａ６０６、並びに英国特許明細書画１．５３へ２８１号
を含む。
米国特許第４，１６Ｂ、５０９号は式
ｃ式中Ｒはフェニル、チェニル又はフリルである：Ｒ’
及びａｂは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル
、フェニル、ナフチル、チェニル、フリル、カルボキシ
、アルコキシカルボニル又はシアノであるか、或いはＲ
１及びＨｂは、それらが付いている炭素原子と合わせて
、シクロアルキリデン又はシクロアルキリデンを形成す
る；ｍ及びｎは、ｍ及びｎの合計が０又は１であるよう
に各４口又は１である：そしそＲ１は、それが付いてい
る窒素原子と合わせて、広く定義されているが、とねわ
け飽和５員環でなくてもよい）のセファロスポリン誘導
体を開示している。
及びａｂは、独立して水素、アルキル、シクロアルキル
、フェニル、ナフチル、チェニル、フリル、カルボキシ
、アルコキシカルボニル又はシアノであるか、或いはＲ
１及びＨｂは、それらが付いている炭素原子と合わせて
、シクロアルキリデン又はシクロアルキリデンを形成す
る；ｍ及びｎは、ｍ及びｎの合計が０又は１であるよう
に各４口又は１である：そしそＲ１は、それが付いてい
る窒素原子と合わせて、広く定義されているが、とねわ
け飽和５員環でなくてもよい）のセファロスポリン誘導
体を開示している。
式
を有する化合物がその例５に例示されている。英国特許
明細置薬１．５９１．４３９号はそれに一致してお９、
実質的に同一の開示を有している。この特許には、８置
換分が２−アミノチアゾール−４−イル部分であってよ
いこと、又はイミノ置換分がカルボキシル基を含有しな
いことの示唆はない。
明細置薬１．５９１．４３９号はそれに一致してお９、
実質的に同一の開示を有している。この特許には、８置
換分が２−アミノチアゾール−４−イル部分であってよ
いこと、又はイミノ置換分がカルボキシル基を含有しな
いことの示唆はない。
本発明は式
〔式中Ｒ１は水素又は常用のアミノ保護基であり、そし
てＰは、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖
アルキル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテニルで
あるか、或いは基 Ｒ３−Ｃ−Ｒ４ 暴 ０ＯＨ （ただしＲ３及びＲ４は、各々独立して水嵩、メチル又
はエチルであるか、又はＢｌ及びＲ４は、それらが付い
ている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含有
するシクロアルキリデン環であってよい）である〕、並
びにその非毒性の医薬として使用可能な塩及び生理的に
加水分解可能なエステルに関する。本発明の範囲内には
、式Ｉの化合物の溶媒和物（水和物を含む）、並びに式
■の化合物の互変異性形態、例えば２−アミノチアゾー
ル−４−イル部分の２−イミノチアゾリン−４−イル形
態も包含される。
てＰは、１〜３個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖
アルキル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテニルで
あるか、或いは基 Ｒ３−Ｃ−Ｒ４ 暴 ０ＯＨ （ただしＲ３及びＲ４は、各々独立して水嵩、メチル又
はエチルであるか、又はＢｌ及びＲ４は、それらが付い
ている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含有
するシクロアルキリデン環であってよい）である〕、並
びにその非毒性の医薬として使用可能な塩及び生理的に
加水分解可能なエステルに関する。本発明の範囲内には
、式Ｉの化合物の溶媒和物（水和物を含む）、並びに式
■の化合物の互変異性形態、例えば２−アミノチアゾー
ル−４−イル部分の２−イミノチアゾリン−４−イル形
態も包含される。
構造式に示されるとおり、式Ｉの化合物は、アルコキシ
イミノ（又はアルケニロキシイミノ）基又はカルボキシ
置換アルコキシイミノ基に関して［シンＪ（ａｙｎ）又
は間装置を有する。これらの化合物は幾何異性体である
ので、［アンチＪ （ａｎｔｉ）異性体のいくりかも存
在してよい。本発明は、少なくとも９０％の「シン」異
性体を含有する式ｌの化合物を包含する。好適には式Ｉ
の化合物は、本質的Ｋ１−１対応するＵアンチ」異性体
を含まない「シン」異性体である。
イミノ（又はアルケニロキシイミノ）基又はカルボキシ
置換アルコキシイミノ基に関して［シンＪ（ａｙｎ）又
は間装置を有する。これらの化合物は幾何異性体である
ので、［アンチＪ （ａｎｔｉ）異性体のいくりかも存
在してよい。本発明は、少なくとも９０％の「シン」異
性体を含有する式ｌの化合物を包含する。好適には式Ｉ
の化合物は、本質的Ｋ１−１対応するＵアンチ」異性体
を含まない「シン」異性体である。
式■の化合物の医薬として使用可能な塩は、アルカリ金
属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）及びアルカリ
土類金禰塩（例えばカルシウム塩）のような無機塩基の
塩、アンモニウム塩、有機塩基の塩（例えばトリエチル
アミン、プロカイン、フェネチルベンジルアミン、ジベ
ンジルエチレンジアミン及びペニシリン及びセファロス
ポリンの技術分野で使用されている他の有機塩基との）
、並びに酸付加塩（例えば塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硝
酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、酢酸又はトリフ
ロロ酢酸及びペニシリン及びセファロスポリンの技術分
野で使用されている他の酸との塩）を包含する。生理的
に加水分解可能なエステルは、アシロキシアルキルエス
テル、例えばアセトキシメチル、ア七ｔキ７エチル、ビ
バロイロキシメチル等のような（低級）アルカノイル（
低級）アルキルエステルを包含する。塩基の塩及びエス
テルは、式Ｉの化合物のカルボキシル基のいずれか一方
について形成させることができる。
属塩（例えばナトリウム及びカリウム塩）及びアルカリ
土類金禰塩（例えばカルシウム塩）のような無機塩基の
塩、アンモニウム塩、有機塩基の塩（例えばトリエチル
アミン、プロカイン、フェネチルベンジルアミン、ジベ
ンジルエチレンジアミン及びペニシリン及びセファロス
ポリンの技術分野で使用されている他の有機塩基との）
、並びに酸付加塩（例えば塩酸、臭化水素酸、ギ酸、硝
酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、酢酸又はトリフ
ロロ酢酸及びペニシリン及びセファロスポリンの技術分
野で使用されている他の酸との塩）を包含する。生理的
に加水分解可能なエステルは、アシロキシアルキルエス
テル、例えばアセトキシメチル、ア七ｔキ７エチル、ビ
バロイロキシメチル等のような（低級）アルカノイル（
低級）アルキルエステルを包含する。塩基の塩及びエス
テルは、式Ｉの化合物のカルボキシル基のいずれか一方
について形成させることができる。
Ｗが水素である式Ｉの化合物は、種々のグラム陽性及び
グラム陰性＃ｌ菌に対して高い抗菌活性を示し、動物（
ヒトを含む）の細菌感染の処置の際有用である。式Ｉの
化合物は、既知の医薬用担体及び賦形剤を利用する常法
によって非経口の用途に製剤化することができ、単位投
薬形態か又は多回投楽谷器に入れて供することができる
。組成物は、油性又は水性媒体中溶液、懸濁液、又は乳
濁液の形−であってよく、常用の分散剤、懸濁剤又は安
定剤を含有していてよい。組成物は又、使用前、例えば
無菌のパイロジエ／を含まない水を用いて、再構成され
る乾燥粉末の形態であってよい。式■の化合物は又、コ
コアバター又は他のグリセライドのような常用の生薬基
剤な利用する生薬として製剤化することができる。本発
明の化合物は、所望の場合には、ペニシリン類又は他の
セフロスポリン類のような他の□ 抗生物質と配合して投与することができる。
グラム陰性＃ｌ菌に対して高い抗菌活性を示し、動物（
ヒトを含む）の細菌感染の処置の際有用である。式Ｉの
化合物は、既知の医薬用担体及び賦形剤を利用する常法
によって非経口の用途に製剤化することができ、単位投
薬形態か又は多回投楽谷器に入れて供することができる
。組成物は、油性又は水性媒体中溶液、懸濁液、又は乳
濁液の形−であってよく、常用の分散剤、懸濁剤又は安
定剤を含有していてよい。組成物は又、使用前、例えば
無菌のパイロジエ／を含まない水を用いて、再構成され
る乾燥粉末の形態であってよい。式■の化合物は又、コ
コアバター又は他のグリセライドのような常用の生薬基
剤な利用する生薬として製剤化することができる。本発
明の化合物は、所望の場合には、ペニシリン類又は他の
セフロスポリン類のような他の□ 抗生物質と配合して投与することができる。
単位投薬形態で提供される時組成物は、好適には約５０
〜約１５００■の式ｌの活性成分を含有する。成人の処
置に対する用量は、好適には１日約５００〜約５０００
ｗｇであ転投与頻度及び径路による。成人に筋肉内又は
靜詠内に投与される時には、全用量１日約７５０〜約ｓ
ｏ ｏ ｏｑ分割投与が普通十分であるが、化合物の
中にはそれよ抄高い１日量がシュードモナス（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ）感染の場合に望ましいことがある。
〜約１５００■の式ｌの活性成分を含有する。成人の処
置に対する用量は、好適には１日約５００〜約５０００
ｗｇであ転投与頻度及び径路による。成人に筋肉内又は
靜詠内に投与される時には、全用量１日約７５０〜約ｓ
ｏ ｏ ｏｑ分割投与が普通十分であるが、化合物の
中にはそれよ抄高い１日量がシュードモナス（Ｐｓｅｕ
ｄｏｍｏｎａｓ）感染の場合に望ましいことがある。
式■の好適な化合物は、Ｂｌが水素でありそしてＭ！メ
チル又はエチルであるか、又はＲ３及びＲ４が各々独立
して水素又はメチルであるものである。最も好適な化合
物においては、Ｒ３がメチルであるか又はＲａ及びＲ４
が各々メチルである。本発明の化合物の主な評価に際し
ては、これら化合物及び２３の参考化合物〔セフオタキ
シム′・・・： （ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ）及びセフタジジム（ｅｅｆｔ
ａｚｉｄｉｍｅ））の最小阻止濃度（ＭＩＣ）が、６群
の試験菌３２株に対してミュラー−ヒントン寒天中２倍
連続寒天希釈法によって決定された。この試験において
決定されたＭＩＣの幾何平均を表１及び４に示す。
チル又はエチルであるか、又はＲ３及びＲ４が各々独立
して水素又はメチルであるものである。最も好適な化合
物においては、Ｒ３がメチルであるか又はＲａ及びＲ４
が各々メチルである。本発明の化合物の主な評価に際し
ては、これら化合物及び２３の参考化合物〔セフオタキ
シム′・・・： （ｃｅｆｏｔａｘｉｍｅ）及びセフタジジム（ｅｅｆｔ
ａｚｉｄｉｍｅ））の最小阻止濃度（ＭＩＣ）が、６群
の試験菌３２株に対してミュラー−ヒントン寒天中２倍
連続寒天希釈法によって決定された。この試験において
決定されたＭＩＣの幾何平均を表１及び４に示す。
（セフオタキシム；比較化合物）
０ＯＨ
（セフタジジム；比較化合物）
Ｈｓ
（試験化合物）
（Ｇ−）−…及び（Ｇ−）一層群の試験ＩＮＫ対して試
験化合物はすべてセフオタキシムより活性が大きく、最
も好適な化合物１ｍはそれよりいちじるしく活性である
ことが判る。（Ｇ＋）−１ｍ及び（Ｇ＋）−１ｂ群の試
験菌に対して試験化合物はすべてセフタジジムよ抄活性
でＴｏ抄、最も好適な化合物１ｍは、（Ｇ−）−腸を除
いたすべての群の試験−に対してセフタジジムよりいち
じるしく活性である。
験化合物はすべてセフオタキシムより活性が大きく、最
も好適な化合物１ｍはそれよりいちじるしく活性である
ことが判る。（Ｇ＋）−１ｍ及び（Ｇ＋）−１ｂ群の試
験菌に対して試験化合物はすべてセフタジジムよ抄活性
でＴｏ抄、最も好適な化合物１ｍは、（Ｇ−）−腸を除
いたすべての群の試験−に対してセフタジジムよりいち
じるしく活性である。
（Ｇ−Ｌｕｌ１群の鉋は、セフタジジムに対しての方が
いくらか活性であった。
いくらか活性であった。
最も好適な化合物１ｍ及び参考化合物（セフオタキシム
及びセフタジジム）の吸収が、マウスで２０ｑ／Ｋｇの
用量で試験化合物（ｐ、ＩＭリンｅ緩衝液＊ ｐ Ｈ７
Ｋ＠解）の１回筋肉内注射に引続いて決定され九。眼側
からヘパリン化毛細管中に血液試料を集め、試験菌とし
てモルガネラ・用してミュラー−ヒントン培地中定量し
た。種々の時間間陽における血中濃度、半減値（ｔＨ）
及び面積値（ムＵＣ）を表２に示す。
及びセフタジジム）の吸収が、マウスで２０ｑ／Ｋｇの
用量で試験化合物（ｐ、ＩＭリンｅ緩衝液＊ ｐ Ｈ７
Ｋ＠解）の１回筋肉内注射に引続いて決定され九。眼側
からヘパリン化毛細管中に血液試料を集め、試験菌とし
てモルガネラ・用してミュラー−ヒントン培地中定量し
た。種々の時間間陽における血中濃度、半減値（ｔＨ）
及び面積値（ムＵＣ）を表２に示す。
好適な式１ｍの化合物、セフオタキシム及びセフタジジ
ムに対して抵抗性の面を同定する試験も実施した。エン
テロバクチリアセ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃ＠
ａｅ） ２４０株に対するこれら５釉の化合物のＭＩＣ
が、ミュラー−ヒントン培地中決定され、試験化合物の
少なくとも１種について８又はそれより大きいＭＩＣを
任意に抵抗ｌｌ！を示すとし友。
ムに対して抵抗性の面を同定する試験も実施した。エン
テロバクチリアセ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃ＠
ａｅ） ２４０株に対するこれら５釉の化合物のＭＩＣ
が、ミュラー−ヒントン培地中決定され、試験化合物の
少なくとも１種について８又はそれより大きいＭＩＣを
任意に抵抗ｌｌ！を示すとし友。
２４０株のうち、２７は試験化合物の少なくとも１種に
抵抗性であることが見出された。化合物１ａＫ抵抗性で
ある３薗、セフタジジムに抵抗性である１５−及びセフ
オタキ（試験化合物） 表 ４ （Ｇ＋）−１ａ （Ｓ ５ｔｒａ量ｍｓ） １４ １．８
５．１（Ｇ＋）−１ｂ （５） ３５
２．２ １２（Ｇ−）−１ａ （５）
α０６６ ［１０１５１１０７０α））−ｆｂ
（６） ［１７９（１３５１，７（Ｇ−）−１（
５） １．２ ４．１ ２．６
（Ｇ−）−１１１（６） ４．０ ２２
１．８（Ｇ＋）−１ａ ：ペニシリン感受性
Ｓ、オーレウス（５株）（ｃ＋）−１ｂ ：ペニシリン
抵抗性Ｓ、オーレウス（５株）（（ｒ−）−１ｔ ：セ
７アロチン感受性モシプ（２株）、４トニユーモニエ（
１株）及びＰｒ、 ミラヒリス（２株） （Ｇ−）−１ｂ ：セファロチン抵抗性ａコーリ（３株
）及びＫｌ。
抵抗性であることが見出された。化合物１ａＫ抵抗性で
ある３薗、セフタジジムに抵抗性である１５−及びセフ
オタキ（試験化合物） 表 ４ （Ｇ＋）−１ａ （Ｓ ５ｔｒａ量ｍｓ） １４ １．８
５．１（Ｇ＋）−１ｂ （５） ３５
２．２ １２（Ｇ−）−１ａ （５）
α０６６ ［１０１５１１０７０α））−ｆｂ
（６） ［１７９（１３５１，７（Ｇ−）−１（
５） １．２ ４．１ ２．６
（Ｇ−）−１１１（６） ４．０ ２２
１．８（Ｇ＋）−１ａ ：ペニシリン感受性
Ｓ、オーレウス（５株）（ｃ＋）−１ｂ ：ペニシリン
抵抗性Ｓ、オーレウス（５株）（（ｒ−）−１ｔ ：セ
７アロチン感受性モシプ（２株）、４トニユーモニエ（
１株）及びＰｒ、 ミラヒリス（２株） （Ｇ−）−１ｂ ：セファロチン抵抗性ａコーリ（３株
）及びＫｌ。
ニューモニエ（３株）
（Ｇ−）−纏： Ｐａ、エルギノサ（６株）（ａ）５実
験の平均 化合物Ｉｍは、（Ｇ−）−１群の試験菌に対してセフオ
タキシムよ９活性であり、（Ｇ−）一層群の試験菌（Ｐ
ｍ−工＾ギノサ）に対してセフオタキシムよ抄いちじる
しく活性であったことが判る。（Ｇ −）−１（Ｐｓ、
エルギノサ）を除いてすべての群のダラム陰性試験菌に
対してセフタジジムよ９活性であった。（Ｇ−）一層群
は、セフタジジムに対しての方がいくらか感受性であっ
た。
験の平均 化合物Ｉｍは、（Ｇ−）−１群の試験菌に対してセフオ
タキシムよ９活性であり、（Ｇ−）一層群の試験菌（Ｐ
ｍ−工＾ギノサ）に対してセフオタキシムよ抄いちじる
しく活性であったことが判る。（Ｇ −）−１（Ｐｓ、
エルギノサ）を除いてすべての群のダラム陰性試験菌に
対してセフタジジムよ９活性であった。（Ｇ−）一層群
は、セフタジジムに対しての方がいくらか感受性であっ
た。
他の−ｔｈｌにおいては、本発明は、式１の化合物の製
法に関する。容易に入手できる原料セファロスポリンを
７−及び５−位上別の置換分を有する他のセファロスポ
リンに変換する２種の基本操作がある。最初７−置換分
を除きそしてそれを所望の７−置換分に代え、次に所望
の５−置換分を入れることができる。別法として、最初
所望の３−置換分を入れ、次に７−置換分を交換してよ
い。式■の化合物はいずれか一方の操作によって製造す
ることができ、両者系本発明の範囲に包含されるが、最
初所望の７−置換分を・′：１：： 入れ、次に所望の５−＃部分を入れるのが好適である。
法に関する。容易に入手できる原料セファロスポリンを
７−及び５−位上別の置換分を有する他のセファロスポ
リンに変換する２種の基本操作がある。最初７−置換分
を除きそしてそれを所望の７−置換分に代え、次に所望
の５−置換分を入れることができる。別法として、最初
所望の３−置換分を入れ、次に７−置換分を交換してよ
い。式■の化合物はいずれか一方の操作によって製造す
ることができ、両者系本発明の範囲に包含されるが、最
初所望の７−置換分を・′：１：： 入れ、次に所望の５−＃部分を入れるのが好適である。
好適な操作を下に反応図式１に示し、一方別操作を反応
図式２に示す。略号Ｉ″Ｔｒ」はトリチル（トリフェニ
ルメチル）基を表わし、このものは好適なアミノ保護基
であも略号［Ｐ ｈｊはフェニル基を表わす。かくして
、−Ｃ）Ｉ（Ｐｈ）ｍ部分はベンズヒドリル基であり、
このものは好適なカルボキシル保禮基である。反応図式
３及び４は、Ｒ１が水素でＴｏ抄そしてＲ１及びＲ４が
各々メチルである化合物（■−）の製造を示す。
図式２に示す。略号Ｉ″Ｔｒ」はトリチル（トリフェニ
ルメチル）基を表わし、このものは好適なアミノ保護基
であも略号［Ｐ ｈｊはフェニル基を表わす。かくして
、−Ｃ）Ｉ（Ｐｈ）ｍ部分はベンズヒドリル基であり、
このものは好適なカルボキシル保禮基である。反応図式
３及び４は、Ｒ１が水素でＴｏ抄そしてＲ１及びＲ４が
各々メチルである化合物（■−）の製造を示す。
反応図式１
反応図式２
ＣＯＯＣＨ（Ｐｈ ）１
反応図式５
ＣＯＯＣ（ＣＨａ）ｓ
ｉ・
■Ｃ００Ｃ（ＣＨａ ）ｓ ＣＯＯＣ（ＣＨｓ）ｓ 反応図式４ ＣＯＯＣＲ（Ｐｈ ）＊ ＯＯＨ 上の反応図式は、式■の化合物の製造のための好適な多
工程操作を示すが、各反応図式の鍵となる工程中使用さ
れる中間体を製造するために他の出発物質及び操作を利
用することができることが認められる。かくして、反応
図式■中鍵となる工程は、化合物■のＮ−メチルピロリ
ジンとの反応である。化合物■はそれ自体他の操作によ
って製造することができる。同様に、反応図式２中の鍵
となる工程は、化合物産の化合物■によるアシル化であ
る。化合物産及び■は共に他の操作によって製造するこ
とができる。
■Ｃ００Ｃ（ＣＨａ ）ｓ ＣＯＯＣ（ＣＨｓ）ｓ 反応図式４ ＣＯＯＣＲ（Ｐｈ ）＊ ＯＯＨ 上の反応図式は、式■の化合物の製造のための好適な多
工程操作を示すが、各反応図式の鍵となる工程中使用さ
れる中間体を製造するために他の出発物質及び操作を利
用することができることが認められる。かくして、反応
図式■中鍵となる工程は、化合物■のＮ−メチルピロリ
ジンとの反応である。化合物■はそれ自体他の操作によ
って製造することができる。同様に、反応図式２中の鍵
となる工程は、化合物産の化合物■によるアシル化であ
る。化合物産及び■は共に他の操作によって製造するこ
とができる。
反応図式５中の鍵となる工程は、化合物ＭａＩｔ）Ｎ−
メチルピロリジンとの反応である。化合物■ａはそれ自
体他の操作によって製造することができる。同様に、反
応図式４中鍵となる工程は、化合物産の化合物１ａ’に
よるアシル化である。化合物産及び［１，／は共に他の
操作によって製造することかできる。
メチルピロリジンとの反応である。化合物■ａはそれ自
体他の操作によって製造することができる。同様に、反
応図式４中鍵となる工程は、化合物産の化合物１ａ’に
よるアシル化である。化合物産及び［１，／は共に他の
操作によって製造することかできる。
本発明は式
〔式中Ｐは、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分
校鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテニ
ルであるか、或いは基 ＲＡ ＣＲ４ ０ＯＨ （ただしＲ１及びＲ４は、各々独立して水素、メチル又
はエチルであるか、或いはＲ１及びＲ４は、それらが付
いている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含
有するシクロアルキリデン環であってよい）である〕の
化合物、並びにその非毒性の医薬として使用可能な塩、
生理的に加水分解可能なエステル及び溶媒和物の製法を
提供し、その方法は式 Ｃ式中Ｒ３は上に定義されるとおりであり、Ｂ１は常用
のカルボキシル保護基であ抄そしてＢ３は常用のアミノ
保護基である）の化合物をＮ−メチルピロリジンと反応
させて式の化合物を製造し、そして次に常法ですべての
保護基を除去することよりなるか又は式 （式中Ｒ１及びＲ４は−ｈＫ定義されるとお抄であり、
Ｂｌ及１□ びＢａは冨用のカルボキシル保護基であ転そしてＢ”
４１常用のアミノ保護基である）の化合物をＮ−メチル
ピロリジンと反応させて式 の化合物を製造し、そして次に常法ですべての保護基を
除去することよねなる。
校鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテニ
ルであるか、或いは基 ＲＡ ＣＲ４ ０ＯＨ （ただしＲ１及びＲ４は、各々独立して水素、メチル又
はエチルであるか、或いはＲ１及びＲ４は、それらが付
いている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含
有するシクロアルキリデン環であってよい）である〕の
化合物、並びにその非毒性の医薬として使用可能な塩、
生理的に加水分解可能なエステル及び溶媒和物の製法を
提供し、その方法は式 Ｃ式中Ｒ３は上に定義されるとおりであり、Ｂ１は常用
のカルボキシル保護基であ抄そしてＢ３は常用のアミノ
保護基である）の化合物をＮ−メチルピロリジンと反応
させて式の化合物を製造し、そして次に常法ですべての
保護基を除去することよりなるか又は式 （式中Ｒ１及びＲ４は−ｈＫ定義されるとお抄であり、
Ｂｌ及１□ びＢａは冨用のカルボキシル保護基であ転そしてＢ”
４１常用のアミノ保護基である）の化合物をＮ−メチル
ピロリジンと反応させて式 の化合物を製造し、そして次に常法ですべての保護基を
除去することよねなる。
反応は、塩化メチレン、クロロホルム、エチルニーｆｈ
、ヘキサン酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル郷のような非水有機溶媒、或いは前記溶媒の混合
物中で実施される。反応は便利には約−１０℃〜約＋５
（ｌの温度において実施される：普通室温で反応を実施
するのが好適である。化合物ＸＰＩ又はＸＰ／ａモル当
り少なくとも１モルのＮ−メチルピロリジンを使用する
べきである；普通約５０Ｓ〜１００チ過剰のＮ−メチル
ピロリジンを利用するのが好適である。
、ヘキサン酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル郷のような非水有機溶媒、或いは前記溶媒の混合
物中で実施される。反応は便利には約−１０℃〜約＋５
（ｌの温度において実施される：普通室温で反応を実施
するのが好適である。化合物ＸＰＩ又はＸＰ／ａモル当
り少なくとも１モルのＮ−メチルピロリジンを使用する
べきである；普通約５０Ｓ〜１００チ過剰のＮ−メチル
ピロリジンを利用するのが好適である。
上の反応中８１及びＢｌとして使用するのに適当なカル
ボキシル保護基は当該技術熟練者に周知であ転ベンジル
、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル及ヒシフ
ェニルメチル（ベンズヒドリル）のようなアールアルキ
ル基；ｔ−ブチルのようなアルキル基； ２．２．２−
）リクロロエチルのようなハロアルキル基、並びに文
献、例えば英国特許１、３９９．０８６に記載されてい
る他のカルボキシル保護基を包含する。酸で処理するこ
とによって容易に除去されるカルボキシル保護基を利用
するのが好適である。％に好適なカルボキシル保護基は
ベンズヒドリル及びｔ−ブチル部分である。
ボキシル保護基は当該技術熟練者に周知であ転ベンジル
、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル及ヒシフ
ェニルメチル（ベンズヒドリル）のようなアールアルキ
ル基；ｔ−ブチルのようなアルキル基； ２．２．２−
）リクロロエチルのようなハロアルキル基、並びに文
献、例えば英国特許１、３９９．０８６に記載されてい
る他のカルボキシル保護基を包含する。酸で処理するこ
とによって容易に除去されるカルボキシル保護基を利用
するのが好適である。％に好適なカルボキシル保護基は
ベンズヒドリル及びｔ−ブチル部分である。
Ｂ３として使用するのに適当なアミノ保護基は当腋技術
において周知であり、トリチル基及びクロロアセチルの
ようなアシル基を包含する。酸で処理することＫよって
容易に除去されるアミノ保護基、例えばトリチル基が好
適である。
において周知であり、トリチル基及びクロロアセチルの
ようなアシル基を包含する。酸で処理することＫよって
容易に除去されるアミノ保護基、例えばトリチル基が好
適である。
本発明は文武
０
〔式中Ｒ３は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は
分枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテ
ニルであるか、或いは基 Ｒ”−Ｃ−Ｒ’ ０ＯＨ （ただしＲ１及びＲ４は、各々独立して水素、メチル又
はエチルであるか、或いはＲ３及びＲ４は、それらが付
いている炭素原子と合わせて、５〜５個の一累原子を含
有するシフ′□１ ０アルキリデン環であってよい）である〕の化合物、並
びにその非毒性の医薬として使用可能な塩、生理的に加
水分解可能なエステル及び溶媒和物の製法を提供し、そ
の方法の化合物又はそのＮ＝シリル酵導体（式中８１は
水素又は常用のカルボキシル保護基であル）ヲ式の酸の
アシル化誘導体（式中８１は常用のアミノ保護基であ転
そしてＲｓは上に定義されるとおりである）でアシル化
して式 の化合物を製造し、次にすべての保護基を除去するが、
又は化合物ＸＭ又はそのＮ−シリル誘導体を式％式％ の酸のアシル化誘導体ｃ式中Ｂｌは常用のア之ノ保藤基
であり、Ｒ３は常用のカルボキシル保躾基であり、そし
てＨａ及びＲ“は、各々独立して水素、メチル又はエチ
ルであるか、或いはＲ１及びＲ４は、それらが付いてい
る炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含有する
シクロアルヶニリデン環であってよい）でアシル化して
式の化合物を製造し、次にすべての保Ｓ基を除去するこ
とよりなる。
分枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテ
ニルであるか、或いは基 Ｒ”−Ｃ−Ｒ’ ０ＯＨ （ただしＲ１及びＲ４は、各々独立して水素、メチル又
はエチルであるか、或いはＲ３及びＲ４は、それらが付
いている炭素原子と合わせて、５〜５個の一累原子を含
有するシフ′□１ ０アルキリデン環であってよい）である〕の化合物、並
びにその非毒性の医薬として使用可能な塩、生理的に加
水分解可能なエステル及び溶媒和物の製法を提供し、そ
の方法の化合物又はそのＮ＝シリル酵導体（式中８１は
水素又は常用のカルボキシル保護基であル）ヲ式の酸の
アシル化誘導体（式中８１は常用のアミノ保護基であ転
そしてＲｓは上に定義されるとおりである）でアシル化
して式 の化合物を製造し、次にすべての保護基を除去するが、
又は化合物ＸＭ又はそのＮ−シリル誘導体を式％式％ の酸のアシル化誘導体ｃ式中Ｂｌは常用のア之ノ保藤基
であり、Ｒ３は常用のカルボキシル保躾基であり、そし
てＨａ及びＲ“は、各々独立して水素、メチル又はエチ
ルであるか、或いはＲ１及びＲ４は、それらが付いてい
る炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含有する
シクロアルヶニリデン環であってよい）でアシル化して
式の化合物を製造し、次にすべての保Ｓ基を除去するこ
とよりなる。
式Ｘ■又は）！Ｍａの酸のアシル化誘導体は、酸ハロゲ
ン化物（そして特に酸塩化物）、混合酸無水物（ピバリ
ン酸を用いて生成する酸無水物又はクロロギ酸エチルの
ようなＩ・ロホルメート等）、並びに活性化エステル（
ジクロロへキシルカルボジイミドのような縮合剤の存在
下ＫＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて生成さ
せることができるもの等）を包含する。アシル化は又、
ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール又はインキサゾリウム塩のような縮合剤の存在下
に式■又はηｈの遊離酸を使用することによって行なう
ことができる。本明細書中使用される場合、用語式■又
はＸｖａの酸の「アシル化誘導体」は、上述したような
縮合剤の存在下の遊離酸自身を包含する。式■又はＸＶ
ｌｍの酸の好適なアシル化誘導体は酸塩化物（好適には
酸結合剤しそして特にトリエチルアミン、ジメチルアニ
リン又はピリジンのような三級アミン酸結合剤）の存在
下に使用される）である。
ン化物（そして特に酸塩化物）、混合酸無水物（ピバリ
ン酸を用いて生成する酸無水物又はクロロギ酸エチルの
ようなＩ・ロホルメート等）、並びに活性化エステル（
ジクロロへキシルカルボジイミドのような縮合剤の存在
下ＫＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用いて生成さ
せることができるもの等）を包含する。アシル化は又、
ジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール又はインキサゾリウム塩のような縮合剤の存在下
に式■又はηｈの遊離酸を使用することによって行なう
ことができる。本明細書中使用される場合、用語式■又
はＸｖａの酸の「アシル化誘導体」は、上述したような
縮合剤の存在下の遊離酸自身を包含する。式■又はＸＶ
ｌｍの酸の好適なアシル化誘導体は酸塩化物（好適には
酸結合剤しそして特にトリエチルアミン、ジメチルアニ
リン又はピリジンのような三級アミン酸結合剤）の存在
下に使用される）である。
アシル化が酸ハロゲン化物を用いて実施される時には、
水性反応媒質を利用することが可能であるが、非水性媒
質が好適である。酸無水物、活性化エステル、或いは縮
合剤の存在下の遊離酸がアシル化に使用される時には、
反応媒質は非水性であるべきである。アシル化反応に％
に好適な溶媒は、塩化メチレン及びクロロホルムのよう
なＩ・ロゲン化炭化水素であるが、ジメチルアセトアミ
ド又はジメチルホルムアミドのような三級アミド、並び
にテトラヒドロフラン、アセトニトリル等のような他の
常用の溶媒を利用してよい。
水性反応媒質を利用することが可能であるが、非水性媒
質が好適である。酸無水物、活性化エステル、或いは縮
合剤の存在下の遊離酸がアシル化に使用される時には、
反応媒質は非水性であるべきである。アシル化反応に％
に好適な溶媒は、塩化メチレン及びクロロホルムのよう
なＩ・ロゲン化炭化水素であるが、ジメチルアセトアミ
ド又はジメチルホルムアミドのような三級アミド、並び
にテトラヒドロフラン、アセトニトリル等のような他の
常用の溶媒を利用してよい。
アシル化反応は、約−５０℃〜約＋５０Ｃのｍ［で実施
することができる。然し、好適には室温以下そして最も
好適には約−３０℃〜約ＯＣにおいて実施される。弐Ｘ
Ｍの化合物を−１ぼ化学量−量の成用又はＸＶｌｍのア
シル化剤でアシル化するのが通常好適であるが、小過剰
（例えば５〜２５％）のアシル化剤を利用してよい。
することができる。然し、好適には室温以下そして最も
好適には約−３０℃〜約ＯＣにおいて実施される。弐Ｘ
Ｍの化合物を−１ぼ化学量−量の成用又はＸＶｌｍのア
シル化剤でアシル化するのが通常好適であるが、小過剰
（例えば５〜２５％）のアシル化剤を利用してよい。
式Ｘ■の化合物は、そのＮ−シリル誘導体の形態でアシ
ル化する（非水性反応媒質を利用する時）ことが好適で
ある。この仁とは、化合物ｘ■の溶液に成用又は追りの
アシル化剤の添加の前に適当なシリル化剤（例えばＮ、
０−ビストリメチルシリルアセトアミドを単に添加する
仁とｋよって系内で行なうのが便利である。化合物ＸＭ
モル当抄約５モルのシリル化剤を利用するのが好適であ
るが、このことは決定的ではない。シリル化合物は、水
の添加によってアシル化の後容易に除去される。
ル化する（非水性反応媒質を利用する時）ことが好適で
ある。この仁とは、化合物ｘ■の溶液に成用又は追りの
アシル化剤の添加の前に適当なシリル化剤（例えばＮ、
０−ビストリメチルシリルアセトアミドを単に添加する
仁とｋよって系内で行なうのが便利である。化合物ＸＭ
モル当抄約５モルのシリル化剤を利用するのが好適であ
るが、このことは決定的ではない。シリル化合物は、水
の添加によってアシル化の後容易に除去される。
カルボキシル及びアミノ保護誘導体を含む式■又はＸ％
１ｍのアシル化酸は、当該技術分野において既知である
か又は既知の操作によって製造することができる。かく
して、（Ｚ） −２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸（Ｉｌａ）は、米国特許４
．２５ａ０４１及び英国特許出願第４０２５，３９８号
に記載されている一般操作によって製造された。その中
に報告されている融点は１５２〜１５６℃（分解）であ
ったが、本発明者らの手ではこの化合物は１７４〜１７
５℃（分解）において融解し喪。
１ｍのアシル化酸は、当該技術分野において既知である
か又は既知の操作によって製造することができる。かく
して、（Ｚ） −２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプ
ロプ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸（Ｉｌａ）は、米国特許４
．２５ａ０４１及び英国特許出願第４０２５，３９８号
に記載されている一般操作によって製造された。その中
に報告されている融点は１５２〜１５６℃（分解）であ
ったが、本発明者らの手ではこの化合物は１７４〜１７
５℃（分解）において融解し喪。
製造部１
乾燥ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１００ｍＬ）
中（Ｚ） −２−ヒドロキシイミノ−２−（２−ｊリチ
ルアミノーチアゾール−４−イル）酢酸エチル（鳳）（
ａｏｏｔ。
中（Ｚ） −２−ヒドロキシイミノ−２−（２−ｊリチ
ルアミノーチアゾール−４−イル）酢酸エチル（鳳）（
ａｏｏｔ。
１α９ミリモル）、ＣＨ３Ｉ （２，０４ｍＬ、 ５２
．８ミリモル）及びＫｚＣＯｓ（４５４ｆ、 ５２．８
ミリモル）の混合物を室温で一夜攪拌し、次に水（２５
０ｍ）に注いだ。生成した沈殿をｐ過によって集め、水
洗し、乾燥して標題の化合物（５，１５Ｆ、定量的収量
）を得た。ｍＰ １１５℃（分解）。
．８ミリモル）及びＫｚＣＯｓ（４５４ｆ、 ５２．８
ミリモル）の混合物を室温で一夜攪拌し、次に水（２５
０ｍ）に注いだ。生成した沈殿をｐ過によって集め、水
洗し、乾燥して標題の化合物（５，１５Ｆ、定量的収量
）を得た。ｍＰ １１５℃（分解）。
ＮＭＲ：！ｌ””” ｐ ｐｍ ｉｓ ２ （ＳＨ，ｔ
）、Ａ９Ｂ（！５Ｈ，Ｉ）、４．３０（２Ｈ，ｑ）、
４４２（ＩＨ，ｓ）、７．２（ＩＨ，ｍ）、７．２５（
１５Ｈ，ｓ）。
）、Ａ９Ｂ（！５Ｈ，Ｉ）、４．３０（２Ｈ，ｑ）、
４４２（ＩＨ，ｓ）、７．２（ＩＨ，ｍ）、７．２５（
１５Ｈ，ｓ）。
上述した一般操作によるが、ヨウ化メチルを適当なヨウ
化物に代えることによって化合物ｎｉｂ、１ｌｌｃ及び
ｌｉｄを製造した。
化物に代えることによって化合物ｎｉｂ、１ｌｌｃ及び
ｌｉｄを製造した。
ｌａ メチル １００ １１５°（分解） 約１２０
°（分解）ｍｂ エチル ６７９７〜９８°
※［１１ｃ イノフ５ピル ２６ ５１〜５５°
※ｌｉｄ アリル 壷 ※
※秦 このエステルは、単離されずに加水分解された
。
°（分解）ｍｂ エチル ６７９７〜９８°
※［１１ｃ イノフ５ピル ２６ ５１〜５５°
※ｌｉｄ アリル 壷 ※
※秦 このエステルは、単離されずに加水分解された
。
（１） Ｔｅｔｒａｈｓｄｒｏｍ、 ３４ ．２２
３５（１９７８）製造部２ エタノール（１２０ｍＬ）中製造醜１中製造され九エチ
ルエスデｋｍ＆（６，００？１１２．７ミリモル）を２
ＮＮａＯＨ（１２，７ｍＬ ）で室温において一夜処理
した。粉末ドライアイスの添加によって反応混合物をｐ
Ｈ８に調節し、減圧下溶媒を蒸発させた。残留物を水（
１００ｍＬ ）ＫｆｌＩ解し、ｌＮＨＣｌを用いて溶液
を醸性にしてｐＨ２とし、次に酢酸エチル（５０ｍＬｘ
！ｌ）で抽出した。抽出液を合して飽和水性Ｎａ０１Ｍ
液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ喪。
３５（１９７８）製造部２ エタノール（１２０ｍＬ）中製造醜１中製造され九エチ
ルエスデｋｍ＆（６，００？１１２．７ミリモル）を２
ＮＮａＯＨ（１２，７ｍＬ ）で室温において一夜処理
した。粉末ドライアイスの添加によって反応混合物をｐ
Ｈ８に調節し、減圧下溶媒を蒸発させた。残留物を水（
１００ｍＬ ）ＫｆｌＩ解し、ｌＮＨＣｌを用いて溶液
を醸性にしてｐＨ２とし、次に酢酸エチル（５０ｍＬｘ
！ｌ）で抽出した。抽出液を合して飽和水性Ｎａ０１Ｍ
液で洗浄し、乾燥し、蒸発させ喪。
残留物を酢酸エチル−ヘキサンから晶出させて標題の生
成物５．５６ｆ（収量９８チ）を得た。５ｅｐ１５Ｂ＝
１４５℃（分解）。
成物５．５６ｆ（収量９８チ）を得た。５ｅｐ１５Ｂ＝
１４５℃（分解）。
ＮＭＲ：δＣＤ”” ｐｐｍ！Ｌ’ｎ９ （３Ｈ，ｓ
）、＆５２（ＩＨ，ｓ）、７．２（１５Ｈ，ｉ）′。５ 上述した一般操作によって化合物ＩＶｂ、Ｉ／ｅ及びｐ
Ｉｄｔ製造し丸。
）、＆５２（ＩＨ，ｓ）、７．２（１５Ｈ，ｉ）′。５ 上述した一般操作によって化合物ＩＶｂ、Ｉ／ｅ及びｐ
Ｉｄｔ製造し丸。
ＩＶａ メチル ９８ １３８〜１４３
約１４０Ｗｂ ｘ９−ル ８５ １４０〜１
４５ 報告されずＷｅ イ）’：ｊｏビル ８
５ １＋６６〜１６？ 約１７ＯＮｄ ７す
ｐｂ ６６ １７０〜１７８ 約１７０（１）
Ｔｅｔｒａｈ＠ｄｒｏｍ ５４ ．２２３３（１９７
８）？ □ 製造部５ 室温においてリン酸緩衡液（ＰＨ７，１６２，５ｍＬ）
及びコムギフスマ（２０ｔ、乾燥）の懸濁液に攪拌下、
７−フェニルアセトアミドセファロスポリン酸ナトリウ
ム塩（ＳＩＦ、１２．１ミリモル）を−廣に添加した。
約１４０Ｗｂ ｘ９−ル ８５ １４０〜１
４５ 報告されずＷｅ イ）’：ｊｏビル ８
５ １＋６６〜１６？ 約１７ＯＮｄ ７す
ｐｂ ６６ １７０〜１７８ 約１７０（１）
Ｔｅｔｒａｈ＠ｄｒｏｍ ５４ ．２２３３（１９７
８）？ □ 製造部５ 室温においてリン酸緩衡液（ＰＨ７，１６２，５ｍＬ）
及びコムギフスマ（２０ｔ、乾燥）の懸濁液に攪拌下、
７−フェニルアセトアミドセファロスポリン酸ナトリウ
ム塩（ＳＩＦ、１２．１ミリモル）を−廣に添加した。
加水分解が完了するまで１５時間）、ＨＰＬＣによりて
反応の進行をモニターした。懸濁液をＦ遇してコムギフ
スマを除去し、抽出性エステル化のためにＦ液を５〜１
０℃に冷却し九。
反応の進行をモニターした。懸濁液をＦ遇してコムギフ
スマを除去し、抽出性エステル化のためにＦ液を５〜１
０℃に冷却し九。
冷却した溶液に塩化メチレン（！ｉ２ｍＬ）、次いで塩
化メチレン中ジフェニルジアゾメタンのａｓ ＭｌＩ液
（２４ｍＬ ）を添加した。次に２８−リン酸をｐｕｔ
−五〇に調節した。
化メチレン中ジフェニルジアゾメタンのａｓ ＭｌＩ液
（２４ｍＬ ）を添加した。次に２８−リン酸をｐｕｔ
−五〇に調節した。
１時間後反応混合物を２０℃まで上げた。ヘプタン（５
６ｍＬ）をゆつくや添加し、得られた結晶性の標題の生
成物を濾過によって回収した。標題の生成物の収量は五
（１（５０チ）であった。
６ｍＬ）をゆつくや添加し、得られた結晶性の標題の生
成物を濾過によって回収した。標題の生成物の収量は五
（１（５０チ）であった。
製造部４
ＣＨ２Ｃｌ２ （１００ｍＬ ）中ＰＣｂ（＆ ３ ｔ
、 ４０ミリモル）のスラリにピリジン（五２ｆ、４０
ミリモル）を添加し、混合物を２０℃において２時間攪
拌しえ。この混合物に製造Ｎｌ１ｓ中製造した３−ヒド
ロキシメチル−７−フェニルアモトアミド−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（５，１Ｆ、１０ミ
リモル）を、攪拌下−４０℃において一度に添加した。
、 ４０ミリモル）のスラリにピリジン（五２ｆ、４０
ミリモル）を添加し、混合物を２０℃において２時間攪
拌しえ。この混合物に製造Ｎｌ１ｓ中製造した３−ヒド
ロキシメチル−７−フェニルアモトアミド−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（５，１Ｆ、１０ミ
リモル）を、攪拌下−４０℃において一度に添加した。
この混合物を一１０Ｃにおいて１５分間攪拌し、−１０
℃〜−１５℃において７時間放置した。冷却した溶液（
−２０℃）にプロパン−１，３−ジオール（ｆＯｍＬ）
を添加し、この混合物を一２０℃において１６時間放置
し、次に２０分間室温において攪拌下においた。得られ
た溶液を氷水（２０ｍＬｘ２）及び飽和水性ＮａＣ１（
１０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ８０．上乾燥し、真空濃縮し
た。
℃〜−１５℃において７時間放置した。冷却した溶液（
−２０℃）にプロパン−１，３−ジオール（ｆＯｍＬ）
を添加し、この混合物を一２０℃において１６時間放置
し、次に２０分間室温において攪拌下においた。得られ
た溶液を氷水（２０ｍＬｘ２）及び飽和水性ＮａＣ１（
１０ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ８０．上乾燥し、真空濃縮し
た。
コム状残留物（１０）をＣＨＣｌ３及びｎ−ヘ＋ｔン（
２：１）の混合物に溶解し、シリカゲルカラム（２００
１Ｆ）及び溶離剤として同じ溶媒を使用するクロマトグ
ラフィーＫかけた。標題の化合物を含有する画分を真空
蒸発させ、残留物をｎ−へキサンでつぶして標題の生成
物ｉ１Ｆ。
２：１）の混合物に溶解し、シリカゲルカラム（２００
１Ｆ）及び溶離剤として同じ溶媒を使用するクロマトグ
ラフィーＫかけた。標題の化合物を含有する画分を真空
蒸発させ、残留物をｎ−へキサンでつぶして標題の生成
物ｉ１Ｆ。
５１％）、ｍｐ）１１０℃（分解）を得た。
ＩＲ：ＶｋＢｒ ５４００．２８００，１７８５．１７
２５ ｃｍ−”。
２５ ｃｍ−”。
Ｕ■：λ”。Ｈ２６５ｎｍ（Ｅ：’ １６０）。
ａｘ
ＮＭＲ：δＤＭＳＯ−ｄａ＋ ＣＤＣＩｓ ｙ、ｂ ９
（２Ｈ，、）、４．４５（２ｐｍ Ｈ，ｓ）、ａｏ ９ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝４５Ｈｚ
）、！Ｌ２４（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４．５Ｈｚ ）、４８
７（ＩＨ，ｓ）、７．５（１Ｇ。
（２Ｈ，、）、４．４５（２ｐｍ Ｈ，ｓ）、ａｏ ９ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ＝４５Ｈｚ
）、！Ｌ２４（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４．５Ｈｚ ）、４８
７（ＩＨ，ｓ）、７．５（１Ｇ。
ｍ）。
例１
ＣＨｓＣＮ （５７ｍＬ ）中製造醜４中製造された７
−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（２，２９ｔ、５．．５２ばリモ
ル）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ
、４、Ｏ？ｍＬ、１４４ミリモル）で室温において５０
分間処理して透明な浴液を得九。この溶液に酸塩化物溶
液〔塩化メチレン（２０ｍＬ）中（Ｚ） −２−メトキ
シイミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）酢１１（ＩＶａ） （２，０４ｔ、 ４．６０ミ
リモル）及びＰＣｌ、 （１，１５９，５，５２ミリ
モル）から製造〕を添加した。この混合物を室温におい
て３０分間攪拌し、冷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸
エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し喪。抽出液を合して
水性Ｎａ１ｌで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留シロ
ップ（４ｆ）をシリカゲル（１ｓｏｒ）上トルエン及び
酢酸エチルの１０＝１及び３：１混合物で順次溶離する
ことによってクロマトグラフ処理した。所望の化合物を
含有する画分を合し、蒸発させて■ａ’ ｚ、６１ｒ
（６ａ％）を無晶形の粉末として得た。
−アミノ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ベンズヒドリル（２，２９ｔ、５．．５２ばリモ
ル）をビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ
、４、Ｏ？ｍＬ、１４４ミリモル）で室温において５０
分間処理して透明な浴液を得九。この溶液に酸塩化物溶
液〔塩化メチレン（２０ｍＬ）中（Ｚ） −２−メトキ
シイミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）酢１１（ＩＶａ） （２，０４ｔ、 ４．６０ミ
リモル）及びＰＣｌ、 （１，１５９，５，５２ミリ
モル）から製造〕を添加した。この混合物を室温におい
て３０分間攪拌し、冷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸
エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し喪。抽出液を合して
水性Ｎａ１ｌで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留シロ
ップ（４ｆ）をシリカゲル（１ｓｏｒ）上トルエン及び
酢酸エチルの１０＝１及び３：１混合物で順次溶離する
ことによってクロマトグラフ処理した。所望の化合物を
含有する画分を合し、蒸発させて■ａ’ ｚ、６１ｒ
（６ａ％）を無晶形の粉末として得た。
ＮＭＲ：δＣＤＣｌ５ ！Ｌ５１） （２Ｈ，ｓ ）、
４．０２（ＡＨ，ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．９
８（ＩＨ％ｄ）、Ｎａ７（ＩＨ。
４．０２（ＡＨ，ｓ）、４．５３（２Ｈ，ｓ）、４．９
８（ＩＨ％ｄ）、Ｎａ７（ＩＨ。
ｑ）、４６５（ＩＨ，ｓ）、４９０（ＩＨ，ｓ＋）、７
．５（２５Ｈ１ｔｎ）。
．５（２５Ｈ１ｔｎ）。
ル（Ｗａ’）
メチルエチルケトン（５０ｍＬ）中５−クロロメチルー
導体（Ｖ１ｍ’） （１，５Ｏｆ、 １．７９ミリ
モル）及びＮａ１（１，５４ｆ、＆９５９５ミリ）の混
合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて後残留
物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水、水性Ｎａ
１Ｓ１０Ｂ及び水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せて無晶形の粉末として標題の化合物（■ａ’）（１，
４７Ｆ、８９嗟）を得た。
導体（Ｖ１ｍ’） （１，５Ｏｆ、 １．７９ミリ
モル）及びＮａ１（１，５４ｆ、＆９５９５ミリ）の混
合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて後残留
物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、水、水性Ｎａ
１Ｓ１０Ｂ及び水性ＮａＣ１で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せて無晶形の粉末として標題の化合物（■ａ’）（１，
４７Ｆ、８９嗟）を得た。
ＮＭＲ：δＣＤｅｌ” ｐ ｐｍＡ５５ （２Ｈ，ＡＢ
ｑ ）、４．００（ＡＨ。
ｑ ）、４．００（ＡＨ。
Ｓ）、４．２５（２Ｈ，ｓ）、４．９７（ＩＨ，ｄ）、
！１．．８０（ＩＨ，Ｑ）、４６５（ＩＨ，ｓ）、＆９
０（ＩＨ，ｓ）、７．３（２５Ｈ，ｍ）。
！１．．８０（ＩＨ，Ｑ）、４６５（ＩＨ，ｓ）、＆９
０（ＩＨ，ｓ）、７．３（２５Ｈ，ｍ）。
ＣＨ２０１ｇ （４５ｍ Ｌ ）中■ａ’ （４，５ｒ
、 ４．８５ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン（０
，６５ｍＬ、４２８ミリモル）の混合物を室温で２０分
間攪拌した。この混合物にエーテル（３ｏｏｍＬ）を添
加して保護型セファロスポリンの四級塩を分離し、これ
をＰＩＮＫよって集め、室温で１時間１：・ ９０９Ｈリフロロ酢酸（ＴＦム）（４０ｍＬ）で処理し
た。
、 ４．８５ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン（０
，６５ｍＬ、４２８ミリモル）の混合物を室温で２０分
間攪拌した。この混合物にエーテル（３ｏｏｍＬ）を添
加して保護型セファロスポリンの四級塩を分離し、これ
をＰＩＮＫよって集め、室温で１時間１：・ ９０９Ｈリフロロ酢酸（ＴＦム）（４０ｍＬ）で処理し
た。
次にこの混合物を２０℃より低温で減圧蒸発させ九。残
留物をエーテルでつぶしてＩａのＴＦＡ塩（２，４０ｆ
）を得、これをメタノール（５ｍＬ）Ｋｌ解し、室温で
３０分間酢酸エチル（８ｍＬ ）中２−エチルヘキサン
酸ナトリウム（ＳＥＨ）の１Ｍ溶液で処理した。酢酸エ
チル（１ｏｏｍＬ）添加後、生成した沈１ｔＬ（１，９
４ｆ）を濾過によって集め喪。
留物をエーテルでつぶしてＩａのＴＦＡ塩（２，４０ｆ
）を得、これをメタノール（５ｍＬ）Ｋｌ解し、室温で
３０分間酢酸エチル（８ｍＬ ）中２−エチルヘキサン
酸ナトリウム（ＳＥＨ）の１Ｍ溶液で処理した。酢酸エ
チル（１ｏｏｍＬ）添加後、生成した沈１ｔＬ（１，９
４ｆ）を濾過によって集め喪。
ＨＰＬＣ分析は、この粗製物が７−の純度であり、ｄ異
性体対ｄ異性体のに８の比であることを示し友。ＨＰＬ
Ｃによりこの生成物の精製を５回〔リチロソルプ（Ｌｉ
ｃｈｒｏａｏｒｂ）ＲＰ−１８，８Ｘ３００ｍ、５Ｉｓ
水性ＣＨｓＯＨ又は５チＣＨ３０Ｈを含有する（１０１
Ｍリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ２２）で溶離して無
色の粉末として標題の生成物５５ｉｖ（ｔＮＧ）を得た
。推定線［（ＨＰＬＣによる）９０％ｏｍｐｊ、５０℃
（分解）。
性体対ｄ異性体のに８の比であることを示し友。ＨＰＬ
Ｃによりこの生成物の精製を５回〔リチロソルプ（Ｌｉ
ｃｈｒｏａｏｒｂ）ＲＰ−１８，８Ｘ３００ｍ、５Ｉｓ
水性ＣＨｓＯＨ又は５チＣＨ３０Ｈを含有する（１０１
Ｍリン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ２２）で溶離して無
色の粉末として標題の生成物５５ｉｖ（ｔＮＧ）を得た
。推定線［（ＨＰＬＣによる）９０％ｏｍｐｊ、５０℃
（分解）。
１″□。
ＩＲ，ν ｍ１７７０．１６６０．１６２０゜「１ｘ
Ｕｖ：λり涜緩衝液１１ｐ”ｎｍ（ｊ）２５５（１６２
００）、ａｘ ２５Ｂ（１５４００）。
００）、ａｘ ２５Ｂ（１５４００）。
ＮｙｉＢ二ａＤ２０ｐｐｍ２．３１ （４Ｈ，ｍ）、五
０８（ＡＨ，ｓ）、１６５（４Ｈ，ｍ）、４．０９（５
Ｈ，ｓ）、５．４５（ＩＨ。
０８（ＡＨ，ｓ）、１６５（４Ｈ，ｍ）、４．０９（５
Ｈ，ｓ）、５．４５（ＩＨ。
ｄ、 Ｊ＝４．８Ｈｚ ）、５．９５（ＩＨ，ｄ）、７
．０８ （Ｉ Ｈ。
．０８ （Ｉ Ｈ。
−）。
例２
乾燥塩化メチレン１５０ｍＬ中■ａ’２［Ｌ４ｆ（２１
，９ミリモル）の溶液に攪拌下１−メチルピロリジン２
．４２ｔｔ２ａ５ミリモル）を室温において一度に添加
した。混合物を５分間攪拌し、はげしい攪拌下エーテル
１０１００Ｏ注いで沈殿を生成させ、これを濾過し、エ
ーテル（３０ｍｌ、ｘ５）で洗浄し、真空乾燥して保護
型生成物１９５１を淡黄色粉末として得九 ＩＲニジｋ” ｃｒａ” ３４０Ｇ、１７８０（ｓ）
、１７４０゜ａｗ １６７５．１５５０゜ ＴＬＣ：＠媒エタノールーＣＨＣｌ５（１：５）、Ｒｆ
＝α５０（Ｖｌｌａ’に対するＲｆ＝１９５）。
，９ミリモル）の溶液に攪拌下１−メチルピロリジン２
．４２ｔｔ２ａ５ミリモル）を室温において一度に添加
した。混合物を５分間攪拌し、はげしい攪拌下エーテル
１０１００Ｏ注いで沈殿を生成させ、これを濾過し、エ
ーテル（３０ｍｌ、ｘ５）で洗浄し、真空乾燥して保護
型生成物１９５１を淡黄色粉末として得九 ＩＲニジｋ” ｃｒａ” ３４０Ｇ、１７８０（ｓ）
、１７４０゜ａｗ １６７５．１５５０゜ ＴＬＣ：＠媒エタノールーＣＨＣｌ５（１：５）、Ｒｆ
＝α５０（Ｖｌｌａ’に対するＲｆ＝１９５）。
この固体をトリフロロ酢酸−水（９９：１）に溶解し、
室温で１時間攪拌し、１０℃より低温でＳＯｍＬＫ＠縮
した。濃縮物をはげしい攪拌下エーテル１００１００Ｏ
注いで沈殿を生成させ、これをｐ遇し、エーテル（４０
ｍＬＸ５）で洗浄し、真空乾燥して淡黄色粉末１ａ４ｆ
をｌＩ九。
室温で１時間攪拌し、１０℃より低温でＳＯｍＬＫ＠縮
した。濃縮物をはげしい攪拌下エーテル１００１００Ｏ
注いで沈殿を生成させ、これをｐ遇し、エーテル（４０
ｍＬＸ５）で洗浄し、真空乾燥して淡黄色粉末１ａ４ｆ
をｌＩ九。
この粉末をメタノール２０ｍＬＫ＠解し、溶液を一過し
た。
た。
ｒ液に酢酸エチル中［Ｌ１３ＭＳＥＨ４００ｍＬを添加
し、Ｖ遇して固体ａ口Ｂｔ１に得、このものは、ＨＰＬ
Ｃ分析（リチロンルプＲＰ−１８、α０１Ｍリン酸緩衝
液、ｐＨ７中１０〜１５−メタノール）によれば標題の
化合物及びΔ１異性体（Δ３／Δ；＝ｔ：ａ）の混合物
であった。■ａ′２ ＆ ９ ｔ （３１，０ミＩＪモ
ル）からの第２の実験によ９粗生成物（ｘ”／ｘ”＝１
： ８ ） １４０ ｆを得た。製造用ＨＰＬＣ（シ
ステム５００、ウォータースＰｒ＠ＰＡＫ ５００ ／
Ｃ１＠。
し、Ｖ遇して固体ａ口Ｂｔ１に得、このものは、ＨＰＬ
Ｃ分析（リチロンルプＲＰ−１８、α０１Ｍリン酸緩衝
液、ｐＨ７中１０〜１５−メタノール）によれば標題の
化合物及びΔ１異性体（Δ３／Δ；＝ｔ：ａ）の混合物
であった。■ａ′２ ＆ ９ ｔ （３１，０ミＩＪモ
ル）からの第２の実験によ９粗生成物（ｘ”／ｘ”＝１
： ８ ） １４０ ｆを得た。製造用ＨＰＬＣ（シ
ステム５００、ウォータースＰｒ＠ＰＡＫ ５００ ／
Ｃ１＠。
５〜１０９Ｇ （ＪｌｓＯＨ）を使用することによって
粗生成物を合して化合物１ｍ７６９１９を得た。
粗生成物を合して化合物１ｍ７６９１９を得た。
例３
化合物１ｍの収量及び反応生成物Φ△１／Δ２比に対す
る溶媒、溶媒の量及び反応時間の効果を調べるため一連
の実験を実施した。
る溶媒、溶媒の量及び反応時間の効果を調べるため一連
の実験を実施した。
示された溶媒の示された量中３−ヨードメチル誘導体■
ａ’（４５１９，（１０４８ミリモル）の懸濁液にエー
テル（ｎ、１ｍＬ）中Ｎ−メチルピロリジン（［ＬＯｌ
ｍＬ。
ａ’（４５１９，（１０４８ミリモル）の懸濁液にエー
テル（ｎ、１ｍＬ）中Ｎ−メチルピロリジン（［ＬＯｌ
ｍＬ。
（１０９７ミリモル）の溶液を添加し、混合物を示され
た時間室温において攪拌した。反応混合物をエーテル（
５ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿を濾過によって集め、
９０１１ＴＦムと混合した。この混合物を１時間攪拌し
、２０℃よ炒低温で蒸発乾固させて生成物を得た。ｔｈ
” ／ｌ）の比は、ＨＰＬＣ（リチロソルプＲＰ−１８
；可動相、１５９ＧＣＨｍＯＨを含有する（１０１Ｍリ
ン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７，２）；保持時間、６
３６６０分、−２５，５６分）によって調べた。
た時間室温において攪拌した。反応混合物をエーテル（
５ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿を濾過によって集め、
９０１１ＴＦムと混合した。この混合物を１時間攪拌し
、２０℃よ炒低温で蒸発乾固させて生成物を得た。ｔｈ
” ／ｌ）の比は、ＨＰＬＣ（リチロソルプＲＰ−１８
；可動相、１５９ＧＣＨｍＯＨを含有する（１０１Ｍリ
ン酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ７，２）；保持時間、６
３６６０分、−２５，５６分）によって調べた。
各実験について生成物の収量及びｄ／Δ１の比を下に示
す。
す。
１′（め反応
Ｉ ＣＨ，Ｃ１，１：２０ １５ ７５ １／８２
ＣＨｘＣｂ−エーテル（１Ａｏ） １：１００
１５ ２５ ４／１５ 酢酸エチルーエ４宛１／１
０） １：１００ １５ ２７ ４／１４ 酢酸エ
チル−エーテル（ｒＡｏ） １：１００ ６０ ６
４’ ２／１５ エーテル １
：１００ １５ ３１ ６／１６ エーテル
１：１００ ６０ ６２ ５／１７
エーテル １：６０ １５
５Ｓ 闘Ａ８ エーテル １：
６０ ６０ ８２ １／１例４ Ａ、 ５−クロロメチル−７−（（Ｚ） −２−エト
キシイミノトアミド〕−５−セフェム−４−カルボン峡
ベンズヒドリル（Ｖｌｂ） ジクロロメタン（２０ｍＬ）中（Ｚ） −２−エトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミンチアゾール−４−イ
ル）酢酸（ｌＶｂ） （１，０９５ｆ、 ２．４ミリモ
ル）の溶液に五−化リン（ｓｏｏｑ）を添加した。室温
で１時間攪拌後、混合物をジクロロメタｙ（２０ｍＬ）
中化合物Ｖｌｔｏｓｓｒ。
ＣＨｘＣｂ−エーテル（１Ａｏ） １：１００
１５ ２５ ４／１５ 酢酸エチルーエ４宛１／１
０） １：１００ １５ ２７ ４／１４ 酢酸エ
チル−エーテル（ｒＡｏ） １：１００ ６０ ６
４’ ２／１５ エーテル １
：１００ １５ ３１ ６／１６ エーテル
１：１００ ６０ ６２ ５／１７
エーテル １：６０ １５
５Ｓ 闘Ａ８ エーテル １：
６０ ６０ ８２ １／１例４ Ａ、 ５−クロロメチル−７−（（Ｚ） −２−エト
キシイミノトアミド〕−５−セフェム−４−カルボン峡
ベンズヒドリル（Ｖｌｂ） ジクロロメタン（２０ｍＬ）中（Ｚ） −２−エトキシ
イミノ−２−（２−トリチルアミンチアゾール−４−イ
ル）酢酸（ｌＶｂ） （１，０９５ｆ、 ２．４ミリモ
ル）の溶液に五−化リン（ｓｏｏｑ）を添加した。室温
で１時間攪拌後、混合物をジクロロメタｙ（２０ｍＬ）
中化合物Ｖｌｔｏｓｓｒ。
２．４ミリモル）及びＢＳＡ（１ｍＬ）の溶液に水冷下
−１に添加した。ＬＬ５時間攪拌後、反応混合物を１０
嘔水性ＮａＨＣＯｓ （２００ｍＬ ）中に注ぎ、ＣＨ
Ｃｌ５（１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を水洗し、Ｍ
ｇＳＯ４上乾燥し、減圧下蒸発させた。
−１に添加した。ＬＬ５時間攪拌後、反応混合物を１０
嘔水性ＮａＨＣＯｓ （２００ｍＬ ）中に注ぎ、ＣＨ
Ｃｌ５（１００ｍＬ）で抽出した。抽出液を水洗し、Ｍ
ｇＳＯ４上乾燥し、減圧下蒸発させた。
残留物をシリカゲルカラム上クロマトグラフ処理した。
ＣＨＣ１３で溶離して無晶形粉末としてＷｂ、１．７４
１Ｆ（８６チ）を得た。
１Ｆ（８６チ）を得た。
ＮＭＲ：δＣＤＣＨｓｐ ｐｍ １４０ （５Ｈ，ｔ、
ｃｕｌｃａｎ）、五５３（２Ｈ，ＡＢｑ、２−ＣＨｓ
）、４．３７（２Ｈ，ｓ、ＣＨ＊Ｃ１χ４．６０ （２
Ｈ，ｑ、 −ＣＨ２Ｃｌ２ ）、４．９０（ＩＨ，ｄ、
６−Ｈ）、５．８９（ＩＨ，ｄ１７−Ｈ）、＆８８（Ｉ
Ｈ，易）、チアゾール−Ｈ）、＆９１（ＩＨ，１１ベン
ズヒドリル−ＣＨ）。
ｃｕｌｃａｎ）、五５３（２Ｈ，ＡＢｑ、２−ＣＨｓ
）、４．３７（２Ｈ，ｓ、ＣＨ＊Ｃ１χ４．６０ （２
Ｈ，ｑ、 −ＣＨ２Ｃｌ２ ）、４．９０（ＩＨ，ｄ、
６−Ｈ）、５．８９（ＩＨ，ｄ１７−Ｈ）、＆８８（Ｉ
Ｈ，易）、チアゾール−Ｈ）、＆９１（ＩＨ，１１ベン
ズヒドリル−ＣＨ）。
チル（■ｂ）
アセトン（２０ｍＬ）中Ｗｂ（１，０７Ｆ、１．２５ミ
リモル）及びＮａＩ （５６２ｗｇ、２．７５ミリモル
）の混合物を１時間攪拌した。この混合物を戸遇し、Ｆ
液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を５−
水性Ｎａ１ＳｚＯｓ、水及び飽和水性ＮａＣ１で洗浄し
、Ｍｇ５Ｏ，上乾燥し、蒸発させ？化合物ＶＩｂ１．０
４Ｆ（８９％）を得た。
リモル）及びＮａＩ （５６２ｗｇ、２．７５ミリモル
）の混合物を１時間攪拌した。この混合物を戸遇し、Ｆ
液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を５−
水性Ｎａ１ＳｚＯｓ、水及び飽和水性ＮａＣ１で洗浄し
、Ｍｇ５Ｏ，上乾燥し、蒸発させ？化合物ＶＩｂ１．０
４Ｆ（８９％）を得た。
ＮＭＲ： δＣＤＣＨＪ ｐｐｍ＆５５ （２）１．
ｑ、 ２−ＣＨｌ）、 ４．２７（２Ｈ，ｓ、 Ｃ
ＨＩ−Ｉ ）、ａ０２（ＩＨｌｄ、！−Ｈ）、５．８７
（ＩＨ，ｄ、７−Ｈ）、４６ｇ（ＩＨ，ｉ、チアゾール
ｍＨ）、６．９３（ＩＨ，ｓ、ベンズヒドリル−Ｈ）。
ｑ、 ２−ＣＨｌ）、 ４．２７（２Ｈ，ｓ、 Ｃ
ＨＩ−Ｉ ）、ａ０２（ＩＨｌｄ、！−Ｈ）、５．８７
（ＩＨ，ｄ、７−Ｈ）、４６ｇ（ＩＨ，ｉ、チアゾール
ｍＨ）、６．９３（ＩＨ，ｓ、ベンズヒドリル−Ｈ）。
ＣＨ２Ｃｌ２ （５ｍ Ｌ ）中■ｂ（５３３ｉｙＳ（
Ｌ３５ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン（６０１１
９，ミリモル）の混合物を室温で１５時間攪拌し、次に
真空蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、９０チ水
性ＴＦＡに溶解した。室温で０．５時間放置して後、混
合物を減圧濃縮した。濃縮物にエーテルを添加して四級
型□年滅物を分離し、これを濾過によって集め、少量の
メタノールに溶解した。溶液をＨＰ−２カラム（４０ｍ
Ｌ）上クロマトグラフ処理した。５０１！水性ＣＨ３０
Ｈで溶離し、次いで凍結乾燥してｄ及びΔ３異性体の混
合物（ｄ：ΔＦ＝Ｓ；１）α０６２２を得た。この混合
物をＨＰＬＣ（リチロソルブＲＰ−１８，８ｘ３０００
．１５％メタノール）によってＭ製し、淡黄色粉末とし
て所望のΔ１異性体４．９ ｗｑ （２，７チ）を単離
した。
Ｌ３５ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン（６０１１
９，ミリモル）の混合物を室温で１５時間攪拌し、次に
真空蒸発させた。残留物をエーテルで洗浄し、９０チ水
性ＴＦＡに溶解した。室温で０．５時間放置して後、混
合物を減圧濃縮した。濃縮物にエーテルを添加して四級
型□年滅物を分離し、これを濾過によって集め、少量の
メタノールに溶解した。溶液をＨＰ−２カラム（４０ｍ
Ｌ）上クロマトグラフ処理した。５０１！水性ＣＨ３０
Ｈで溶離し、次いで凍結乾燥してｄ及びΔ３異性体の混
合物（ｄ：ΔＦ＝Ｓ；１）α０６２２を得た。この混合
物をＨＰＬＣ（リチロソルブＲＰ−１８，８ｘ３０００
．１５％メタノール）によってＭ製し、淡黄色粉末とし
て所望のΔ１異性体４．９ ｗｑ （２，７チ）を単離
した。
Ｕ■：λす７ｆ１に酸術液１ ＰＨ７ｎｒｎ（ｇ）２３
５（１５０００）、ｍ＆Ｘ ２５Ｂ（１４０００）。
５（１５０００）、ｍ＆Ｘ ２５Ｂ（１４０００）。
ＮＭＲ：Ｊ”Ｏｐｐｍｌ、４３（３Ｈ，ｔ）、２．３３
（４戊ｍ）、ｘｌｏ（ｓＨ，ｓ）、！１．６４（４Ｈ，
ｍ）、４．３６（２Ｈ１Ｑ）、５．４４（ＩＨ，ｄ）、
５、．９５（ＩＨ，ｄ）、７．０８（ＩＨ，ｓ）。
（４戊ｍ）、ｘｌｏ（ｓＨ，ｓ）、！１．６４（４Ｈ，
ｍ）、４．３６（２Ｈ１Ｑ）、５．４４（ＩＨ，ｄ）、
５、．９５（ＩＨ，ｄ）、７．０８（ＩＨ，ｓ）。
例５
Ａ、 ５−クロロメチル−７−（（Ｚ）−２−（２−
グロボキフェニルメチル（Ｍｅ ） ジクｏｐメクン（１４ｍＬ）中（Ｚ） −２−（２−プ
ロポキシイミノ）−２−（２−）リチルアミノーチアゾ
〜ルー４−イル）ｒｎ＃Ｒ（■Ｃ）（７０７１ＩＦ１１
．５ミリモル）及び五塩化リン（３４４ＴＩｌ！、
１．６５ミｌＪモル）の混合物を室温で１時間攪拌し、
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中化合物Ｖ（６７７ｍ１９
．１．５ミリモル）及びＢＳＡ（１，１ｍＬ％ ｔｓミ
リモル）の溶液に注いだ。反応混合物を室温で３０分間
攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１０
０ｍＬｘ３’）、硫酸ナトＩＪウム上乾燥し、蒸発させ
て化合物Ｍｃ１．４ｆ（１００％）を得た。
グロボキフェニルメチル（Ｍｅ ） ジクｏｐメクン（１４ｍＬ）中（Ｚ） −２−（２−プ
ロポキシイミノ）−２−（２−）リチルアミノーチアゾ
〜ルー４−イル）ｒｎ＃Ｒ（■Ｃ）（７０７１ＩＦ１１
．５ミリモル）及び五塩化リン（３４４ＴＩｌ！、
１．６５ミｌＪモル）の混合物を室温で１時間攪拌し、
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中化合物Ｖ（６７７ｍ１９
．１．５ミリモル）及びＢＳＡ（１，１ｍＬ％ ｔｓミ
リモル）の溶液に注いだ。反応混合物を室温で３０分間
攪拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１０
０ｍＬｘ３’）、硫酸ナトＩＪウム上乾燥し、蒸発させ
て化合物Ｍｃ１．４ｆ（１００％）を得た。
Ｉ Ｒ，シｍａＸｃｒｎ３３６０．３０２０．３０６０
．２９６０、１７８５．１７２５．１６ＢＯ１１５２０
，１５００，１４５０，１５７５，１５００，１２５０
，１１６０，１０９０，１０６０，１０１０，９９０，
８４０，７４０，７００゜ｔＯＨ Ｕｖ：λ ｎｍ（＃ ）２４０（２４６００）、
２６０ａｘ （２０７００）。
．２９６０、１７８５．１７２５．１６ＢＯ１１５２０
，１５００，１４５０，１５７５，１５００，１２５０
，１１６０，１０９０，１０６０，１０１０，９９０，
８４０，７４０，７００゜ｔＯＨ Ｕｖ：λ ｎｍ（＃ ）２４０（２４６００）、
２６０ａｘ （２０７００）。
ＮＭＲ：δＣＤ”” ｐｐｍ １５５ （６Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ ）、五５０（２Ｈ，ｓ）、４．！１５（２
Ｈ，Ｉ）、４．５８（ＩＨ％ｍ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５Ｌｏ
Ｏ（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４．５Ｈｚ ）、５．９１（ＩＨ
，ｄ−ｄ、Ｊ＝４．５及び９Ｈｚ：Ｄ！Ｏによりｄ％Ｊ
＝４．５Ｈｚ）、６．６８（ＩＨ，ｓ）、４８８（ＩＨ
，ｓ）、７、２５ （２５氏Ｓ）。
Ｊ＝６Ｈｚ ）、五５０（２Ｈ，ｓ）、４．！１５（２
Ｈ，Ｉ）、４．５８（ＩＨ％ｍ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５Ｌｏ
Ｏ（ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝４．５Ｈｚ ）、５．９１（ＩＨ
，ｄ−ｄ、Ｊ＝４．５及び９Ｈｚ：Ｄ！Ｏによりｄ％Ｊ
＝４．５Ｈｚ）、６．６８（ＩＨ，ｓ）、４８８（ＩＨ
，ｓ）、７、２５ （２５氏Ｓ）。
アセトン（１０ｍＬ）中化合物■ｃ（５００ｑ’、０５
５ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（２４８■、１６６
ミリモル）の混合物を室温で５０分間攪拌した。蒸発後
、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、１０チ水
性チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及
び水性ＮａＣ１（１０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上乾燥し、蒸発させて標題の化合物（■ｃ）４９４
〜（９０％）を碍だ。
５ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（２４８■、１６６
ミリモル）の混合物を室温で５０分間攪拌した。蒸発後
、残留物を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、１０チ水
性チオ硫酸ナトリウム（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及
び水性ＮａＣ１（１０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上乾燥し、蒸発させて標題の化合物（■ｃ）４９４
〜（９０％）を碍だ。
−ｋＢｒ −＋
ＩＲ，ν ｔｙｎ ５３６０ ３０４０ ３０
２０ ２９６０ａｘ １７８５．１７２０．１６８０．１６００．１５２０．
１５００．１４５０．１６７０．１３００．１２３０．
１１５０．１１１５．１０８０．９９０．９００．８４
０．７５０．７００゜ＵＶ：λ”ｔＯＨｎｍ（ｔ ）２
４０（２４９００）、２６０（１９４’００）。
２０ ２９６０ａｘ １７８５．１７２０．１６８０．１６００．１５２０．
１５００．１４５０．１６７０．１３００．１２３０．
１１５０．１１１５．１０８０．９９０．９００．８４
０．７５０．７００゜ＵＶ：λ”ｔＯＨｎｍ（ｔ ）２
４０（２４９００）、２６０（１９４’００）。
ａＸ
ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３ｐｐｍ １３０ （６Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ ）、５．３７及び３．７０（各Ｉ Ｈ，ｄ
、 Ｊ＝１６Ｈｚ ）、４．２２（２Ｈ。
Ｊ＝６Ｈｚ ）、５．３７及び３．７０（各Ｉ Ｈ，ｄ
、 Ｊ＝１６Ｈｚ ）、４．２２（２Ｈ。
Ｓ）、４．５５ （Ｉ Ｈ，ｍ、 ｄ−ｄ％Ｊ＝４５及
び９！Ｈｚ；Ｄｌｏによりｄ ）、４６６（１Ｂ、ｍ）
、６．８７（ＩＨ。
び９！Ｈｚ；Ｄｌｏによりｄ ）、４６６（１Ｂ、ｍ）
、６．８７（ＩＨ。
Ｓ）、７．２５（２５Ｈ％ｇ）。
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中化合物■ｃ（５４５１ｖ
。
。
（Ｌ５５ミリモル）及び１−メチルピロリジン＜７０ｑ
、１８２ミリモル）の混合物を室温で５０分間攪拌し、
エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾
過によって集めた。９０１ＴＦＡ（４，５ｍＬ）中この
沈殿の溶液を室温で３０分間攪拌し、真空蒸発させ友。
、１８２ミリモル）の混合物を室温で５０分間攪拌し、
エーテル（１００ｍＬ）で希釈した。得られた沈殿を濾
過によって集めた。９０１ＴＦＡ（４，５ｍＬ）中この
沈殿の溶液を室温で３０分間攪拌し、真空蒸発させ友。
残留物をエーテルでつぶして粗生成物３１７１１ｆを得
、これをＨＰ−２０カラム（５０ｍＬ）上クロマトグラ
フ処理し、水（５００ｍＬ）及び５０４ＣＨａＯＨ（５
００ｍＬ ）で溶離した。３０ｑｂＣＨ，ＯＨ溶離液を
濃縮し、凍結乾燥して・々及びが異性体の混合物（Δ”
／ｌ−”＝６／ １ ） １０９Ｑを帰、その１００
■をＨＰＬＣ（リチソルプＲＰ−１８，１５−Ｍ・０Ｈ
）Ｋよってｆｉｌｌて所望の標越の化合物１ｅ５”ｆ（
５１Ｇ）を得た。
、これをＨＰ−２０カラム（５０ｍＬ）上クロマトグラ
フ処理し、水（５００ｍＬ）及び５０４ＣＨａＯＨ（５
００ｍＬ ）で溶離した。３０ｑｂＣＨ，ＯＨ溶離液を
濃縮し、凍結乾燥して・々及びが異性体の混合物（Δ”
／ｌ−”＝６／ １ ） １０９Ｑを帰、その１００
■をＨＰＬＣ（リチソルプＲＰ−１８，１５−Ｍ・０Ｈ
）Ｋよってｆｉｌｌて所望の標越の化合物１ｅ５”ｆ（
５１Ｇ）を得た。
Ｕｖ：λｐＨ７緩衝液ｎｍ（＃）２５６（１５１００）
、２５２ａｘ （１４６００）。
、２５２ａｘ （１４６００）。
ＮＭＲ： ａＤ！Ｏｐｐｍ １．４２ （６Ｈ，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｓ ）、２．５ｓｒ４ｕ、ｍ）、Ｘ１０（ＡＨ
ｌｍ）、五６５（４Ｈ％ｇ）、五８５及び４．２５（各
ＩＨ，ｄ％Ｊ＝１７Ｈｚ）、五４５（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ
＝４．５Ｈｚ ）、５．９５（ＩＨ％ｄ、Ｊ＝ｔｓａｚ
）、７．０５（ＩＨ，ｓ）。
Ｊ＝６Ｈｓ ）、２．５ｓｒ４ｕ、ｍ）、Ｘ１０（ＡＨ
ｌｍ）、五６５（４Ｈ％ｇ）、五８５及び４．２５（各
ＩＨ，ｄ％Ｊ＝１７Ｈｚ）、五４５（Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ
＝４．５Ｈｚ ）、５．９５（ＩＨ％ｄ、Ｊ＝ｔｓａｚ
）、７．０５（ＩＨ，ｓ）。
例６
アゾール−４−イル）アセトアミド）ｉ−［（１−メチ
塩化メチレン（２０ｍＬ）中化合物Ｖ（１，５５ｆ、５
ミリモル）の懸濁液に８８Ａ（１，１ｍＬ、４．５ミリ
モル）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌して透明
な溶液となった。塩化メチレン（２０ｍＬ）中（Ｚ）
−２−アリロキシイミノ−２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）１１・ 酢酸（ｆｌ／ｄ）（１，４０ｆ％五〇ミリモル）及び五
塩化リン（６９０１１％Ｆ、＆５ミリモル）の混合物を
室温で１５分間攪拌し、トリメチルシリル化合物■の溶
液中に一度に注いだ。
塩化メチレン（２０ｍＬ）中化合物Ｖ（１，５５ｆ、５
ミリモル）の懸濁液に８８Ａ（１，１ｍＬ、４．５ミリ
モル）を添加し、混合物を室温で３０分間攪拌して透明
な溶液となった。塩化メチレン（２０ｍＬ）中（Ｚ）
−２−アリロキシイミノ−２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）１１・ 酢酸（ｆｌ／ｄ）（１，４０ｆ％五〇ミリモル）及び五
塩化リン（６９０１１％Ｆ、＆５ミリモル）の混合物を
室温で１５分間攪拌し、トリメチルシリル化合物■の溶
液中に一度に注いだ。
この混合物を室温で２０分間攪拌し、酢酸エチル（２０
０ｍＬ）で希釈し、水性重炭酸す） ＩＪウム及び水で
洗浄し、乾燥し、減圧下蒸発させた。油状残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ワコーーゲル、Ｃ−２００
、ＳＯｆ＞Ｋよってｗ４製した。カラムをクロロホルム
で沼離し、所望の生成物を含有する画分を合した。減圧
下蒸発させて無晶形の粉末として１１１Ｍの化合物（Ｖ
ｌｄ）、収量２．５２ｆ（８９−）ｔ−得た。ｍｐ１０
Ｇ〜１１５℃（分解）。
０ｍＬ）で希釈し、水性重炭酸す） ＩＪウム及び水で
洗浄し、乾燥し、減圧下蒸発させた。油状残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ワコーーゲル、Ｃ−２００
、ＳＯｆ＞Ｋよってｗ４製した。カラムをクロロホルム
で沼離し、所望の生成物を含有する画分を合した。減圧
下蒸発させて無晶形の粉末として１１１Ｍの化合物（Ｖ
ｌｄ）、収量２．５２ｆ（８９−）ｔ−得た。ｍｐ１０
Ｇ〜１１５℃（分解）。
ｌＲニジ日）蒲−’５９９０．１７９０．１７３０．１
６８０．１５５０．１５８０．１２５０．１１６０．１
０２０゜ＮＭＲ：δＣＤ”” ｐｐｍ ＆５０ （、２
）１．２−Ｈ）、４．！５２（２Ｂ。
６８０．１５５０．１５８０．１２５０．１１６０．１
０２０゜ＮＭＲ：δＣＤ”” ｐｐｍ ＆５０ （、２
）１．２−Ｈ）、４．！５２（２Ｂ。
１．５− ＣＨｚ ）、４，６〜１ｈ１（７Ｈ，ｍ、
ＣＨ１ＣＨ＝ＣＨｓ及び６．７−Ｈ）、Ｉｈ、７０（ｉ
Ｈ，ｓ、チアゾール−Ｈ）、４９０（１１（、ａ、ｐｈ
、ｏｎ）、７．１−７．６（５０Ｈ，ｗａ。
ＣＨ１ＣＨ＝ＣＨｓ及び６．７−Ｈ）、Ｉｈ、７０（ｉ
Ｈ，ｓ、チアゾール−Ｈ）、４９０（１１（、ａ、ｐｈ
、ｏｎ）、７．１−７．６（５０Ｈ，ｗａ。
フェニルプロトン）。
分析ＣｇＨ４ＯＮＢＯｓ８１Ｃ１−１／！５ＣＨｅ ｌ
ｓとして計算値；Ｃ，６４，０５；Ｈ，４，４５：Ｎ、
７．７５ ；８．７．０８ ：Ｃ１，７，８２゜実験
値： Ｃ，６４，１５，６１９：Ｈ，４゜６１．４．６４’、
Ｎ、 ７．５０．７．３０：８，４８５．４８５；Ｃ１
％７．５５．７．４６゜（纏ｄ） アセ［ン（１５ｍＬ）中化合物Ｖｌｄ（２，５Ｏｆ、
２．６５ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（２ｔ、１ｈ
ｓミリモル）の混合物を室温で１時間攪拌し、次に減圧
蒸発した。酢酸エチル（２００ｍＬ）中油状残留物を１
０４チオ硫酸ナトリウム及び水で洗浄し、減圧蒸発して
無晶形粉末として化合物■ｄを得、とれを更に精製する
ことなしに次の工程で使用した。収−＠２．５２９＜９
９％）。
ｓとして計算値；Ｃ，６４，０５；Ｈ，４，４５：Ｎ、
７．７５ ；８．７．０８ ：Ｃ１，７，８２゜実験
値： Ｃ，６４，１５，６１９：Ｈ，４゜６１．４．６４’、
Ｎ、 ７．５０．７．３０：８，４８５．４８５；Ｃ１
％７．５５．７．４６゜（纏ｄ） アセ［ン（１５ｍＬ）中化合物Ｖｌｄ（２，５Ｏｆ、
２．６５ミリモル）及びヨウ化ナトリウム（２ｔ、１ｈ
ｓミリモル）の混合物を室温で１時間攪拌し、次に減圧
蒸発した。酢酸エチル（２００ｍＬ）中油状残留物を１
０４チオ硫酸ナトリウム及び水で洗浄し、減圧蒸発して
無晶形粉末として化合物■ｄを得、とれを更に精製する
ことなしに次の工程で使用した。収−＠２．５２９＜９
９％）。
塩化メチレン（５ｍＬ）中化合物■ｄ（４７８ｑ、α５
ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン（ａ０５ｍＬ％Ｃ
Ｌ５ミリモル）の混合物を室温で２０分間攪拌し、エー
テル（５０ｍＬ）で希釈して四級型生成物を沈殿させ九
（収量５００■）、この四級型生成物及びＴＦム（２ｍ
Ｌ）の混合物を室温で１．５時間放置し、エーテルで希
釈して生成物の粗ＴＦＡ塩を沈殿させ（収量２６５１９
）、これをＨＰ−２０のカラム（ｔ８ Ｘ １８ｃＩ１
１）上クロマトグラフ処理し喪。
ミリモル）及びＮ−メチルピロリジン（ａ０５ｍＬ％Ｃ
Ｌ５ミリモル）の混合物を室温で２０分間攪拌し、エー
テル（５０ｍＬ）で希釈して四級型生成物を沈殿させ九
（収量５００■）、この四級型生成物及びＴＦム（２ｍ
Ｌ）の混合物を室温で１．５時間放置し、エーテルで希
釈して生成物の粗ＴＦＡ塩を沈殿させ（収量２６５１９
）、これをＨＰ−２０のカラム（ｔ８ Ｘ １８ｃＩ１
１）上クロマトグラフ処理し喪。
このカラムを水及び３０チ水性メタノ−座で溶離した。
メタノール性溶離液を減圧蒸発し、残留物管凍結乾燥し
τ無晶形の粉末（収量１２ｔ＋＋ｖ）を得、との覗のは
所望の生成物（１７％）及び対応するΔ意異性体（８３
％）を含有していた。この混合物をＨＰＬＣ（！Ｊチロ
ソルプＲＰ−１８；αｏ１ＭＮＨ晶ＰＯ４（ｐＨ７）
： ＣＨｓＯＨ＝８５ ： １５）によって精製した。
τ無晶形の粉末（収量１２ｔ＋＋ｖ）を得、との覗のは
所望の生成物（１７％）及び対応するΔ意異性体（８３
％）を含有していた。この混合物をＨＰＬＣ（！Ｊチロ
ソルプＲＰ−１８；αｏ１ＭＮＨ晶ＰＯ４（ｐＨ７）
： ＣＨｓＯＨ＝８５ ： １５）によって精製した。
溶離液を希）（ＣＩで酸性にしてｐＨ５とし、ＨＰ−２
０のカラム（１，８ｘ１Ｇａｍ）上クロマトグラフ処理
した。このカラムを水、次に３０９６水性メタノールで
溶離した。メタノール性溶離液を減圧蒸発し、残留物を
凍結乾燥して無晶形粉末として標題の化合物を得た（収
量１５ｗＩＩ、ａ１１％）。ｍｐ１５５℃（分解）。
０のカラム（１，８ｘ１Ｇａｍ）上クロマトグラフ処理
した。このカラムを水、次に３０９６水性メタノールで
溶離した。メタノール性溶離液を減圧蒸発し、残留物を
凍結乾燥して無晶形粉末として標題の化合物を得た（収
量１５ｗＩＩ、ａ１１％）。ｍｐ１５５℃（分解）。
ＩＲ：ｌ／ｋＢ’３’ ３６００〜２８００．１７７
０．１６７０、ａｘ １６１０．１５３０．１２００゜ （１５６００）。
０．１６７０、ａｘ １６１０．１５３０．１２００゜ （１５６００）。
ＮＭＲ：δ”０２．１〜２．５ （４Ｈ，ｍ１ピロリジ
ｙ−Ｈ）、２２ｍ 五１０（３Ｈ，ｓ、赴Ｈｓ）、１４−１８（４Ｈ，−ピ
ロリジン−Ｈ）、！＞９５（ＩＨ，ｄ、４Ｈｚ、−Ｈ）
、７．１０（ＩＨ，ａ１チアゾール−Ｈ）。
ｙ−Ｈ）、２２ｍ 五１０（３Ｈ，ｓ、赴Ｈｓ）、１４−１８（４Ｈ，−ピ
ロリジン−Ｈ）、！＞９５（ＩＨ，ｄ、４Ｈｚ、−Ｈ）
、７．１０（ＩＨ，ａ１チアゾール−Ｈ）。
例７
操作１
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４５ｍＬ）中（Ｚ）
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキ
シイミノ）−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４
−イル）酢ａｌ（Ｉｌｌａ’）（１，９４Ｆ％１６ミリ
モｈ）ＤＤＣ（７４２岬、五６ミリモル）及びＮ−ヒド
ロキシベンズトリアゾール（４８６１ｑ、５６ミリモル
）の混合物を室温で４５分間攪拌し、その間ジシクロヘ
キシル尿素が分離し友。ジシクロヘキシル尿素を濾過に
よって除去し、Ｆ液をＶＣｌ、５Ｆ。
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキ
シイミノ）−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４
−イル）酢ａｌ（Ｉｌｌａ’）（１，９４Ｆ％１６ミリ
モｈ）ＤＤＣ（７４２岬、五６ミリモル）及びＮ−ヒド
ロキシベンズトリアゾール（４８６１ｑ、５６ミリモル
）の混合物を室温で４５分間攪拌し、その間ジシクロヘ
キシル尿素が分離し友。ジシクロヘキシル尿素を濾過に
よって除去し、Ｆ液をＶＣｌ、５Ｆ。
五６ミリモル）と混合した。この混合物を室温で一夜攪
拌し、次に真空蒸発した。残留油をＣＨＣＩｍ （２０
ｍＬ ） Ｋ溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ＠及び飽和水
性Ｍａｉｌで洗浄し、Ｍｇ８０．上転燥し、蒸発乾固し
九。残留物（五９？）をｎ−ヘキサン： ＣＨＣＩｇ
（１： ２ ）に溶解し、同じ溶媒系を使用してシリカ
ゲルカラム（４０１）を通過させ丸。標題の化合物を含
有する一分を真空蒸発させて■ａ１．３ｆ。
拌し、次に真空蒸発した。残留油をＣＨＣＩｍ （２０
ｍＬ ） Ｋ溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ＠及び飽和水
性Ｍａｉｌで洗浄し、Ｍｇ８０．上転燥し、蒸発乾固し
九。残留物（五９？）をｎ−ヘキサン： ＣＨＣＩｇ
（１： ２ ）に溶解し、同じ溶媒系を使用してシリカ
ゲルカラム（４０１）を通過させ丸。標題の化合物を含
有する一分を真空蒸発させて■ａ１．３ｆ。
ｍｐ）１００℃（分解）を得た。
＊ ｋＢｒ −’
ＩＲ，＆’ｍ、、ｃｍ ５９９０．１７９０．１７１５
．１６９０゜ＩＪＶ：七ｇＨｎｍ２４０（Ｋ１！ ２８
０ ）、２６５（Ｉｃ１４１９０）。
．１６９０゜ＩＪＶ：七ｇＨｎｍ２４０（Ｋ１！ ２８
０ ）、２６５（Ｉｃ１４１９０）。
ＮＭＲ：δＣＤ”” ｐｐｍ １．４５ （９Ｈ，ｍ
）、ｔ、４３紐１．６６（６Ｈ１各易）、五４９（２Ｈ
，広−１）、ｔ５４（２氏Ｓ）、４．９６ （Ｉ Ｈ，
ｄ、 Ｊ＝４５Ｈｚ ）、！Ｌ９０（ＩＨ。
）、ｔ、４３紐１．６６（６Ｈ１各易）、五４９（２Ｈ
，広−１）、ｔ５４（２氏Ｓ）、４．９６ （Ｉ Ｈ，
ｄ、 Ｊ＝４５Ｈｚ ）、！Ｌ９０（ＩＨ。
ｄ−ｄ、Ｊ＝４．５彫７．５）、表６６（１瓜−）、＆
８６（１Ｈ，＋ｓ）、７．０〜７．５（２５Ｈ，１１１
）、＆２３（ＩＩＩ％ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ ）。
８６（１Ｈ，＋ｓ）、７．０〜７．５（２５Ｈ，１１１
）、＆２３（ＩＩＩ％ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ ）。
操作２
ＣＩ（３ＣＮ （４４５ｍＬ ）中Ｖｌｔ、８６？、
４．４９ミリモル）の溶液をＢＳＡ（五３３ｍＬ、１工
５ミリモル）で室温において５０分間処理して透明な溶
液を得え。この溶液に、塩化メチレフ（２６ｍＬ）中■
ａ’（２，５６Ｆ、 ４．４９ミリモル）及びＰＣＩｇ
（１，１２１，５，５８ミリモル）から製造した酸塩
化物溶液を添加した。この混合物を室温で５０分間攪拌
し、冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（ＳＯｍ
Ｌｘ５）で抽出した。抽出液を合して水性Ｎａ１ｌで洗
浄し、乾燥し、蒸発させた。残留シロップ（５ｔ）をシ
リカゲル（１００１Ｆ）カラム上クロマトグラフ処理し
、トルエン及び酢酸エチルの１０：１混合物で溶離した
。所望の化合物を含有する自分を合し、蒸発させて■ａ
２．８４ｆ（６５％）を得た。
４．４９ミリモル）の溶液をＢＳＡ（五３３ｍＬ、１工
５ミリモル）で室温において５０分間処理して透明な溶
液を得え。この溶液に、塩化メチレフ（２６ｍＬ）中■
ａ’（２，５６Ｆ、 ４．４９ミリモル）及びＰＣＩｇ
（１，１２１，５，５８ミリモル）から製造した酸塩
化物溶液を添加した。この混合物を室温で５０分間攪拌
し、冷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（ＳＯｍ
Ｌｘ５）で抽出した。抽出液を合して水性Ｎａ１ｌで洗
浄し、乾燥し、蒸発させた。残留シロップ（５ｔ）をシ
リカゲル（１００１Ｆ）カラム上クロマトグラフ処理し
、トルエン及び酢酸エチルの１０：１混合物で溶離した
。所望の化合物を含有する自分を合し、蒸発させて■ａ
２．８４ｆ（６５％）を得た。
アセトｙ（３ｍＬ）中Ｖａ（５００１ｖ、ａ５５ミリモ
ル）山 及びＮａＩ（２４０ｗｔ、１．６ミリモル）の混合物を
室温で２時間攪拌し、次に真空蒸発した。残留物ＫＣＨ
１Ｃｈ （２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。
ル）山 及びＮａＩ（２４０ｗｔ、１．６ミリモル）の混合物を
室温で２時間攪拌し、次に真空蒸発した。残留物ＫＣＨ
１Ｃｈ （２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。
有機層を１〇−φチオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）及び水
性ＮａＣ１（５ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上乾燥し、
蒸発乾固して無晶形粉末、ｍｐ１０６℃（分解）として
Ｍａ ５４ｏｑ（９ｏｄ）を得た。
性ＮａＣ１（５ｍＬ）で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，上乾燥し、
蒸発乾固して無晶形粉末、ｍｐ１０６℃（分解）として
Ｍａ ５４ｏｑ（９ｏｄ）を得た。
＃ ｋＢｒ −５
ＩＲ，シｍ、、ｃｓ ５５５０．１７９０，１６９Ｇ
。
。
Ｕ■：λｍａ ｘ ” ｍ２ ’ ０ （Ｅ１！２
ｙ ｏ ）、２６５（８１ｇ１９０）。
ｙ ｏ ）、２６５（８１ｇ１９０）。
ＮＭＲ：δＣＤ”Ｓ ｐｐｍ １．４４ （９Ｈ，ｓ
）、ｔ６５（６Ｈ，ｓ）、五５４（ＩＨ，）、４．２８
（２Ｈ，鋤）、４．９８（１戊ｄ。
）、ｔ６５（６Ｈ，ｓ）、五５４（ＩＨ，）、４．２８
（２Ｈ，鋤）、４．９８（１戊ｄ。
Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１８５（ＩＨ，ｄ−ｄ、Ｊ＝４．５
及び７．５Ｈｚ）、４７Ｇ（ＩＨ，ｓ）、４９０（ＩＨ
，ｓ）、１．１〜７．５（２５Ｈ，ｍ）。
及び７．５Ｈｚ）、４７Ｇ（ＩＨ，ｓ）、４９０（ＩＨ
，ｓ）、１．１〜７．５（２５Ｈ，ｍ）。
ＣｋｂＣｌｚ （１α８ ｍ Ｌ ） ９．ヨードメチ
ル酵導体Ｍａ（５５８１９，α５１ミリモル）及びＮ−
メチルピロリジン（α０７９ｍＬ、α０７６ ミＩＪモ
ル）の混合物を室温で５０分間放置し、次にエーテル（
８０ｍＬ）で希釈した。
ル酵導体Ｍａ（５５８１９，α５１ミリモル）及びＮ−
メチルピロリジン（α０７９ｍＬ、α０７６ ミＩＪモ
ル）の混合物を室温で５０分間放置し、次にエーテル（
８０ｍＬ）で希釈した。
生成した沈殿をｐ過によって集め、エーテルで洗浄して
四級型生成物４２０ｑ′ｆ、得、これを９０ ％ ？
ＩＪフロロ酢酸（ＴＦＡ）（４，２ｓｄ）で室温におい
て１時間脱ブロツクした。次に反応混合物を蒸発乾固し
た。残留物にエーテルを添加して１ｍの粗ＴＦＡ塩（２
４５１１９，定量的）を得、このものはΔ１及びｄ異性
体の１＝４混合物であった。この粗製品をＨＰＬＣ精製
〔リチロソルブＲＰ−１８’、４×５００’ｗ、 １
０ ％ ＣＨａＯＨを含有する［ＬＯＩＭリン酸アンモ
ニウム緩衝液（ｐＨ７Ｏ）で溶離した。所望の生成物を
含有する画分を集め、蒸発させて小容とした。濃縮物を
、１ＭＨＣｌを添加することによってｐＨ約２とし、Ｈ
Ｐ−２０カラム（２Ｘ １５ｍ）を通して無機塩を除去
した。仁のカラムをＨｌｏ （１０００ｍＬ ）で洗浄
し、５０ ％ ＣＨｓＯＨで溶離し丸。溶離液を蒸発さ
せ、凍結乾燥して無色の粉末としてｌＩ！題の生成物（
Ｉ・）２１ＷＩｇ（１０嘔）を得九。ｍｐ１６０℃（分
解）。
四級型生成物４２０ｑ′ｆ、得、これを９０ ％ ？
ＩＪフロロ酢酸（ＴＦＡ）（４，２ｓｄ）で室温におい
て１時間脱ブロツクした。次に反応混合物を蒸発乾固し
た。残留物にエーテルを添加して１ｍの粗ＴＦＡ塩（２
４５１１９，定量的）を得、このものはΔ１及びｄ異性
体の１＝４混合物であった。この粗製品をＨＰＬＣ精製
〔リチロソルブＲＰ−１８’、４×５００’ｗ、 １
０ ％ ＣＨａＯＨを含有する［ＬＯＩＭリン酸アンモ
ニウム緩衝液（ｐＨ７Ｏ）で溶離した。所望の生成物を
含有する画分を集め、蒸発させて小容とした。濃縮物を
、１ＭＨＣｌを添加することによってｐＨ約２とし、Ｈ
Ｐ−２０カラム（２Ｘ １５ｍ）を通して無機塩を除去
した。仁のカラムをＨｌｏ （１０００ｍＬ ）で洗浄
し、５０ ％ ＣＨｓＯＨで溶離し丸。溶離液を蒸発さ
せ、凍結乾燥して無色の粉末としてｌＩ！題の生成物（
Ｉ・）２１ＷＩｇ（１０嘔）を得九。ｍｐ１６０℃（分
解）。
ＩＲニジ几’、ｃａｎ−” ５４００．１７７５．１６
１０゜Ｕ■：λ！ｎ鱈−緩衝’Ｌ Ｐ” ｕｍ（ｇ）
２５７（１５７０Ｇ）、２５７（１５５５００）。
１０゜Ｕ■：λ！ｎ鱈−緩衝’Ｌ Ｐ” ｕｍ（ｇ）
２５７（１５７０Ｇ）、２５７（１５５５００）。
ＮＭＲ：δ”Ｏｐｐｍｌ、６５ （６Ｈ，ｓ ）、２．
５（４Ｈ１ｒｎ）、五〇？（３Ｈ，ａ）、五６（４Ｈ，
ｍ）、４０（２Ｈ，ｍ）、ａ４４ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ
＝４．８Ｈｚ）、ａｙ４（ｔｕ、ｄ）、７．１５（ＩＨ
，ｓ）。
５（４Ｈ１ｒｎ）、五〇？（３Ｈ，ａ）、五６（４Ｈ，
ｍ）、４０（２Ｈ，ｍ）、ａ４４ （Ｉ Ｈ，ｄ、 Ｊ
＝４．８Ｈｚ）、ａｙ４（ｔｕ、ｄ）、７．１５（ＩＨ
，ｓ）。
例８
（Ｚ） −２−＜ ２− ｔ−ブトキシカルボニルプロ
プ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸を夫々等モル量の（Ｚ） −
２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−
（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、 （Ｚ） −２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルエトキシ
イミノ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸、（Ｚ） −２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルブト−２−オキシイミノ）−２−（２−）ジチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸、 （Ｚ） −２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルベント−
３−オキシイミノ）−１−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸、 （Ｚ） −２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロプ
ロプ−１−オキシイミノ一−２−（２−）ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸、 （Ｚ） −２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロブ
ト−１−オキシイミノ）−２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸及び （Ｚ） −２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロベ
ント−１−オキシイミノ）−２−（２−）ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸 に代えることによって夫々 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −（
Ｚ） −２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−ｓ−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチ
ル〕−５−セフェムー４−カルボキシレート、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −（
Ｚ） −２−（１−カルボキシエトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−（（１−メチル−１−ピロリジニウム）
メチル〕−ｓ−セフエムー４−カルボキシレート、 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −（
Ｚ） −２−（２−カルボキシブドー２−オキシイミノ
）−アセトアミド）−ｓ−（（１−メチル−１−ピロリ
ジニウム）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレ
ート、７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ） −２−（３−カルボキシベント−３−オキ
シイミノ）−アセトアミド）−！５−（（１−メチル−
１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフェムー４−カ
ルボキシレート、ｙ−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−
４−イル） −（Ｚ） −２−（１−カルボキシシクロ
プロプ−１−オキシイミノ）−アセトアミド〕−５−Ｃ
（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セ
フェムー４−カルボキシレート、７−（２−（２−７ミ
ノチアゾーｈ−ａ−イ、ｖ）−（Ｚ） −２−（１−カ
ルボキシシクロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド
）−５−（（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル
〕−３−セフェムー４−カルボ中シレート及び７−（２
−（２−アミノチアゾール−４−イル） −（Ｚ） −
２−（１−カルボキシシクロベント−１−オキシイミノ
）アセトアミド）−５−［（１−メチル−１−ピロリジ
ニウム）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレー
トが製造される。
プ−２−オキシイミノ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸を夫々等モル量の（Ｚ） −
２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシイミノ）−２−
（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸、 （Ｚ） −２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルエトキシ
イミノ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−
イル）酢酸、（Ｚ） −２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルブト−２−オキシイミノ）−２−（２−）ジチルア
ミノチアゾール−４−イル）酢酸、 （Ｚ） −２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルベント−
３−オキシイミノ）−１−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）酢酸、 （Ｚ） −２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロプ
ロプ−１−オキシイミノ一−２−（２−）ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸、 （Ｚ） −２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロブ
ト−１−オキシイミノ）−２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸及び （Ｚ） −２−（１−ｔ−ブトキシカルボニルシクロベ
ント−１−オキシイミノ）−２−（２−）ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）酢酸 に代えることによって夫々 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −（
Ｚ） −２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトアミ
ド〕−ｓ−〔（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチ
ル〕−５−セフェムー４−カルボキシレート、 ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −（
Ｚ） −２−（１−カルボキシエトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−（（１−メチル−１−ピロリジニウム）
メチル〕−ｓ−セフエムー４−カルボキシレート、 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −（
Ｚ） −２−（２−カルボキシブドー２−オキシイミノ
）−アセトアミド）−ｓ−（（１−メチル−１−ピロリ
ジニウム）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレ
ート、７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（Ｚ） −２−（３−カルボキシベント−３−オキ
シイミノ）−アセトアミド）−！５−（（１−メチル−
１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフェムー４−カ
ルボキシレート、ｙ−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−
４−イル） −（Ｚ） −２−（１−カルボキシシクロ
プロプ−１−オキシイミノ）−アセトアミド〕−５−Ｃ
（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セ
フェムー４−カルボキシレート、７−（２−（２−７ミ
ノチアゾーｈ−ａ−イ、ｖ）−（Ｚ） −２−（１−カ
ルボキシシクロブト−１−オキシイミノ）アセトアミド
）−５−（（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル
〕−３−セフェムー４−カルボ中シレート及び７−（２
−（２−アミノチアゾール−４−イル） −（Ｚ） −
２−（１−カルボキシシクロベント−１−オキシイミノ
）アセトアミド）−５−［（１−メチル−１−ピロリジ
ニウム）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレー
トが製造される。
手続補正書
昭和５８年５月２０日
特許庁長官若杉和夫殿
１、事件の表示
昭和５８年特許願第３４７４１号
２、発明の名称
化学化合物
３、補正をする者
事件との関係 特許出願人
名称 ブリストル萬肩研究所株式会社
５、補正により増加する発明の数 な し １
−″６、補正の対象 明細書の特許請求の範囲お↓び発明の詳細な説明の欄７
、補正の内容 （１） ％許請求の範囲管別紙のとお）補正する。
−″６、補正の対象 明細書の特許請求の範囲お↓び発明の詳細な説明の欄７
、補正の内容 （１） ％許請求の範囲管別紙のとお）補正する。
（２） 明細書の記載上次のとお）補正する。
（３） 同書３５頁８行の「任意に抵抗菌を示すとし
た。」を「示す曹を任意に耐性菌とした。」と補正する
。
た。」を「示す曹を任意に耐性菌とした。」と補正する
。
（４）同１７８頁３行の「製造用ｆｌＪを「粗生成物を
合しく２４．０８ｒ）、分取ｍ’ｌＪｃ Ｊと補正する
。
合しく２４．０８ｒ）、分取ｍ’ｌＪｃ Ｊと補正する
。
（５） 同１７８頁５〜６行の［よって粗生成物を合
して化合物」ｔ「よって、化合物」と補正する。
して化合物」ｔ「よって、化合物」と補正する。
（６）同書８５頁１２〜１３行の「水（１０伽シ×３）
、」を「重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｓＬ）および
水（ＩＯＤＩＩＩＪ、Ｘ３）で洗浄し、」と補正する。
、」を「重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｓＬ）および
水（ＩＯＤＩＩＩＪ、Ｘ３）で洗浄し、」と補正する。
（７）同書８７頁１５行のｒ ４．５５（ｉＬ％ ｄ−
ｄ、 Ｊ−４，５Ｊをｒ ４．５５ （ＩＨ，ｔｙｈ、
Ｊ ＝ ｓＨｓ ）、４−９５ＣＩＨ％ｄ。
ｄ、 Ｊ−４，５Ｊをｒ ４．５５ （ＩＨ，ｔｙｈ、
Ｊ ＝ ｓＨｓ ）、４−９５ＣＩＨ％ｄ。
Ｊ＝４．５Ｊｇ）、５．８３ （ｉｆｆ、 ｄ −ｄ、
／＝４．５ Ｊと補正する。
／＝４．５ Ｊと補正する。
特許請求の範囲
１、式
〔式中Ｒ１は水素又は常用の７ミノ保曖基であシ、そし
てＲ２は、１〜４１１の炭素原子を含有する直鎖又は分
枝鎖アル中ル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテニ
ルであるか又は基Ｂａ ＣＲ４ ０ＯＨ （ただしＲ３及びＲ４は、各々独立して水素、メチル又
はエチルであるか、或いはＲ３及びＲ４は、それらが付
いている縦索原子と合わせて、３〜５個の炭素原子全含
有するシクロアルキリデン環であってよい）である〕の
化合物、或いはその非毒性の医薬として使用可能な塩、
生理的に加水分解可能なエステル又は溶媒和物。
てＲ２は、１〜４１１の炭素原子を含有する直鎖又は分
枝鎖アル中ル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテニ
ルであるか又は基Ｂａ ＣＲ４ ０ＯＨ （ただしＲ３及びＲ４は、各々独立して水素、メチル又
はエチルであるか、或いはＲ３及びＲ４は、それらが付
いている縦索原子と合わせて、３〜５個の炭素原子全含
有するシクロアルキリデン環であってよい）である〕の
化合物、或いはその非毒性の医薬として使用可能な塩、
生理的に加水分解可能なエステル又は溶媒和物。
２．７−（（７）−２−メトキシイミノ−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（（
１−メチル−１−ピロリジニウム）−メチル） −３−
＊ｙエムー４−カルボ中フシレート或いはその非毒性の
医薬として使用可能な塩又は溶媒和物τある特許請求の
範囲第１項記載の化合物。
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（（
１−メチル−１−ピロリジニウム）−メチル） −３−
＊ｙエムー４−カルボ中フシレート或いはその非毒性の
医薬として使用可能な塩又は溶媒和物τある特許請求の
範囲第１項記載の化合物。
３、 ７−（ｃｆ）−２−エトキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（
１−メチル−１−ピロリジニウム）−メチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、或いはその非毒性の函
莱として使用可能な塩又は溶媒和物である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（
１−メチル−１−ピロリジニウム）−メチル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート、或いはその非毒性の函
莱として使用可能な塩又は溶媒和物である特許請求の範
囲第１項記載の化合物。
４．７−［（２）−２−（２−プロポ牛ジイミノ）−２
−（２−アミツチアゾールー４−イル）アセトアミド）
−３−（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−
３−セフェムー４−カルボキシレート、或％ｆｈ＃ｉ、
その非毒性の医薬として使用可能な塩又は溶媒和物であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
−（２−アミツチアゾールー４−イル）アセトアミド）
−３−（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−
３−セフェムー４−カルボキシレート、或％ｆｈ＃ｉ、
その非毒性の医薬として使用可能な塩又は溶媒和物であ
る特許請求の範囲第１項記載の化合物。
５．７−［：（ｎ−２−アリロキシイミノ−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（
１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル］−３−セフ
ェムー４−カルボキシレート、或いはその非毒性の医薬
として使用可能な塩又は溶媒和物である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（
１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル］−３−セフ
ェムー４−カルボキシレート、或いはその非毒性の医薬
として使用可能な塩又は溶媒和物である特許請求の範囲
第１項記載の化合物。
６＠血哺乳類に少なくとも１種の特許請求の範囲第１項
記載の化合物の抗菌有効量を投与することよりなる処置
を必要とする皺温血補乳類の細菌感染治療法。
記載の化合物の抗菌有効量を投与することよりなる処置
を必要とする皺温血補乳類の細菌感染治療法。
７、％許請求の範囲第１項記載の化合物が７− ［ＣＺ
’） −２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）・：１ ：：：１ アセトアミド）−３−（１−メチル−１−ピロリジニウ
ム）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレート又
はその非毒性の医薬として使用可能な塩又は溶媒和物で
ある特許請求の範囲第６項記載の方法。
’） −２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）・：１ ：：：１ アセトアミド）−３−（１−メチル−１−ピロリジニウ
ム）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレート又
はその非毒性の医薬として使用可能な塩又は溶媒和物で
ある特許請求の範囲第６項記載の方法。
８、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記ｇｏ化合
智のＩ（ゝ 抗菌有効量及び不活性な医薬用担体よシなる技曹性組成
物。
智のＩ（ゝ 抗菌有効量及び不活性な医薬用担体よシなる技曹性組成
物。
＼
１眞硬 □ ４９、特許請求の範囲第１項記載の化
合物が７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）−アセトアミド）−３−
［（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−
セフェムー４−カルボ中シレート又はその非毒性の医薬
として使用可能な塩又は溶媒和物である特許請求の範囲
第８項記載の組成物。
１眞硬 □ ４９、特許請求の範囲第１項記載の化
合物が７−（（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２−（２−
７ミノチアゾールー４−イル）−アセトアミド）−３−
［（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−
セフェムー４−カルボ中シレート又はその非毒性の医薬
として使用可能な塩又は溶媒和物である特許請求の範囲
第８項記載の組成物。
１０、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の化
合物約５０１９〜約１５００１１９及び不活性な医薬用
担体よりなる単位投薬形態からなる特許請求の範囲第８
項記載の抗菌性組成−□・１ １１、％許請求の範囲第１項船載の化合物が７−〔（３
）−２−メトキシイミノ−２−（２−７ミノチアゾール
ー４−イル）−アセトアミド）−３−（（１−メチル−
１−ピロリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート又はその非毒性の医薬として使用可能な塩
又は溶媒和物である特許請求の範囲第１０項記載の組成
物。
合物約５０１９〜約１５００１１９及び不活性な医薬用
担体よりなる単位投薬形態からなる特許請求の範囲第８
項記載の抗菌性組成−□・１ １１、％許請求の範囲第１項船載の化合物が７−〔（３
）−２−メトキシイミノ−２−（２−７ミノチアゾール
ー４−イル）−アセトアミド）−３−（（１−メチル−
１−ピロリジニウム）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート又はその非毒性の医薬として使用可能な塩
又は溶媒和物である特許請求の範囲第１０項記載の組成
物。
１２、．７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−（３）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）・アセトアミド）−３−（（１−メチル−１−
ピロリジニウム）メチル〕−３−セフェムー４−カルボ
キシレート又はその非毒性の医薬として使用可能な塩、
生理的に加水分解可能なエステル又は溶媒和物である特
許請求の範囲Ｊ１１！１項記載の化合物。
）−（３）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシ
イミノ）・アセトアミド）−３−（（１−メチル−１−
ピロリジニウム）メチル〕−３−セフェムー４−カルボ
キシレート又はその非毒性の医薬として使用可能な塩、
生理的に加水分解可能なエステル又は溶媒和物である特
許請求の範囲Ｊ１１！１項記載の化合物。
１３、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の化
合物（ただしＲは特許請求の範囲第１項中定義されると
おりであり、そしてＲ３及びＲ４は、各々独立しそ水素
、メチル又はエチルであるか、或いはＲ３及びＲ４は、
それらが付いている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭
素原子を含有するシクロアルキリゾ／＠であってよい）
又はその非毒性の医業として使用可能な塩、生理的に加
水分解可能なエステル又は溶媒和物の抗菌有効量を温血
哺乳類に投与することよりなる処置を必要とする腋温血
哺乳類のグラム陰性菌感染治療法。
合物（ただしＲは特許請求の範囲第１項中定義されると
おりであり、そしてＲ３及びＲ４は、各々独立しそ水素
、メチル又はエチルであるか、或いはＲ３及びＲ４は、
それらが付いている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭
素原子を含有するシクロアルキリゾ／＠であってよい）
又はその非毒性の医業として使用可能な塩、生理的に加
水分解可能なエステル又は溶媒和物の抗菌有効量を温血
哺乳類に投与することよりなる処置を必要とする腋温血
哺乳類のグラム陰性菌感染治療法。
１４、特許請求の範囲第１項記載の化合物が７−（２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ’）−２−
（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）−アセト
アミド）−３−［（１−一メチルー１−ピロリジニウム
）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレート又は
その非毒性の医薬として使用可能な塩、生理的に加水分
解可能なエステル又は溶媒和物である特許請求の範囲第
１３項記載の方法。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ’）−２−
（２−カルボキシプロブ−２−オキシイミノ）−アセト
アミド）−３−［（１−一メチルー１−ピロリジニウム
）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレート又は
その非毒性の医薬として使用可能な塩、生理的に加水分
解可能なエステル又は溶媒和物である特許請求の範囲第
１３項記載の方法。
１５、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の化
合物（ただしＲ１は特許請求の範囲第１ｆｊ中定義され
るとおシであシ、そしてＲ３及びＲ４は、各々独立して
水素、メール又はエチルであるか、或いはＲ３及びＲ４
は、それらが付いている炭素原子と合わせて、３〜５個
の炭素原子管含有するシりｐアルキリデン環であってよ
い）又社その非毒性の医薬として使用可能な塩、生理的
に加水分解可能なエステル又は溶媒和物の抗菌有効量及
び不活性な医業用担体よシなるグラム陰性菌に対して活
性である特許請求の範囲第８項記載の抗菌性組成物。
合物（ただしＲ１は特許請求の範囲第１ｆｊ中定義され
るとおシであシ、そしてＲ３及びＲ４は、各々独立して
水素、メール又はエチルであるか、或いはＲ３及びＲ４
は、それらが付いている炭素原子と合わせて、３〜５個
の炭素原子管含有するシりｐアルキリデン環であってよ
い）又社その非毒性の医薬として使用可能な塩、生理的
に加水分解可能なエステル又は溶媒和物の抗菌有効量及
び不活性な医業用担体よシなるグラム陰性菌に対して活
性である特許請求の範囲第８項記載の抗菌性組成物。
１６、特許請求の範囲第１項記載の化合物が７−（２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（幻−２−（２
−カルｌキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド
）−３−（（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル
ツーキシセフェム−４−カルボ中シレート又はその非毒
性の医薬として使用可能な塩、生理的に加水分解可能な
エステル又は溶媒和物である特許請求の範囲第１５項記
載の組成物。
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（幻−２−（２
−カルｌキシプロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド
）−３−（（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル
ツーキシセフェム−４−カルボ中シレート又はその非毒
性の医薬として使用可能な塩、生理的に加水分解可能な
エステル又は溶媒和物である特許請求の範囲第１５項記
載の組成物。
ｒ、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の化合
物（ただしＲ１は特許請求の範囲第１項中定義されると
おシであり、そしてＢｍ及びＲ４は、各々独立して水素
、メチル又はエチルであるか、或いはＲ３及びｒは、そ
れらが付ｉている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素
原子を含有するシクロアルキリデン環であってよい）又
はその非毒性の医薬として使用可能な塩、生理的に加水
分解可能なエステル又は溶媒和物及び不活性な医薬用担
体よシなる単位投薬形態のダラム陰性菌に対して活性で
ある特許請求の範囲第８項記載の抗菌性組成物。
物（ただしＲ１は特許請求の範囲第１項中定義されると
おシであり、そしてＢｍ及びＲ４は、各々独立して水素
、メチル又はエチルであるか、或いはＲ３及びｒは、そ
れらが付ｉている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素
原子を含有するシクロアルキリデン環であってよい）又
はその非毒性の医薬として使用可能な塩、生理的に加水
分解可能なエステル又は溶媒和物及び不活性な医薬用担
体よシなる単位投薬形態のダラム陰性菌に対して活性で
ある特許請求の範囲第８項記載の抗菌性組成物。
１８、％許請求の範囲第１項記載の化合物が７−（２−
（２−アミノチアゾール−４−イル） −（Ｚ’） −
２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセ
トアミド）−３−（（１−メチル−１−ピロリジニウム
）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレート又は
その非毒性の医薬として使用可能な塩、生理的に加水分
解可能なエステル又は溶媒和物である特許請求の範囲第
１７項記載の組成物。
（２−アミノチアゾール−４−イル） −（Ｚ’） −
２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）アセ
トアミド）−３−（（１−メチル−１−ピロリジニウム
）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキシレート又は
その非毒性の医薬として使用可能な塩、生理的に加水分
解可能なエステル又は溶媒和物である特許請求の範囲第
１７項記載の組成物。
１９、式
〔式中８１は水素又は常用のアミノ保護基でＴｏシ、そ
してＲ３は、１〜４個の炭素原子音含有する直鎖又は分
枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテニ
ルであるか、或い（ただしＲ３及びＲ４は、各々独立し
て水素、メチル又はエチルであるか、或いはＲ１及びＲ
４は、それらが付いている炭素原子と合わせて、３〜５
個の炭素原子を含有するシクロアルキリ１７項であって
よい）である〕の化合物、並びにその非毒性の医薬とし
て使用可能な塩、生理的に加水分解可能なエステル及び
溶媒和物の製造において、式（式中Ｂ１は水素又は常用
の保護基である）の化合物又はそのＮ−シリル誘導体を
酸 Ｒ” −Ｃ−Ｒ’ Ｃ００Ｅ” （ただしＢ２は常用のアミノ保護基であり、ＢＳは常用
のカルボキシル保護基であり、セしてＲ３及びＲ４は、
上に定義されるとおりである）のアシル化性誘導体でア
シル化して式Ｒ”−Ｃ−Ｒ’ ＣＯＯＢ” の化合物を製造し、そして次にすぺでの保護基を除去す
ること【特徴とする方法。
してＲ３は、１〜４個の炭素原子音含有する直鎖又は分
枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテニ
ルであるか、或い（ただしＲ３及びＲ４は、各々独立し
て水素、メチル又はエチルであるか、或いはＲ１及びＲ
４は、それらが付いている炭素原子と合わせて、３〜５
個の炭素原子を含有するシクロアルキリ１７項であって
よい）である〕の化合物、並びにその非毒性の医薬とし
て使用可能な塩、生理的に加水分解可能なエステル及び
溶媒和物の製造において、式（式中Ｂ１は水素又は常用
の保護基である）の化合物又はそのＮ−シリル誘導体を
酸 Ｒ” −Ｃ−Ｒ’ Ｃ００Ｅ” （ただしＢ２は常用のアミノ保護基であり、ＢＳは常用
のカルボキシル保護基であり、セしてＲ３及びＲ４は、
上に定義されるとおりである）のアシル化性誘導体でア
シル化して式Ｒ”−Ｃ−Ｒ’ ＣＯＯＢ” の化合物を製造し、そして次にすぺでの保護基を除去す
ること【特徴とする方法。
〔式中Ｒ２は、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は
分枝鎖アル中ル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテ
ニルでらるか、或いは基 Ｒ”−Ｃ−Ｒ’ Ｃα近 （ただしＲｓ及びＲ４は、各々独立して水素、メチル又
社エチルであるか、或いはＲ３及びＲ４は、それらが付
ｉている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含
有するシクロアルキリデン環であってよい）である〕の
化合物、並びＫその非毒性の医薬として使用可能な塩、
生理的に加水分解可能なエステル及び溶媒和物の製造に
おいて、式％式％ （式中Ｂ２ 、 ＢＲ及びＲ４は上に定義されるとおシ
であり、Ｂ１及びＢ３は常用のカルボ中シル保験基であ
り、：ｓ”はアミノ保護基である）の化合物ｆＮ−メチ
ルピロリジンと反応又は の化合物を製造し、そして次に常法によってすべての保
護基を除去すること【特徴とする方法。
分枝鎖アル中ル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテ
ニルでらるか、或いは基 Ｒ”−Ｃ−Ｒ’ Ｃα近 （ただしＲｓ及びＲ４は、各々独立して水素、メチル又
社エチルであるか、或いはＲ３及びＲ４は、それらが付
ｉている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含
有するシクロアルキリデン環であってよい）である〕の
化合物、並びＫその非毒性の医薬として使用可能な塩、
生理的に加水分解可能なエステル及び溶媒和物の製造に
おいて、式％式％ （式中Ｂ２ 、 ＢＲ及びＲ４は上に定義されるとおシ
であり、Ｂ１及びＢ３は常用のカルボ中シル保験基であ
り、：ｓ”はアミノ保護基である）の化合物ｆＮ−メチ
ルピロリジンと反応又は の化合物を製造し、そして次に常法によってすべての保
護基を除去すること【特徴とする方法。
２１．７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（２）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイ
１））−７セトアミド）−３−（（１−メチル−１−ピ
ロリジニウム）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキ
シレート（Ｉ−）又はその非毒性の医薬として使用可能
な塩、生理的に加水公簿可能なエステル１°゛−物の製
造において、７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル、（２）−２−Ｃ
２−１−ブト午シカルポニルプ關ブー２−オ中シイイノ
）−２−（２−）リールアミノチアゾール−４−イル）
酢酸、ＤＣＣ，Ｎ−ヒドロ中ジベンズトリアゾールの混
合物を有機溶媒中で反応させて３−クロロメチル−７−
〔（ｌ！′）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルグロ
グ−２−オ中ジイミノ）−２−１２−１リチルアンノチ
アゾールー４−イル）アセトアミド〕−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル（１／）を得るか又は別
法として７−アばノー３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル及びビス（トリメチル
シリル）アセトアミドの混合物を（３）−２−Ｃ２−ｔ
−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２
−（２−）リールアミノチアゾール−４−イル）酢酸の
酸塩化物と反応させて（１／）を得、次Ｋ（１／）をヨ
ウ化物塩と反応させて７−〔（２）−２−Ｃ２−ｔ−ブ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（
２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ドツー３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（１ｇ）ト を得、次にＣ１ｆＪ）’に有機溶媒中Ｎ−メチルビ５ｉ
ｌＪジンと更に反応させて（１４）？得、そして最後に
（［４）ｉ脱ブロックして標題の化合物（Ｃ）Ｃ融点１
６０℃（分解）〕管全２そして（又は所望の場合には任
意に：）（Ｉｇ）をその非毒性の医薬として使用可能な
塩、生理的に加水分解可能なエステル及び溶媒和物に変
換することよりなる特許請求の範囲第１９又は２０項記
載の方法。
−（２）−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイ
１））−７セトアミド）−３−（（１−メチル−１−ピ
ロリジニウム）メチル〕−３−セフェムー４−カルボキ
シレート（Ｉ−）又はその非毒性の医薬として使用可能
な塩、生理的に加水公簿可能なエステル１°゛−物の製
造において、７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル、（２）−２−Ｃ
２−１−ブト午シカルポニルプ關ブー２−オ中シイイノ
）−２−（２−）リールアミノチアゾール−４−イル）
酢酸、ＤＣＣ，Ｎ−ヒドロ中ジベンズトリアゾールの混
合物を有機溶媒中で反応させて３−クロロメチル−７−
〔（ｌ！′）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルグロ
グ−２−オ中ジイミノ）−２−１２−１リチルアンノチ
アゾールー４−イル）アセトアミド〕−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル（１／）を得るか又は別
法として７−アばノー３−クロロメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸ベンズヒドリル及びビス（トリメチル
シリル）アセトアミドの混合物を（３）−２−Ｃ２−ｔ
−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２
−（２−）リールアミノチアゾール−４−イル）酢酸の
酸塩化物と反応させて（１／）を得、次Ｋ（１／）をヨ
ウ化物塩と反応させて７−〔（２）−２−Ｃ２−ｔ−ブ
トキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−２−（
２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミ
ドツー３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（１ｇ）ト を得、次にＣ１ｆＪ）’に有機溶媒中Ｎ−メチルビ５ｉ
ｌＪジンと更に反応させて（１４）？得、そして最後に
（［４）ｉ脱ブロックして標題の化合物（Ｃ）Ｃ融点１
６０℃（分解）〕管全２そして（又は所望の場合には任
意に：）（Ｉｇ）をその非毒性の医薬として使用可能な
塩、生理的に加水分解可能なエステル及び溶媒和物に変
換することよりなる特許請求の範囲第１９又は２０項記
載の方法。
ｎ９式
（式中Ｒ１は水素でありそしてＲ３はメチル、エチル、
イソプロピル、或いはアリルである）の化合物、或いは
その非毒性の医薬として使用可能な塩又は溶媒和物の製
造において、７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル及びビス（トリメ
チルシリル）アセトアミドの混合物を（３）−２−メト
キシイミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸又は（幼−２−（２−エトキシイミノ−２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸又
はＣＺ） −２−（２−プロポキシイミノ）−２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸又は（幻
−２−アリロキシイミノ−２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸の酸塩化物と反応させて対応
する２−メトキシイミノ又ｔｉ２−エトキシイミノ又Ｆ
ｉ２−プロポキシイミノ又は２−アリロキシイミノ基を
含有する縮合型誘導体を得、次に＃縮合型誘導体ｔ−ヨ
ウ化物塩と反応させて対応する３−ヨードメチル誘導体
を得、次に更に該３−ヨードメチル誘導体を有機溶媒又
は肴機溶媒の混合物中Ｎ−メチル−ピロリジンと反応さ
せて対応するピロリジニウム誘導体を得そして最後に該
ピロリジニウム誘導体を脱ブロックして７−（（Ｄ−２
−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−［（１−メチル−１−ピロ
リジニウム）−メチルツー３−セフェム−４−カルボキ
シレート、或いは７−〔（２）−２−エトキシイミノ−
２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）アセトアミド
）−３−（（１−メチル−１−ピロリジニウム）−メチ
ルツー３−セフェム−４−カルボキシレート、或いは７
−〔〔バー２−（２−プロポキシイミノ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（
１−メチル−１−ピロリジニウム）メチルツー３−セフ
ェム−４−カルボキシレート、或いは７−［（、ｎ−２
−アリロキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド）−３−［（１−メチル−１−ピ
ロリジニウム）メチルツー３−セフェム−４−カルボキ
シレートを得、そして（又は所望の場合には）該脱ブロ
ツク型誘導体をその非毒性の医薬として使用可能な塩又
は溶媒和物に変換することよりなる特許請求の範囲第１
９又は２０項記載の方法。
イソプロピル、或いはアリルである）の化合物、或いは
その非毒性の医薬として使用可能な塩又は溶媒和物の製
造において、７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル及びビス（トリメ
チルシリル）アセトアミドの混合物を（３）−２−メト
キシイミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４
−イル）酢酸又は（幼−２−（２−エトキシイミノ−２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸又
はＣＺ） −２−（２−プロポキシイミノ）−２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸又は（幻
−２−アリロキシイミノ−２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）酢酸の酸塩化物と反応させて対応
する２−メトキシイミノ又ｔｉ２−エトキシイミノ又Ｆ
ｉ２−プロポキシイミノ又は２−アリロキシイミノ基を
含有する縮合型誘導体を得、次に＃縮合型誘導体ｔ−ヨ
ウ化物塩と反応させて対応する３−ヨードメチル誘導体
を得、次に更に該３−ヨードメチル誘導体を有機溶媒又
は肴機溶媒の混合物中Ｎ−メチル−ピロリジンと反応さ
せて対応するピロリジニウム誘導体を得そして最後に該
ピロリジニウム誘導体を脱ブロックして７−（（Ｄ−２
−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］−３−［（１−メチル−１−ピロ
リジニウム）−メチルツー３−セフェム−４−カルボキ
シレート、或いは７−〔（２）−２−エトキシイミノ−
２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）アセトアミド
）−３−（（１−メチル−１−ピロリジニウム）−メチ
ルツー３−セフェム−４−カルボキシレート、或いは７
−〔〔バー２−（２−プロポキシイミノ）−２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−（
１−メチル−１−ピロリジニウム）メチルツー３−セフ
ェム−４−カルボキシレート、或いは７−［（、ｎ−２
−アリロキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド）−３−［（１−メチル−１−ピ
ロリジニウム）メチルツー３−セフェム−４−カルボキ
シレートを得、そして（又は所望の場合には）該脱ブロ
ツク型誘導体をその非毒性の医薬として使用可能な塩又
は溶媒和物に変換することよりなる特許請求の範囲第１
９又は２０項記載の方法。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式 〔式中Ｒ１は水素又は常用のアミノ保護基でメ抄、干し
てＶは、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖
アルキル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテニルで
あるか又は基 Ｒ” Ｃ−ｆｔ’ ０ＯＨ （ただしＲｓ及びＲ４は、各々独立して水嵩、メチル又
はエチルであるか、或いはＲ１及びＲ４は、それらが付
いている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭素原子を含
有するシクロアルキリデン環であってよい）である〕の
化合物、或いはその非毒性の医薬として使用可能な塩、
生理的に加水分解可能なエステル又は溶媒和物。 ２、 ７− （（Ｚ） −２−メトキシイミノ−２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）ｉ−
（（１−メチル−１−ピロリジニウム）−メチル〕−３
−セフェムー４−カルボキシレート、或いはその非毒性
の医薬として使用可能な塩又は溶媒和物である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 五 ７− （（Ｚ） −２−エトキシイミノ−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３−
（１−メチル−１−ピロリジニウム）−メチル〕−３−
セフェムー４−カルボキシレート、或いはその非毒性の
医薬として使用可能な塩又は溶媒和物である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ４、 ７−（（Ｚ） −２−（２−グロボキシイミノ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イルアセトアミド
〕−５−（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕
−３−セフェムー４−カルボキシレート、或いはその非
毒性の医薬として使用０Ｔ能な塩又は溶媒和物である特
許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、 ７− ［（ｚ） −２−アリロキシイミノ−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）、
５−（１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−６
−セフェムー４−カルボキシレート、或いはその非毒性
の医薬として使用可能な塩又は溶媒和物である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ＆ 温血哺乳類に少なくとも１種の特許請求の範囲第１
項記載の化合物の抗菌有効量を投与することよりなる処
置を必要とする該混血哺乳類の細菌感染治療法。 ｌ ％ＦｆＦ請求の範囲第１項記載の化合物が７− （
： （Ｚ） −２＝メトキシイミノ−２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド、Ｅｌ−（１−メ
チル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフェムー
４−カルボキシレート又はその非毒性の医薬として使用
可能な塩又は溶媒和物でおる特許請求の範囲第６項記載
の方法。 ａ 少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の化合
物の抗菌有効量及び不活性な医薬用担体よりなる抗菌性
組成物。 ９ 特許請求の範囲第１項記載の化合物が７− ［（Ｚ
） −２−メトキシイミノ−２−’ｔＩ２−アミノチア
ゾールー４−イル）−アセトアミド）−３−［（１−メ
チル−１−ピロリジニウム）メチル］−３−セフェムー
４−カルボキシレート又はその非毒性の医薬として使用
可能な塩又は溶媒和物である特許請求の範囲第８項記載
の組成物。 １α少なくとも１楕の特許請求の範囲第１項記載の化合
物的ｓｏｑ〜約１５００Ｉｌｖ及び不活性な医薬用担体
よ抄なる単位投薬形帖からなる特許請求の範囲第８項記
載の抗菌性組成物。 １１、％許請求の範囲第１項記載の化合物が７− （（
Ｚ） −２−メトキシイミノ−２−（２−ア、ミノチア
ゾールー４−イル）−アセトアミド）−５−［（１−メ
チル−１−ピロリジニウム）メチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート又はその非毒性の医薬として使用可
能な塩又は溶媒和物である特ＩｆＦ−求の範囲第１０項
記載の組成物。 １２．７−（２−（２−７ミ／’／−７ゾールー４−イ
ル）−（Ｚ）−２−（２−カルボキシグログ−２−オキ
シイミノ）アセトアミド）−！Ｓ−［（１−メチル−１
−ピロリジニウム）メチル〕−５−セフェムー４−カル
ボキシレート又はその非毒性の医薬として使用可能な塩
、生理的に加水分解可能なエステル又は溶媒和物である
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 仏少なくとも１１ｓｉの特許請求の範囲第１項記載の化
合物（ただし納ゴ特許請求の範囲第１項中定義されると
おりであり、そしてＲ１及びＲ４は、各々独立して水素
、メチル又はエチルであるか、或いはＲ１及びＲ４は、
それらが付いている炭素原子と合わせて、５〜５個の炭
素原子を含有するシクロアルキリデン環であってよい）
又はその非毒性の医薬として使用可能な塩、生理的に加
水分解可能なエステル又は溶媒和物の抗菌有効量を温血
哺乳類に投与することよ抄なる処置を必要とする該温血
哺乳類のダラム陰性菌感染治療法。、 １４、 ＃許請求の範囲第１ＪＪ記載の化合物が７−（
２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −（Ｚ）
−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）−
アセトアミド〕−５−〔（１−メチル−１−ピロリジニ
ウム）メチルツー５−セフェム−４−カルボキシレート
又はその非毒性の医薬として使用可能な塩、生理的に加
水分ｌ！ｌｌ１ｉＴ餌なエステル又は溶媒和物である特
許請求の範囲第１３項記載の方法。 仏少なくとも１柚の特許請求の範囲第１項記載の化合物
（ただしＲ１は特許請求の範囲第１項中定義されるとお
りであり、そしてＲ８及びＲ４は、各々独立して水素１
．メチル又はエチルであるか、或いはＲ３及びＲ４は、
それらが付いている炭素原子と合わせて、３〜５個の炭
素原子を含有するシクロアルキリデン環であってよい）
又はその非毒性の医薬として使用０］′鶴塩、生理的に
観水分解可能なエステル又は溶媒和物の抗菌有効量及び
不活性な医薬用担体よ抄なるグラム陰性鉋に対して活性
である％ｆＩｆ＃ｉ＃求の範囲第８項１＆特許請求の範
囲第１項記載の化合物が７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル） −（Ｚ） −２−（２−カルボキシ
プロプ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−５−〔（
１−メチル−１−ピロリジニウム）メチル〕−３−セフ
ェムー４−カルボキシレート又はその非毒性の医薬とし
て使用可能な塩、生理的に加水分解可能なエステル又は
溶媒和物である％許請求の範囲第１５項記載の組成物。 １７、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載の化
合物（ただしＲ１は％杆請求の範囲第１項中定義される
とおりであり、そしてＲ１及びＲ４は、各々独立Ｉ−て
水素、メチル又はエチルであるか、或いはＲ３及びＲ４
は、それらが付いて□ いる炭素原子と合わせそ、３〜５個の炭素原子を含有す
るシクロアルキリデン環であってよい）又はその非毒性
の医薬として使用可能な塩、生理的に加水分解可能なエ
ステル又は溶媒和物及び不活性な医薬用担体よ妙なる単
位投薬形態のグラム陰性−ｔｔｃ対して活性である特許
請求の範囲第８Ｊｊｊ記載の抗菌性組成物。 １＆％ｆｆ１１１！求の範囲第１項記載の化合物が７−
（２−（２−アミノチアゾール−４−イル） −（Ｚ）
−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）
アセトアミド）−５−〔（１−メチル−１−ピロリジニ
ウム）メチルツー５−セフェム−４−カルボキシレート
又はその非毒性の医薬として使用可能な塩、生理的に加
水分解可能なエステル又は溶媒和物である％ｔｎ蹟求の
範囲第１７項記載の組成物。 １９、式 〔式中Ｒ１は水素又は常用のアミノ保護基であ抄、そし
てＰは、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖
アルキル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテニルで
あるか、或いは基 （ Ｒ’−Ｃ−Ｒ’ ０ＯＨ （ただしＲＲ及びＲ４は、各々独立して水素、メチル又
はエチルであるか、或いはＲ３及びＲ４は、それらが付
いている炭素原子と合わせて、５〜５個の炭素原子を含
有するシクロアルキリデン環であってよい）である〕の
化合物、並びにその非毒性の医薬として使用可能な塩、
生理的に加水分解可能なエステル及び溶媒和物の製造に
おいて、式（式中Ｂ１は水素又は常用の保護基である）
の化合物又はそのＮ−シリル誘導体を酸 １ Ｒ’−Ｃ−Ｒ’ Ｃ００Ｂ” （ただしＲ３は常用のアミノ保護基であり Ｂｌは常用
のカルボキシル保護基であり、そしてＢａ及びＲ４は、
上に定義されるとおりである）のアシル化性誘導体でア
シル化して式 の化合物を製造し、そして次にすべての保護基を除去す
ることを特徴とする方法。 ２１式 〔式中Ｖは、１〜４個の炭素原子を含有する直鎖又は分
枝鎖アルキル基、アリル、２−ブテニル又は３−ブテニ
ルであるか、或いは基 ′ Ｒ”−Ｃ−Ｒ’ ０ＯＨ （ただしＲ３及びＲ４は、各々独立して水素、メチル又
はエチルであるか、或いはＲ３及びＲ４は、それらが付
いている炭素原子と合わせて、５〜５個の炭素原子を含
有するシクロアルキリデン環であってよい）である〕の
化合物、並びにその非毒性の医薬として使用可能な塩、
生理的に加水分解可能なエステル及び溶媒和物の製造に
おいて、式％式％ （式中Ｒ２、Ｒ８及びＲ４は上に定義されるとおりでめ
抄、Ｂｌ及びＢＲは常用のカルボキシル保護基でらり
Ｂｌはアミノ保護基である）の化合物をＮ−メチルピロ
リジンと反応させて式 ％式％ の化合物を製造し、そして次に常法によってすべての保
護基を除去することを特徴とする方法。 ２１．７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−（イ）−２−（２−カルボキシグログ−２−オキシイ
ミノ）−アセトアミド〕１−［（１−メチル−１−ピロ
リジニウム）メチル〕−５−セフェムー４−カルボキシ
レー）（１＠）又はその非毒性の医薬として使用可能な
塩、生理的に加水分解可能なエステル又は溶媒和物の製
造において、７−アミノ−３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル、（Ｚ） −２−
（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミ
ノ）−２（２−）リチルアミノチ７／−ルー４−イル）
酢酸、ＤＣＣ％Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾールの混
合物を有機溶媒中で反応させて３−クロロメチル−ｙ
−（（Ｚ） −２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルプロ
プ−２−オキシイミノ）−２−（２−）ジチルアミノチ
アゾール−４−イル）アセトアミド〕−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒドリル（Ｉｆ）を得るか又は別
法として７−アミノ−３−クロルメチル−５−セフニム
ー４−カルボＺ酸ベンズヒドリル及びビス（トリメチル
シリル）アセトアミドの混合物を（Ｚ） −２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸
の酸塩化物と反応させて（Ｉｆ）を舟、次Ｋ（Ｉｆ）を
ヨウ化物塩と反応させてｙ −（（Ｚ） −２−（２−
ｔ−ブトキシカルボニルプロプ−２−オキシイミノ）−
２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリ々（Ｉｇ）を！、次に（Ｉｇ）を
有機溶媒中Ｎ−メチルピロリジンと更に反応させて（Ｉ
ｈ）を得、そして最後に（Ｉｈ）を脱ブロックして標題
の化合物（Ｉｓ） ［融点１６０℃（分解）〕を得、そ
して（又は所望の場合には任意に）（Ｉｅ）をその非毒
性の医１・・） 薬として使用可能な塩、生理的に加水分解可能なエステ
ル及び溶媒和物に変換することよりなる特許請求の範囲
第１９又は２０項記載の方法。 η１式 （式中Ｒ１は水素でありモしてＲ冨はメチル、エチル、
イソプロピル、或いはアリルである）の化合物、或いは
その非毒性の医薬として使用可能な塩又は溶媒和物の製
造において、７−アミノ−５−クロロメチル−５−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル及びビス（トリメ
チルシリル）アセトアミドの混合物を（Ｚ） −２−メ
トキシイミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）酢酸又は■−２−（２−エトキシイミノ−２
−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸又
は（Ｚ） −２−（２−プロポキシイミノ）−２−（２
−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）酢酸又は（Ｚ
） −２−アリロキシイミノ−２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）酢酸の酸塩化物と反応させて
対応する２−メトキシイミノ又は２−エトキシイミノ又
は２−プロポキシイミノ又は２−アリロキシイミノ基を
含有する縮合型誘導体を得、次に咳縮合型誘導体をヨウ
化物塩と反応させて対応する５−ヨードメチル誘導体を
得、次に史ＫｉＥ５−ヨードメチル誘導体を有機溶媒又
は有機溶媒の混合物中Ｎ−メチル−ピロリジンと反応さ
せて対応するピロリジニウム誘導体を得そして最後に該
ピロリジニウム誘導体を鋭ブロックして７− （（Ｚ）
−２−メトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド）−３−（（１−メチル−１
−ピロリジニウム）−メチル〕−３−セフェムー４−カ
ルボキシレート、或いは７− （（Ｚ） −２−エトキ
シイミノ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド）−ｓ−（（ｔ−メチル−１−ピロリジニウ
ム）−メチル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
、或いはｙ −［（Ｚ） −２−（２−プロポキシイミ
ノ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド）−Ｓ−（１−メチル−１−ピロリジニウム）メ
チル〕−５−セフェムー４−カルボキシレート、或いは
−７−［（Ｚ） −２−アリロキシイミノ−２−（２−
ア″ミノチアゾールー４−イル）アセトアミド］−！１
−（（１−メチル−１−ピロリジウム）メチル〕−５−
セフェムー４−カルボキシレートを得、モして（又は所
望の場合には）該脱ブロツク型誘導体をその非毒性の医
薬として使用可能な塩又は溶媒和物に変換することより
なる特許請求の範囲第１９又は２０項記載の方法。
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