JPS61267586A - 新規セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規セファロスポリン誘導体に関する。

β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の予防並びに治
療に重要な役割を果たしている。特にセファロスポリン
誘導体は一般にペニシリナーゼに対して安定であり、そ
の抗菌スペクトルが広（、細菌感染症の予防並びに治療
に供せられる頻度も多い。しかし一方では、種々の耐性
の機構をもつ耐性のぶどう球菌または耐性のシュードモ
ナス＠エルギノーサ、アシネトバクタ一番カルコアセテ
ィカス等のぶどう糖非発酵グラム陰性桿菌による難治性
感染症の治療のために、より強力で広範囲のスペクトル
をもつ新規セファロスポリン誘導体が求められている。

本発明者らは、７位の側鎖として２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−置換−オキシイミノアセチル
を有し、３位に２−メチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−置換イソキノリニウムメチルの置換した新規
セフェム化合物を合成し、この化合物が広範囲の強力な
抗菌スペクトルを有することを見出した。

本発明は、一般式 （式中Ｒ１はカルボキシル基により置換されていてもよ
い直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ２、Ｒ３及び
Ｒ４は同一でも異なってもよく、それぞれ水素原子、水
酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で表わされ
る化合物、その塩又は生理的に加水分解可能なそのエス
テルである。

四級アンモニウム塩構造を有するセファロスポリン誘導
体は、例えば特開昭５５−５５６９０号、同５５−５９
１９６号、同５８−１７４６８７号及び同５８−１９８
４９０号公報に記載されているが、式■の化合物はこれ
ら誘導体とは化学構造の異なる新規化合物である。式Ｉ
の化合物はグラム陽性菌のみならずグラム陰性菌、特に
ぶどう糖非発酵性のシュードモナス・エルギノーザ、ア
シネトバクタ−・カルコアセティカス等に有効であり、
広範囲の抗菌スペクトルを有する。

一般にオキシイミノ基における置換はＥ又はＺの幾何異
性の構造をとりうるが、式Ｉの化合物の７位のアシルア
ミノ部分に含まれるオキシイミノ基の置換は２の構造を
有している。式Ｉの化合物の置換基Ｒ１のためのカルボ
キシル基で置換されていてもよい低級アルキル基として
は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イン
プロピル基、ｎ−ブチル基、カルボキシメチル基、１−
カルボキシ−１−メチルエチル基等があげられる。

式Ｉの化合物は、下記の方法により製造テキる。

一般式 （式中Ｒ５は水素原子又はアミン保護基、Ｒ６は水素原
子又はカルボキシル保護基、Ｒ７は保護されたカルボキ
シル基により置換されていてもよい直鎖状又は分岐状の
低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、ＹはＳ
又はＳＯを示す）で表わされる化合物又はその塩を、一
般式（式中Ｒ８、Ｒ１１及びＲｌＧは同一でも異なって
もよく、それぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸
基、メトキシ基又はアセトキシ基、ａｌｌは水素原子又
はメチル基を示す）で表わされるアミンと反応させて、
一般式 （式中Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＧ、Ｒ”及
びＹは前記の意味を有し、ｘｏは陰イオンを示す）で表
わされる化合物となし、これを必要に応じメチル化及び
／又は還元したのち、保護基を除去する（Ａ法）。

一般式 ｅ （式中Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ”及びＸは前記の意味を有
する）で表わされる化合物、その塩又はそのシリル化合
物を、一般式 （式中Ｒ５及びＲ７は前記の意味を有する）で表わされ
るカルボン酸の反応性誘導体によりアシル化して、一般
式 （式中Ｒ″、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ”及びｘｏは
前記の意味を有する）で表わされる化合物となし、次い
で保護基を除去する（Ｂ法）。

式■の化合物及び式■のカルボン酸の置換基Ｒ５のため
のアミノ保護基としては、例えばトリチル基、ホルミル
基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−
ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基等が挙げられる。酸処理によって容
易に除去できるトリチル基が特に好ましい。置換基Ｒ６
及びＲ７のためのカルボキシル保護基としては例えば下
記の保護基が挙げられる。低級アルキル基例えばｔ−ブ
チル基、ハロアルキル基例えハ２，２．２−）リクロロ
エチル基、アルカノイルオキシアルキル基例えばアセト
キシメチル基、プロピオニルオキシメチル基、ヒバロイ
ルオキシメチル基、２−アセトキシエチル基、２−プロ
ピオニルオキシエチル基等、アルカンスルネニルアルキ
ル基例えばメシルメチル基、２−メシルエチル基等、ア
ラルキル基例えハヘンジル基、４−メトキシベンジル基
、４−ニトロベンジル基、フェネチル基、トリチル基、
ベンズヒドリル基、ビス（４−メトキシフェニル）メチ
ル基、６．４−ジメトキシベンジル基等、アルキルシリ
ル基例えばトリメチルシリル基など。

酸処理によって容易に除去できるベンズヒドリル基又は
ｔ−ブチル基が特に好ましい。式■の化合物の置換基Ｘ
のためのハロゲン原子としては、例えば塩素、臭素、沃
素等、脱離基としては例えばアセトキシ基、トリフルオ
ロアセトキシ基、メシル基、メタンスルホニルオキシ基
、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、フェニルス
ルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基等が
挙げられる。特に臭素又は沃素が好ましい。

式■のカルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハ
ロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等が用いられ
る。式■のカルボン酸の酸ハロゲン化物は、カルボン酸
（Ｖｌ）をハロゲン化剤と反応させることにより得られ
る。この酸ハライド形成反応は、不活性溶媒例えば塩化
メチレン、クロロホルム、ジクロルエタン、ベンゼン、
トルエン等及びこれらの混合物中で行われる。

ハロゲン化剤としては例えば塩化チオニル、三塩化燐、
オキシ塩化燐、五塩化燐、三臭化燐、オキサリルクロラ
イド、ホスゲン等が用いられる。ハロゲン化剤の使用量
は、カルボン酸（■）１モルに対し、１〜１０モル好ま
しくは１〜１．５モルである。反応温度は−４０〜＋１
００℃好ましくは一２０〜＋２０℃である。

式■のカルボン酸の混合酸無水物は、カルボ゛ン酸（Ｖ
ｌ）をクロル炭酸アルキル、脂肪族カルボン酸クロライ
ド等と反応させることにより得られる。反応は不活性溶
媒例えばアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テト
ダヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼ
ン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等又はこれらの
混合物の中で行われる。本反応は三級アミン例えばトリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の存在下に行う
ことが好ましい。反応温度は−３０〜＋２０℃好ましく
は一１５〜十〇℃であるＯ 式■のカルボン酸の活性エステルは、カルボン酸（ＶＩ
）をＮ−ヒドロキシ化合物又はフェノール化合物と反応
させることにより得られる。反応は不活性溶媒例えばア
セトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフ
ラン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド等又はこれらの混合物の中で行われる
。Ｎ−ヒドロキシ化合物としては例えばＮ　−ヒドロキ
シスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール等、フェノール化合物と
しては例えば４−二トロフェノール、２．４−ジニトロ
フェノール、トリクロロフェノール、ペンタクロロフェ
ノール等が用いられる。この反応は縮合剤例えばＮ、「
−ジシクロへキシルカルボジイミドの存在下に行うこと
が好ましい。反応温度は−３０〜＋４０℃好ましくは一
１０〜＋２５℃である。

基ＹがＳである弐■の化合物は、一般式（式中Ｒ６及び
Ｙは前記の意味を有し、２は水素原子又はアシル基を示
す）で表わされる化合物を式■のカルボン酸の反応性誘
導体を用いてアシル化することにより得られる。また基
ＹがＳＯである式■の化合物は、基ＹがＳである弐ｎの
化合物を酸化することにより得られる。置換基Ｘが沃素
である弐■の化合物は、Ｘが塩素である式■の化合物を
沃化ナトリウムと反応させて製造することができる。

式Ｖの化合物は、２がアシル基である式■の化合物なＲ
”がメチル基である式■のアミンと反応させたのち、脱
アシル化することにより得られる。

式■の化合物は、一般式 Ｃ００Ｒｃ′ （式中Ｒ６及び２は前記の意味を有する）で表わされる
化合物から容易に製造することができる□Ａ法により式
Ｉの化合物を製造するに際しては、まず溶媒中で弐■の
化合物を式Ｉのアミンと反応させる。溶媒としては例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル
、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイド等の非水有機溶媒又
はこれらの混合物が用いられる。

式Ｉのアミンの使用量は、式■の化合物１モルに対し、
１〜５モル好ましくは１．５〜２．５モルである。反応
温度は一６０〜＋６５℃、好ましくは一２０〜＋５℃で
あり、反応は０．２〜１０時間で終了する。

置換基Ｒ”が水素原子である式Ｉのアミンを用いる場合
には、生成物（ＩＴ）を沃化メチルと反応させる。この
メチル化反応は溶媒中で行うこともできる。溶媒として
は前記の非水有機溶媒が好ましい。生成物（ｍはそのま
ま用いてもよく、単離して用いてもよい。沃化メチルの
使用量は、生成物（■）１モルに対し、１〜６０モル好
ましくは６〜１５モルである。反応温度は一３０〜＋３
５℃であり、反応は数時間ないし数日間で終了する。過
剰の沃化メチルに生成物（ＩＶ）を加え、溶媒の不在下
に一２０〜＋１０℃で反応させると、６６〜４８時間で
反応は終了する。

基ＹがＳ＝Ｏである式■の化合物を用いる場合には、生
成物（ＩＶ）を公知の方法、例えばジャーナル・オーガ
ニックＯケミストリー６５巻２４６ｏ（１９７０）、シ
ンセシス５８（１９７９）又はジャーナル・ケミカル・
リサーチ（８１，３４１（１９７９）等に記載の方法に
より還元する。

例えば生成物（ＩＶ）を不活性有機溶媒例えばアセトン
、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、
酢酸エチル等に溶解し、沃化カリウムを加え、−４０〜
０℃で７セチルクロライドを滴下し、−２０〜−１０℃
で１〜２時間反応させることにより還元できる。沃化カ
リウムの使用量は、生成物□□□）１モルに対し、５・
〜１５モル好ましくは８〜１０モルである。こうして得
られた化合物から保護基を除去すると式Ｉの化合物が得
られる。

保護基の除去方法はその保護基の種類に応じて常用の方
法を適宜選択して行うことができる。

酸による方法が好ましく、酸としては例えば義酸、トリ
フルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスル
ホン酸、塩酸等の無機もしくは有機酸等があげられ、ト
リフルオロ酢酸が好ましい。なお酸としてトリフルオロ
酢酸を用いる場合には、アニソールを添加することによ
り反応が促進される。またこの反応は不活性溶媒、例え
ば塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン等の有機溶媒
あるいはこれらの混合溶媒の中で、特に塩化メチレン中
で行うことが好ましい。反応温度は特に限定されず、原
料化合物及び反応生成物の化学的性質、保護基の種類、
除去方法等の種類に応じて適宜選択するか、冷却下ない
し加温程度の緩和な条件で行うのが好ましい。

Ｂ法により式■の化合物を製造するに際しては、まず溶
媒中で式Ｖの化合物を式■のカルボン酸の反応性誘導体
と反応させる。反応は不活性溶媒例えば水、アセトン、
ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩
化メチレン、クロロホルム、ベンゼン、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド等又はこれらの混合物の中で行われ
る。カルボン酸（ＶＩ）の反応性誘導体の使用量は、式
Ｖの化合物１モルに対し、１〜１．５モルである。反応
温度は−４０〜−Ｆ４０℃好ましくは一２０〜＋３０℃
である。カルボン酸（Ｖｌ）の酸クロライドを用いる場
合は、炭酸アルカリ金属又は有機アミン例えばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等
の存在下に反応させることが好ましい。

反応終了後、生成物（２）を分離し、Ａ法と同様に保護
基を除去すると、式Ｉの化合物が得られる。

式Ｉの化合物は常法により塩又は生理的に加水分解可能
なエステルとすることができる。

式Ｉの化合物の塩としては医薬上許容される慣用的のも
の、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、Ｎ、Ｎ
’−ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン等の有機
アミン、塩酸、硫酸、燐酸、硝酸、過クロル酸、臭化水
素酸等の無機酸、酢酸、乳酸、プロピオン酸、マレイン
酸、フマール酸、りんご酸、酒石酸、（えん酸等の有機
酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ハラトルエンス
ルホン酸等の有機スルホン酸、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸等のアミノ酸の塩が挙げられる。生理的に加水分
解可能なエステルとしては、例えばアセトキシメチルエ
ステル、ピバロイルオキシメチル等のアルカノイルオキ
シアルキルエステル類、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）−１−エチル等のアルコキシカルボニルオキシアル
キルエステル類、１−フタリジルエステル、５−メチル
−２−オキソ−１，６−ジオキソ−ルー４−イルメチル
等の５−置換−２−オキソ−１，６−ジオキソ−ルー４
−イルメチルエステル類等が好ましい。

本発明化合物の種々の細菌に対する最小阻止濃度（ＭＩ
Ｃ：　ｍｃｇ　／　ｍｌ　）を、セフォタキシム及ヒセ
フタジデイムを比較化合物として、センシテイビテイ・
ディスク９アガールにツスイ）を用いて寒天平板希釈法
で測定した（菌数：１ｏ６ＣＦＵ　／　ｍｌ　）。その
結果を下記第１表及び第２表に示す。

本発明化合物は感受性並びに耐性のグラム陽性菌及びグ
ラム陰性菌、特にシュードモナス・エルギノーサ、シュ
ードモナス・セパシア、アシネトバクタ−・カルコアセ
ティカス等に強い抗菌力を示した。

したがって本発明はさらに１式Ｉの化合物又はその塩又
は生理的に加水分解可能なそのエステルを有効成分とし
て含有する抗菌剤である。

本発明化合物は、固体又は液体の賦形剤の担体と混合し
、経口投与、非経口投与又は外部投与に適した医薬製剤
の形で使用することができる。医薬製剤としては注射剤
、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤等の固形剤、軟膏、坐剤等の外用剤等が挙げられる。

前記の製剤には助剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等の通常
使用される添加剤が含まれていてもよい。例えば注射剤
には注射用蒸留水、生理食塩水、リンゲル液等の溶解液
、パラオキン安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロ
ピル等の保存剤等の添加剤を含有してもよい。シロップ
剤、乳剤等の液剤には、ンルビトールシロップ、メチル
セルロース、グルコース、Ｌ、、１．糖シ。ツブ、ゼラ
チン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチル
セルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、食用油、
扁桃油、ココナツ油。

油性エステル、ンルビタンモノオレエート、フロピレン
クリコール、クリセリン、エチルアルコール、水等のほ
か、アラビアゴム、ゼラチン、レシチン等の乳化剤、ツ
イーン、スパン等の界面活性剤等を含有してもよい。固
形剤としては乳糖、しよ糖、とうもろこし殿粉、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ
酸、アラビアゴム、ゼラチン、ンルビトール、トラガン
ト、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、
ラウリル硫酸ナトリウム等が用いられる。軟膏、坐剤の
基剤としては例えばカカオ脂、グリセリド類、ポリエチ
レングリコール類、白色ワセリン等が用いられる。必要
に応じて界面活性剤や吸収促進剤を含有してもよい。

本発明化合物（Ｉ）は細菌感染症例えば呼吸器感染症、
尿路感染症、産婦人科感染症、化膿性疾患、外科感染症
等の治療及び予防に用いることができる。投与量は患者
の年令及び状態によって異なり１通常は１日当り１．〜
１００１＃／ｋｇの範囲で使用しうるが、１日当り５〜
６０ａｐ／ｋｙで、２〜４回に分けて投与することが好
ましい。

実施例１ （Ａ）ペンツヒドリル７−（（Ｚ）−２−メトキシイミ
／−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド）−３−（２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−インキノリニウム）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート　・ヨード塩： ベンッヒドリル７−Ｃ（Ｚ）−２−メトキシイミ／−２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−３−ヨードメチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレート３１１　（３゜２１ミリモル）をジエチル
エーテル３２０−に懸濁し、室温で２−メチル−１，２
，３，４−テトラヒトロインキノリン９４０ｒｎ９（６
，３８ミリモル）を加え、１５分攪拌したのち、沈殿物
を集めＦ液にはさらに２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリン５ｏｏｒｎ９（３，４ミリモル
）を加え・４０分攪拌したのち、沈殿物を集めた。

前記の沈殿物を合わせ乾燥して標記化合物のΔ２及びΔ
３異性体の混合物１．１ｇを得た。

（ａ７−［：（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−！１
−（２−メチル−１，２，５，４−テトラヒドロ−２−
インキノリニウム）メチル−６−セフェム−４−カルボ
キシレート： （Ａ）で得たｄ及びｄ異性体の混合物１．１１を塩化メ
チレン１０ｍＡ！及びアニソールｉ、　ｉ　ＴＩＬｌに
溶解し、水冷−５トリフルオロ酢酸１０ｍ１！を滴下し
たのち、１５℃で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮
し、酢酸エチル３０ゴ及び水２０麻加え、水層を分取し
、　ＨＰ−２０（５０１ｒＬｌ）に吸着したのち、５０
％メタノールで溶出し、目的物を含む分画を集め、減圧
濃縮したのち凍結乾燥し、目的化合物５０１ｎ９を得た
（収率２．９％）。

融点１６６°Ｃ（分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　　１７６５．１６６０．１６１０
．１５３０．１３４５．１０３５ｃｒｎ−’ ＮＭＲ（Ｄ２０　）δ：２．８０〜５．４０（６Ｈ１ｍ
）、　４．０！＋（！ＩＨ，Ｓ）、５．４０　（Ｉ　Ｈ
ｌａ、　Ｊ＝５．４　）５．８７　（ＩＨ，ａ、　、Ｔ
＝５．４）、７．００　ＣＩＨ，ｓ）、７．３Ｃｌ〜７
．４５　（４Ｈ％ｍ）実施例２ （Ａ）ペンツヒドリル７−（（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノ−２−（２−）！Ｊチルアミノチアゾールー４−イル
）アセトアミドシー３−クロロメチル−６−セフェム−
４−カルボキシレート１−オキサイド： ペンツヒドリル７−Ｃ（Ｚ）−２−メトキシイミノ−２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド〕−７ロークロロメチルー３−セフェム−４−カ
ルボキシレート２．５　ｇ（２，９７ミリモル）をベン
ゼン２５ｍ１に溶解し、水冷下メタクロル過安息香酸６
４０ｒｎ９（６，２７ミリモル）を加え、室温で１時間
攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ酢酸エチルで抽出した
のち、５％酸性亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで脱水したのち。

減圧濃縮し、標記の化合物の油状物を得た。

、（Ｂ）ペンツヒドリル７−Ｃ（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−６−ヨードメチル−６−セフェム−
４−カルボキシレート１−オキサイド： （Ａ）で得た油状物をアセトン５Ｑ１１１１に溶解し、
沃化ナトリウム６７０ｍ９（４，４７ミリモル）を加え
、室温で３０分攪拌した。反応溶液を氷水にあけ、酢酸
エチルで抽出したのち、５％チオ硫酸す）　ＩＪウム水
溶液、水及び飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸ナト
リウムで脱水したのち、減圧濃縮し、油状物を得た。

（Ｃ）ペンツヒドリル７−Ｃ（Ｚ＋−２−メトキシイミ
ノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド］−３−（６，７−シメトキシー２−メチ
ル−１，２，６，４−テトラヒドロ−２−インキノリニ
ウム）メチル−６−セフェム−４−カルボキシレート１
−オキサイド・ヨード塩： ＣＢ）で得た油状物をジメチルホルムアミド２０ｍ１に
溶解し、６，７−シメトキシー２−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリン１．２３９（５，９５
ミＩＪモル）を加え室温で６時間攪拌した。反応溶液を
氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水、５％酸性亜硫
酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。抽
出液を無水硫酸す）　ＩＪウムで脱水したのち、減圧濃
縮して油状残査を、ジエチルエーテルで処理すると固化
した。この固体を戸数し、乾燥して粉末２．６ｇ（収率
７５．７％）を得た。

（Ｄ）　　ペンツヒドリル７−（（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド）−６−（６，７−シメトキシー２−
メチル−１，２，５，４−テトラヒドロ−２−インキノ
リニウム）メチル−６−セフェ（Ｃ）で得た粉末２．６
９　（２，２５ミリモル）をアセトン４０づに溶解し、
これに沃化ナトリウム３、８．９　（２５，３ミリモル
）を加え、−３０℃でアセチルクロライド０．８５ｍ１
（１１，８５ミリモル）を滴下したのち、−３０〜−２
０’Ｃで１時間、−２０〜−１０℃で６時間攪拌した。

反応溶液を氷冷したメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液に加
え、沈殿物を戸数したのち水洗した。この沈殿物を塩化
メチレンに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄したのち、
無水硫酸す）　ＩＪウムで脱水し、減圧濃縮して得た油
状残査にエチルエーテルを加えて固化し、戸数し、乾燥
して粉末２１ｇ（収率８１゜９％）を得た。

（Ｅ）７−１：（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−
（６，７−シメトキシー２−メチル−１，２゜３．４−
テトラヒドロ−２−インキノリニウム）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート：（ＤＪで得た粉末２．
１　ｇ（１，８４ミリモル）を塩化メチレン１５１ｒＬ
ｌ及びア＝ンール２ｍ１ｃ　１　Ｂ、４ミリモル）に溶
解し、水冷下、トリフルオロ酢酸１５ｍ１を滴下し、同
温度で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エ
チル６０ｒｎｌ及び水’１Ｑｒｎｌを加え、水層を分取
し、酢酸エチルで２回洗浄したのちＨＰ−２０（５０ｒ
ｎｌ　）に吸着し、５０％メタノールで溶出し、目的物
を含む分画な集め減圧濃縮したのち凍結乾燥し、目的化
合物７０ｍｇ（収率６．３％）を得た。融点１４６°Ｃ
（分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７６５．１６５５．１６００．１５
１０゜１ろ４０ｃｒｎ′ ＮＭＲ（Ｄ２０　）δ：３．０５〜３．４５　（６Ｈ，
ｍ　）、３．．９４　（６Ｈ１ｓ）、４．１０（３Ｈ，
ｓ）、５．４８１Ｈ％ｄ、Ｊ＝５．５）、５．９７（Ｉ
Ｈ。

ａ、Ｊ＝５．５）、６．９０（ＩＨ，ｓ）。

７．０２（ＩＨ，ｓ）、７．０７（ＩＨ，ｓ）実施例６ （Ａ）ベンツヒドリル７−Ｃ（Ｚ）−２−メトキシイミ
ノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミドツー３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボキシＬ／−）１−オキサイド： ベンツヒドリル７−（（Ｚ）−２−メ）キシイミノ−２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセト
アミドツー３−クロロメチル−３−セフェム−４−カル
ホキシレー）　６　ｇ（７゜１４ミリモル）をベンゼン
６０ｍ１に溶解し、水冷下、メタクロル過安息香酸１．
５４　ｇ　（８，９２ミリモル）を加え、室温で１時間
攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
たのち、５％酸性亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸す）　ＩＪウムで脱水したのち減
圧濃縮し、油状物を得た。

（Ｂ）ベンツヒドリル７−１：（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−６−ヨードメチル−６−セフェム−
４−カルボキシレート１−オキサイド： （Ａ）で得た油状物をアセトン１２０　ｍｌに溶解し、
沃化ナトリウム１．６９（１０，７ミリモル）を加えて
室温で３０分攪拌した。反応溶液を氷水に注ぎ酢酸エチ
ルで抽出したのち、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水
及び飽和食塩水で洗浄し。

無水硫酸ナトリウムで脱水したのち、減圧濃縮し、油状
物を得た。

（Ｃ）ベンツヒドリル７−１：（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ−２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド：］−５−（６，７−シヒドロキシー２
−メチル−１，２，５，４−テトラヒドロ−２−インキ
ノリニウム）メチル−６−セフェム−４−カルボキシレ
ート１−オキサイド・ヨード塩： （Ｂ）で得た油状物の１／２量をジメーチルホルムアミ
ド３０ｒＩＬｌに溶解し、６，７−シヒドロキシー２−
メチル−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリン９
００＋＋ｔＪ（５，０３ミリモル）を加え、室温で５時
間攪拌したのち冷蔵庫に２日間放置した。

反応溶液を氷水に注ぎ塩化メチレン抽出し、６回水洗し
たのち５％酸性亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水
で順次洗浄した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し
たのち、減圧濃１ｉｆｔ。

て得た油状残査をジエチルエーテルで処理して固化した
のち戸数し、乾燥して粉末２．１ｇ（収率５２．２％）
を得た。

（ＤＪ　　ベンツヒドリル７−［：（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ−２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−
イル）アセトアミド］　−３−（６，７−シヒドロキシ
ー２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−イ
ンキノリニウム）メチル−６−セフェム−４−カルボキ
シレート： （Ｃ）で得た粉末２．１ｇ（１，８６ミリモル）をアセ
トン４０ＴＬｌに溶解し、これに沃化カリウム６゜１．
９（１８，７ミリモル）を加え、−３０℃でアセチルク
ロライド０．６７　ｍｌ　（９，４２ミリモル）を滴下
したのち、−２０〜−１０℃で９０分攪拌した。反応溶
液を氷冷したメタ重亜硫酸水溶液に加え、沈殿物をＰ取
し水洗した。この沈殿物を塩化メチレンに溶解し、水及
び飽和食塩水で洗浄したのち無水硫酸ナトリウムで脱水
し、減圧濃縮して得た油状残査にジエチルエーテルを加
えて固化し１戸数し、乾燥して粉末１．５ｇ（収率７２
．５％）を得た。

（Ｅ）７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（
６，７−シヒドロキシー２−メチル−１゜２．６．４−
テトラヒドロ−２−インキノリニウム）メチル−６−セ
フェム−４−カルボキシレート： （ＤＪで得た粉末１．５９　（１，３５ミリモル）を塩
化メチレン１５ｍ１及び７＝７−ル１．５ｍＡ！　（１
３゜８ミリモル）に溶解し、水冷下、トリフルオロ酢酸
１５−を滴下し、同温度で２時間攪拌した。

反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル５Ｑｍ及び水２０−
を加え、水層を分取し酢酸エチルで２回洗浄したのち、
ＨＰ−２０（５０ｍ）に通液し、冷水１５０−を、流し
目的物を含む分画を集め、減圧濃縮、凍結乾燥により目
的化合物５０■（収率６．４％）を得た。融点１２７℃
（分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７６５．１６５５．１６１０．１
５２５．１６５０．１２８０．１０５０ｃｒｎ−”ＮＭ
Ｒ（Ｄ、Ｏ）δ：２．９〜５．３　（６Ｈ，ｍ　）、５
．４０（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝＝５．４　）、５．９０（
ＩＨ・ｄ、Ｊ＝５．４）、６．７２（ＩＨ，ｓ）、６．
８２（ＩＨ，ｓ）、７．０４（ＩＨ，ｓ）実施例４ （Ａ）ベンツヒドリル７−Ｃ（Ｚ）−２−メトキシイミ
／−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド）−３−（６，７−ジアセドキシー２−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−インキノリ
ニウム）メチル−６−セフェム−４−カルボキシレート
１−オキサイド・ヨード塩： ベンツヒドリル７−（：（Ｚ＞−２−メトキシイミ／−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミドツー３−クロロメチル−６−セフェム−４−カ
ルボキシレート４　ｇ（４゜フロミリモル）から実施例
２及び３と同様の操作ヲ行って得タヘンツヒドリル７−
〔（Ｚ）　−２−メトキシイミノ−２−（２−）ジチル
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミドツー３−ヨ
ードメチル−６−セフェム−４−カルボキシレート１−
オキサイドの油状物を、ジメチルホルムアミド２０ｍ１
に溶解し、６，７−ジアセドキシー２−メチル−１，２
，３，４−テトラヒトロインキノリン２．２ｇ（８，３
ミリモル）を加え室温で５時間攪拌した。反応溶液を氷
水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水、５％酸性亜硫酸
ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した。抽出
液を無水硫酸ナトリウムで脱水したのち、減圧濃縮して
油状残音をジエチルエーテルで処理して固化したのち戸
数し、乾燥して粉末４．９．９　（収率８４．０％）を
得た。

（Ｂ）　ベンツヒドリル７−（：（Ｚ）−２−メトキシ
イミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イ
ル）アセトアミド）−５−（６，７−ジアセドキシー２
−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−インキ
ノリニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート・ヨード塩：（Ａ）で得た粉末４．９　ｇ（４，ｏ
ミリモル）をアセトン７０ｍ１に溶解し、これに沃化カ
リウム８．７１／　（５２，４ミリモル）を加え、−３
０℃でアセチルクロライド１．４４ｍ１（２０ミリモル
）を滴下したのち、−５０〜−２０℃で３０分、−１０
〜−８℃で７５分攪拌した。反応溶液をメタ重亜硫酸ナ
トリウム４．４ｇを含む水溶液３２０ｄに加え、沈殿物
を戸数し水洗した。この沈殿物を塩化メチレンに溶解し
、水、酸性亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗
浄したのち。

無水硫酸す）　ＩＪウムで脱水し、減圧濃縮して得た油
状残音にジエチルエーテルを加えて固化したのち戸数し
、乾燥して粉末３．９５１（収率６２．７％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：２．２２（９Ｈ１ｓ）、２．
０〜２．６（２Ｈ，ｍ）、２．４〜５．４　（４Ｈ，ｍ
　）。

５．９８（３Ｈ，ｓ）、４．２〜５．０　（４Ｈ。

ｍ）、５．７２（ＩＨ，ｂｄ）、６．２０（ＩＨ，ｍ）
、６．７０（ＩＨ，ｓ）、６．９８（ＩＨ，ｓ）、６．
９〜８．０（２８Ｈ。

ｍ） （Ｃ）７−　（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−？（６，７−ジアセドキシー２−メチル−１゜２．３
．４−テトラヒドロ−２−インキノリニウム）メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート： （Ｂ）で得た粉末３．９５　ｇ（３，２６ミリモ／Ｌ／
）を塩化メチン／２０ｍ１及びアニソール３．９ｍＪ（
３５，９ミリモル）の混合液に溶解し、水冷下にトリフ
ルオロ酢酸２０ｄを滴下し、同温度で２時間攪拌した。

反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル３０−及び冷水６０
１ｒＬｌを加え、水層を分取し。

酢酸エチルで２回洗浄したのちｕｐ−２０（７０ゴ）に
吸着し、５０％メタノールで溶出し目的物を含む分画を
集め゛減圧濃縮したのち凍結乾Ｃ−１８）に付し、５〜
６６％メタノール溶出により目的化合物１８ｒｎ９（収
率０．６％）及び目的化合物を含む混合物（１：１）を
５０Ｔｎ９得た。

融点１５４℃（分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７６０．１６１０，１５２０．
１３６０．１２１０，１１７５．１０９０゜ １０３０ｃｒｎ−” ＮＭＲ（Ｄ、０　）δ：　２．３８（６Ｈ，ｓ）、２．
９〜３．５（６Ｈ，ｍ）、４．０３（３Ｈ，ｓ）、５．
４０（Ｉ　Ｈ，ａ、　Ｊ＝５．４　）、５．９２（ＩＨ
１ｄ％、Ｔ＝５．４）、７．０２（ＩＨ，ｓ）、７．１
６（ＩＨ，ｓ）、７．２８（ＩＨ，ｓ）実施例５ （Ａ）ペンツヒドリル７−［：（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド］−５−（６，７−ジアセドキシー１．
２，３．４−テトラヒドロ−２−インキノリン−２−イ
ル）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート１−
オキサイド： ６．７−ジアセドキシー１，２，３．４−テトラヒトロ
インキノリン・臭化水素酸塩７６０１ｎ９（２，２４ミ
リモル）に水２〇−及び塩化メチレン２０耐を加え、炭
酸水素す）　ＩＪウム粉末で中和し、有機相を分取して
無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し。

６．７−ジアセドキシー１，２，３．４−テトラヒトロ
インキノリンを含む塩化メチレン溶液を調製した。この
、アミン溶液にペンツヒドリル７−Ｃ（Ｚ）−２−メト
キシイミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド−６−ヨードメチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート１−オキサイド１．１２９　
（１，１８ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌した。

塩化メチレンを減圧下に留去したのち、残音をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン→２％メタノ
ールー塩化メチレン）に付し、無晶形粉末８３６■（収
率９８％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、　）δ：２．２３（６Ｈ，Ｓ）、２
．４〜２．９（４Ｈ，ｍ）、３．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１８）、５．２〜３．５　（４Ｈ，ｍ　）、４．０４（
３Ｈ％Ｓ）、４．０５（ＩＨ，ａ、、ｒ＝１８）、４．
４２（ＩＨ，ａ、Ｊ＝ｓ）、６．０８　（Ｉ　Ｈ，ａａ
、　Ｊ＝５．１１）、６．６８（ＩＨ，ｓ）、６．７２
（ＩＨ，ｓ）、６．８５（１，Ｈ，ｓ）、６．９６（Ｉ
Ｈ。

ｓ）、７．１〜７．８（２５Ｈ，ｍ） （Ｂ）ペンツヒドリル７−（（Ｚｌ−２−メトキシイミ
／−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド）−３−（６，７−ジアセドキシー２−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ　゛−２−インキ
ノリニウム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート１−オキサイド・ヨード塩： （Ａ）で得た無晶形粉末８１７■（０，フロロミリモル
）をヨウ化メチル８．２ｍ１（１３２ミリモル）に溶解
し、暗所下、室温に６日間放置した。反応溶液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン→２％メタ
ノール会塩化メチレン→４％メタノール・塩化メチレン
）に付し、標記化合物の粉末４７０ｒｎ９（収率５１％
）を得た。

本品のＮＭＲ−スペクトル及び薄層クロマトグラフィは
実施例４（Ａ）で得た化合物に一致した。

実施例６ ７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（６，
７−シヒドロキシー２−メチル−１，２゜３．４−テト
ラヒドロ−２−イソキノリニウム）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート：実施例４（Ｃ）で得られた
化合物２．５　ｍ９をメタノール０．５　ｍｌに懸濁さ
せ、濃アンモニア水３５μｌを加え１時間室温で放置し
た。反応液をＨＰＬＣｌ：　Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ　０Ｄ
Ｓ−５（１０Ｘ　２５０ｍｒｔｔ　）、ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ
（１５：８５））でチェックすると原料のピークＲＪ＝
９．６分が消失して、実施例６（Ｅ）で得られた化合物
と同一のＲｔ　＝　８．０分を示した。このピークを分
取し、凍結乾燥すると標記め化合物１ｍ９が得られた。

このものはバイオオートグラフィＣＴＬＣ：メルク嗜シ
リカゲルＦ２５４、ＣＨ，ＣＮ　：　Ｃ２Ｈ，０ＣＯＣ
Ｈ，：　Ｈ，０（３：　１　：　１　）　。

Ｅ　ｃｏｌｉ　ＮＩＨＪ　：ｌにおいて、Ｒｆ　＝　０
．１に抗菌性を示すスポットを示し、実施例３（Ｅ）の
化合物の抗菌スポットと一致した。なお原料の抗菌スポ
ットはＲｆ＝０．４であった。またこのものは実施例３
（Ｅ）の化合物と同一の抗菌スペクトルを示した。

実施例７ （Ａ）ベンツヒドリル７−１：（Ｚ）−２−エトキシイ
ミノ−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル
）アセトアミド〕−６−クロロメチル−６−セフェム−
４−カルホキシレー）１−４キサイド： ベンツヒドリル７−［：（Ｚ）−２−エトキシイミノ−
２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミドツー６−クロロメテルー３−セフェム−４−カ
ルボキシレート４．　Ｏｆｊ　（４，７ミリモル）をベ
ンゼン４０ｍ１に溶解し、水冷下、メタクロル過安息香
酸ｉ、　ｏ　ｇｃ　ｓ、　ａミリモル）を加え室温で４
０分攪拌した。反応溶液を氷水、に注ぎ、酢酸エチルで
抽出したのち、５％酸性亜硫酸す）　ＩＪウム水溶液及
び飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸す）　ＩＪウム
で脱水したのち、減圧濃縮し、油状残音にｎ−ヘキサン
を加えて固化し、戸数、乾燥して標記化合物の粉末＆８
ｇ（収率９３％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　１８００．１７２０．１６８０，
１０４０．７ＱＱｃｒｎ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）δ：　１．０〜１．４０　（
ＳＨ，ｍ　）、３．３０（２Ｈ，ｓ）、３．７０〜４．
２０（４Ｈ，ｍ）、４．３０〜４．７０（２Ｈ。

ｍ）、５．０５（ＩＨ，ｍ）、５．９０（ＩＨ，ｍ）、
６．８０（ＩＨ，ｓ）。

７．００　（ＩＨ，ｓ　）、　　７．１０〜７．７０（
２５Ｈ，ｍ）、８．７５（ＩＨ，ｍ）（Ｂ）ベンツヒド
リル７−［：（Ｚ）−２−エトキシイミノ−２−（２−
トリチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２−インキノリニウム）メチル−６−セフェム−４−カ
ルボキシレート１−オキサイド・ヨード塩： アセトン６０１ｎｌに沃化ナトリウム１．４４．９　（
９、６ミＩＪモル）を加え、水冷下、１０分攪拌したの
ち、体）で得た粉末３．８　ｇ（４，４ミＩＪモル）を
加え、１５分攪拌した。反応溶液を減圧濃縮したのち、
氷水及び酢酸エチルを加え有機層を分取した。有機層は
５％酸性亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧濃縮
し、油状の６−ヨードメチル体を得た。この６−ヨード
メチル体にジメチルホルムアミド１５ｍＡ’及び２−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒトロインキノリン１、
１９　（７，５ミリモル）を加え、室温で４０分攪拌し
た。反応溶液を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水
、５％酸性亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順
次洗浄した。抽出液は無水硫酸ナトリウムで脱水したの
ち、減圧濃縮して得た油状残音をジエチルエーテルで処
理して粉末４ｇを得た。この粉末をフラッシュシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィ（塩化メチレン：メタノール
＝２０：１）により精製し、標記化合物のジアステレオ
マー混合物１．６９　（収率６６．５％）の粉末を得た
。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１８００．１７２０．１６７０．１
２２０゜１０３０．７５０．７００Ｃｒｎ−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、；　）δ：　１．０〜１．３５
　（６Ｈ１ｍ　＞、４．１３　（２Ｈ，（１，Ｊ＝６　
）、５．１７（ＩＨ，ｍ）、６．０６（ＩＨ，ｍ）、６
・７８（ＩＨｌｓ）、６．９２　（ＩＨｌｓ　）、１０
０〜７．７０　（２９ゼ％ｍ）、８．７０（ＩＨ。

Ｓ）、８．９５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　、Ｔ＝７．５　）（
Ｃ＞ベンツヒドリル７−１：（Ｚ＞−２−エトキシイミ
ノ−２−（２−）ジチルアミノテアゾール−４−イル）
アセトアミド）−３−（２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−インキノリニウム）メチル−６−セ
フェム−４−カルボキシレート・ヨード塩： （Ｂ）で得た粉末１．６．９　（１，４６ミリモル）を
アセトン４０ゼに溶解し、これに沃化カリウム２゜４ｇ
（１４，４ミリモル）を加え、−３０℃でアセチルクロ
ライド０．５”５　ａｔ　（７，７ミリモル）を滴下し
たのち、−３０〜−２０℃で３０分、次に一１０°Ｃで
２．５時間攪拌した。反応溶液を氷冷したメタ重亜硫酸
ナトリウム水溶液に加え沈殿物を戸数して水洗した。こ
の沈殿物を塩化メチレンに溶解し飽和食塩水で洗浄した
のち、無水硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃縮して得た油
状残音にエテルエーテルを加えて固化し、Ｐ取。

乾燥して標記化合物のジアステレオマー混合物１、４９
　（収率８８．７％）の粉末を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　　１７８０．１７２０．１６７０．
１２２０．１０３０．７５０．７Ｑ［１ｃｒｎ−’ＮＭ
Ｒ（ＤＭｓｏ−ｄａ　）δ：　１．０〜１．４０　（３
Ｈ，ｍ　）、４．０〜４．９．０　（８Ｈ，ｍ　）、　
５．４３　（Ｉ　Ｈ。

ｍ）、５．９３（ＩＨ，ｍ）、６．８０（ＩＨ，ｓ）、
６．９５（ＩＨ，ｓ）、７．０〜７．７０（２９Ｈ，ｍ
）、９’６０（１Ｈ，ｍ）（Ｄ）７−　〔（Ｚ）　−２
−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−エトキシ
イーミノアセトアミド〕−５−（２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−インキノリニウム）メチル
−６−七フエムー４−カルボキシレート： （Ｃ）で得た粉末１．５７　ｇ（１，２７ミリモル）を
塩化メチレン１０ｒｒＬｌ、アニソール１．３ｍｌに溶
解し。

水冷下、トリフルオロ酢酸９　ｍｌを滴下し同温度で２
時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し酢酸エチル１Ｑｍ
ｌ及び氷水１００ゴを加え、水層を分取し酢酸エチルで
洗浄したのち、ＨＰ−２０（１５０ｍＪ）に吸着させ、
溶出液が中性になるまで洗浄した。次いで５０％メタノ
ールを通液し。

目的物を含む分画を集め減圧濃縮し、凍結乾燥により目
的物３４０ｍ９（収率５０．４％）を得た。

融点１５９°Ｃ（分解）。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０．１６１０．１５６０．１０
３０ｃｒｎ−’ＮＭＲ（ＤＣＩ−Ｄ２０　）δ：１．３
０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．０）、２．９５〜３．５０　（
７Ｈ，ｍ　）、４．３０（２Ｈ％ｑ、Ｊ＝ＺＱ）、５．
５５（ＩＨ。

ｄ、、Ｔ＝４．５）、５．８０（ＩＨ，ｍ）、７．０５
（ＩＨ，ｓ）、７．１０〜７．４０（４Ｈ，ｍ） 実施例８ （Ａ）　　ベンツヒドリル７　　［（Ｚ）　　２−　（
１−１ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキ
シイミノ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）アセトアミドクー３−クロロメチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート１−オキサイド： ベンッヒドリル７−［：（ｚ）　　２−　（１−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）
−２−（２−１リチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−６−クロロメチル−６−セフェム−４−
カルボキシレート１０、ｐ　（１０，３ミリモル）を塩
化メチレフ２０ｒＪｍｌに溶解し、水冷下にメタクロル
過安息香酸１．７８９　（１０，６ミリモル）を１０分
間で加え、更に２０分間攪拌した。反応溶液に１０％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液４０ｍＡ’を加え分液したのち
、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して
粉末状の標記化合物を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７９５．１７２０．１６８０．
１５００．１６６５．１６００．１２５０．１１７０．
１１４０．１０５０ｃｒｎ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１．３６（９Ｈ，ｓ）、
１．４５（６Ｈ１Ｓ）、６．９　（２Ｈ，ｍ　）、４．
５５（２Ｈ，ｍ）、５．１　（１ＨＳｄ、　Ｊ＝５　）
、６．０　（ｊＨ，ｄａ。

Ｊ＝５＆９　）、６．８　（ＩＨ，ｓ　）、７．０（Ｉ
Ｈ。

Ｓ）、７．６（２５Ｈ，ｂｒｓ　）、８．１５（ＩＨ。

ｄＳＪ＝９　）、８．７　（ＩＨ，Ｓ　）（Ｂ）　　ベ
ンツヒドリル７　　（（Ｚ）　　２　　（１−ｔｅｒｔ
−プトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ’）
−２−Ｃ’）、−）リチルアミノチアゾール（Ａ）で得
た化合物をアセトン２００ｍＪに溶解し、沃化ナトリウ
ム３．６８ＩＣ２２，５ミリモル）を加え、室温で３０
分間攪拌した。反応溶液に冷酢酸エチル６００　ｍｌ及
び１０％冷チオ硫酸ナトリウム溶液２００ｒｎｌを加え
分液したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水して
減圧濃縮し、残置を′リカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィ（酢酸エチル−ｎ−へキサン１：２）で分離
精製する。目的物を含む分画を集め濃縮したのち残置に
ジイソプロピルエーテルを加え、粉末状の標記化合物７
．０９　（収率６３．０％）をｒ取した。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　１７９５．１７２０，１６８０，１
５００゜１６７０．１６００．１２５０．１１７０゜１
１４０．１０５０ｃｒｎ”−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：１ｉ５（９Ｈ，ａ）、１
．４５（６Ｈ。

Ｓ）、３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．４５　（２Ｈ，ｍ）
、５．１　（ＩＨ，ａ、　Ｊ＝５　）、６．０　（Ｉ　
Ｈ，ｄｄ。

Ｊ　＝５＆　９　）、６．８　（ｉＨ，ｓ　）、７．０
（ＩＨ。

Ｓ）１．７．３（２５Ｈ，ｂｒｓ）、８．１５（ＩＨ１
ｄＳＪ＝９）、８．７　（ＩＨ，ｓ　）（Ｃ）ベンツヒ
ドリ／Ｉ／７−Ｃ（Ｚ）−２−（１−ｔ、ｅｒｔ。

−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミ／）−
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド：ｌ−３−（２−メチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−インキノリニウム）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート１−オキサイド・ヨード塩
： （Ｂ）で得た化合物２１７　（１，８６ミＩＪモル）を
酢酸エチル５０ｗＬｌに溶解し、２−メチル−１，２＋
３．４−テトラヒドロイソキノリン５００１ｎ９（２，
０４ミリモル）を加えたのち室温で６時間攪拌した。

反応溶液を減圧濃縮し、残置をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィ（２〜６％メタノール−塩化メチ
レン）で分離精製し、目的物を含む分画な集め濃縮して
粉末状の標記化合物１、２０　ｇ（収率５２．８％）を
得た。

（Ｄ）ベンツヒドリル７　　Ｃ（Ｚ）　　２　　（１−
ｔ、ｅｒｔ。

−ブトキシカルボニル−１−メチルエトキシイミノ）−
２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−（２−メチル−１，２，！ｔ、４−テ
トラヒドロー２−インキノリニウム）メチル−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・ヨード塩： （Ｃ）で得た化合物１．２０９　（０，９８ミリモル）
及び沃化カリウム８１０■（４，８８ミリモル）にアセ
トン３０１ｎｌ！を加え、−２０’Ｃでアセチルクｏラ
イ）”０．１７ｍ１（’２．６９ミリモル）を滴下シタ
。−２０〜−１０℃で２時間攪拌したのち、沃化カリウ
ム８１０■及びアセチルクロライド０．１７ｍを加え、
更に同温度で１．５時間攪拌した。反応液に塩化メチレ
ン１００　ｍｌ及ヒ１％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液
−飽和食塩水（１：１）１００ｍＡ’を加え、有機層を
無水硫酸ナトリウムで脱水、減圧濃縮して粉末状の標記
化合物を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８５．１７２０．１３６０．１２
５０゜１２２０．１１４０ｃｒｒ１−’ （Ｅ）７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシ
イミノ）アセトアミド）−３−（２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−インキノリニウム）メチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート： （Ｄ）で得た化合物を、塩化メチレン１２ｍ１に溶解し
、アニソール１．２ｍｌを加え、水冷下に冷トリフルオ
ロ酢酸１２ｍ１を加え、同温度で６時間攪拌したのち、
減圧下に溶媒を留去した。残液に酢酸エチル２０ｍ１を
加え、減圧濃縮した。この操作を２回繰り返したのち、
新たに酢酸エチル１５０ｍＡ！及び水１００ゴを加え分
液した。有機層は更に水１．００ｍ１を加え、水層な前
記水層と合わせ、酢酸エチル５０ｄで洗浄したのち、溶
存する有機溶媒を減圧下に除去し、逆相クロマトグラフ
ィ（Ｗａｔｅｒｓ　ＰｒｅＰａｃｋ　５００／Ｃ−１８
４０ｍｌ　）にて分離精製（Ｈ２Ｏ２００ｍｌ及び４％
テトラヒドロフラン水溶液４ＱＱｍＡ’）ｌ、、減圧下
に有機溶媒を除去したのち、凍結乾燥して標記化合物の
ジアステレオマーＡ、Ｂを得た。

化合物Ａ　　４２■（収率７．０％） 融点＝１６８℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：１７７５．１６６０．１６１０．１
５３０．１３５０．１１９０．１１６０ｃｒｎ″ＮＭＲ
（ＤＭＳ　ｏ−ｄ、）δ：　１．４５　（６Ｈ，ｂｒｓ
）、２．９５（３Ｈ，ｂｒｓ）、５．２　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝５　）、５．７５　（ＩＨｌａｄ、　、ｒ＝５＆
９　）、７．６（４Ｈ，ｂｒｓ）、９．５　（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ＝９　）化合物Ｂ　７８Ｔｎ９（収率１２．９％
）融点＝１４０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７７５．１６６０．１６１０．
１５ｉ。

１３４０．１１８５．１１５５ｃｍ″ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）δ：１．４５（６Ｈ，ｂｒ
ｓ）、２．９５（５Ｈ。

ｂｒｓ　）、５．２　（ＩＨ，ａ、　Ｊ＝５　）、５．
７５（ＩＨ，ａａ、　、ｒ＝５＆９　）、７．３（４Ｈ
。

ｂｒｓ）、９．４５（ＩＨｌａ、　Ｊ＝９）高速液体ク
ロマトグラフィ カラム：　Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ　０ＤＳ−５（１０Ｘ　
２５０ｍ）移動相：１５％テトラヒドロフラン水溶液流
　速：２ｍ１１分 検　出：ＵＶ２５４ｎｍ 保持時間 化合物Ａ：５．５分 化合物Ｂ：６．５分 実施例２と同様にして実施例９〜１３の化合物を得た。

実施例９ ７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（６−
アセトキシ−２−メチル−１，２，３，４＝テトラヒド
ロ−２−インキノリニウム）メチル−３−七フエ、ムー
４−カルボキシレート（ジアステレオマーＡ、Ｂ混合物
）： 融点＝１５４℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７８０．１６７０．１６２０．
１５４０．１３８０．１２２０ｃｒｎ−１ ＨＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：２．２５（３Ｈ％Ｓ）
、２．８〜４．７（１ｓａ、ｍ）、３．８５（３Ｈ，ｓ
）、５．１５（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）、５．６
７（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝５及び７　Ｈｚ　）、６．７３　（ＩＨ，ｓ
）、７、０〜７．３　（５Ｈ１ｍ　）、９．５０　（Ｉ
Ｈ，ａ。

Ｊ＝７Ｈ２） 実施例１０ ７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−６−（６−ヒ
ドロキシ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−インキノリニウム）メチル−３−セフェム−４−
カルボキシレート（ジアステレオマーＡ、Ｂ混合物）： 融点：１７５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７８０．１６８０．１６２０．
１５４０ｃｒ１１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ：２．
８〜４．６　（ｊ６Ｈ，ｍ）、　５．１５（Ｉ　Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝５　Ｈｚ　）、５．６７（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝５及び９　Ｈｚ　）、６．６３（ＩＨ，ｓ）
、６．７０（ＩＨ，ｓ）、７．２０　（２Ｈ，ｂｒｓ）
、９．５５　（ＩＨ，ａ、　Ｊ＝９　） 実施例１１ ７−（（Ｚ）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（５，
６−シヒドロキシー２−メチル−１，２゜３．４−テト
ラヒドロ−２−インキノリニウム）メチル−６−セフェ
ム−４−カルボキシレート（ジアステレオマーＡ、Ｂ混
合物）： 融点＝１６６℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７８０．１６８０，１６２０．
１２００．１１４０．１０５０ｃｒｒＩ″ ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、　）δ：　２．９６　（３Ｈ
，ｂｒｓ　）、３．２〜４．９（１３Ｈ，ｍ）、５．２
９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）、５．８７　（１Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝５及び９Ｈｚ）、６．４５　（ＩＨ，ｍ）、
６．７３（ＩＨ，Ｓ）、６．９〜７．３　（２Ｈ％ｍ）
、９．６０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ） 実施例１２ ７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−メ
チル−１，２，３，４−テトラヒドロ−６，７，８−）
ジヒドロキシ−２−インキノリニウム）メチル−６−セ
フェム−４−カルボキシレート（ジアステレオマーＡ、
Ｂ混合物）：融点＝１８２℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７８０．１６７０．１６２０．
１５４０．１４８０ｃｒ１１−１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　２．６〜４．５　（１
６Ｈ，ｍ　）、５．１７（ＩＨ，ｍ）、５．６８（ＩＨ
，ｍ）、６．２０（ＩＨ，ｓ）、６．７３（ＩＨ，ｓ）
、Ｚ２０（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．５５　（ＩＨｌｄ、　
Ｊ　＝９Ｈｚ　）実施例１３ ７−〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−イソプロポキシイミノアセトアミド）−３−（
６，７−シヒドロキシー２−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−イソキノリニウム）メチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート（ジアステレオマーＡ、
Ｂ混合物）：融点＝１７４℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７８０．１６２０．１５４０．
１３９０．１３６０ｃｒｒＩ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．２３　（６Ｈ，ｄ
、　Ｊ＝６Ｈｚ　）、２．９０　（６Ｈ，ｂｒｓ　）、
３．０〜４．６　（１１Ｈ。

ｍ）、５．１７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝５Ｈｚ）、５．
６７　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５及び９Ｈｚ）、６．５１（
ＩＨ，Ｓ）、６．６３（ＩＨ，ｓ）、６．７０（ＩＨ，
ｓ）、７．２０（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．４５　（１Ｈ，
ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）実施例１４ （Ａ）ペンツヒドリル７−（（Ｚ）−２−（ペンツヒド
リルオキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミドクー
３−クロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト１−オキサイド：ペンツヒドリル７−Ｃ（Ｚ）−２−
（ベンツヒドリルオキシカルボニルメトキ・ジイミノ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミドクー３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルホキシレー）　２３．４　、！９（２２，３ミリモ
ル）を塩化メチレン５００ｍＪに溶解し、水冷下にメタ
クロル過安息香酸４．８　ｇ（２２，３ミリモル）を１
０分間で加え、更に２０分間攪拌した。反応液に１０％
チオ硫酸ナトリウム水溶液１５Ｃ１ｌＡ！を加え分液し
たのち、有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸す）　ＩＪウムで脱水し、減圧濃縮して粉
末状の標記化合物を得た。これを精製せずに次の反応に
使用した。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１８００．１７３０．１６８０．
１５２０．１４９０．１４５０．１３７５．１２５０．
１１８０．１０９０．１０６０．１０１０、（Ｂ）＜ン
ツヒドリル７−［：（Ｚ）−２−（ベンツヒドリルオキ
シカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミドツー６−ヨー
ドメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート１−オ
キサイド：（Ａｌで得た化合物をアセトン３８０ｍＡ！
に溶解し、沃化ナトリウム７．４１７　（４９ミリモル
）を加え、間 室温で５０　ｆａｔ、攪拌した。反応液に１０％チオ硫
酸ナトリウム水溶液６００ゴと酢酸エチル１１５０ＷＬ
ｌを加え分液したのち、有機層を無水硫酸ナトリウムで
脱水し、減圧濃縮した。残置をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィ（酢酸エチル・ｎ−ヘキサン＝１
：１）で分離精製し、粉末状の標記化合物２２．４ｐ（
前工程からの収率８６．７％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７９５．１７２５．１６８５．
１５２０．１４９５．１４５０．１３７０．１２９０．
１２６０．１１８０．１０８５．１０６０．７５０．７
　Ｑ　Ｑ　ｃｍ−’ ＮＭＲ（ｐＭｓｏ−ａ６）　：　３．９　（２Ｈ，ｂｒ
ｓ　）、４．５　（２Ｅ（、ｍ）、４．９　（２Ｈ，ｂ
ｒｓ　）、５．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、５．
９３　（ＩＨＳｄｄ、Ｊ＝５及び８Ｈｚ）、６．８７（
ＩＨ，ｓ）、６．９２　（ＩＨ。

Ｓ）、７．０（ＩＨＳｓ）、：１５（３６ａ。

ｍ）、８．８５（２Ｈ，ｍ） （Ｃ）ベンツヒドリル７−（（Ｚ）−２−（ベンツヒド
リルオキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−
３−（６，７−シヒドロキシー１．２，３．４−テトラ
ヒトロインキノリン−２〜イル）メチル−３−セフェム
−４−カルボキシレート１−オキサイド： （Ｂ）で得た化合物４ｇ（３，４ミリモル）及び６，７
−シヒドロキシー１．２．３．４−テトラヒドロイソキ
ノリン・臭化水素酸塩１．２７　Ｆ　（５，２ミリモル
）をジメチルホルムアミド１５ばに溶解し、室温でトリ
エテルアミン０．７１７ｄ（５，１ミＩＪ　モル）を加
え、同温度で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、
残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２％メタノ
ール・クロロホルム）で精製し、標記化合物６．５　、
！ｉ’　（収率８４％）を得た。

工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１８００．１７４０．１６６０．
１５６０ｃｒｒｒ４ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄ、）δ：　
２．６〜２．７　（４Ｈ，ｍ　）、３．０〜３．５（ｓ
ａ、ｍ）、４．３７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　＝６．０Ｈｚ
）、４．８７　（２Ｈ，ｂｒｓ　）、６．０３（ＩＨ，
ｍ）、６．６０（ＩＨ，ｓ）、６．４７（ＩＨ，ｓ）、
６．７０（ＩＨ％ｓ）、６．８８（ＩＨ，ｓ）、６．９
５（ＩＨ，ｓ）、７．１〜７．５（３５Ｈ，ｍ）、（Ｄ
）ベンツヒドリル７−（（Ｚ）　−２−（ベンツヒドリ
ルオキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−トリ
チルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−３
−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−１，２，３，
４−テトラヒドロインキノリニウム）メチル−６−セフ
ェム−４−カルボキシレート１−オキサイド・ヨード塩
：（Ｃ）で得た化合物６．５ｇを沃化メチル２０ＦＭ（
６２１ミリモル）に溶解し、室温で１５時間攪拌した。

反応溶液を減圧下に濃縮し、その残金をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（２〜５％メタノール・クロロホル
ム）で精製し、標記化合物２．７．９（収率６９％）を
得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１８００．１６９０．１６４０．
１６２０．１５３　Ｄｏｎ−’ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：　２．６〜５．０　（
ＡＨ，ｍ　）、３．０〜３．７（６Ｈ，ｍ）、３．９〜
４．５　（４Ｈ，ｍ　）、４．８　！ｌ　（２Ｈ，ｂｒ
ｓ　）、５．４０（Ｉｎ、ａ。

Ｊ＝４．５Ｈｚ）、５．９３（ＩＨ，ｍ）、６．４７（
ＩＨ，ｓ）、６．６１（１Ｈ，ｓ）、６．７７（ＩＨ，
Ｓ）、６．８８（ＩＨ，ｓ）、７１〜７．６（５５ＨＳ
ｍ） （Ｅ）ベンツヒドリル７−（（Ｚ）−２−（ベンツヒド
リルオキシカルボニルメトキシイミノ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）アセトアミド）−
３−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−１，２，３
，４−テトラヒドロイソキノリニウム）メチル−６−セ
フェム−４−カルボキシレートΦヨード塩： （Ｄ）で得た化合物２．７ｆ！（２，０ミｌＪモル）ラ
フ七トン５０ｍＡ！に溶解し、沃化カリウム３．３５　
ｇ（２０，２ミリモル）を加えたのち、−２０’Ｃでア
ヤチャクロライド０．７２ｍｌ　（１０ミＩＪモル）を
加え、−２０’Ｃで６０分間及び−１０℃で３．５時間
攪拌した。反応溶液を２％メタ重亜硫酸ナトリウム水溶
液に注ぎ、沈殿物をｆ取した。

この沈殿物をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄
したのち、無水硫酸ナトリウムで脱水した。減圧下に溶
媒を留去することにより標記化合物２．３１７　（収率
８６％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）δ：　２．６〜２．９　（
３Ｈ，ｍ　）、５．１〜３．８（６ＨＳｍ）、４．０〜
４．６　（４Ｈ１ｍ　）、５．１７（ＩＨ，ｍ）、６．
０７（ＩＨ，ｍ）、６．４３　（ＩＨ，ｓ　）、６．６
０（ＩＨ，ｓ）、６．８５（ＩＨ，ｓ）、６．８８　（
ＩＨ，ｓ　）、７．１〜７．６（３５Ｈ，ｍ） （Ｆ）　７−　Ｃ（ｚ）　−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−カルボキシメトキシイミノアセト
アミド］−５−（６，７−シヒドロキシー２−メチル−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２・−イソキノリニウ
ム）メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（ジ
アステレオマーＡ、Ｂ混金物）：（Ｅ）で得た化合物２
．２　Ｉｌ（１，６６ミリモル）を塩化メチレン１Ｑｍ
ｌ及びアニソール２．２　ｍ１．に溶解し、水冷下にト
リフルオロ酢酸１５ｍＪを滴下し、２時間攪拌した。反
応溶液を減圧濃縮し、残金に酢酸エチル及び水を加え、
水層を逆相クロマトグラフィ（Ｗａｔｅｒ　ＰｒｅＰａ
ｃＫ　５００／Ｃ−１８：２％テトラヒドロフラン・水
）で精製し、目的物を含む分画な集め凍結乾燥して標記
化合物１８０■（収率１７．５％）を得た。

融点＝１７９℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７８０．１６２０．１５４０．
１６９０．１３６０．１２８０　ｃｍ−” ＮＭＲ（ＤＭＳｏ−ｄ６）δ：　２．９３　（５Ｈ，ｂ
ｒｓ　）、３．０〜４．７（１０Ｈ，ｍ）、４．５７　
（２Ｈ，ｂｒｓ　）、５．６０（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．
２０　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈ２）、５．５３（ＩＨ，ｓ）、５．７３（ＩＨ
Ｓｍ）、６．６３（ＩＨ，ｓ）、６．８３（ＩＨ，ｓ）
、７．２３（２Ｈ，ｂｒｓ）、９．８０（１Ｈ１ｄ％Ｊ
＝９Ｈｚ） 実施例１５ 実施例１４と同様にして７−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（１−カルボキシ−１
−メチルエトキシイミノ）アセトアミド）−３−（６，
７−シヒドロキシー２−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−インキノリニウム）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（ジアステレオマーＡ、Ｂ混
合物）を得た。

融点：１８４℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１７８０．１６２０．１５４０．
１６９０．１３６０．１２８０．１２００．１１６０ｃ
ｂＮＭＲ（ｎｕｓｏ−ａ６）　Ｊ　：　ｔ　５０　（６
Ｈ％ｓ　）、２．９３　（３Ｌｂｒｓ　）、３．０〜４
．７　（１０Ｈ，ｍ　）、５．２２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　
＝５Ｈｚ　）、５．７５（ＩＨ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素
   原子、水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で
   表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
   そのエステル。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ＾６は水
   素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ＾７は保護されたカ
   ルボキシル基により置換されていてもよい直鎖状又は分
   岐状の低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子又は脱離基、
   ＹはＳ又はＳＯを示す）で表わされる化合物又はその塩
   を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一でも異なつ
   てもよく、それぞれ水素原子、保護されていてもよい水
   酸基、メトキシ基又はアセトキシ基、Ｒ＾１＾１は水素
   原子又はメチル基を示す）で表わされるアミンと反応さ
   せて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾
   １＾０、Ｒ＾１＾１及びＹは前記の意味を有し、Ｘ＾■
   は陰イオンを示す）で表わされる化合物となし、これを
   必要に応じ、メチル化及び／又は還元したのち、保護基
   を除去することを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素
   原子、水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で
   表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
   そのエステルの製法。 ３、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＾６は水素原子又はカルボキシル保護基、Ｒ＾
   ８、Ｒ＾９及びＲ＾１＾０は同一でも異なつてもよく、
   それぞれ水素原子、保護されていてもよい水酸基、メト
   キシ基又はアセトキシ基、Ｘ＾■は陰イオンを示す）で
   表わされる化合物、その塩又はそのシリル化合物を、一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＾５は水素原子又はアミノ保護基、Ｒ＾７は保
   護されたカルボキシル基により置換されていてもよい直
   鎖状又は分岐状の低級アルキル基を示す）で表わされる
   カルボン酸の反応性誘導体によりアシル化して、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９、Ｒ＾
   １＾０及びＸ＾■は前記の意味を有する）で表わされる
   化合物となし、次いで保護基を除去することを特徴とす
   る、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素
   原子、水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で
   表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
   そのエステルの製法。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中Ｒ＾１はカルボキシル基により置換されていても
   よい直鎖状又は分岐状の低級アルキル基、Ｒ＾２、Ｒ＾
   ３及びＲ＾４は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素
   原子、水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示す）で
   表わされる化合物、その塩又は生理的に加水分解可能な
   そのエステルを有効成分として含有する抗菌剤。