JPS63174990A - 新規セフエム化合物、その製造法および製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、優れた抗菌作用を有する新規セフェム化合物
に関する。本発明のセフェム化合物は抗菌剤として用い
られる。

従来の技１ 従来より、セフェム核の３位に第４級アンモニオメチル
基または置換アミノメチル基、７位に２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−または２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキ
シ（または置換ヒドロキシ）イミノアセトアミド居を含
むアシルアミノ基を合わせもつセフェム化合物が種々合
成され、特許出願あるいは報告されている（たとえば特
開昭５３−３１１７９５　、同５１−９２９６．同５４
−＋５４７８６．同５５−１４９２８９．同５７−８１
４９３、同５７−９８２８８．同５７−１１２：ｊ９６
．同５７−１９２３９４．同５８−４７８９、同５８−
４１８８７．同５８−５９９９２、同５８−１５９４９
８．同５９−１３０２９５、同６０−１０５６８４．同
５７−２４３８９、同６０−６７４８３．同６０−１６
６６８９、同６１−９１１９２．同６１−１１５０８７
、同６１−１５８９８２．同６１−１７８９９４、三ｊ
１２研究所年報、第３６巻、９３頁〜１１３頁（１９８
４年）など）が、３位に式％式％ ［式中、■びは式Ｃ００Ｑ、ＣＯＱまたは５Ｑ（Ｑは置
換されていてもよい炭化水素基を示す）で表わされる基
を、Ａは置換基を有していてもよいビニレン基を示ず］
で表わされる基を有するセフェム化合物については全く
知られていない。

発明が解決しようとする出題点 セフェム系抗生物質は人および動物の病原性細菌により
生ずる疾病の予防、治療に広く使用されており、たとえ
ばペニシリン系抗生物質に抵抗性を示す細菌に起因する
疾病の治療およびペニシリン感受性患者の治療に特に有
用である。その場合グラム陽性菌およびグラム陰性菌の
両者に対して活性を示すセフェム系抗生物質を用いるこ
とが望ましく、この理由から広い抗菌スペクトルを持つ
セフェム系抗生物質の研究が盛んに行なわれ、現在数種
の第３世代セファロスポリン系化合物がすでに市販され
ている。しかしそれらの抗菌活性はまだ十分に満足でき
るものではなく、たとえば黄色ブドウ球菌と緑膿菌の両
者に非常に優れた抗菌作用を有する薬剤はまだ市販され
ていない。従って、種々の臨床分離株をも含めダラム陽
性および陰性菌に１１広く優れた抗菌作用を有する化合
物の出現が望まれている。

本発明者等は、種々検討の結果、式 ［式中、ＲＩはアシル基を、Ｃ００Ｒ０はエステル化さ
れていてもよいカルボキシル基を、他の記号は前記と同
意義を示ず］で表わされるセフェム化合物またはその塩
が、式 ［式中、Ｍはアルカリ金属を、他の記号は前記と同意義
を示す］で表わされる化合物と式％式％（） ［式中、ＸはＭと一緒になって脱離し得る基を、池の記
号は前記と同叡義を示す］で表わされろ化合物とを反応
さ仕るか、あるいは式 ［式中の記号は前記と同意義を示すコで表わされろ化合
物またはその塩と式 ％式％（） ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされるカル
ボン酸またはその反応性誘導体とを反応させることによ
り得られること、さらに得られたセフェム化合物（１）
またはその塩がダラム陽性閑及び陰性菌の巾広い病原菌
に対して試験官内（ｉｎ　　ｖｉｔｒｏ）の抗菌活性か
らは予想もできない高い抗菌活性を体内（ｉｎ　　ｖｉ
ｖｏ）で示し、かつ溶解性、安定性、吸収性および組織
移行性などの多くの点で優れた性質を有する抗菌性化合
物であることを見出し、これらに基づいて本発明を完成
した。

即ち、本発明は、 （１）、セフェム化合物（１）またはその塩、（２）、
化合物（Ｉ［）と化合物（Ｉ［）とを反応させることを
特徴とする、式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされるセフ
ェム化合物の製造法、 （３）、化合物（■）またはその塩とカルボン酸（Ｖ）
またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴とす
る、セフェム化合物（Ｉ）またはその塩の製造法、 （４）、セフェム化合物（１）またはその塩を含有する
細菌感染症予防、治療剤 に関するものである。

上記式中、ＲＩはアシル基を示す。Ｒ１で示されるアシ
ル基は、カルボン酸より導かれるアシル基であって、た
とえばペニシリンおよびセファロスポリン誘導体の６位
または７位に置換するアシル基等であり、たとえばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ヘキサノイル、ブタノ
イル、ヘプタノイル。

オクタノイル、シクロペンタノイル等の脂肪族カルボン
酸アシル基、２−チェニルアセチル、テトラゾリルチオ
アセチル、テトラゾリルアセチル、シアノアセチル、ア
セトアセチル、フェニルアセチル。

フェノキシアセチル、４−メチルチオ−３−オキソブチ
リル、４−カルバモイルメチルチオ−３−オキツプヂリ
ル、α−フェノキシプロピオニル、α−フェノキシブチ
リル、ｐ−ニトロフェニルアセチル、（２−ピリジルオ
キシ）アセチル、（３−ピリジルオキシ）アセチル、（
４−ピリジルオキシ）アセチル、（２−才キソチアゾリ
ンー４−イル）アセチル。

（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル、４−ピ
リジルチオアセチル、（３−シトノン）アセチル、ｌ−
ピラゾリルアセチル、２−フリルアセチル。

（２−オキソ−３−メチルピリダシ−６−イル）チオア
セデル、α−カルボキシフェニルアセチル、α−アミノ
フェニルアセチル１マンゾリル、α−スルホフェニルア
セチル、α−スルホ−（ｐ−アミノフェニル）アセチル
、フェニルグリシル、１−シクロへキセニルグリシル、
チェニルグリシル、フリルグリンル、ンクロへキサジェ
ニルグリシル、α−（β−メチルスルホニルエトキシカ
ルボニル）−アミノフェニルアセチル、２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシまたは置換
されていてもよいアルキルオキシ（例えばメトキシ、１
−メチル−１−カルボキシエチルオキシ、カルボキシメ
チルオキシ等）イミノアセチル、２−（５−アミノ−１
，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−ヒドロキ
シまたは置換されていてもよいアルキルオキシ（例えば
メトキシ、カルボキシメチルオキシ、■−メチルー１−
カルボキシエチルオキシ等）イミノアセチル、２−（２
−アミノ−５−ハロゲノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシまたは置換されていてもよいアルキルオキシ
（例えばカルボキシメチルオキシ等）イミノアセチルな
どの置換脂肪族カルボン酸アシル基（アミノ基または（
および）カルボキシル基が保護されていてもよい）、ベ
ンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル等の芳香族アシル基、
　５−メチル−３−フェニル−４−イソキサゾリルカル
ボニル、３−（２，Ｇ−ジクロ［２フエニル）−５−メ
チル−４−イソキサゾリルカルボニル等の異項環アシル
基等が繁用される。

Ｉｔ”ｌｉ、式Ｃ００Ｑ、ＣＯＱまたは５Ｑ（Ｑは置換
されていてもよい炭化水素基を示す）で表わされる括を
示す。Ｑで示される「置換されていてらよい炭化水素基
」は、炭化水素基のｌないし４個の水素原子または（お
よび）炭素原子が他の原子あるいは基で置換されていて
もよい炭化水素基であって、具体的には「置換基を有し
ていてもよい炭化水素基」あるいは「置換基を有してい
てもよい複素環基」を示す。Ｑで示される炭化水素基と
しては、たとえばメチル。エチル、プロピル、イソプロ
ピル。

ブチル、イソブヂル、第３級ブチル、ペンチル、第３級
ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６の直鎖状または分
枝状のアルキル基、ビニル、アリル等の炭素数２〜４の
アルケニル基、フェニル、ナフチル等の炭素数６〜１０
のアリール基、ベンジル、フェニルエチル等の炭素数７
〜１０のアラルキル基等の炭化水素基が用いられる。Ｑ
で示される炭化水素基は、置換基を有していてもよく、
たとえばＣ，。

アルキルスルホニル基（たとえばメチルスルホニル等）
、Ｃ，−、アルキルスルフィニル基（たとえばメチルス
ルホニル等）、ＣＩ−、アルキルチオ基（たとえばメチ
ルチオ等）、Ｃ１−。シクロアルキル基（たとえばシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル等）、水酸
基、ニトロ基、アミノ基、カルボキシルｉ、ｃ、−、ア
ルコキシ基（たとえばメトキシ、エトキシ等）、Ｃ，−
、アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル
、エトキシカルボニル等）、ハロゲン（たとえばＣＩ、
　Ｉ’３ｒ、ｉ等）、ジーｃ、−４アルキルアミノ基（
たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｃ７−
。アシルアミノ基（たとえばホルムアミド、アセトアミ
ド等）、複素環基（たとえば２−テトラヒドロフリル、
２−フリル、３−フリル、２−チェニル、３−チェニル
等）等の置換基を１〜３個有していてもよく、さらにＱ
がアリール基、アラルキル基の炭化水素基を示す場合は
、たとえばＣ１−４アルキル塙（たとえばメチル、エチ
ル、プロピル。

ブチル、ｔ−ブチル等）等を１〜３個置換基として何し
ていてもよい。Ｑで示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の具体例としては、たとえばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第３級ブチル、ペンチル、第３級ペンチル、ヘキシル、
ｌ−シクロプロピルエチル。

アリル、メチルスルホニルエヂル、メチルスルフィニル
エヂル、メチルチオエチル、テトラヒドロフルフリルな
どの置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、フェニル
、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル、３．
５−ジｔｅｒｔ−ブチルー４−ヒドロキシフヱニル、４
−ジメチルアミノフェニルなどの置換されていてもよい
芳香族炭化水素基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ
−メトキシベンジル。

２．４−ジメトキシベンジルなどの置換されていてもよ
いベンジル基などが用いられる。

Ｑで示される「置換基を有していてもよい複素環基」と
しては、たとえばＮ、Ｓを１〜４個含有する５または６
員複素環基またはその１．５位、４゜５位または１．６
α線合環基で、たとえば水酸基。

アミノ基、ニトロ基、カルボキシ基、Ｃｌ−４アルキル
基（たとえばメチル、エチル等）、Ｃ１−４アルコキシ
基（たとえばメトキシ、エトキシ等）、ヒドロキシＣＩ
−４アルキル基（たとえばヒドロキシメチル。

ヒドロキシエチル等）またはＣ５−、アルキルアミノカ
ルボニルオキシ−Ｃ１−４アルキル基（たとえばメチル
アミノ力ルポニルオキシメチル等）、ハロゲン（たとえ
ばＣＩ、Ｂｒ等）などで置換されていてもよいものなど
で、具体的には２−フリル、３−フリル、２−ヂエニル
、３−チェニル、２−ピロリル。

３−ピロリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、
ｌ、２．３−チアジアゾール−５−イル、１−メチル−
ｔ　ｒ−ｔ−テトラゾール−５−イル、４，５．６゜７
−チトラヒドロペンゾチアゾールー２−イル。

ｌ−メチル−４，５，６，７−チトラヒドロペンズイミ
ダゾールー２−イル、［１，２，４］トリアゾロ［４，
３−ｂ］ピリダジン−６−イル、１−［２−（Ｎ−メチ
ルカルバモイルオキシ）エチル］−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、
２−チアゾリル−２−イル、１−エチル−１ｌ！−テト
ラゾール−５−イル、Ｉ　−ｎ−ブチル−１１に一テト
ラゾールー５−イル、１−（２−ヒドロキシエチル）−
１１■−テトラゾール−５−イル、２−メチルー１．３
．４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２
，４−チアジアゾール−５−イル、ピリジン−２−イル
、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなどが用い
られる。

Ａは、置換基を有していてもよいビニレン基を示す。Ａ
で示されるビニレン基は、１個の置換基あるいは同一ま
たは相異なる２個の置換基を有していてもよい。ビニレ
ン基の置換基としては、たとえば上記Ｑで述べたごとき
「置換されていてもよい炭化水素基」、置換基（たとえ
ばアミノ基；水酸基−カルボキシル基：カルバモイル基
；フッ素、塩素等のハロゲン等）を１ないし３個有して
いてもよい炭素数１〜４のアルコキシ基（たとえばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ等）、置換基（たとえばカ
ルボキシル基：メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル等の０１−、アルコキシ−カルボニル基ニアミノ基；
水酸基；フッ素、塩素等のハロゲン等）を１ないし３個
有していてもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基（た
とえばメチルアミノ。

エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミ
ノ等）、置換基（たとえばカルボキシル基；メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル等のＣ３−４アルコキシ
−カルボニル基；アミノ基；水酸基；フッ素、塩素等の
ハロゲン等）を１ないし３個有していてもよい炭素数１
〜６のアルキルチオ基（たとえばメチルチオ、エチルチ
オ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ等）、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子等が用いられる
。Ａで示されるビニレン基の置換基として用いられる［
置換されていてもよい炭化水素基」の好ましい例は、置
換基（たとえばカルボキシル基；メトキシカルボニル、
エトキシカルボニル等のＣｔ−＋アルコキシーカルボニ
ル基；アミノ基；水酸基：フッ素、塩素等のハロゲン等
）を１ないし３個有していてもよい炭素数１〜６のアル
キル基（たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ローブチル、イソブチル、５ＱＣ−ブチル、
ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンデル、ｎ−ヘキシル等）、
置換基（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル等のＣ＋−ａアルコキシーカルボニル基；フッ素、
塩素等の７”１０ゲン等）を１ないし３個有していても
よい炭素数２〜６のアルケニル基（たとえばビニル、ア
リル等）等である。八で示されるビニレン基の２個の置
換基は、−緒になってトリメチレン、テトラメチレン、
ペンタメチレン等の炭素数３〜６のアルキレン基を形成
していてもよい。

ｃｏｏｒｔ’はエステ／ｌｚ化されていてもよいカルボ
キシル基を示す。Ｃ０ＯＲ’で示されるエステル化され
たカルボキシル基は、カルボキシル基をエステル化する
ことにより生成されうるエステルを意味し、好ましくは
薬理学的に受容される代謝上不安定な無毒のエステルが
用いられる。代謝上不安定な無毒のエステルとしてはペ
ニシリン、セファロスポリンの分野ですでに確立されて
いるものが本発明においても便宜に採用されうる。この
ような代謝上不安定な無毒のエステルとしては、たとえ
ばＣ７−、アルカノイルオキシＣ１−８アルキルエステ
ル、＋（Ｃ１−６アルコキン）Ｃｌ−ａアルキルエステ
ル、１−（Ｃ，、アルキルチオ）ｃｌ−ｅアルキルエス
テルなどが用いられ、Ｃｔ−６アルカノイルオキシＣ１
−６アルキルエステルとしては、たとえばアセトキシメ
チルエステル、Ｉ−アセトキシエチルエステル、１−ア
セトキシブチルエステル、２−アセトキノエヂルエステ
ル、プロピオニルオキツメチルエステル、ピバロイルオ
キシメチルエステルなどが、１（Ｃｌ−ｅアルコキシ）
Ｃｌ−ｓアルキルエステルとしては、たとえばメトキシ
メチルエステル、エトキンメチルエステル。イソプロポ
キシメチルエステル、ｌ−メトキンエチルエステル、ｌ
−エトキシエチルエステルなどが、１（Ｃ１−６アルキ
ルヂオ）ｃｌ−ｅアルキルエステルとしては、たとえば
メチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエステ゛
しなどがそれぞれ用いられる。

Ｍはアルカリ金属を示す。Ｍで示されるアルカリ金属と
しては、たとえばナトリウム、カリウム、リチウム等が
用いられる。

Ｘは、Ｍと一緒になって脱離しｉする基を示す。

Ｘで示される脱離し得る基としては、たとえば塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン；式０ＣＯＱ（Ｑは上記で述べ
たごとき「置換されていてもよい炭化水素基」を示す）
で表わされる基；炭素数１〜６のアルキルスルフィニル
基（たとえばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル
、ｎ−プロピルスルフィニル等）＋炭素数６〜ＩＯのア
リールスルフィニル基（たとえばフェニルスルフィニル
等）、炭素数１〜６のアルキルスルボニル基（たとえば
メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルス
ルホニル等）、炭素数６〜１０のアリールスルホニル基
（たとえばフェニルスルホニル、ｐ−トルエンスルホニ
ル等）：チオスルホン酸基：３−イソチオウレイド基；
ヂオシアナト基等が用いられる。

本発明のセフェム化合物（［）またはその塩の好ましい
例は、たとえば式 ［式中、Ｑ　は窒素原子、Ｃ−ＨまたはＣ−Ｃｌを、Ｉ
Ｎ’ａは水素原子または置換基を存していてもよい低級
アルキル基を、Ｒ’ａは低級アルコキシカルボニル基、
置換基を有していてもよい低級アルキルカルボニル基、
置換基を有していてもよい低級アルケニルカルボニル基
、置換基を有していてもよいベンゾイル基、置換基を有
していてらよい低級アルキルチオ基または置換基を有し
ていてらよいフェニルヂオ基を、Ｒ３およびＲ４はそれ
ぞれ独立して水素原子、置換基を有していてらよい低級
アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル
基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、置換
基を有していてもよい低級アルキルアミノ基、置換基を
何していてもよい低級アルキルチオ基、ハロゲン原子を
、または■工３および［え４は合して炭化水素鎖を形成
することを示ず］で表わされるセフェム化合物またはそ
の塩らしくはエステル等である。

上記式（■）中、Ｑａは窒素原子、　Ｃ−Ｈすたは基は
、５−アミノ−１，２，４−デアジアゾール−３−イル
基、２−アミノデアゾール−４−イル基または２−アミ
ノ−５−クロロチアゾール−４−イル基を示す。

［１１１１は水素原子または置換基を宵していてもよい
低級アルキル基を示す。［’（ｌｉｌで示されろ低級ア
ルキル基は、たとえば直鎖状または分枝状の炭素数１〜
６のアルキル基等であり、具体的にはメチル、エヂル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
。５ｅＣ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｎ−ヘキシルなどが用いられる。このようなＲＩａで示
される低級アルキル基は、たとえばカルボキシル基、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのＣ＋−ａ
アルコキシーカルボニル基；アミノ基：水酸基；フッ素
、塩素などのハロゲンなどの置換基を１ないし３個有し
ていてらよい。ＲＩａ　で示される置換基を存する低級
アルキル基の例としては、たとえば２−フルオロエチル
、２−クロロエチル、カルボキシメチル、１−メチル−
１−カルボキシエチル、メトキシ力ルポニルメヂル、２
−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチ
ル、２−ヒドロキシエチル。

３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチルなどが
用いられる。Ｒ１１ｉは好ましくはたとえばメチルまた
はエチル等である。

（１２３は低級アルコキンカルボニル基、置換基を有し
ていてもよい低級アルキルカルボニル基、置換基を有し
ていてもよい低級アルケニルカルボニル基、置換基を有
していてもよいベンゾイル基、置換基を何していてもよ
い低級アルキルチオ基または置換基を有していてもよい
フェニルチオ基を示す。ｌｔ’ａ　　で示される低級ア
ルコキシカルボニル基としては、たとえばＣ１−４アル
コキシ−カルボニル基（たとえばメトキシカルボニル、
エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル等）等が用いられ、なかでもメト
キシカルボニルまたはエトキシカルボニル等が好ましい
。ｔｔ”ａで示される置換基を育していてもよい低級ア
ルキルカルボニル基としては、たとえばメトキシ、エト
キシなどの炭素数１ないし４のアルコキシ基；メトキシ
カルボニル、工ｌ・キシカルボニルなどのＣ８−４アル
コキシ−カルボニル基；フッ素、塩素などのハロゲンな
どの置換献を１ないし３個有していてもよい直鎖状また
は分岐状の０１−８アルキル−カルボニル基（たとえば
アセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリル、ヘキサノ
イル等）等が用いられ、なかでもアセチルまたはｉ−プ
ロピオニル等が好ましい。Ｒｔａで示される置換基を有
していてもよい低級アルケニルカルボニル基としては、
たとえばメトキシカルボニル。

エトキシカルボニルなどのＣＩ−４アルコキシ−カルボ
ニル基：フッ素、塩素などのハロゲンなどの置換基を工
ないし３個有していてもよい直鎖状または分枝状のＣ２
−１１アルケニル−カルボニル基（たとえばアクリロイ
ル、メタクリロイル、２−エチルアクリロイル、クロト
ノイル、２−メチルクロトノイル等）等が用いられ、な
かでもアクリロイル、メタクリロイルまたはクロトノイ
ル等が好ましい。Ｒ２ａで示される置換基を有していて
もよいベンゾイル基としては、たとえばメチル、エチル
などの炭素数ｌないし６のアルキル基；メトキシ、エト
キシなどの炭素数１ないし４のアルコキシ基：メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなどの０１−４アルコ
キシ−カルボニル基；フッ素、塩素などのハロゲン；ニ
トロ基などの置換基を！ないし３個有していてもよいベ
ンゾイル基が用いられ、なかでもベンゾイルまたはｐ−
）ルオイル等が好ましい。Ｒａ１ｌで示される置換基を
有していてもよい低級アルキルチオ基としては、たとえ
ば水酸基；アミノ基；カルボキシル基；メトキシ、エト
キシなどの炭素数１ないし４のアルコキシ基；メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニルなどのＣＩ−、アルコ
キシ−カルボニル基：ホルムアミド、アセトアミドなど
のＣ８−４アルキル−カルボニルアミノ基；フッ素、塩
素などのハロゲンなどの置換基を１ないし３個有してい
てもよい直鎖状または分枝状の炭素数１ないし６のアル
キルチオ基（たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等
）等が用いられ、なかで６２−ヒドロキシエチルチオ、
エトキシカルボニルメチルチオ、２−メトキシエチルチ
オまたはｎ−プロピルチオ等が好ましい。Ｒｔａで示さ
れる置換基を有していてもよいフェニルチオ基としては
、たとえばメチル、エチルなどの炭素数１ないし６のア
ルキル基：メトキシ、エトキシなどの炭素数１ないし６
のアルコキシ基：フッ素。

塩素などのハロゲンなどの置換基を１ないし３個有して
いてもよいフェニルチオ基が用いられ、なかでもフェニ
ルチオまたはｐ−）リルチオ等が好ましい。

Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素原子、置換基を
有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していて
もよい低級アルケニル基、置換基を存していてもよい低
級アルコキシ基、置換基を有していてもよい低級アルキ
ルアミノ基、置換基を有していてもよい低級アルキルチ
オ基、ハロゲン原子を、またはＲ３およびＲ４は合して
炭化水素鎖を形成することを示す。Ｒ３およびＲ４で示
される置換基を存していてもよい低級アルキル基として
は、たとえば上記Ｒｆｉｌで定義されたものと同様のも
の等が用いられる。Ｒ３およびＲ４で示される置換基を
有していてもよい低級アルケニル基としては、たとえば
メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの０１−
４アルコキシ−カルボニル基：フッ素、塩素などのハロ
ゲンなどの置換基を１ないし３個有していてもよい直鎖
状または分枝状の炭素数２から６のアルケニル基（たと
えばビニル、アリル、イソプロペニル等）等が用いられ
、なかでもビニルまたはアリル等が好ましい。Ｒ３およ
びＲ′で示される置換基を有していてもよい低級アルコ
キシ基としては、たとえばアミノ基：水酸基：カルホキ
ンル１１（、カルバモイル基：フッ素。

塩素などのハロゲンなどの置換基を１ないし３個ｒ丁し
ていてらよい炭素数１ないし４のアルコキシ基（たとえ
ばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキン、イソプロピル
７、ローブトキシ等）等が用いられ、なかでしメトキシ
、エトキシ、２−アミノエトキンまたは２−ヒドロキシ
エトキシ等が好ましい。

Ｉｔ”およびＲ４で示される置換基を何していてもよい
低級アルキルアミノ基ならびに置換基を存していてらよ
い低級アルキルチオ基におけろ置換基を有していてもよ
い低級アルキル基としては、」二足ＲＩａで定義された
ものと同様のもの等が用いられる。　Ｒ３およびＲ４で
示されろ置換基を存していてもよい低級アルキルアミノ
基の具体例としては、たとえばメチルアミノ。エチルア
ミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、２−
クロロメチルアミノ、２−フルオロエチルアミノ、カル
ボキシメチルアミノ、メトキシカルボニルメチルアミノ
、２−ヒドロキシエチルアミノ等が用いられる。Ｒ３お
よびＲ４で示される置換基を有していてもよい低級アル
キルチオ基の具体例としては、たとえばメチルチオ、エ
チルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、２−
クロロメチルチオ、２−フルオロエチルチオ、カルボキ
シメチルチオ、メトキンカルボニルメチルチオ、２−ヒ
ドロキシエチルチオ等が用いられる。Ｒ３およびＲ４で
示されろハロゲン原子としては、たとえばフッ素、塩素
、臭素、ヨウ素などが用いられ、なかでもフッ素または
塩素等が好ましい。Ｒ３およびＲ４が合して形成する炭
化水素鎖としては、たとえばトリメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレンなどの炭素数３ないし５のアルキ
レン等が用いられ、なかでらトリメチレンまたはテトラ
メチレン等が好ましい。

化合物（■）の４位カルボキシル基のエステルとしては
、上記化合物（１）のＣ０ＯＲ’に関して記載したごと
きエステル等が用いられる。

化合物（１）、（■）の塩としては好ましくは薬理学的
に受容される塩が用いられる。薬理学的に受容される塩
としてはたとえば無機塩基塩、アンモニウム塩、（ＴＩ
Ｎ塩基塩、無機酸付加塩、￥ｉ機酸付加塩、塩塙性アミ
ノ酸塩などが用いられろ。無機塩基塩を生成さＵ゛うる
無機塩基としては、たとえばアルカリ金属（たとえばナ
トリウム、　カリウムなど）、アルカリ土類金属（たと
えばカルシウムなど）などが、有機塩基塩を生成させう
る有機塩基としては、たとえばブロカイン、２−フェニ
ルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン
、エタノールアミン、ジェタノールアミン、トリスヒド
ロキシメチルアミノメタン、ポリヒドロキシアルキルア
ミン、Ｎ−メチルグルコサミンなどが、無機酸付加塩を
生成させうる無機酸としては、たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、６機酸付加塩を生成さ
せうる有機酸としては、たとえばｐ−）ルエンスルホン
酸、メタンスルポン酸。

ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸などが、塩基性ア
ミノ酸塩を生成させうる塩基性アミノ酸としては、たと
えばリジン、アルギニン、オルニチン。

ヒスチジンなどが用いられる。れらの塩のうち塩基塩（
すなわち無機塩基塩、アンモニウム塩、有機塩基塩、塩
基性アミノ酸塩）は化合物（１）、（■）のセフェム核
４位のカルボキシル基と形成しうる塩基塩、アルイハ置
換基Ａ、Ｒ’、Ｒ’ａ、Ｒ”、ｌ”ａ　。

Ｒ３およびＲ４にカルボキシル基などの酸性基が存在す
る場合に形成しうる塩基塩を意味し、酸付加塩（すなわ
ち、無機酸付加塩、有機酸付加塩）は化合物（１）、（
■）の置換ＪｆｉＡ、Ｒ’、Ｒ’ａ　、Ｒ”、Ｒ會ａ。

Ｒ３およびＲ４にアミノ基などの塩基性基が存在する場
合に形成しつる酸付加塩、あるいはチアゾール環あるい
はデアジアゾール環上のアミノ基と形成しうる酸付加塩
を意味する。

また、化合物（１）、（■）は、４位のカルボキシル基
以外の置換基Ａｌｔ’、Ｒ’ａ　、Ｒ”、ｒｔ”ａ　、
Ｒ’およびＲ４に含まれるカルボキシル基がエステル化
されたものをも含み、この様なエステルとしては上記化
合物（１）のＧＯＯＲ’に関して記載したごときエステ
ル等が用いられる。

上記化合物（■）またはその塩もしくはエステル［（Ｚ
）−異性体］を表わす。

また、化合物（１）またはその塩は八で示されるビニレ
ン基に関して、化合物（■）またはその塩て、異性体が
存在する場合には（Ｚ）−異性体、（Ｅ）−異性体およ
び両者の任意の割合の混合物のいずれをら含む。

化合物（１）またはその塩は、臨床分離株間を含むダラ
ム陽性及び陰性細菌に対して優れた抗菌活性を示す価値
ある抗生物質であり、人及び家畜の医薬として利用され
、種々の細菌によって引起される感染を治療及び予防す
る抗菌剤として安全に使用される。

化合物（１）またはその塩は、単独でまたは他の活性成
分と組合せて必要により安定剤１分散剤等の補助剤を加
えてたとえばカプセル、錠剤、粉末、溶液、懸濁液また
はエリキシル等の製剤として使用することができる。こ
れらは、非経口的に（たとえば静脈らしくは筋肉内に注
射）又は経口的に投与することができる。

注射用製剤は、アンプルまたは防腐剤を添加した容器の
単位使用形態で提供し得る。該製剤は、油性または水性
溶媒中の懸濁液、溶液または乳濁液であってらよく、公
知の懸濁剤、安定剤及び（または）分散剤等の補助剤を
適宜含有していてもよい。また、化合物（１）またはそ
の塩は、粉末剤。

散剤として使用直前に適当な溶媒、たとえば殺菌した発
熱性物質を含有していない水で溶解したのち使用に供す
ることもできる。

化合物（りまたはその塩は結合剤たとえばシロップ、ア
ラビヤゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム
、ポリビニルピロリドンなど、充填剤たとえばラクトー
ス、糖類、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソルビ
トール、グリシンなど、かつたく剤たとえばステアリン
酸マグネシウム、タルク。

ポリエチレングリコール、シリカなど、崩かい剤たとえ
ば馬鈴著澱粉などまたは湿潤剤たとえばナトリウムラウ
リルサルフェート等と適宜混合したのち、経口投外用の
錠剤、カプセル剤、散剤、粉末とすることができる。錠
剤、散剤等は自体公知の方法によってフィルムコーティ
ングすることもできる。経口用製剤は、水性または油性
懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、エリキシルなどの液
状製剤として用いてもよい。

また、これらの製剤に、たとえば公知の酸化防止剤、防
腐剤、かつたく剤、粘稠剤または風味剤等の成分を混合
してもよい。さらに、製剤に他の活性成分（例えばβ−
ラクタム系抗生物質）を混合してより広いスペクトルの
抗菌活性を示す製剤とすることらできる。

家畜に対しては、長期間作用するまたは速やかに放出す
る基質中の乳腺自製剤として用いろこともできる。

化合物（１）またはその塩は、細菌感染治療剤として、
たとえば人や他の哺乳動物の呼吸器感染症、尿路感染症
、化膿性疾患、胆道感染症、腸内感染症、産婦人科感染
症、外科感染症などの治療及び予防に用いることができ
る。化合物（Ｄまたはその塩の１日投与量は、組番の状
態や体重、投与の方法等により異なるが、非経口投与で
は、成人体重１ｋｇ当り活性成分（化合物（１）または
その塩）として約０．５から８０ｍｇ、好ましくは約１
から２０ｍｇであり、毎日２から４回に分けて静脈内注
射により投与するのが適当である。又経口投与量は、１
０当りｌから３回にわけて成人の体重１ｋｇ当り活性成
分（化合物（１）またはその塩）約５から１００ｍｇが
適当である。

化合物（１）またはその塩の製造法を以下に詳しく述べ
る。

製造法ｌ 化合物（Ｄまたはその塩は、化合物（ＩＩ）と化合物（
ＩＩＩ）とを反応させることによって製造することがで
きる。

化合物（ＩＩ）は、単離されたものであってもよいが、
その製造で得られる反応混合物のまま使用してもよい。

化合物（Ｉｌｌ）としては、たとえば式Ｘ’Ｃ００Ｑ（
式中、Ｘｌは塩素、臭素等のハロゲンを、Ｑは前記と同
＜、−ｔ　ａを示す）で表わされるハロゲン化炭酸エス
テル、式ＱＣＯＸ’（式中の記号は前記と同α義を示す
）で表わされるカルボン酸ハライド、式（ＱＣＯ）ｔｏ
　（式中の記号は前記と同意義を示す）で表わされるカ
ルボン酸無水物、弐Ｘ”５ＯＳＱ（式中Ｘｔはたとえば
メチル、エチル、ｎ−プロピル等の炭素数１〜４のアル
キル基またはたとえばフェニル、ナフチル等の炭素数６
〜１０の了り−ル基を、Ｑは前記と同意義を示す）等で
表わされる置換チオスルフィン酸エステル、弐Ｘ’５Ｏ
１ＳＱ（式中ｘ２及びＱは前記と同き義を示す）等で表
わされる置換チオスルポン酸エステル、式Ｍ’５０３Ｓ
Ｑ（式中Ｍｌはたとえばナトリウム、カリウム等のアル
カリ金属を、Ｑは前記と同意義を示す）等で表わされる
置換チオ硫酸塩、式１式％ ＮＨ（式中のＱは前記と同意義 を示す）で表わされる置換スルフェンイソチオウレア、
弐〇Ｓ−５ＣＮ（式中のＱは前記と同意義を示す）で表
わされる置換チオチオノアネート等が用いられる。化合
物（ＩＩ［）のハロゲン化炭酸エステルの好ましい例と
しては、たとえばクロロギ酸メチルエステル、クロロギ
酸エチルエステル、ブロモギ酸エチルエステル、ブロモ
ギ酸ｎ−プロピルエステル等のハロゲノギ酸Ｃ１−４ア
ルキルエステル等が用いられる。化合物（Ｉ［［）のカ
ルボン酸ハライドの好ましい例としては、たとえばアセ
チルクロライド、アセチルブロマイド、プロピオニルク
ロライド、ブヂリルブロマイド等の０１−４アルキルカ
ルボニルハライド、たとえばベンゾイルクロライド、ベ
ンゾイルブロマイド等のベンゾイルハライド等が用いら
れる。化合物（ＩＩＩ）のカルボン酸無水物の好ましい
例としては、たとえば無水酢酸、無水プロピオン酸等の
炭素数４〜ｌＯの脂肪酸無水物等が用いられる。化合物
（ＩＩＩ）の置換チオスルフィン酸エステルの好ましい
例としては、たとえばメチルチオスルフィン酸メチルエ
ステル、エチルチオスルフィン酸メチルエステル、ｎ−
プロピルチオスルフィン酸エチルエステル等のＣｌ−４
アルキルヂオスルフイン酸ＣＩ−４アルキルエステル、
たとえばメチルチオスルフィン酸フェニルエステル、エ
チルチオスルフィン酸フェニルエステル、ローブ【１ピ
ルチオスルフイン酸フエニルエステル等のＣｌ−４アル
キルヂオスルフイン酸フエニルエステル等が用いられる
。化合物（ＩＩＩ）の置換チオスルホン酸エステルの好
ましい例としては、たとえばメチルチオスルホン酸メチ
ルエステル、エチルチオスルホン酸メチルエステル、ｎ
−プロピルチオスルホン酸エチルエステル等のＣ８−。

アルキルチオスルホン酸Ｃｌ−４アルキルエステル、た
とえばメチルチオスルホン酸フェニルエステル、エチル
チオスルホン酸フェニルエステル、ｎ−プロピルチオス
ルホン酸フェニルエステル等のＣ３＝４アルキルヂオス
ルホン酸フエニルエステル等が用いられる。化合物（［
［）の置換チオ硫酸塩の好ましい例としては、たとえば
メチルチオ硫酸ナトリウム、エチルチオ硫酸カリウム、
ｎ−プロビルチオ硫酸ナトリウム、イソプロピルチオ硫
酸カリウム等のＣ１−４アルキルチオ硫酸アルカリ金属
塩等が用いられる。化合物（ＩＩＩ）の置換スルフェン
イソチオウレアの好ましい例としては、たとえばメチル
スルフェンイソチオウレア、エチルスルフェンイソチオ
ウレア、ｎ−プロピルスルフェンイソチオウレア、イソ
プロピルスルフェンイソチオウレア等のＣｌ−４アルキ
ルスルフエンイソチオウレア等が用いられる。化合物（
１）の置換チオチオシアネートの好ましい例としては、
たとえばメチルチオチオシアネート、エチルチオチオシ
アネート、ｎ−プロピルチオチオシアネート、°イソプ
ロビルチオヂオンアネート、ｎ−ブチルチオチオシアネ
ート等のＣ２−４アルキルチオチオンアネート、たとえ
ばフェチルチオチオシアネート、ナフチルチオヂオシア
ネート等の炭素数６〜ｌＯのアリールチオチオシアネー
ト等が用いられる。

化合物（ＩＩ）及び（Ｉｎ）は置換基としてアミン基、
水酸基、カルボキシル基等の官能基を有している場合に
はそれらの官能基が保護されていてもよい。

ここにおいて、アミノ基の保護基としては、たとえばβ
−ラクタムおよびペプチドの分野で使用されうるもの等
が適宜に採用されうるが、なかでもホルミル、モノクロ
ミアセチル、フタロイル、ｔｅｒｔ−ブトキソ力ルホニ
ル、ヘンジルオキン力ルボニル、ｐ−メトキシベンノル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２，２
．２−トリクロロエトキシカルボニル、トリチル、０−
ニトロフヱニルチオなどが好ましい。水酸基の保護基と
しては、たとえばβ−ラクタムおよびペプチドの分野で
用いられるもの等が適宜に採用されうるが、なかでもク
ロロアセデル、２，２．２−トリクロロエトキンカルボ
ニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、ベン
ジル、ｐ−ニトロベンジル、トリチル、メチルチオメチ
ル。トリメチルシリル、　ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リル、２−テトラヒドロピラニル、４−メトキシ−４−
テトラヒドロピラニルなどが好ましい。カルボキシル基
における保護基としては、たとえばβ−ラクタムおよび
ペプチドの分野で用いられうるちの等が適宜に採用され
うるが、なかでもベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−
メトキシベンジル、ベンツヒトリール、２−メチルスル
ホニルエチル、２−トリメチルシリルエチル。

２．２．２−トリクロロエチル、トリチル、トリメチル
シリルなどが好ましい。

化合物（ｎ）と（１）との反応は、化合物（Ｉ［）１モ
ルに対し化合物（Ｉ［Ｉ）を１ないし４モル、好ましく
は！ないし２モル反応させることによって行なわれる。

この反応は通常水を溶媒として行うが、水とたとえばア
セトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ
−ツメチルホルムアミド、クロロポルム、ジクロロメタ
ンなどの有機溶媒との混合溶媒中で行うこともできる。

反応温度は特に限定はないが、通常室温ないし冷却下（
−３０℃〜５０℃）に行われる。反応時間は通常数分な
いし数時間である。

なお、原料（ＩＩ）において置換基のアミノ基、水酸基
が保護されていない場合には、化合物（Ｉ［Ｉ）として
たとえばハロゲン化炭酸エステル、カルボン酸、ハライ
ド、カルボン酸無水物などを反応させると、用いる反応
条件によっては上記のアミノ基、水酸基もアルコキシカ
ルボニル化あるいはアシル化されることがあるが、これ
らの生成物らまた本願目的物（１）に含まれる。

また、得られた反応生成物中に保護基が含まれている場
合には、必要ならばその保護基を除去することによって
化合物（１）またはその塩が得られる。該保護基を除去
する方法としては、たとえば酸による方法、塩基による
方法、ヒドラジンによる方法、還元による方法、Ｎ−メ
チルジチオカルバミン酸ナトリウムによる方法などの公
知の手段を適宜選択して用いることができろ。具体的に
は、アミノ基の保護基、水酸基の保護基及びカルボキシ
ル基の保護基を脱離する方法としては、該保護基の種類
に応じて、たとえば酸による方法、塩基による方法、還
元による方法等を適宜選択して行うことができる。ここ
で酸による方法の場合には、保護基の種類その他の条件
によって異なるが、酸としてはたとえば塩酸、硫酸、リ
ン酸等の無機酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の
有機酸の他、酸性イオン交換樹脂等が使用される。塩基
による方法の場合には、保護基の種類その他の条件によ
って異なるが、塩基としてはナトリウム、カリウム等の
アルカリ金属もしくはカルシウム、マグネシウム等のア
ルカリ土類金属の水酸化物または炭酸塩等の無機塩基、
たとえば金属アルコキサイド類、有機アミン類、第四級
アンモニウム塩等の有機塩基の他、塩基性イオン交換樹
脂等が使用される。上記酸または塩基による方法の場合
において溶媒を使用する場合には親水性有機溶媒、水ま
たは混合溶媒が使用されることが多い。還元による方法
による場合には、保護基の種類その他の条件により異な
るが、たとえばすず、亜鉛等の金属あるいは２塩化クロ
ム、酢酸クロム等の金属化合物と、たとえば酢酸、プロ
ピオン酸、塩酸等の有機および無機酸等の酸を使用する
方法、接触還元用金属触媒の存在下に還元する方法等が
用いられる。ここで接触還元による方法で使用される触
媒としては、たとえば白金線、白金海綿、白金黒、酸化
白金、コロイド白金等の白金触媒、たとえばパラジウム
海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム硫酸
バリウム、パラジウム炭酸バリウム。

パラジウム炭素、パラジウムシリカゲル、コロイドパラ
ジウム等のパラジウム触媒、たとえば還元ニッケル、酸
化ニッケル、漆原ニッケル等のニッケル触媒等が用いら
れる。また金属と酸による還元方法の場合においてはた
とえば鉄、クロム等の金属化合物とたとえば塩酸等の無
機酸またはたとえばギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機
酸が使用される。

還元による方法は通常溶媒中で行われ、たとえば接触還
元による方法においてはたとえばメタノール、エタノー
ル、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール等の
アルコール類、酢酸エチル等が繁用される。また金属と
酸による方法においては水、アセトン等が繁用されるが
酸が液体のときは酸自身を溶媒として使用することしで
きる。酸による方法、塩基による方法、還元による方法
における反応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行わ
れる。また、シリル基を含む保護基を脱離するためには
、たとえばテトラブチルアンモニウムフルオライド、フ
ッ化カリウム等のフッ素イオンを含む化合物を使用する
こともできる。さにら、アミノ基の保護基がモノクロロ
アセチル基の場合には、たとえばチオ尿素またはＮ−メ
チルジチオカルバミン酸ナトリウム等を使用することに
より容易に脱離することができる。要するに、アミノ基
。

水酸基またはカルボキシル基の保護基の除去は自体公知
の手段に従って支障なく行なうことができる。

かくして得られる目的物（１）の１つである化合物（Ｖ
［）は自体公知の手段、たとえば溶媒抽出、液性変換、
転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどに
よって単離精製することができる。

また、得られた目的物（Ｖ［）は常法に従って対応する
遊離酸または遊離塩基へ変換してもよく、さらに得られ
る遊離酸または遊離塩基を常法に従って対応する薬理学
的に受容される塩へ、あるいは遊離酸またはその塩をエ
ステルに変換することができる。

製造法２ また、化合物（１）またはその塩は、化合物（ＩＶ）ま
たはその塩とカルボン酸（Ｖ）またはその反応性誘導体
とを反応させることにより製造することができる。

化合物（ＩＶ）は４位カルボキシル基を遊離のままで用
いてらよいが、塩の形で反応に供してもよい。

化合物（ＩＶ）の塩としては、たとえば上記化合物（１
）の塩で述べた無機塩基、有機塩基との塩などが用いら
れるほか、たとえば反応を促進するかあるいは反応で生
成する酸を中和するかあるいは原料（ＩＶ）を溶解しや
すくするような塩基との塩などを用いることができ、こ
のような塩基としてはたとえばトリエチルアミン、トリ
ー〇−ブチルアミン。

ジイソプロピルエチルアミンなどの三級アミン。

炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素
アルカリ金属などが用いられる。またこれらの塩基は上
記した目的で化合物（ＩＶ）と共に反応混合物中に添加
してらよく、その添加量は通常化合物（ＩＶ）に対して
約１から５倍モルｍが好ましい。

化合物（Ｖ）のカルボキシル基における反応性誘導体と
しては、たとえば常法に従って製造することができる酸
ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性
チオエステルなどが用いられ、このような反応性誘導体
を具体的に述べると次のとおりである。

１）酸ハライド： たとえば酸クロリド、酸プロミドなどが用いられる。

２）酸無水物： たとえばモノ低級アルキル炭酸混合酸無水物などが用い
られる。

３）活性アミド： たとえばピラゾール、イミダゾール、４−置換イミダゾ
ール、ジメチルピラゾール、ベンゾトリアゾールなどと
のアミドが用いられる。

４）活性エステル： たとえばメトキシメチルエステル、ベンゾトリアゾール
エステル、４−ニトロフェニルエステル。

２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、ペンタクロロフェニルエステルなどのエス
テルのほか、ｌ−ヒドロキシ−ＩＨ−２−ピリドン、Ｎ
〜ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフクルイ
ミドなどとのエステルなどが用いられる。

５）活性チオエステル： たとえば２−ピリジルチオール、２−ベンゾチアゾリル
チオール、２．２−ジチオ−ビス−ベンゾチアゾールな
どの複素環チオールなどとのチオエステルなどが用いら
れる。

また、化合物（ｆＶ）の置換基Ａおよびｒｔｔにおいで
あるいは化合物（Ｖ）においてアミノ基、水酸基、カル
ボキシル基等の官能基が存在する場合は、これらの官能
基は本反応前に保護されているのが好ましく、この様な
官能基の保護基としてはたとえば上記化合物（ＩＩ）及
び（ＩＩＩ）の官能基について述べたごとき保護基等が
用いられる。

本反応では化合物（Ｖ）またはそのカルボキシル基にお
ける反応性誘導体は化合物（ＩＶ）またはその塩１モル
に対して１モル以上、好ましくは約ｌから４モル用いる
。本反応は通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては、た
とえば水、アセトンなどのケトン類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどのエーテル類、アセトニトリルなど
のニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルム、１．２
−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、酢酸エ
チルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類などが用いられ、これら
は一種又は二種以上適当な割合で混合して用いてもよい
。化合物（Ｖ）を遊離のままで使用する場合には、縮合
剤の存在下に反応を行なうのが好ましい。縮合剤として
はたとえばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド
、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−モルホリノエチルカルボ
ジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチル
アミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
などが用いられる。また、たとえば炭酸ナトリウム。

炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、たとえばトリエ
チルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモル
ホリン。Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン、ピリジン、ピコリン、ルチジンなどの三級アミン
等の塩基の存在下に反応を行なうこともできる。これら
の塩基は反応を促進するかあるいは反応で生成する酸を
中和するかあるいは原料を溶解しやすくするような効果
があり、通常化合物（ＩＶ）またはその塩に対して約０
．Ｏｌから１０倍モル量好ましくは約０．１から５倍モ
ルｍ用いられる。反応温度はとくに限定されないが、通
常的−３０から５０℃で行なわれるのがよい。反応時間
は数分から数十時間程度（たとえば５分から３０時間な
ど）である。本反応で得られる生成物は製造法ｌの場合
と同様に公知の手段により単離精製され得る。また生成
物に保護基が存在している場合には、必要ならば前記の
ような通常の方法によりその保護基を除去すると化合物
（＋）またはその塩が得られる。

以上のようにして単離された化合物（１）が遊離酸また
は遊離塩基の場合は公知の方法により対応する所望の薬
理学的に受容される塩に、化合物（［）が塩の場合は対
応する遊離酸または遊離塩基に変換することができるし
、また粗生成物の段階で所望の塩、Ｍ離酸またａ離塩基
に変換した後、前記の精製法により化合物（１）または
その塩を単離することもできる。さらにまた化合物（１
）が遊離酸またはその塩の場合には公知の方法により対
応する所望の薬理学的に受容されるエステルに変換する
こともできろ。

上記製造法１．２において、化合物（１）がアシルＭｌ
ｔ’に含まれろオキシイミノ基（化合物（■）では部分
構造　−〇−）に関してシン ｏＲ’ａ ＥＺ］一体とそのアンチ［Ｅ］−異性体との混合物とし
て得られる場合がある。混合物から所望のシン異性体（
たとえば化合物（■）またはその塩）を分離するには自
体公知の方法またはそれに準する方法が適用される。そ
れらの方法としてはたとえば溶解性、結晶性などの差を
利用した分別法、クロマトグラフィーによる分離法など
が用いられる。

なお、上記製造法１において、用いられる原料化合物（
ロ）は、たとえば特開昭６１−９１１９２゜同Ｃ１＋−
１１５０８７，同６１１５８９８２．同６１−１７８９
９４などに記載の方法あるいはそれに帛じた方法なとに
よって得られる、式［式中の記号は前記と同、α義を示
す］で表わされる分子内両性イオン化合物（官能基は保
護されていることが好ましい）に、たとえば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの水酸化
アルカリ金属類を化合物（〜１）に対して３ないし５当
ｍ反応させること等により製造することができる。この
反応は通常溶媒中で行なうのがよく、溶媒としてはたと
えば水または水と有機溶媒（たとえばアセトン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ　、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、クロロホルム。

ジクロロメタン等）との混合物などが用いられる。

好ましい溶媒としては、たとえば水、水とテトラヒドロ
フランとの混液、水とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと
の混液などが用いられる。反応温度は通常−３０６Ｃ〜
６０℃、好ましくは一１０６Ｃ〜４０℃である。反応は
原料、溶媒、反応温度によって異なるが、通常５分〜６
時間好ましくは１０分〜１時間で終るのがよい。かくし
て得られる化合物（ＩＩ）は、上記の自体公知の方法に
よって単離、精製することもできるが、単離することな
く反応混合物のままで本発明方法の化合物（ＩＩＩ）と
の反応の原料として供するのがよい。

また、上記の化合物（■）としては、さらにまた以下に
示される方法によって得られるものを用いてもよい。す
なわち、化合物（■）は式［式中、Ｒ１は前記と同ｔＪ
ｉｌまたはその塩と式［式中、Δは１１ｔＩ記と同怠義
］で表わされる化合物またはその塩とを反応さＵること
により得ろこともできる。

本反応において化合物（Ｘ）またはその塩（たとえば塩
酸等の無機酸等との塩）は化合物（ＩＸ）またはその塩
（たとえば化合物（［Ｖ）で述べた塩等と同様の塩）１
モルに対して約１から１０モル、好ましくは約１から５
モル用いる。本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒
中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒としては
、たとえばホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、ク
ロロホルム、１．２−ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水Ｔ、順、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
。

ジオキサンなどのエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル
、酢酸イソブチル、プロピオン酸メチルなどのエステル
類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル
類、ニトロメタン、ニトロエタンなどのニトロ化合物類
、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ベン
ゼン、トルエンなどの芳呑族炭化水素類などが用いられ
、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用い
てもよい。とりわけ、たとえばジクロロメタン、テトラ
ヒドロフラン、アセトニトリル、ホルムアミド。

ジメチルホルムアミド等、またはジメチルホルムアミド
とアセトニトリルの混合溶媒、ジクロロメタンとアセト
ニトリルの混合溶媒、ジクロロメタンとテトラヒドロフ
ランの混合溶媒などが好ましい。本反応を促進させるた
めに、たとえば特開昭５８−１２４７９３に記載されて
いる環状リン化合物、あるいは亜リン酸エステルなどを
用いることかでき、具体的にはたとえば一般式 ［式中、Ｒ′′はフェニル基または低級アルコキシ基を
示す］で表わされる環状リン化合物などが用いられる。

式（ＸＩ）中、Ｒ１１で示される低級アルコキシ基とし
ては、たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
ブトキシなどの炭Ｔ、数１から４のアルコキシ基が用い
られる。環状リン化合物（ＸＩ）のうち、たとえばメチ
ル　Ｏ−フェニレンホスフェート、エチル　Ｏ−フェニ
レンホスフェート、２−フェニル−２−オキソ−１，３
，２−ペンゾジオキザホスホールなどが好ましい。化合
物（ＸＩ）は、化合物（ＩＸ）またはその塩１モルに対
し約１から１０モ゛ル、好ましくは約１から６モル用い
る。反応に化合物（ＸＩ）を用いる場合は、たとえば化
合物（ＩＫ）またはその塩と化合物（Ｘ）またはその塩
と化合物（ＸＩ）とを上記した有機溶媒中で反応させる
とよい。

具体的には、化合物（ＩＸ）またはその塩と化合物（Ｘ
）またはその塩を有機溶媒中で混合し、次いで化合物（
ＸＩ）またはその有機溶媒溶液を添加するか、あるいは
化合物（Ｘ）またはその塩と化合物（ＸＩ）を有機溶媒
中で混合し、次いで化合物（ＩＸ）またはその塩または
その有機溶媒溶液を添加するなどにより本反応を達成し
てもよい。反応温度は、原料化合物（ＩＸ）またはその
塩、化合物（Ｘ）またはその塩。

環状リン化合物（ＸＩ）、有機溶媒、塩基などの量１種
類などによって異なるが、通常的−８０℃から６０℃で
ある。反応時間は１分から２４時間程度である。本反応
の具体例については後に参考例として示される。

一般式（ＩＸ）および（Ｘ）において、Ｒ’、Ａで示さ
れる置換分中にアミノ基が存在する場合、このアミノ基
は保護基で保護されていることが好ましく、このアミノ
基の保護基は上記化合物（Ｉ［）及び（ＩＩＩ）の官能
基に関して記載されたものと同様のものが用いられ、又
水酸基が存在する場合、この水酸基は保護されているこ
とが好ましく、この水酸基の保護基は上記化合物（Ｉ［
）及び（ＩＩＩ）の官能基に関して記載されたものと同
様のものが用いられ、さらにカルボキシル基が存在する
場合、保護されていることが好ましくこのカルボキシル
基の保護基は上記化合物（ｎ）及び（Ｉ［［）の官能基
に関して記載されたものと同様のものが用いられる。

なお、上記反応における原料化合物（ＩＸ）またはその
塩は、たとえば下記の参考例１に記載の方法等で得られ
る、式 で表わされる７−アミツデスアセチルセフ７０スボラン
酸またはその塩（化合物（ＩＸ）と同様の塩）に化合物
（Ｖ）またはそのカルボキシル基における反応性誘導体
を反応させることにより得られる。本反応は、さきに記
載された化合物（［Ｖ）またはその塩と化合物（Ｖ）ま
たはそのカルボキシル基における反応性誘導体との反応
と同様にして行うことができる。

上記の製造法１において、用いられる原料化合物（Ｉ［
［）は、たとえば薬学雑誌７３巻２１Ｇ頁。

４９７頁、１３０７頁（１９５３年）、特公昭４３　−
１９５４９などに記載の方法あるいはそれに準じた方法
によって製造することができる。

上記の製造法２において、用いられる原料化合物（ＩＶ
）またはその塩は、たとえば式［式中、Ｒ６はアミノ基
の保護基を、他の記号は前記と同意義を示ず］で表わさ
れる化合物またはその塩のアミノ基の保護基（たとえば
上記化合物（ｎ）及び（ＩＩＩ）の官能基に関して記載
されたアミノ基の保護基と同様のものなど）を除去する
などによって合成することができる。Ｒ６で示されるア
ミノ基の保護基のなかで特に好ましいものとしては、た
とえばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベ
ンノルオキシカルボニルなどの酸により容易に除去でき
る保護基等が用いられる。保護基の除去は、たとえば上
記化合物（ｎ）と（Ｉ［Ｉ）との反応後に所望により行
なわれるアミノ基の保護基の除去方法等と同様にして行
なうことができる。かくして得られる化合物（ＩＶ）は
上記の自体公知の方法によって単離した後にあるいは単
離することなく反応混合物のまま本発明方法の原料とし
て用いてもよい。

なお、化合物（Ｘｌｌｌ）またはその塩は、たとえば特
開昭６１−９１１９２、同６１−１１５０８７、同６１
−１５８９８２、同６１−１７８９９４などに記載の方
法あるいはそれに準じた方法あるいは式 ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされる化合
物またはその塩と化合物（Ｘ）またはその塩との反応に
よって、得られる式 ［式中の記号は前記と同意義を示すコで表わされる化合
物に水酸化アルカリ金属類を反応させ、得られる式 ［式中の記号は前記と同意義を示すコで表わされる化合
物と化合物（１）とを反応させ、必要に応じて得られる
塩を対応する遊離酸または遊離塩基へ変換するか、さら
に得られる遊離酸またはその塩をエステルに変換するこ
と等により製造できる。

上記反応中、化合物（ＸＩＶ）またはその塩（たとえば
上記化合物（ＩＶ）で述べたごとき塩と同様の塩）と化
合物（Ｘ）またはその塩の反応は、たとえば上゛紀化合
物（ＩＸ）またはその塩と化合物（Ｘ）またはその塩と
の反応と同様にして行うことができ、化合物（ＸＶ）と
水酸化アルカリ金属類との反応は、たとえば上記化合物
（■）と水酸化アルカリ金属類との反応と同様にして行
うことができ、また化合物（ＸＶＩ）と化合物（ＩＩＩ
）との反応は、たとえば化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ
）との反応と同様にして行うことができる。上記の反応
で得られた化合物（ＸＩ）が塩の場合は常法に従って対
応する遊離酸または遊離塩基へ変換するか、得られろ化
合物（Ｘ［ＩＩ）が遊離酸または遊離塩基の場合には常
法に従って対応する塩へ変換するか、あるいは得られろ
化合物（Ｘｍ）の遊離酸またはその塩を常法に従ってエ
ステルに変換することにより目的とする化合物（Ｘｍ）
またはその塩を製造できる。かくして得られる化合物（
ＸＤＩ）またはその塩は、上記の自体公知の方法で単離
した後にあるいは単離することなしに反応混合物のまま
で、化合物（ＩＶ）またはその塩の合成原料として用い
てらよい。　なお、上記反応で用いられる化合物（ＸＩ
Ｖ）またはその塩は、たとえば下記の参考例６および７
に示されるように、化合物（Ｘｌｌ）の７位アミノ基に
自体公知の方法で保護基を導入する方法等により合成す
ることができる。

また、上記の製造法２において、用いられる原料のカル
ボン酸（Ｖ）またはその反応性誘導体は、たとえば特開
昭４８−４４８７．同５２−１０２２９３、同５２−１
１６４９２．同５２−１２５１９０、同５３−３４７９
５．特公昭５Ｂ−２２０３９，同５９−１９１０１．同
５９−１９９４５などに記載の方法あるいはそれに準じ
た方法などによって製造することができる。

発明の効果 本発明の化合物（１）またはその塩はスペクトルの広い
抗菌活性を有し、人および動物における病原性細菌によ
り生ずる種々の疾病、たとえば気道感染、尿路感染など
の予防ならびに治療のために使用されうる。化合物（Ｔ
）またはその塩の抗菌スペクトルの特徴としてつぎのよ
うな点があげられる。

（１）　　多種のダラム陰性閑に対して非常に高い活性
を示す。

（２）　ダラム陽性菌（たとえば黄色ブドウ球菌。

ジフテリア菌など）に対して高い活性を有している。

（３）通常のセフェム系抗生物質による治療に感受性で
ない緑膿菌に対して顕著な効果を示す。

特に緑膿菌をはじめとするシュウトモナス属微生物に対
して従来からアミカシン、ゲンタマイシンなどのアミノ
グリコシド系抗生物質が用いられてきたが、化合物（Ｉ
）またはその塩はこれらのアミノグリコシド類に匹敵す
る抗菌力を示すばかりでなく、人および動物に対する毒
性がアミノグリコシド類よりも格段に低いので、大きな
利点を持っている。

また本発明の化合物（１）またはその塩は、水に溶は易
くしかも安定性も優れており、とりわけ注射剤としての
使用に適する性質を有している。

試験例 下記の実施例１，２，６，７．８および９で得られる化
合物の大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）
　Ｏ−２１に対するＭＩＣ（試験管内抗菌試験における
最小阻止蟲度）値並びにＥ　Ｄ　ｓ。（マウスにおけろ
５０％感染防禦量：皮下投与）値を下記に示す。

実施例 以下に参考例、実施例で本発明をさらに詳しく説明する
。しかしこれらは単なる例であって本発明を何ら限定す
るものではない。

以下の参考例、実施例のカラムクロマトグラフィーにお
ける溶出はＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）による観
察下に行なわれた。ＴＬＣ１ｉ！察においては、ＴＬＣ
プレートとしてメルク（Ｍｅｒｃｋ）社製の６０　Ｆ　
＊ｓ４を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィー
で溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵ■
検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク
社製のキーゼルゲル（ｉｏ（２３０〜４００メッシ：Ｌ
）を用いた。“セファデックス”はファルマシア・ファ
イン・ケミカルズ社（Ｐｈａｒｍａｃｉａ　　Ｆｉｎｅ
　　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）製である。

ＸΔＤ　−ＩＩ　樹脂はローム・アンド・ハース社（Ｒ
ｏｈｏ＋　　＆　ｌ１ａｓｓ　　Ｃｏ、）製である。Ｎ
ＭＲスペクトルは内部または外部基準としてテトラメチ
ルシランを用いてＸＬ−１００Ａ（Ｉ　ＯＯＭＨｚ）、
２Ｍ３６０（６ＯＭＨｚ）、２Ｍ３９０（９０ＭＩ［ｚ
）またはＴ８゜（６０ＭＩ−［ｚ）型スペクトロメータ
ーで測定し、全δ値をｐｐｆｆｉで示した。混合溶媒に
おいて（）内に示した数値は各溶媒の容量混合比である
。

参考例、実施例中の記号は次のような意味を有する。

Ｓ　　　　　　：シングレット ｄ　　　　　　：ダブレット ｔ　　　　　　ニトリプレット ｑ　　　　　　：クワルテット Ａｌ３ｑ　　　　　：ＡＢ型クりルテットｄｄ：ダブル
　ダブレット ｍ　　　　　　：マルチブレット ｂｒ、　　　　　　ニブロード Ｊ　　　　　　：カップリング定数 ＤＭＳＯ：ノメチルスルホキサイド Ｄ　ｔ　Ｏ−重水 参η例１ ７−アミツセフアロスボラン酸（以下’７−ＡＣＡ”と
略称する）１０ｇを水１００ｄに＠濁し、水冷下かき混
ぜながら２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を徐々に加えてｐ
Ｈ１２，５〜１３．４に保つ。約２時間かき混ぜた後Ｔ
ＬＣで調べ、原料（７−ＡＣＡ）が消失したならば４Ｎ
塩酸でｐｉ（３，４に調整する。析出した結晶をろ取し
、水及びアセトンで洗ａト後五酸化すン上で減圧下に乾
燥すると、７β−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸５．４ｇが淡黄色結晶として
得られる。

Ｉ　ｎ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）ａｍ−’　：　３４００，３１
９０，３０００，２９３０，２６００゜１７９５、１６
１５ 元素分子ｆｉ（／１：Ｃａ１ｌ　ＩＱＮ　！０４Ｓ−１
／　８１１ｔＯとして計算ｉｐ’ｉ　（％）：Ｃ，４１
，３３；　ＩＩ、４．４４．　Ｎ、１２．０５実測値（
％）：Ｃ，，４１，２９；　Ｉ［，４，３９，Ｎ、１１
．８４参考例２ ７β−アミノ−３−ヒドロキンメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸１６．９ｇを水とテトラヒドロフラン（
以下“’ｒ　）Ｉ　Ｆ　”と略称する）の混液（１：Ｉ
）８００ｄに懸濁し、水冷下かき混ぜながら炭酸水素ナ
トリウム２７．７ｇを加える。次に２−（２−クロロア
セトアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メト
キンイミノアセデルクロライド塩酸塩２９４ｇを徐々に
加えて３０分間かき混ぜる。反応液に水＋５０滅と酢酸
エチル２００藏を加えて分液する。水層を分取し、水冷
下かき混ぜながらＩＮ塩酸を加えてｐＩ−１７，０に調
整する。

室温でかき混ぜなからＮ−メチルジチオカルバミン酸ナ
トリウム１８．９ｇを徐々に加えてアミノ基の保護基を
除去する（ＴＬＣで確かめる）。反応液に酢酸エチル３
００蔵を加えて分液し、水層を分取して減圧下に７０戒
まで濃縮する。残留物をＸＡＤ−ＩＩ（１１２）カラム
クロマトグラフィーに付し、水で溶出する。目的物を含
む両分を集めてＸ００戒まで濃縮し、残留物に水冷下か
き混ぜながら４Ｎ塩酸を加えてｐＨ２，５に調整する。

析出結晶をろ取し水１００ｍｆｆ１．酢酸エチル５０旋
及びＴ　Ｉ（Ｆ２Ｏ蔵で洗浄後減圧下に乾燥すると、７
β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ
）−２−メトキンイミノアセトアミド］−３−ヒドロキ
ンメチル−３−セフェム−４−カルボン酸１９３ｇが得
られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　＋　３３３０．３２５
０，２９３０．１７６０．１６５５ＮＭｌｔ（ｄ、−Ｄ
ＭＳＯ）δ：　３．８４（３１１，ｓ）、４．２５（２
！Ｉ。

ｓ）、６．７３（ＩＨ，ｓ） 元素分析値：Ｃ＋４１−１１ｓＮｓＯｅＳ　ｔ・１／２
８ｚＯとして 計算値（％）：Ｃ，３９，８１：　Ｉ−１，３，８２：
　Ｎ、１６．５８実測値（％）：Ｃ，３９，７３；　Ｈ
，３，７４，Ｎ、１６．３９トリー〇−ブチルアミン１
．８５ｇをメタノール１５０滅に溶かした溶液に上記で
得られる化合物４．１３ｇを一２０℃でかき混ぜながら
加える。透明溶液になるまでかき混ぜた後減圧下にメタ
ノールを留去し、残留物に乾燥したノクロロメタン２０
０７Ｉ＝ｅを加える。威圧下に溶媒を留去し残留物を乾
燥ずろと、７β−［２−（２−アミノデアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−ヒドロキンメチル−３−セフェ１、−４−カルボン
酸トリー〇−ブチルアミン塩が泡状物としてほとんど定
量的に得られる。

上記と同様にして下記の化合物が得られる。

（ａ）７β−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル
）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−
ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 Ｉ　ｎ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｎ＋−’　：　１７６５．１
６６５ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　１．２３（３１
１，ｔ、Ｊ＝７１１２）。

４．１１（２１１，ｑ、Ｊ＝　７１１ｚ）、４．２６（
２１１，ｓ）、６．７２（ＩＩＩ、５）（ｂ）７β−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２
−エトキンイミノアセトアミド］−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸トリーｎ−ブチルア
ミン塩（泡状粉末）。

参考例３ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸１、Ｏｌｇ、
ジシクロへキシルカルボジイミド１．０３ｇおよび１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールモノハイドレート０．７
６５ｇをジクロロメタン１００旙に加え、室温で２時間
かき混ぜた後析出結晶をろ取する。一方７β−アミノー
３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム塩１．２６ｇをジメチルアセトアミド２５成
に懸濁し、次いで上記結晶を全量加えて室温で４時間、
５℃で１４時間かき混ぜる。反応液に水３０滅と酢酸エ
チル１００ｍ９を加えて振り混ぜ水層を分液する。減圧
下約１０ｄまで濃縮してシリカゲル（１７０ｇ）カラム
クロマトグラフィーに付す。アセトニトリルで洗浄後ア
セトニトリルと水の混液（４：　１　）で溶出し減圧下
に２０成まで濃縮する。次にＸＡＤ−ｎ（２００ｒｄ、
’）カラムクロマトグラフィーに付し、水で洗浄後１０
％（Ｖ／Ｖ）エタノールで溶出する。減圧下に濃縮し凍
結乾燥すると、７β−［２−（５−アミノ−１，２，４
−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩が得られる。

＋　１Ｌ（ＫＩ３ｒ）ｃｍ−’：　１７６０，１６６５
．１６０ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）δ：　４．１ｇ（
３１１，Ｓ）、４．３７（２＋１．ｓ）、５．３０（１
１１、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、５．９２（ＩＩＩ、ｄ）元
素分析値：Ｃ＋＋Ｈ＋３ＮｅＮａＯｅＳｔ”　２１［ｔ
Ｏとして 計算値（％）：Ｃ，３３，０５，Ｈ，３，６３，Ｎ、１
７．７９実測値（％）：Ｃ，３３，０９，Ｈ，３，５５
；　Ｎ、１７．６１参考例４ トリフェニルホスフィン５．９０ｇと２．２′−ジチオ
−ビス（ベンゾデアジアゾール）７．４８ｇをジクロロ
メタン＋５０Ｔｎｌに加え、室温で３０分間かき混ぜる
。次に水冷下かき混ぜながら、２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）＝２−メトキシイミ
ノ酢酸ｆ３．６５ｇを加えて３．５時間かき混ぜ続ける
。反応液をろ過し、ろ液を減圧下に濃縮後残留物をシリ
カゲル（３００ｇ）カラムクロマトグラフィーに付す。

クロロホルムと酢酸エチルの混液（５０：ｌ）で溶出し
、目的とするチオエステルを含む両分を集めて溶媒を留
去すると７．０ｇの泡状物が得られる。一方７β−アミ
ノー３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸２．８８ｇを水５０ｒｎＩｌに懸濁し、水冷下かき
混ぜながらＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨ
７，５とするとほとんど透明溶液となる。この溶液に、
さきに得られた泡状物（チオエステル）全量をＴＨＦｌ
ｏｏｄに溶かした溶液を加え、室温で２２時間かき混ぜ
る。減圧下に反応液を濃縮し、残留物をＸＡＤ−ｎ（３
００りカラムクロマトグラフィーに付す。水１ｆ２．ｔ
ｏ％。

２０％及び３０％（ｖ／ｖ）エタノール各２００−で順
次展開した後５０％（Ｖ／Ｖ）エタノールＩＱで溶出す
る。目的物を含む両分を集めて減圧下に濃縮し、残留水
溶液を凍結乾燥すると、７β−［２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド］−３−ヒド【Ｊキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ナトリウム塩４．８２ｇが淡黄
色粉末として得られる。

１１　（Ｋ　１３ｒ）ｃｍ−’　：　３４００．１７８
ＯＮＭＩｔ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　３．８０（３１１
，ｓ）、３．９５（２１１゜ＡＢｑ）、８．６８（ｉｌ
ｌ、ｓ） 元素分析値：Ｃ１５ｌ−１ｔｅＮｓＮａｏｅｓｔ”　ｌ
　、５　［１ｔＯとして 計算値（％）：Ｃ，５６，２４；　Ｉ−１，４，４３，
Ｎ、９．９４実測値（％）：Ｃ，５６，１ｇ、　［（，
４，５５，Ｎ、９．６８参考例５ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノ酢酸６．８７ｇをアセトニトリ
ル１８０Ｍ１に懸濁し、Ｎ−メチルモルホリン４．５６
ｇを加えてかき混ぜろと大部分溶ける。更に２．２′−
ジチオ−ビス（ベンゾチアゾール）１１．９７ｇを加え
、水冷下かき混ぜながら亜リン酸トリエチル８６７ｇを
アセトニトリル４２−に溶かした溶液を３０分間で滴下
する。水冷下で５時間かき混ぜた後冷蔵庫中に２日間放
置する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物にイソプロピルエーテル
５００−を加えて１時間かき混ぜる。不溶物をろ取して
イソプロピルエーテル各１００ＴＲ１で２回、水１００
１ｎ１．で１回洗浄し乾燥する。アセトンとエタノール
の混液（１０：ｌ）から再結晶すると、２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキ
シイミノ酢酸ベンゾチアゾール−２−イルチオエチル５
．７ｇが融点１７２−１７３℃の淡黄色針状晶として得
られる。

Ｉ　ｎ　（Ｋ　Ｈ３ｒ）ｃｍ−’　：　３１４０．３０
４０，２９３０．１６９ＯＮＭｒｔ（ｄ、−ＤＭＳＯ）
δ：　４．０２（３１１，ｓ）、７．６６（ＬＨ。

Ｓ）、８．５２（ＩＩＩ、Ｓ） 元素分析値：Ｃ１４Ｈ＋ｏＮ−ＯｓＳｓとして計算値（
％）：Ｃ，４４，４３，Ｈ，２，６６：　Ｎ、１４．８
０実測値（％）：Ｃ，４４，６３；　Ｈ，２，７１，Ｎ
、１４．４６次に７β−アミノ−３−ヒドロキシメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸１．１５ｇを水１８ｄ
に懸濁しＩＮ水酸化ナトリウム水溶液で１）８７．５に
調整すると透明溶液となる。この溶液に上記のチオエス
テル１．９２ｇとＴＨＦ３２ｄを加えて室ｌｊｔで６時
間かき混ぜろ。減圧下に’ｒｌｌＦを留去して残留水溶
液を酢酸エチル３０滅で洗浄する。ろ過し、ろ液をＸΔ
Ｉ）　−ＩＩ　（２００藏）カラムクロマ！・グラフィ
ーに付す。水洗した後ｌＯ％（Ｖ／Ｖ）エタノール５０
０ｇで溶出し、減圧下濃縮後凍結乾燥すると、７β−［
２−（２−ホルムアミドデアゾール−４−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒト〔１
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム
塩１．９８ｇが無色粉末として得られる。

ｌ　ｒｔ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：　３２７５．２
９５０．　＋７６０．１６７５．１６０ＯＮＭＩ（ｄ、
−ＤＭＳＯ）δ：　３．８９（ａｌｌ、ｓ）、４．０２
（２１１゜ＡＢｑ）、７．３９（１１１，ｓ）、８．５
２（１１１，ｓ）元素分析値：Ｃ＋ｓＨ＋ｈＮｓＮａＯ
ｔＳｔ・２ＨｔＯとして 計算値（％）：Ｃ，３６，０７；　Ｈ，３，６３，Ｎ、
１４．０２実測値（％）：Ｃ，３６，３９；　Ｈ，３，
６０，Ｎ、１４．３３参考例６ ７β−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸２．３７ｇを水１５ｒａｉ２に懸濁する
。水冷下かき混ぜながらトリエチルアミン３威を加え、
続いて重炭酸ジーｔｅｒｔ−ブチル４．５ｇとジオキサ
ン１５ｄを加える。室温で１６時間かき混ぜた後、重炭
酸ジーｔｅｒｔ−ブチル２．１８ｇとトリエチルアミン
１．４ｄを追加し更に１６時間かき混ぜる。反応液に水
と酢酸エチルを加えて分岐し水層を分取して氷水冷却下
希塩酸でＩ）Ｉ−１２に調整する。酢酸エチルで抽出し
、抽出液を食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥する
。

この溶液を、トリエチルアミン２．９−をジクロロメタ
ン５０蔵に溶かした溶液に加え、減圧下に溶媒を留去し
て残留ずろ固体を乾燥すると、７β−ｔｅｒｔ−ブトキ
ンカルボニルアミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸トリエチルアミン塩３．１８ｇが
黄色泡状粉末として得られる。

Ｉ　　ｎ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ　−電：　　３３００（
ｂｒ）、１７７０，１７１０．１６０ＯＮＭｒｔ（ａ、
−ＤＭＳＯ）δ：　１．１３（９Ｈ，ｔｊ＝７＋１ｚ）
。

１．３９（９１１，ｓ）、４．０８（２１１，ＡＢｑ）
参考例７ ７β−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−
４−カルボン酸２．３０ｇを水５０蔵に懸濁し、ＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液を加えてＩ）Ｈ８，５にすると透
明溶液になる。この溶液に５−ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル−４，６−ジメチル−２−メルカプトピ
リジン４．５６ｇとジオキサン５０ｄを加えて室温で７
時間かき混ぜる。

反応液に水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を分取し
て減圧下に濃縮する。残留物をＸＡＤ−ＩＩ（５００ｄ
）カラムクロマトグラフィーに付し、水で洗浄後ｌＯ％
（Ｖ／Ｖ）エタノールで溶出する。

威圧下に濃縮後凍結乾燥すると、７β−（ｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニルアミノ）−３−ヒト【１キシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩　
１．６３ｇか無色粉末として得られる。

Ｉ　ｎ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　１７６０，１６９５．１
６１ＯＮＭＩｔ（ｄｌ−ＤＭｓＯ）δ：　３．７６（３
１１，ｓ）、４．０２（２＋１゜ＡＢｑ）、５．０２（
２１１，ｓ） 元素分析値：Ｃ１？ＩＩＩ？ＮｔＮａ０７Ｓ　−１／２
１（２０として 計算値（％）：Ｃ，４８，ＯＯ，Ｈ，４，２６，Ｎ、６
．５９実測値（％）：ｃ、４７．７ｇ；　Ｉ−［，４，
０ｇ、　Ｎ、６．７７参考例８ トリフェニルホスフィン３．１ｇと２．２′−ジチオビ
ス（ベンゾチアゾール）３．９３ｇをジクロロメタン１
０６＃ｌＩ２に懸濁させ、室温で３０分間かき混ぜる。

次に水冷下２−（５−アミノ−！、２．４−チアジアゾ
ールー３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノ酢酸１
．４９ｇを加えて１５時間かき混ぜる。反応液をろ過し
、ろ液を減圧下に濃縮して残留物をシリカゲル（５０ｇ
）カラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチルとヘキ
サンの混液（２：ｌ）で溶出すると、５−（２−ベンゾ
チアゾリル）　２−（５−アミノ−１，２，４−チアグ
アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノチ
オアセテートが淡黄色結晶として得られる。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３７５，３２６０．３
１２Ｇ、２９８０．１７００゜６２Ｏ ＮＭｒ（（ＣＤＣ１，＋ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　１．３
５（３１１，ｔ。

Ｊ＝７１１ｚ）、４．３７（２１１，Ｑ、Ｊ＝７１１ｚ
）、７．２１（２１１，ｓ）同様にして下記の化合物が
得られる。

５−（２−ベンゾチアゾリル”）　　２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）＝
２−メトキシイミノチオアセテート ＮＭｒｔ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　４．０４（３１１，
ｓ）、　８．３１（２１１゜Ｓ） 参考例９ ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３＝ヒド
ロキシメヂル−３−セフェム−４−カルボン酸トリエチ
ルアミン塩２．１６ｇと４．５．６．７−チトラヒドロ
ペンゾチアゾール２．０９ｇをジクロロメタン６１−に
溶かし、−２５℃に冷却下かき混ぜながらエチル　０−
フェニレンホスフェート３ｇを加える。反応混合物を一
１Ｏ〜０℃に保ちながら２時間かき混ぜた後減圧下に濃
縮し、残留物をシリカゲル（１００ｇ）カラムクロマト
グラフィーに付す。アセトニトリルおよびアセトニトリ
ルと水の混液（８５：１５）で洗浄後、アセトニトリル
と水の混液（４：　ｌ　）で溶出する。溶出液を減圧下
に濃縮後残留物をＸＡＤ−ｎ（８０ｄ）カラムクロマト
グラフィーに付し、水および１０％（Ｖ／Ｖ）エタノー
ルで洗浄した後２０％（Ｖ／Ｖ）エタノール７００旙で
溶出する。溶出液を減圧下に濃縮後凍結乾燥すると７β
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（４，
５，６，７−チトラヒドロペンゾチアゾリウムー３−イ
ル）メチル］−３−セフヱムー４−カルボキシレートが
無色粉末として７４７ｍｇ得られる。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３４００，２９７５，２
９２５，１７６０．１７１０゜６１Ｏ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳ　Ｏ＋Ｄ！０）δ：　１．４０（
９１１，８）。

１．７〜２．０（４１１，ｍ）、２．６５〜２．９５（
４１１，ｍ）、３．２５（２１１゜ＡＢｑ、　Ｊ　−１
７１１ｚ）　、　４．９５（Ｉｌｌ、ｄ、　Ｊ　＝　５
１１ｚ）　、　５．２３（２１１，ｂｒ。

ｓ）、５．３４（ｉｌｌ、ｄｊ−５１（ｚ）、ＩＱ、０
７（ＩＩＩ、ｓ）参考例１０ ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−［（
４，５，６，７−チトラヒドロペンゾチアゾリウムー３
−イル）メチル］−３−セフェムー４−カルボキシレー
ト４ＱＯｍｇをジクロロメタン１３．６−に溶かし、水
冷下かき混ぜながらアニソール２−とトリフルオロ酢酸
１３．６Ｍｌを加える。反応混合物を水冷下で１時間か
き混ぜた後減圧下に濃縮する。残留物にトルエン８ｄを
加えて再び減圧下に濃縮する。残留物にテトラヒドロフ
ラン３０ｄと水１５ｄを加えて溶かし、水冷下ＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整する。次に炭酸水素
ナトリウム３３５ａ＋ｇを加え、かき混ぜなから２−（
２−クロロアセトアミドデアゾール−４−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセデルクロライド塩酸塩４４
２ｍｇを少しずつ加える。水冷下で３０分間かき混ぜた
後、室温（２４℃）でＮ−メチルジチオカルバミン酸ナ
トリウム５００ｍｇを少しずつ１時間で加える。更に１
時間室温（２４℃）でかき混ぜた後減圧下にテトラヒド
ロフランを留去し、残留物をシリカゲル（１００ｇ）カ
ラムクロマトグラフィーに付す。アセトニトリルおよび
アセトニトリルと水の混液（７：３）５００ｄで洗浄後
アセトニトリルと水の混液（６：４）４００　ｄで溶出
ずろ。溶出液を減圧下に濃縮し残留物をＸＡＤ−１１（
１００ｄ）カラムクロマトグラフィーに付す。水および
１０％（Ｖ／Ｖ）エタノール５００ｄで洗浄後１５％（
Ｖ／Ｖ）エタノール３００威で溶出する。溶出液を減圧
下に濃縮後凍結乾燥すると７β−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキンイミノア
セトアミド］−３−［（４，５，６，７−チトラヒドロ
ペンゾヂアゾリウムー３−イル）メチルコー３−セフェ
ムー４１−カルボキシレートが淡黄色粉末として２４５
ｍｇ得られる。

Ｉ　ＩＮ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３８０．２９３０，
１７６５，１６７０．１６１ＯＮＭｆｌ（ｄ６　ＤＭＳ
Ｏ＋Ｄ２０）δ：１，７〜２．０（４１１゜ｍ）、２．
６５〜２．９５（４１１，ｍ）、３．２８（２１１，Δ
Ｂｑ、　Ｊ　＝　１７１１ｚ）　。

３．８４　（３１１，ｓ）　、　５．０４（ＩＩＩ、ｄ
、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）　、５．２４（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）
　。

５．６７（ｌｔｌ　、ｄ　、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）　、　
６．７３（ＩＨ、ｓ）　、’　ｔｏ、　１３（ＩＩＩ、
ｓ）参考例１１ ７β−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリーｎ−
ブチルアミン塩　３ｇをジクロロメタン７Ｓｔｔ＆とジ
メチルポルムアミド１５＋Ｊの混液に溶かし、５−（２
−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾール２．１５
ｇを加える。−２０°Ｃに冷却してエチル　０−フェニ
レンホスフェート　３ｇを加えた後徐々に温度を０°Ｃ
まで上げ、さらに水冷下で３時間かき混ぜる。減圧下に
ジクロロメタンを留去し、残留物をシリカゲル（１５０
ｇ）カラムク〔１７トグラフイーに付す。アセトニトリ
ルおよびアセトニトリルと水の混液（４：ｌ）８００滅
で洗浄後アセトニトリルと水の混液（３：１）５００産
で溶出する。減圧下に濃縮後残留物をＸＡＤ−ｎ（１３
０＋＋Ｊ）カラムクロマトグラフィーに付し、水４００
旋および５％（Ｖ／Ｖ）エタノール２０ＬＪで洗浄後１
０％（Ｖ／Ｖ）エタノール３００イて溶出ずろ。溶出液
を減圧下に濃縮後凍結乾燥４゛ると７β−［１−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシ
イミノアセトアミド］−３−（［５−（２−ヒドロキシ
エチル）−４−メチルチアゾリウム−３−イルコメデル
）−３−セフェム−４−カルボキシレートが淡黄色粉末
として２３１ｍｇ得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：　３４００．１７７
０．１６７０．１６１ＯＮ！ｖｌＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ＋
Ｄ、Ｏ）δ：　２．４４（３１（、Ｓ）。

２．９〜３．８（６１１，ｍ）、３．８３（３１１，ｓ
）、５．０４（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝　５１１ｚ）　、　５
．２７（２ｔ１．ｂｒ、　ｓ）　、　５．６７（Ｌｔｌ
、ｄ、　Ｊ　＝　５Ｈｚ）　、　６．７２（１１１、ｓ
）、１０．０（１，ｓ） 参考例１２ ７β−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニルアミノ−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸トリエチ
ルアミン塩２．１６ｇと５−（２−ペンゾイルオキノエ
チル）−４−メチルチアゾール３．７１ｇをジクロロメ
タン６１ｄに溶かして一２５℃に冷却する。次にエチル
　０−フェニレンホスフェート　３ｇを加えて一１０〜
０℃で２時間かき混ぜる。減圧下にジクロロメタンを留
去し、残留物をアセトニトリル２０戒に溶かしてシリカ
ゲル（１００ｇ）カラムクロマトグラフィーに付す。

アセトニトリルおよびアセトニトリルと水の混液（８５
・１５）１０００ｄで洗浄後アセトニトリルと水の混液
（８０：２０）５００ｄで溶出する。溶出液を威圧下に
濃縮し残留物をＸＡＩｌ−ｎ（１２０ｇ）カラムク【ｌ
マドグラフィーに付す。

水および２０％（Ｖ／Ｖ）エタノール７００滅で洗浄後
３０％（Ｖ／Ｖ）エタノール３００滅４３よび４０％（
Ｖ／Ｖ）エタノール３００ｍ１で溶出する。

溶出液を減圧下に濃縮後凍結乾燥すると７β−ｔｅｒｔ
−ブトキンカルボニルアミノ−１（［５，−（２−ペン
ゾイルオキノエチル）−４−メチルチアゾリウム−３−
イルコメデル）−３−セフェム−４−力ルポキソレート
が無色粉末として７９４ｍｇ得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　［３ｒ）ｃｍ−’　：　３３５０．２９８
０．１７７０．１７１０．１６２ＯＮＭＲ（ｄ−−ＤＭ
ＳＯ）δ：　１．４０（９１１，ｓ）、２．５０（３１
１゜ｓ）、４．５０（２１１，ｔ　、　Ｊ　＝　６１１
ｚ）　、４．８７（ｌｔｌ、ｄ、　Ｊ　＝　５１１ｚ）
　、５．２−５．４（３１１，ｍ）、７．４〜８．０５
（５１１，ｍ）、ｌＯ，１Ｏ（ＩＩＩ、ｓ）同様にして
７β−ｔｅｒｔ″−ブトキノカルボニルアミノ−３−（
［５−（２−アセトキンエチル）−１メチルチアゾリウ
ム−３−イルコメデル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレートが無色粉末として得られろ。但しｘ　Ａ　Ｄ　
−ＩＩカラムクロマトグラフィ−においては、水および
５％（Ｖ／Ｖ）エタノール５００ｄで洗浄し、１５％（
ｖ／ｖ）エタノール３００成で溶出するのが好ましい。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）Ｃｍ″″’：　３３５０，２９７
０，１７６０．１７１０．１６１ＯＮＭＲ（ｄ、−ＤＭ
ＳＯ）δ：１．４０（９Ｈ，ｓ）、２．０２（３１１，
ｓ）。

２．４９（３Ｈ，ｓ）　、　４．２１（２１１，ｔ　、
　Ｊ　＝　６１１ｚ）　、　４．９２（ｉｌｌ、ｄ、　
Ｊ　＝５１１ｚ）、５．２〜５．４（３１１，ｍ）、７
．７５（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝　９１１ｚ）。

１０．４０（ＩＨ，ｓ） 参考例１３ ７β−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（［
５−（２−ベンゾイルオキシエチル）−４−メチルチア
ゾリウム−３−イル］メチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキンレート２５０ｍｇをジクロロメタン８．５成に
溶かし、水冷下かき混ぜなからアニソール１．２５Ｔ１
ｄｌとトリフルオロ酢酸８．５−を加える。反応混合物
を水冷下で１時間かき混ぜた後減圧下に濃縮する。残留
物にトルエン５成を加えて再び減圧下に濃縮する。残留
物にテトラヒドロフラン２０ｄと水１０ｄを加えて溶か
し、水冷下ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整
する。次に炭酸水素ナトリウム１５８ｍｇを加え、かき
混ぜなから２−（２−クロロアセトアミドチアゾール−
４−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセヂルク【
ｌライド塩酸塩２０８ｍｇを少しずつ加える。水冷下で
３０分間かき混ぜた後、室温（２５℃）でＮ−メチルジ
チオカルバミン酸すトリウム４００ｍｇを少しずつ加え
ながら２時間かき混ぜる。減圧下にテトラヒドロフラン
を留去し、残留物をシリカゲル（８０ｇ）カラムクロマ
トグラフィーに付す。アセトニトリル５００ｄおよびア
セトニトリルと水の混液（８５：１５）２００ｄで洗浄
後アセトニトリルと水の混液（８０：２０）３００ｄで
溶出する。溶出液を減圧下に濃縮し残留物をＸＡＩ）−
１１（８０旙）カラムクロマトグラフィーに付す。水３
００ｇおよび２０％（Ｖ／Ｖ）エタノール２００旙で洗
浄後３０％（Ｖ／Ｖ）エタノール３００ｙｆで溶出する
。溶出液を減圧下に濃縮後凍結乾燥すると７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−（Ｚ）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−（［５−（２−ベン
ゾイルオキシエチル）−４−メチルチアゾリウム−３−
イルコメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート
が無色粉末として１１５ｍｇ得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：　３３ｇ０．１７７
０．１７１０．１６７０．１６２ＯＮＭｒ（（ｄ、−Ｄ
ＭＳＯ＋Ｄ２０）δ：　２．５０（３＋１．Ｓ）。

２．９〜３．５（４１１，ｍ）　、　３．８８（３Ｈ，
ｓ）　、　４．４５〜４．７（２Ｈ，ｍ）　。

４．９９（Ｉｌｌ、　ｄ　、　Ｊ　＝　５１１ｚ）　、
　５．２９（２１１，ｂｒ、ｓ）　、　５．７２（Ｉｌ
ｌ、　ｄ。

Ｊ　＝　５Ｈｚ）　、　６．９０（ＩＩＩ、　ｓ）　、
　７．５５〜８．２（５１１，ｍ）　、　１０．１０（
ＩＩｆ　、　ｓ　） 同様にして７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−
３−（［５−（２−アセトキシエチル）−４−メチルチ
アゾリウム−３−イルコメチル）−３＝セフェム−４−
カルボキシレートが無色粉末として得られる。但しＸＡ
Ｄ−ｎカラムクロマトグラフィーにおいては、水および
５％（Ｖ／Ｖ）エタノールで洗浄し、１０％（Ｖ／Ｖ）
エタノールで溶出するのが好ましい。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：　３３５０．１７６
０．１６７０．１６２ＯＮＭＲ（Ｃ２０）δ：　２．１
ｇ（３Ｈ，ｓ）、２．６０（３１１，ｓ）、３．４０（
２１１，Ｌ　、　Ｊ　＝　６１１ｚ）　、３．４７（２
１１，ＡＢｑ、　Ｊ　＝　１８１１ｚ）　、　４．０８
（３１１゜ｓ）、　４．４３（２１１，ｔ　、　Ｊ　＝
　６１１ｚ）　、　５．２〜５．６（３１１，ｍ）　、
　５．９４（ＩＩｆ、ｄ、Ｊ　＝　５１１ｚ）、７．１
０（１１１，ｓ）、９．８８（ｌ）ｌ、ｓ）参考例１４ ７β−Ｃ２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナ
トリウム塩４．７ｇと５−（２−アセトキシエチル）−
４−メチルチアゾール３．８５ｇをジメチルホルムアミ
ド１０蔵に溶かし、無水硫酸ナトリウム　５ｇを加える
。−２０℃に冷却下かき混ぜながらエチル　０−フェニ
レンホスフェート４．１６ｇを加えて、徐々に０℃まで
温度を上げながら１時間かき混ぜる。反応混合物をシリ
カゲル（１２０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付し、
アセトニトリルｌＱ及びアセトニトリルと水の混液（＋
　９　：１）５００Ｊｎ１．で洗浄後アセトニトリルと
水の混液（９：ｌ、５００滅；１７：３．ｌＱ）で溶出
する。減圧下に濃縮し残留物をジメチルホルムアミド２
０成に溶かして再度シリカゲル（１００ｇ）カラムクロ
マトグラフィーに付す。アセトニトリルＩＩ２及びアセ
トニトリルと水の混液（１９：１，５００蔵；９：ｌ、
５００成）で洗浄後アセトニトリルと水の混液（１７：
３）ｌｆ２で溶出する。減圧下に濃縮後凍結乾燥すると
７β−［２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（［５−（２−アセトキシエチル）−４−メチルチア
ゾリウム−３−イルコメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボキルレートが黄色粉末として２．５β得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂｒ）ｃｍ−’：　３３５０．１７７０，
１７３５，１６７０．１６１ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ
：　１．９２（３１１，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）。

２．８〜４．３（６１１，ｍ）、３．９０（３１１，ｓ
）、４．９〜５．９（４１１，ｍ）。

６．６３（１１１，ｓ）、７．２９（１５ｔｌ、ｓ）実
施例１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（［Ｎ
−ホルミル−Ｎ−（２−アセチルチオ−１−シクロへキ
セニル）アミノコメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム塩 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［（４
，５，６，７−チトラヒドロペンゾチアゾリウムー３−
イル）メチル］−３−セフェムー４−カルボキシレート
１６０＋ｎｇを水ｌＯ戒に溶かし、水冷下０．ＩＮ水酸
化ナトリウム水溶Ｑ１６−を加えて１０分間かき混ぜる
。次に無水酢酸５０ｍｇを加えて水冷下で３０分間かき
混ぜる。（反応の進行にともない反応液のｐＩ−■が低
下するので、０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を滴下す
ることにより１）　Ｉ−１をアルカリ性に保つ）。かき
、昆ぜ終了後０．ＩＮ塩酸で反応液のｐ）［を６とし、
ＸＡＤ−ＩＩ（１２０１Ｒ１）カラムクロマトグラフィ
ーに付す。水３００ｄ、５％（Ｖ／Ｖ）エタノール２０
０ｒｎｌお上び１０％（Ｖ／Ｖ）エタノール３００−で
洗浄後２０〜３０％（Ｖ／Ｖ）エタノール４００旙で溶
出する。溶出液を減圧下に濃縮し、残留水溶液のｐＨを
０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を加えて８〜９に調整
した後ＸＡＤ−■（８０ｄ）カラムクロマトグラフィー
に付す。水２００７ＡＩ２および５％（■／Ｖ）ｊ−タ
ノール３００ｔｎｌテ洗浄後１０％（Ｖ／Ｖ）エタノー
ル２００−で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮後凍結乾
燥すると標記化合物が無色粉末として９４ｍｇ得られろ
。

Ｉ　ｒｌ　（Ｋ　Ｉ３　ｒ）ｃｍ″″’：　３３５０．
２９３０．１７Ｂ０．１６６０．１６２ＯＮＭｒ（（ｄ
、−、ＤＭＳＯ）δ：　１．５〜１．８（４Ｈ４）、２
．２〜２、５（４１１、ｍ）　、２．３２（３１１，ｓ
）　、　３．８３（３１！、　ｓ）　、４．３〜４．８
（２１１、ｍ）、４．９０（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ
）、５．５〜５．６５（ＩＩＩ、ｍ）。

６．７０（ｌｉｔ、　ｓ）　、　７．１５（２１１，ｂ
ｒ、ｓ）　、　７．７５（ｉｌｌ、　ｓ）　、　９．４
９（１１１、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ） 元素分析値：ＣｔｓＩ−１ｔａＮｓＮａＯ７Ｓｓ”　４
ＨｔＯとして 計算値（％）：Ｃ，４０，１１：　ＩＩ、４．８３；　
Ｎ、１２．２０実測値（％）：Ｃ，４０，１３，１，４
，５５；　Ｎ、１２．４９実施例２ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（［Ｎ
−ホルミル−Ｎ−（２−アセチルチオ−１−シクロへキ
セニル）アミノコメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ピバロイルオキシメチルエステル ７β−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（［Ｎ
−ホルミル−Ｎ−（２−アセチルチオ−１−シクロへキ
セニル）アミノ］メチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム塩１５０ｍｇをジメチルホルムアミド３
蔵に溶かし、水冷下かき混ぜながらヨウ化ピバロイルオ
キシメチル　８９ｍｇを加える。水冷下２０分間かき混
ぜた後反応液に氷水２０ｇと酢酸エチルＩＯｄを加える
。分液後有機溶媒層は２回水洗し硫酸ナトリウムで乾燥
する。

減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル（８０ｇ）
カラムクロマトグラフィーに付す。酢酸エチ°ルとヘキ
サンの混液（１０：Ｉ）５０−で溶出し、溶出液を減圧
下に濃縮すると標記化合物が無色粉末として１００ｍｇ
得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ″″’：　３３００．２９３
０．１７８０，１７５０，１６７０゜６２Ｏ ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　１．１？（９Ｈ，ｓ）
、１．８〜１．８（４Ｉｔ、　ｍ）　、　２．２〜２．
４（４１１，ｍ）　、　２．３３（３１１，ｓ）　、　
３．５０（２１１，ｂｒ。

ｓ）　、　３．８３（３１１，ｓ）　、　４．３８（２
１！、　ＡＢｑ、　Ｊ　−１４１１ｚ）　、　５．１３
（ＬＨ。

ｄ、　Ｊ　＝　５１１ｚ）　、　５．７５〜５．９５（
３１１，ｍ）　、　６．７０（ＩＨ，ｓ）　、　７．１
３（２１＋、ｂｒ、ｓ）、７．７７（ＩＨ，ｓ）、９．
５８（Ｉｌｌ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）実施例３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（［Ｎ
−ホルミル−Ｎ−（２−アセチルチオ−１−シクロへキ
セニル）アミノコメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸　１−（エトキンカルボニルオキシ）エチルエステ
ル ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−［［Ｎ
−ホルミル−Ｎ−（２−アセヂルヂオー１−ソクロへキ
セニル）アミノコメチル）−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ナトリウム塩１５０ｍｇをジメチルホルムアミド３
旙に溶かし、水冷下かき、昆ぜながらヨウ化１−（エト
キンカルボニルオキシ）エチル９０ｍｇを加える。水冷
下３０分間かき混ぜた後反応液に氷水２０滅と酢酸エチ
ルＩＯｄを加える。分岐後有機溶媒層は２回水洗し硫酸
ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル（５０ｇ）カラムクロマトグラフィーに付
す。酢酸エチルで溶出し、溶出液を減圧下に濃縮すると
標記化合物が淡黄色粉末として９４ｍｇ得られる。

Ｉ　　ｎ　（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ″″’　：３３２０，２
９８０，２９４０，１７６０，１６７０゜６３Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）δ：　１．３２（３１１，
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．５９（３１１、ｄ　ｊ　＝　６
１１ｚ）　、　１．６〜１．８５（４１１，ｍ）　、　
２．１５〜２．５（４１１゜ｍ）　、　２．２９（３１
Ｌ　ｓ）　、　３．５６（２１１ｓ）、　４．０３（３
Ｈ，ｓ）　、　４．２３（２ＩＩ、　ｑ、　Ｊ　＝　７
１１ｚ）　、　４．８〜５．３（３１１，ｍ）　、　５
．４６（２１１，ｂｒ、ｓ）　。

５．９〜６．１（ｉｌｌ、ｍ）、６．８〜７．０（１Ｂ
、ｍ）、６．８２（１１１，ｓ）。

７．５７（１）Ｉ、ｄ、　Ｊ＝　９１１ｚ）、７．９０
（ｉｌｌ、ｓ）実施例４ ７β−Ｅ２−＜２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（［Ｎ
−ホルミル−Ｎ−（２−ベンゾイルチオ−１−シクロへ
キセニル）アミノコメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸ナトリウム塩 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−［（４
，５，６，７−チトラヒドロペンゾチアゾリウムー３−
イル）メチル］−３−セフヱムー４−カルボキシレート
１００ｍｇを水冷下０．ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１
０ｙ４に溶かし１０分間がき混ぜた後塩化ベンゾイル５
０ｍｇを加える。Ｏ，ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を滴
下することに上りｐＨをアルカリ性に保ちながら１５分
間水冷下でかき混ぜる。反応液をＸＡＤ−ｔｌ（８０ｄ
）カラムクロマトグラフィーに付し、水３０（１＋Ｊ、
１０％（■／’Ｊ）エタＪ−ル２００＋Ｊ、２０％（Ｖ
／Ｖ）エタノール２００滅および３０％（Ｖ／Ｖ）エタ
ノール２００滅で洗浄後４０％（Ｖ／Ｖ）エタノール２
００滅で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮し、ろ過後ろ
液を凍結乾燥すると標記化合物が無色粉末として３４ｍ
ｇ得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　［３ｒ）ｃｍ−’　：　３３８０，２９３
０．１？６０，１６６０．１６２ＯＮ　Ｍ　Ｒ（（１８
−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）δ：　１．５〜１．８（４１１，ｍ
）、２．２〜２．５５（４１１，ｍ）　、３．８３（３
１１，ｓ）　、　４．４〜４．８（２１１，ｍ）　、　
４．９５（ＩＩｔ、ｄ、　Ｊ　＝　５１１７）　、　５
．５〜５．６（ｉｌｌ、　ｍ）　、　６．７１（ＩＩＩ
、　ｓ）　、７．１５〜８．０（８１１，ｍ） 実１血例５ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（Ｚ）−エトキシイミノアセトア
ミド］−３−（［Ｎ−ホルミル−Ｎ−（２−ベンゾイル
チオ−１−シクロベンテニル）アミノコメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 ７β−Ｃ２−（５−アミノ−１，’２．４−チアジアゾ
ールー３−イル）−２−（Ｚ）−Ｊ薯・キシイミノアセ
トアミド］−３−Ｃ（４，５−シクロペンテノチアゾリ
ウム−３−イル）メチル］−３−セフェムー４−カルボ
キンレート（特開昭６１−１７８９９４の実施例１９と
同様にして製造した乙の）１００ｍｇを水冷下０．ＩＮ
水酸化ナトリウム水溶液ｌＯ威に溶かし２０分間かき混
ぜた後塩化ベンゾイル５０ｍｇを加える。０．Ｉ　Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液を滴下することによりｐＨをアル
カリ性に保ちながら３０分間水冷下でかき混ぜる。反応
液をＸＡＤ−１１（９０ｄ）カラムクロマトグラフィー
に付し、水２００ｄ、１０％（Ｖ／Ｖ）Ｉ−タ／　−ル
２００旙および２０％（Ｖ／Ｖ）エタノール２００滅で
洗浄後３０％（Ｖ／Ｖ）エタノール１００滅で溶出する
。溶出液を減圧下に濃縮し凍結乾燥すると標記化合物が
無色粉末として２０ｍｇ得られる。

Ｉ　［１（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：　３３７５，２９
２０．１７８０．１６７０．１６２ＯＮＭＲ（ｄｅ　　
Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ＋　Ｄ　ｚＯ）δ：１．２３（３Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７１１ｚ）、　１．８〜２．２（２１１，ｍ）、
２．５〜２．９（４１１，ｍ）、２．９〜３．４（２１
１，ｍ）、４．１７（２１１，Ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．
６５（２ｆｌ、ｂｒ、ｓ）。

４．９０（１１１，ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、５．６０（ｉ
ｌｌ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、７．５〜８．１（６１１，
ｍ） 実施例６ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
７，）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（［
Ｎ−ポルミル−Ｎ−（４−ベンゾイルオキシ−２−ベン
ゾイルチオ−１−メチル−１−ブテニル）アミノコメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボン酸すトリウム塩 〉 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（Ｃ５
−（２−−ヒドロキシエチル）−４−メチルチアゾリウ
ム−３−イル］メチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート１００ｍｇを水冷下０．ＩＮ水酸化ナトリウム
水溶液１０ｄに溶かし３０分間かき混ぜた後塩化ベンゾ
イル６０．５ｍｇを加えて水冷下で３０分間かき混ぜる
。Ｏ，ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液でｐＩ１７に調整し
、ろ過後ろ液をＸへＤ−１１（５０ｈＪ）カラムクロマ
トグラフィーに付す。水２００　ｒｎｌおよび１０〜４
５％（Ｖ／Ｖ）エタ／　−ル５００Ｊ、テ洗浄後５０〜
５５％（Ｖ／Ｖ）エタノール２００戒で溶出する。溶出
液を減圧下に濃縮後凍結乾燥すると標記化合物が無色粉
末として２７ｍｇ得られる。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ−’：　３３００，２９３０，１
７７０，１７１０，１６７０゜６２Ｏ ＮＭＩｔ（ｄ、−ＤＭＳＯ＋Ｄ、Ｏ）δ：　２．＋７（
３１１，ｓ）。

２．８〜３．０５（２１１，ｍ）　、　３．３〜３．８
（４１１，ｍ）　、　３．８３（３１１，ｓ）　。

４　、４３（２１１，ｂｒ、ｓ）　、４．９３（ｉｌｌ
、　ｄ、　Ｊ　＝　５１１ｚ）　、５．６３（１！Ｉ、
ｄ　。

Ｊ＝　５１１ｚ）、６．７１（ｌｉｔ、ｓ）、７．４〜
８．０５（１１１１，ｍ）実施例７ ７β−［２−（２−アミノデアゾール−・１−イル）−
（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（［
Ｎ−ホルミル−Ｎ−（４−アセトキシ−２−アセチルチ
オ−１−メチル−１−ブテニル）アミノコメチル）−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［［５
−（２−アセトキシエチル）−４−メチルチアゾリウム
−３−イルコメチル）−３−セフェム−４−カルボキン
レート８４５ｍｇを水冷下０．ＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液４５．７Ｍｌに加えて１０分間かき混ぜる。次に無
水酢酸１９３ｍｇを加えて水冷下で２０分間かき混ぜた
後反応液をＸＡＤ−１１（１００Ｍｌ）カラムクロマト
グラフィーに付す。

水２００ｄで洗浄後ｌＯ％（Ｖ　／　Ｖ　）エタノール
３００ｄで溶出する。溶出液を減圧下に濃縮し、残留水
溶液をろ過してろ液を凍結乾燥すると標記化合物が淡黄
色粉末として７６２ｍｇ得られる。

Ｉ　ｎ　（Ｋ　ｒ３　ｒ）ｃ＋ａ−’　：　３３００，
２９３０．１７５０．１６６０．１６１ＯＮＭＲ（ｄ、
−ＤＭＳＯ”）δ：　２．００（３１１，ｓ）、２．０
５（３１１゜ｓ）　、　２．３３（３１１，ｓ）　、　
３．８４　（３１１，ｓ）　、　３．９５〜４．７（４
１１，ｍ）　。

４．８９（ｉｌｌ、ｄ　、　Ｊ　＝　５１１ｚ）　、　
５．４５〜５．６（ＩＩＩ　、ｍ）　、　６．７２（Ｉ
ＩＩ　。

ｓ）　、　７．１５（２１１，ｂｒ、ｓ）　、　７．７
７（ｌＩｌ、　ｓ）　、　９．４９（ｌｆｔ、ｄ　、　
Ｊ　＝　９ｏｚ） 実施例８ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−【［Ｎ
−ホルミル−Ｎ−（４−アセトキン−２−アセチルチオ
−ｌ−メチル−１−ブテニル）アミノ］メチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチルエス
テル 実施例７で得られる相当するナトリウム塩を実施例２と
同様にしてエステル化することにより、標記化合物が無
色粉末として得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋ　Ｂ　ｒ）ｃｍ−’　：　３４３０，３３２
０，２９７５，２９３０，１７８５゜１７３５、１６８
０．１６２Ｏ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｓ）δ：　１．２３（９Ｈ，ｓ
）、　１．６９（３Ｈ，ｓ）。

２、１０（３１１，ｓ）　、　２．２４（３１１，ｓ）
　、　２．６〜２．８５（２１１，ｍ）　、　Ｌ　５３
（２１１，ｓ）、４．０４（３１１，ｓ）、４．５６（
２１＋、ＡＢＱ、Ｊ＝　１６１１ｚ）。

５．１０（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ　＝　５１１ｚう、５．４９
（２１１，ｂｒ、ｓ）、５．８８（２■。

ｓ）　、　６．０６（ＩＩｌ、　ｄｄ、　Ｊ　＝　５．
９１１ｚ）　、　６．７７（ｌｉｔ、　ｓ）　、　７．
９０（１１１゜ｓ）、８．０５（ｌｉｔ、ｄ、Ｊ＝９１
１Ｚ）実施例９ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（［Ｎ
−ホルミル−Ｎ＝（４−アセトキシ−２−アセチルチオ
−１−メチル−１−ブテニル）アミノ］メチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸ｌ−（エトキシカルボニルオ
キシ）エチルエステル実施例７で得られる相当するナト
リウム塩を実施例３と同様にしてエステル化することに
より、標記化合物が無色粉末として得られる。

Ｉ　Ｒ（Ｋｎｒ）ｃｍ−’＋　３３２０．２９８０，２
９３０，１７６０，１６７５゜６２Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、）δ：　１．３１（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝
７１１ｚ）、１．５５（３Ｉｔ、ｄ、Ｊ＝５１１ｚ）、
１．６９（３１１，ｓ）、２．１８および２．２２（３
＋１゜それぞれＳ、約２：ｌのジアステレオマー混合物
）。

２．６〜２．８（２１１，ｍ）　、　３．５３（２１１
，ｓ）　、　４．０３（３１１，ｓ）　、４．０〜４．
８（６１１，ｍ）　、　５．０８（Ｉｌｌ、　ｄ　、　
Ｊ　＝　５１１ｚ）　、　５．５５（２１１，ｂｒ、　
ｓ）　。

６．０８（ｉｌｌ、ｄｄｊ＝　５．９Ｈｚ）、８．７０
および６．７３（Ｉｌｌ、それぞれｓ）、６．８〜７．
０（１１１，ｍ）、７．８７（ｌＨ，ｓ）、８．１４（
ｉｌｌ。

ｄ、Ｊ＝９１１ｚ） 実施例１０ ７β−（−２（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキノイミノアセトアミド］−３−（［Ｎ
−ポルミル−Ｎ＝（４−アセトキシ−１−メチル−２−
プロピルジチオ−１−ブテニル）アミノ１メチル）−３
−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 ７β−［２−（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド１−
３−、−　（［５−（２−アセトキシエチル）−４−メ
チルチアゾリウム−３−イルコメチル）−３−セフェム
−４−カルボキシレート１．０３ｇを水１２．５Ｊに懸
濁し、水と塩化ナトリウムで０℃に冷却下かき混ぜなが
らＩＮＮ水酸ササトリウム水溶液３滅を加える。」−記
原料化合物が完全に溶けた後塩化ナトリウムを飽和する
まで溶かす。プロピルチオ硫酸ナトリウム１．２ｇを同
温度で加え１０分間かき混ぜる。ＩＮ塩酸で酸性にした
後ジグ【１０メタン５０滅で抽出する。水層はジクロロ
メタン２０旋で再抽出し、ジグ［１０メタン層を合わ仕
て２０旋まで濃縮後シリカゲル（９０ｇ）カラムクロマ
トグラフィーに付す。アセトニトリル４００歳で洗浄後
アセトニトリルと水の混液（１９＋１）７５０滅で溶出
し、溶出液を減圧ドに濃縮後凍結乾燥すると黄色粉末４
５０ｍｇが得られる。水晶２００ｍｇをジクロロメタン
１０＋Ｊに溶かし、−２０℃に冷却下アニソール１滅を
加えた後トリフルオロ酢酸３旋を滴下する。その後−５
〜０℃で１．５時間かき混ぜる。減圧下に鼎縮し残留物
に水１０滅と酢酸エチル１Ｏ７ｎ１．を加える。水冷上
炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、水層を分
取してＸＡＤ−［１（８０ｄ）カラムクロマトグラフィ
ーに付す。水３００轍、５％（Ｖ／Ｖ）エタノール２０
０Ｍ１および１０％（Ｖ／Ｖ）エタノール２００滅で洗
浄後２０％（Ｖ／Ｖ）エタノール２００滅で溶出する。

、減圧下に濃縮し、残留水溶液をろ０後凍結乾燥すると
標記化合物が淡黄色粉末として９０ｍｇ得られる。

Ｉ　ｎ　（Ｋ　Ｌ３　ｒ）ｃｍ−’　：　３４００．２
９５０．１７６５．１６７Ｑ、Ｌ６１ＱＮ　Ｍ　Ｉでｃ
り、ｏ）δ：　１．ＩＱ（３１１，ｔ、Ｊ＝７１１ｚ）
、Ｌ、Ｓ〜１．９５Ｃ２ｔ１．　ｍ）　、　２　、１７
（３１１，ｓ）　、　２．２５（３Ｈ、ｓ）、　２．７
５〜４　、０（８１１゜ｍ）　、４．１４　（３１１，
ｓ）　、　４　、３０〜５．０（２１！、ｍ）　、　５
．３〜５．４５（ＩＨ。

ｍ）、５．９０（ｌｌｔ、ｄ、Ｊ　　＝５１１ｚ）、７
．１５（ＩＨ，ｓ）、８．２５（Ｉｌｌ。

Ｓ） 実施例１１ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（Ｚ）−メ）・キシイミノアセトアミド］−３−（［
Ｎ−ホルミル−Ｎ−（〜１−アセトキシ−ｌ−メメチー
２−ベンジルジチオ−１−ブテニル）アミノ１メチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム塩 ７β−［２−（２−１−ジチルアミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミドＬ−
３−［［５−（２−アセトキイエチル）−４−メチルヂ
アゾリウムー３−イル］メチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート１．０３ｇを水３０滅に懸濁し、氷と
塩化ナトリウムで０℃に冷却下かき混ぜながらＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液３滅を加える。上記原料化合物か完
全に溶けた後塩化ナトリウムを飽和するまで溶かず。ベ
ンジルチオ硫酸ナトリウム１．５ｇを同温度で加え５分
間かき混ぜる。ＩＮ塩酸で酸性にした後ジクロロメタン
５０滅で抽出する。水層はジクロロメタン２０ｍ１２で
再抽出し、ジクロロメタン層を合わせて無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。２０−まで濃縮後シリカゲル（９０ｇ
）カラムクロマトグラフィーに付す。アセトニトリル３
００旙で洗浄後アセトニトリルと水の混液（４９：ｌ）
６００ｄで溶出し、溶出液を減圧下に濃縮すると無色粉
末３００ｍｇが得られる。水晶をジクロロメタン１０ｄ
に懸濁させ、−２０℃に冷却下アニソールｌｄを加えた
後トリフルオロ酢酸４１ｎ１．を滴下する。その後−５
〜０℃で１．５時間かき混ぜる。減圧下に濃縮し残留物
に水ｌＯｄと酢酸エチルｌＯｄを加える。水冷下戻酸水
素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、水層を分取して
ＸＡＤ−ｎ（８０ｄ）カラムクロマトグラフィーに付す
。水２５０戒、５％（Ｖ／Ｖ）エタノール２００戒、１
０％（Ｖ／Ｖ）エタノール２００ｄ、２０％（Ｖ／Ｖ）
エタノール２００ｄで洗浄後３０％（Ｖ／Ｖ）エタノー
ルで溶出する。減圧下に濃縮し、残留水溶液をろ退役凍
結乾燥すると標記化合物が淡黄色粉末として３０ｍｇ得
られる。

Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）ｃｍ’−’：　３３０Ｇ、１７６０，
１６７０．１６１ＯＮＭＲ（ＤｔＯ）δ：　２．１４（
３Ｈ，ｓ）、２．１８（３Ｈ，ｓ）、２．７〜５．０（
８１１，ｍ）、４．０８（３１１，Ｓ）　、　５．１５
〜５．２５（ＩＩｌ、　ｍ）　、　５．８５（ｉｌｌ、
ｄ　、　Ｊ　＝　５１１ｚ）　、　７．０３（ｌＩＩ　
、　ｓ）　、　７．４２（５１１，ｓ）　、　８．２０
（ＩＩｔ、ｓ） 上記の実施例１−１１に記載の方法と同様にして、次の
化合物を製造することができる。

（Ｉ）　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（［Ｎ−ホルミル−Ｎ−［２−（２−テノイルチオ）
−１−シクロへキセニル］アミノ］メチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸またはその塩。

（２）　７β−［２−（２−（アミノチアゾール−４−
イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−
３−（［Ｎ−ホルミル−Ｎ−［２−（２−フロイルチオ
）−１−シクロへキセニル］アミノ］メチル）−３−セ
フェム−４−カルボン酸またはその塩。

（３）　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−（［Ｎ−ホルミル−Ｎ−（２−テトラヒドロフルフリ
ルジチオ−１−ブテニル）アミノコメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸またはその塩。

（４）　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３
−（［Ｎ−ホルミル−Ｎ−（２−アセチルチオ−１−シ
クロへキセニル）アミノコメチル）−３−セフェム−４
−カルボン酸またはその塩。

（５）　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−アリルオキシイミノアセトアミド］
　−３−（［Ｎ−ホルミル−Ｎ−（２−アセチルチオビ
ニル）アミノコメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸またはその塩。

（６）　７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ
アセトアミドコ−３−（［Ｎ−ホルミル−Ｎ−（２−ア
セチルチオ−１−シクロへキセニル）アミノコメチル）
−３−セフェム−４−カルボン酸またはその塩。

（７）　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−（Ｚ）−２−エトキシイミノアセトアミドコ−３
−（［Ｎ−ホルミル−Ｎ−［１−メチル−２−アセチル
チオ−１−プロペニル）アミノコメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸またはその塩。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアシル基を、Ｒ＾２は式ＣＯＯＱ、Ｃ
   ＯＱまたはＳＱ（Ｑは置換されていてもよい炭化水素基
   を示す）で表わされる基を、Ａは置換基を有していても
   よいビニレン基を、ＣＯＯＲ＾０はエステル化されてい
   てもよいカルボキシル基を示す］で表わされるセフェム
   化合物またはその塩。
2. （２）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアシル基を、Ａは置換基を有していて
   もよいビニレン基を、Ｍはアルカリ金属を示す］で表わ
   される化合物と式 Ｒ＾２−Ｘ ［式中、Ｒ＾２は式ＣＯＯＱ、ＣＯＱまたはＳＱ（Ｑは
   置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表わされる
   基を、ＸはＭと一緒になって脱離し得る基を示す］で表
   わされる化合物とを反応させることを特徴とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされるセフ
   ェム化合物の製造法。
3. （３）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾２は式ＣＯＯＱ、ＣＯＱまたはＳＱ（Ｑは
   置換されていてもよい炭化水素基を示す）で表わされる
   基を、Ａは置換基を有していてもよいビニレン基を、Ｃ
   ＯＯＲ＾０はエステル化されていてもよいカルボキシル
   基を示す］で表わされる化合物またはその塩と式 Ｒ＾１−ＯＨ ［式中、Ｒ＾１はアシル基を示す］で表わされるカルボ
   ン酸またはその反応性誘導体とを反応させることを特徴
   とする、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中の記号は前記と同意義を示す］で表わされるセフ
   ェム化合物またはその塩の製造法。
4. （４）、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はアシル基を、Ｒ＾２は式ＣＯＯＱ、Ｃ
   ＯＱまたはＳＱ（Ｑは置換されていてもよい炭化水素基
   を示す）で表わされる基を、Ａは置換基を有していても
   よいビニレン基を、ＣＯＯＲ＾０はエステル化されてい
   てもよいカルボキシル基を示す］で表わされるセフェム
   化合物またはその塩を含有する細菌感染症予防、治療剤
   。