JPS62294687A - ７−アシルアミノ−３−ビニル−３−セフエム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規な７−アシルアミノ−３−ビニル−３
−セフェム化合物およびその塩に関するものであり、さ
らに詳細には、種々の病原菌に対して高い活性を有し、
特に経口投与用として有用ｔｔ７−ｆｉｌ換−３−ビニ
ルー３−ビニルム化合物またはその塩を製造するための
原料化合物である７−アシルアミノ−３−ビニル−３−
セフェム化合物およびその塩に関するものである。

この発明により提供される７−アシルアミノ−３−ビニ
ル−３−セフェム化合物は次の一般式（Ｉ）により示さ
れる。

（式中、Ｒ２はカルボキン基または保護されたカルボキ
シ基、 化合物（１）の好適な塩は、慣用の無毒性塩類であり、
例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、
例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金
属塩、アンモニウム塩などの無機塩基との塩、例えばト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、ピッリン塩、エタノー
ルアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシ
ルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベンジルエチレンジアミン
塩等の有機アミン塩などの有機塩基との塩等の塩基との
塩が挙げら°れる。

この発明の目的化合物（Ｉ）またはその塩は、下記反応
式で示される方法により製造することができる。

１産蒸ユ （π） もしくはそのアミン基 における反応性誘導体 またはその塩 またはその塩 １産珠ユ またはその塩 （式中、Ｒ２およびＸはそれぞれ前と同じ意味である。

） この明細書で使用される種々の定義の適切な例と説明と
を以下に詳細に述べる。

１低級」とは、特にことわらない限り、炭素数１〜６個
を有する基を意味する。

「高級」とは、特にことわらない限り、炭素数７〜２０
個を有する基を意味する。

「保Ｈｉキれたカルボキシｊ基としては、ペニシリン化
合物またはセファロスポリン化合物において使用される
エステル化されたカルボキシ基が挙げられる。

このような１エステル化されたカルボキシ」基のｒエス
テル部分、としては、例えばメチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、イソブロビルエステノ呟　
ブチルエステＬ、イソブチルエステル、第三級フチルエ
ステノ呟ペンデルエステル、第三級ペンチルエステノ呟
ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル、例えばビ
ニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエス
テル、例エハエデニルエステノ呟プロピニルエステル等
の低級アルキニルエステル、例えばメトキシメチルエス
テル、エトキシメチルエステル、インプロボキシメチル
エステノ呟　１−メトキシエチルエステル、１−エトキ
シエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキル
エステル、例えばメチルチオメチルエステル、エチルチ
オメチルエステル、エチルチオエチルエステル、イソプ
ロピルチオメチルエステル等の低級アルキルチオ（低級
）アルキルエステノ呟例えばカルボキシメチルエステル
、２−カルボキシエチルエステルカルボキシプロピルエ
ステル等のカルボキシ（低級）アルキルエステル、例え
ば第三級ブトキシカルボニルメチルエステル、２−第三
級ブトキシカルボニルエチルエステル、３−第三級プト
キシ力ルポニルブロビルエステル等の低級アルコキシカ
ルボニル（低級）アルキルエステルのような保護された
カルボキシ（低級）アルキルエステル、例えば２−ヨー
ドエチルエステル、２，２．２−トリクロロエチルエス
テル等のモノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アル
キルエステル、例えばアセトキシメチルエステル、プロ
ピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチル
エステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイル
オキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエチ
ルエステルｗ，１−（または２）−アセトキシエチルエ
ステル、１（または２または３）−アセトキシプロピル
エステル、１（または２または３または４）−アセトキ
シブチルエステル、１（または２）−プロピオニルオキ
シエチルエステル、１（または２または３）−ブロピオ
ニルオキンブロビルエステル、１（または２）−ブチリ
ルオキシエチルエステル、１（または２）−イソブチリ
ルオキシエチルエステル、１（または２）−ピバロイル
オキシエチルエステル、１（または２）−ヘキサノイル
オキシエチルエステル、インブチリルオキシメチルエス
テル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３．
３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１（また
は２）−ペンタノイルオキシエテルエステル等の低級ア
ルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル、例えばヘ
プタノイルオキシメチルエステル、オクタノイルオキシ
メチルエステル、ノナノイルオキシメチルエステル、デ
カノイルオキシメチルエステル、ウンデカノイルオキシ
メチルエステル、ラウロイルオキシメチルエステル、ト
リデカノイルオキシメチルエステル、ミリストイルオキ
シメチルエステル、ペンタデカメイルオキシメチルエス
テルイルオキジメチルエステル オキシメチルエステル、ステアロイルオキシメチルエス
テル、ノナデカノイルオキシメチルエステル（または２
）−ヘプタノイルオキシエチルエステル、１（または２
）−オクタノイルオキシエチルエステル、１（または２
）−ノナノイルオキシエチルエステル、１（または２）
−デカノイルオキシエチルエステル、１（または２）−
ウンデカノイルオキシメチルエステル呟　１（または２
）−ラウロイルオキシエチルエステル、１（または２）
−トリデカノイルオキシエチルエステル、１（または２
）−ミリストイルオキシエチルエステル、１（または２
）−ペンタデカノイルオキシエチルエステル、１（また
は２）−バルミトイルオキシエチルエステノ呟　１（ま
たは２）−ヘプタデカノイルオキシメチルエステル呟　
１（または２）−ステアロイルオキシメチルエステル呟
　１（または２）−ノナデカノイルオキシエチルエステ
ル（または２）−エイコサノイルオキンエチルエスデル
等の高級アルカノイルオキン（低級）アルキルエステル
、例えばエトキシカルボニルオキシメチルエステル、エ
トキシカルボニルオキシメチルエステル、プロポキシカ
ルボニルオキシメチルエステル、イソプロポキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、第三級プトキシ力ルポニル
オキンメチルエステル、１（または２）−メトキシカル
ボニルオキシエチルエステル、１（または２）−エトキ
シカルボニルオキ は２）−プロポキシカルボニルオキシメチルエステル、
１（または２）−イソプロポキシカッしボニルオキンエ
チルエステル、１（または２）ブトキシカルボニルオキ
シエチルエステル、１（または２）−イソブトキ・ンカ
ルボニルオキシエチルエステル、１（または２）−第三
級ブトキシカルボニルオキシエチルエステル、１（また
は２）−へキシルオキシカルボニルオキシエチルエステ
ル、１（または２または３）−メトキ・ンカルボニル才
キシプロビルエステノ呟　１（または２または３）−エ
トキシ力ルボニルオキシブロビルエステル、１（または
２または３）−イソプロポキシカルボニルオキシプロピ
ルエステル、１（または２または３または４）−エトキ
シカルボニルオキジプチルエステル、１（または２また
は３または４）−ブトキシカルボニルオキジプチルエス
テル、１（または２または３または４または５）ペンチ
ルオキシカルボニルオキシペンチルエステル は２または３または４または５）−ネオペンチルオキシ
カルボニルオキシペンチルエステル、１（または２また
は３または４または５または６）−エトキシカルボニル
オキシヘキシルエステル等の低級アルコキシカルボニル
オキシ（低級）アルキルエステル、例えば（５−メチル
−２−才キソー１．３−’；オキソールー４ーイル）メ
チルエステル、（５−エチル−２−才キソー１．３−ジ
オキン−ルー４−イル）メチルエステル、（５−プロピ
ル−２−才キソー１．３−ジオキソ−ルー４−イル）エ
チルエステル等の（５−低級アルキル−２−オキソ−１
．３−ジオキソ−ルー４−イル）（低級）アルキルエス
テル、例えばメシルメチルエステル、２−メシルエチル
エステル等の低級アルカンスルホニル（低級）アルキル
エステル、例えばベンジルエステル、４−メトキシベン
ジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチ
ルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエステ
ル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３．４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３．
５−ジ第三級ブチルベンジルエステル等の１個以上の適
当な置換基を有していてもよいモノ（またはジまたはト
リ）フェニルＣ低１ａ’）アルキルエステルのような１
個以上の一置換基を有していてもよいアル（低級）アル
キルエステル、例えばフェニルエステル、トリルエステ
ル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル
、メシチルエステル、クメニルエステル、サリシルエス
テル等の１個以上の置換基を有していてもよいアリール
エステル、例えばフタリジルエステル等の複素環エステ
ル等が挙げられる。

以上に説明きれた１エステル化されたカルボキシ、基の
中で好ましいものとしては、カルボキシ（低級）アルコ
キシカルボニル、低級アルフキジカルボニル（低級）ア
ルフキジカルボニル、低級アルカノイルオキシ（低級）
アルフキジカルボニル、高級アルカノイルオキシ（低級
）アルフキジカルボニル、低級アルフキジカルボニルオ
キシ（低級）アルコキシカルボニル、（５−低級アルキ
ルー２−オキソ−１．３−ジオキソ−ルー４−イル）（
ｆｆｆｉ級）アルコキシカルボニル、ジフェニル（低級
）アルコキシカルボニル等のアル（低級）アルコキシカ
ルボニルまたはフタリジルオキシカルボニルが挙げられ
る。

「ハロゲン、としては、塩素、臭素、よう素等が挙げら
れる。

目的化合物（１）またはその塩の製造法を以下に説明す
る。

製１駆１ 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（Ｉ［）もしく
はそのアミン基における反応性誘導体またはその塩に、
化合物（ＩＩ）もしくはそのカルボキシ基における反応
性誘導体またはその塩を反応させることにより製造でき
る。

化合物（Ｉ［）のアミノ基における反応性誘導体として
は、慣用の誘導体例えば、化合物（Ｔ１）と、トリメチ
ルシリルアセトアミド、ビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド、ビス（トリメチルシリル）尿素等のようなシ
リル化合物との反応によって生成するシリル誘導体が挙
げられ、また化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては
、酸塩化物、酸臭化物等のような酸ハロゲン化物が挙げ
られ、これらの酸ハロゲン化物はジケテンとハロゲンと
の反応によって製造できる。

化合物（ＩＩ）の塩としては、化合物（Ｉ）について例
示された塩基との塩、ならびに、例えば塩酸塩、臭化水
素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸は加塩、例えばぎ酸
塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石
酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩等の有機カルボン酸付加塩もし
くは有機スルホン酸付加塩などの有機酸付加塩；例えば
アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩基性
アミノ酸または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。

化合物（Ｉ［［）および（Ｉａ）の塩としては、化合物
（１）における塩基との塩の例示がそのまま挙げられる
。

反応は通常、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルア
ミド等のこの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒また
はそれらの混合物中で行われる。

反応温度は特に限定きれないが、通常冷却下ないし加温
下で行われる。

艶１ＤＬ主 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩にニトロソ化剤を反応させることにより製造でき
る。

ニトロソ化剤としては、亜硝酸およびその誘導体、例え
ば塩化ニトロシル、臭化ニトロシル等のニトロシルハロ
ゲン化物、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム等
の亜硝酸アルカリ金属、例えば亜硝酸ブチル、亜硝酸ペ
ンチル、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸アルキル等が挙げ
られる。

ニトロソ化剤として亜硝酸の塩、例えばそのアルカリ金
属塩を使用する場合、例えば塩酸、硫酸、ぎ酸、酢酸等
の無機または有機酸の存在下で反応を行うのが好ましい
。

この反応はアセチルアセトン、アセト酢酸エチル等のよ
うな活性メチレン化合物の存在下で行うことが好ましい
。

この反応は通常、水、酢酸、ベンゼン、メタノール、エ
タノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等のこの
反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混
合物中で行われる。

反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないし常温
で行われる。

この発明の目的化合物である７−アシルアミノ−３−ビ
ニル−３−セフェム化合物またはその塩は、種々の病原
菌に対して高い活性を有し、特に経口投与用として有用
な７−！換−３−ビニルー３−セフェム化合物またはそ
の塩を製造するための原料化合物として有用である。

ｍ７−ｆｉｌｆｉ−３−ビニル−３−セフェム化合物は
下記の一般式により示される。

（式中、Ｒ１はアミン基または保護きれたアミ７基であ
り、 Ｒ２は前と同じ意味である。） 化合物（ＩＶ）またはその塩は、この発明の目的化合物
（１）またはその塩を用いて、以下に示される方法によ
り製造することができる。

イ合　（ＩＶ）の　進法 亙迭五 またはその塩 またはその塩 方法Ｂ またはその塩 またはその塩 １迭Ｓ もしくはそのカルボキシ基にお ′ける反応性誘導体またはその塩 またはその塩 方法り またはその塩 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸはそれぞれ前と同じ意味で
あり、Ｒは保護されたカルボキシ基、Ｒ６は保護された
カルボキシ（低級）アルコキシカルボニル基、Ｒ２はカ
ルボキシ（低級）アルコキシカルボニル基をそれぞれ意
味するコ。

化合物（ｍＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（！ｌ
／ｄ）＋７）好適な塩としては、化合物（Ｉ）について
例示されたものが挙げられる。

化合物（■ｅ）の好適な塩としては、化合物（Ｉ［）に
ついて例示された酸付加塩が挙げられる。

Ｒ１における「保護されたアミノ」基としては、ペニシ
リン化合物およびセファロスポリン化合物で使用される
慣用のアミノ保護基によって置換されたアミノ基が含ま
れ、そのようなアミノ保護基の例としては、後述するア
シル基、例えばベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等
のモノ（またはジまたはトリ）フェニル（低級）アルキ
ルのようなアル（低級）アルキル基、例えば１−メトキ
シカルボニル−１−プロペン−２−イル等の低級アルコ
キシカルボニル（低級）アルキレンまたはそのエナミン
型互変異性体、例えばジメチルアミノメチレン等のジ（
低級）アルキルアミツメプレン等が挙げられる。

「アシル」基としては、詣肪族アシル基、芳香族アシル
基、複素環アシル基および、芳香族基または複素環基に
よってＷＬ換された脂肪族アシル基が挙げられる。

脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル等の低級アルカ
ノイル基、例えばメシル、エタンスルホニル、プロパン
スルホニル等の低級アルカンスルホニル基、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニ
ル等の低級アルコキシカルボニル基、例えばアクリロイ
ル、メタアクリロイル、クロトノイル等の低級アルケノ
イル基、例えばシクロヘキサンカルボニル等の（０３〜
Ｃ７）−シクロアルカンカルボニル基、アミジノ基等の
ような飽和または不飽和の、環式または非環式脂肪族ア
シル基が挙げられる。

芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイ
ル、キシロイル等のアロイル基、ベンゼンスルホニル、
トシル等のアレーンスルホニル基等が挙げられる。

複素環アシル基としては、例えばフロイル、テノイル、
ニコチノイル、インニッチノイル、チアゾリルカルボニ
ル、デアジアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニ
ル等の複素環カルボニル基等が挙げられる。

芳香族基によって置換きれた脂肪族アシル基としては、
例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェ
ニルヘキサノイル等のフェニル（低級）アルカノイル基
のようなアル（低級）アルカノイル基、例えばベンジル
オキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のフ
ェニル（低級）アルフキジカルボニル基のようなアル（
低級）アルコキシカルボニル基、例えばフェノキシアセ
チル、フェノキシプロピオニル等のフェノキシ（低級）
アルカノイル基等が挙げられる。

複素環基によって置換された脂肪族アシル基としては、
チュニルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセ
チル、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チ
アジアゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジ
アゾリルプロピオニル等が挙げられる。

これらのアシル基はさらに、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等
の低級アルキル基、例えば塩素、臭素、よう素、ふっ素
等のハロゲン、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキジ等の低級アルコキシ基、例えばメチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等の低級アルキルチオ
基、ニトロ基等のような、１個以上の適当な置換基で置
換きれていてもよく、そのような置換基を有するアシル
基としては、例えばクロロアセチル、ブロモアセチル、
ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル等のモノ（ま
たはジまたはトリ）八日（低級）アルカノイル基、例え
ばクロロメトキシカルボニル、ジクロロメトキシカルボ
ニル、２，２．２−トリクロロエトキシカルボニル等の
モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルフキジカ
ルボニル基、例えばニトロベンジルオキシカルボニル、
クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベンジルオ
キシカルボニル等のニトロ（またはハロまたは低級アル
コキシ）フェニル（低級）アルコキシカルボニル基等が
挙げられる。

Ｒ２における１保護されたカルボキシ」基ならびにＲｂ
における「保護されたカルボキシ（低級）アル、コキシ
カルボニル」基の「保護されたカルボキシ、部分として
は、′保護されたカルボキシ」基として前に例示きれた
ものが挙げられる。

Ｒｂにおける１保Ｎきれたカルボキシ（低級）アルコキ
ンカルボニル ルボキシ（低級）アルコキシカルボニル」における１低
級アルコキシカルボニル」基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等が
挙げられる。

化合物（ＩＶ）を製造するための方法Ａ〜方法りについ
ては、後述の参考例において詳述する。

この発明の目的化合物（Ｉ）から構成される装置換−３
−ビニルー３−セフェム化合物（ＩＶ）およびその塩は
、新規化合物であり、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌
を含む多くの病原菌の発育を阻止する高い抗菌活性を有
し、抗菌剤、特に経口投与用抗菌剤として有用である。

次に、化合物（ＩＶ）の有用性を示すために、代表的な
化合物の尿中排泄試験結果を示す。

墓兜班皇ヌ１ （１）Ｋ鰍藷 試験化合物１００ｍｇ／ｋｇを、１群３匹のラットに経
口投与し、尿試料を０〜２４時間採集した。

（２）試験化合物 （Ａ）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイルオキシメチル
（シン異性体）（以下化合物Ａと記す） （Ｂ）？−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸１−ＤＬ−エトキシカル
ボニルオキシエチル（シン異性体）（以下化合物Ｂと記
す） （３）Ｋ慧及ぶ 尿中排泄値を百分率で示す。

この発明の目的化合物（Ｉ）から構成される装置換−３
−ビニルー３−セフェム化合物（ＩＶ）またはその塩を
治療の目的で投与するにあたっては、化合物（ｍＶ）ま
たはその塩を主成分として含み、これに医薬上許容され
る担体、例えば経口、非経口、または外用に適した有機
もしくは無機、固体もしくは液体の賦形薬を加えた慣用
製剤の形で投与できる。このような製剤としては、錠剤
、顆粒剤、散剤、カプセル等の固体、および液剤、けん
だく剤、シロップ、乳剤、レモネード等の液体が含まれ
る。

さらに、必要に応じて、上記製剤中に補助剤、安定剤、
湿潤剤、そのほか乳糖、クエン酸、酒石酸、フマル酸、
ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、しよ
糖、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリ
コール等の繁用される添加物を含有させることができる
。

化合物（ＩＶ）の投与量は、患者の年令、状態、疾病の
種類、および投与化合物（ＩＶ）の種類により異なるが
、一般に１日当り１ｍｇないし約４０００ｍｇまたはそ
れ以上の量を患者に投与できる。１回の平均投与量とし
ては、化合物（ＩＶ）約５０ｍｇ、　１００ｍｇ、　２
５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、　２０００ｍｇ
を、病原性微生物による疾病の治療に用いることができ
る。

次に、この発明を実施例により詳細に説明する。

炭酸エチル１−ＤＬ−ヨードエチル（７，３２ｇ）を、
７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸（４，５２ｇ）および１．８−ジアザビシクロ［５，
４，０］ウンデス−７−エン（４，５１１１９）のＮ、
Ｎ−ジメデルアセトアミド（４５！ｄ　）溶液に水冷下
、−挙に加える。混合物を０〜３℃で４５分間攪拌後、
反応混合物を氷水（２００１ｄ　）中に注ぎ、酢酸エチ
ル（２００ｍ１１　）で抽出する。抽出した有機層を水
および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、最
初の量の１７４容まで濃縮する。ａ槽液を濃塩酸（２ｍ
Ｑ）に加える。生成する沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗
浄後、風乾して、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェ
ム−４−力ルボン酸ＤＬ−１−エトキシカルボニルオキ
シエチルの塩酸塩（２，６６ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ１−ル）ａｍ−１：　　３４００．　１７７
５．　１７５５．　１７２ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ　：　１．２７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．
５３（３Ｍ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　３．９３　（２１
（、＋ｎ）、　　４．２３　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．０−５．０　　（４８，ｍ）、
　　６．７−７．２　　＜２Ｈ，ｍ）。

８．０−１０．０　　（２Ｈ，ブロード　ｍ）衷】０乳
１ ７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリルの塩酸塩（１５０ｇ）およびトリメチ
ルシリルアセトアミド（１８９ｇ）を酢酸エチル（１，
５２）に溶解し、−２０℃に冷却する。これに、塩化メ
チレン（２００ｍＥｌ　）中、ジケテン（３９ｇ）およ
び臭素（７５ｇ）から得られる４−プロモアセト酢酸プ
ロミドを一２０℃で加え、−１０℃で１時間攪拌する０
反応混合物を塩化メチレン（２ｐ、）と水（１１２）と
の混合物に注ぎ、有機層を分取して水および塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄する。溶媒を減圧下に留去後、生成す
る沈殿を酢酸エチルで洗浄し、乾燥すると、７−（４−
ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１７１ｇ）を得る
。融点１３３〜１３７℃（分解）。

ＩＲ（スジヲール）ａｍ’：　　３２７０．　１７６５
．　１７０５．　１６５０゜５５Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）８　　　’　　３．５−４−
５　　（６Ｈ１ｍ＞、　５−２−６．０（４）１．ｍ＞
、　　６．８３　（ＩＨ，ｚ）、　　７．００　（１１
，ｓ）、　　７．４５＜１０８．ｍ）、　　　９．２５
　　（ＩＮ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）火ｆ１毀ｌ 実施例１の方法に準じて下記化合物を得る。

７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ＤＬ−１−エトキシカル
ボニルオキシエチル。

ＩＲ（スジミール）ｃｍ−１：　　１７８０．　１７６
０．　１２７０．　１０１０８ＯＮ　（ＤＭＳＯ−ｄａ
）＆　’　１．２７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１
．５３（３８，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．９３　（２Ｈ
，＋ｎ）、　４．１７　（２）１．ｓ）。

４．２３　（２）１．ｑ、Ｊ＝７ｔ（ｚ）、　４．３３
　＜２８．ｓ）、　５．０−６．０（４Ｈ，ｍ）、　６
．５−７．２　（２８，ｍ）、　９．１７　＜１）１．
ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） 火１ｄ」ニ ア−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（４０ｇ
）の塩化メチレン（４ｏｏｍＱ）および酢酸（２００ｍ
Ｍ　）溶液に、亜硝酸ナトリウム（７５ｇ）を水（５０
証）にとかした溶液を−１０〜−５°Ｃで滴下し、−５
゛Ｃで３０分間攪拌する。尿素（７ｇ）を加え常温で３
０分間攪拌後、反応混合物に水（４００ｍＭ　）を加え
る。有ｊａ層を分取し、水および１０％塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を
留去し、得られる固体を真空乾燥して、７−（４−ブロ
モー２−ヒドロキシイミノアセトアセトアミド）−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（４８ｇ）を得る。融点１０５〜１０８℃。

ＩＲ（スジミール）Ｃｍ−１：　　３２５０．　１７７
０．　１７０５．　１６５５゜５４Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）Ｓ：３．８０　（２Ｈ１ｍ）
、４．６７　（２Ｈ，ｓ）。

５．２−６．２　（４Ｈ，ｍ）、　６．８０　（ＩＨ，
ｍ）、　７．００　（ＩＨ。

ｓ）、　　７．４５　　（１０）１．ｍ）、　　９．４
２　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞。

１３．２０　　（ＩＨ，ｓ） 以下に、この発明の目的化合物（Ｉ＞をぷ料化合物とし
て用いる、７〜置換−３−ビニル−３−セフェム化合物
（ＩＶ）の製造法を参考例として記載する。

参２Ｉ礼１ ７−（４−ブロモ−２−ヒドロキシイミノアセトアセト
アミド）−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（４８ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（２００ｍＭ　）溶Ｙ＆に、チオ尿素（７，Ｏｇ）
を５℃で加え、常温で１時間攪拌する。反応混合物を３
％炭酸水素ナトリウム水溶液（２に）中に注いだ後、塩
化ナトリウム（１５０ｇ）を加える。沈殿を濾取し、次
いでアセトン（ｚｏｏｍＱ）と酢酸エチル（５００≦）
との混液に溶解する。

有機層を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで溶媒を
留去する。生成する沈殿を濾取し、酢酸エチルおよびジ
エチルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）　（１６，９
ｇ　）を得る。

融点１３３〜１３６℃。

ＩＲ＜Ｚジａ−ｘ）ｃｍ−１ｉ　　３２００．　１７８
０．　１７２０．　１６７０゜６１Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）Ｓ：３．７５　（２Ｈ９ｍ＞
、５．２−６．１　（４Ｈ１ｍ）、　６．６７　＜ＩＨ
，ｓ）、　６．７５　（ＩＨ，ｍ）、　７．００　（Ｉ
Ｈ。

ｓ）、　７．２０　（２Ｈ，ｍ）、　７．３４　（１０
Ｈ，ｍ）、　９．５０（１１（、ｄ、Ｊ＝８）１２） 参考例２ 参考例１の方法に準じて下記化合物を得る。

（１）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボンＭＤＬ−１−エトキシカル
ボニルオキシエチル（シン異性体）。

ＩＲ＜スジ３−ル）ｃｍ−’：　　３３００．　１７８
０．　１７５０．　１６７ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）
δ　：　１．１７　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．
５０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　　３．７５　（２Ｈ
，ｍ）、　　４．１３　（２）１．ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　　５．１−６．０　（４Ｈ，ｍ＞、　
　６．６３　（ＩＨ，ｓ）。

６．７−７．３　（４Ｈ，ｍ）、　　９．４５　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

１１．３３　（ＩＨ，５） （２）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸第三級ブトキシカルボニ
ルメチル（シン異性体）。

ＩＲ（スジ１−ル）ａｍ−１：　　３３００．　３１７
０．　１７８０．　１７３０゜１６６５、１６２０ （３）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ＤＬ−１−プロピオニル
オキシエチル（シン異性体）。

ＩＲ（スジ１−ル）ａｍ−１：　　３３００．　３２０
０．　１７８０．　１７６５゜１７２０、１７１０．１
６６０．１６３０（４）？−［２−（２−アミノデアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド
コ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロ
イルオキシメチル（シン異性体）。

ＩＲ（スジ１−ル）ｃｎ−１：　　３４００．　１７８
５．　１７５０．　１６７０゜１６１５、１５３０．１
３１０．１２２０（５）７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド
コー３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸バルミ
トイルオキシメチル（シン異性体）。

ＩＲ（スジョール）ｃｍ−１：　　３３００．　１７７
Ｓ、　　１６７０．　１６１５゜１５３０、１３０５．
１２１０ ＜６＞７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸（５−メチル−２−才キ
ソー１．３−ジオキソ−ルー４−イル）メチル（シン異
性体）。

ＩＲ（Ｘジａ−Ｌ＞ｃｍ−’：　　３３００．　１８１
２．　１７７２．　１７３０゜１６６８、１６１１ （７）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸フタリド−３−イル（シ
ン異性体）。

ＩＲ（スジョール）ｃｍ’：　　３２００　　（ブロー
ド）、　　１７７２　　（ブロード）。

１７２８　（肩）、　１６６０．１６２０（８）７−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロ
キシイミノアセトアミドコー３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボン酸カルボキシメチル（シン異性体）。

ＩＲ（Ｘソａ−ル）ｃｍ−’：　　１７６５　　（ブロ
ード）、　　１７２０．　１６６０（ブロード） （９）７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミドコー３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体
）。

ＩＲ（スジョール）ａｍ−１：　　３２００．　１７６
０．　１６６０．　１６００参考例３ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニルー３−セ
フェムー４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
　（６８，５ｇ　）を、２．２．２−トリフルオロ酢酸
（ａｏｍＱ）およびアニソール（６０ｍＡ　）の混合物
に５〜７°Ｃで少量ずつ加え、５°Ｃで１時間攪拌する
。反応混合物をジイソプロピルエーテル（１，５ｉに滴
下し、沈殿を濾取する。テトラヒドロフラン（１ｏｏｍ
ｕ　）と酢酸エチル（１００ｍ１ｌ　）との混合溶液に
溶解後、炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出する。得られ
る水層を１０％塩酸でｐＨ５，０に調整し、酢酸エチル
で洗浄した後酸化アルミニウムを用いたクロマトグラフ
ィーに付す、３％酢酸ナトリウム水溶液で溶出し、所望
の化合物を含む両分を集める。　１０％塩酸でｐＨ６，
０に調整後、水溶液を再度活性炭を用いたクロマトグラ
フィーに付す。２０％アセトン水溶液で溶出し、目的化
合物を含む画分を集めて減圧濃縮後、凍結乾燥して、７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒ
ドロキシイミノアセトアミ１’］−３−ヒニル−３−セ
フェムー４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体）　（
１４，４ｇ　）を得る。

２２０℃以上で分解。

ＩＲ（スジ１−ル）ｃｍ−１：　　３２００．　１？６
０．　１６６０．　１６０ＯＮＭＲ（Ｄ２０）Ｓ：　３
．６７　＜２Ｈ，ｓ）、　５．２−５．７　（３Ｈ，ｍ
）。

５．１３３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．８０　
（１）！、ｍ）、　７．００（ＬＨ，ｓ） 」吏遭１ 炭酸エチル１−ＤＬ−ヨードエチル（２２ｇ）を、？−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒド
ロキシイミノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ナトリウム（シン異性体）　（１５
ｇ　）のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ｘｚｏｒｎＱ
）溶液に５〜７℃で滴下し、５°Ｃで３０分間ｐＪｌ拌
する０反応混合物に酢酸エチル（ｚｏｏｍｕ　）を加え
、濾過する。濾液を水および塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去後、残
渣を酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥して、７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボン酸０Ｌ−１−エトキシカルボニルオキシエチル
（シン異性体）（７，４ｇ）を得る。

融点１２６〜１３０°Ｃ０ ＩＲ（スジミール）ａｍ−’：　　３３００．　１７８
０．　１７５０．　１６７０゜６２Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）＆　　’　１．１７　（３Ｈ
，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６）
１ｚ）、　　３．７５　　（２）１．ｍ）、　　４．１
３　　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ＞、　５．１−６．０　（４Ｈ，ｍ＞、　６
．６５　（１）１．ｓ）。

６ゴー７．３　　（４Ｈ，ｍン、　　９．４５　　＜１
８．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

１１．３３　（ＬＨ，ｓ） 側考遭ｊ 炭酸セシウム（２，０６ｇ）を、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸（シン異性体）（５ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド（５０ｍＱ）　７８液ニ２５°Ｃで加える。混合物
を常温で１時間攪拌し、次いで水浴上で冷却する。この
冷混合物に炭酸エチル１−ＤＬ−ヨードエチル（９，２
ｇ）を−挙に加え、Ｏ〜３ゝＣで４０分間攪拌する０反
応混合物に酢酸エチル（３ｏｏｍｕ　）を加え、濾過す
る。′ａ液を水で２回、次いで食塩水で洗浄し、活性炭
処理して硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、風乾
して、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ＤＬ−１−エトキシカル
ボニルオキシエチル（シン異性体）（４，６ｇ）を得る
。融点１２６〜１３０℃。

ＩＲ（スｈ−ル）ａｍ−’：　　３３００．　１７８０
．　１７５０．　１６７ＯＮＭＲ（［）ＭＳＯ−ｄ６）
８　：　１．１７　（３１（、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１
．５０（３８，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　３．７５　（２）
１．ｍ＞、　４．１３　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ＞、　５．１−６．０　（４Ｈ，ｍ）、　６
．６３　（ＬＨ，ｓ）。

６．７−７．３　（４Ｈ，ｏ＋）、　９．４５　（１１
（、ｄ、に８１（ｚ）。

１１．３３　（ＬＨ，ｓ） 開運」」− よう化カリウム（４，Ｏｇ）を、クロロ酢酸第三級ブチ
ル（１，２ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（ｓｏ
ｍｅ　）溶液に加え、常温で４０分間攪拌する。

沈殿を濾去する。濾液に７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド
］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸カリウ
ム（シン異性体）（３，２ｇ）を常温で加え、同温度で
１．５時間攪拌する６反応混合物を水と酢酸エチルとの
混合物に加え、２０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ７，０
に調整する。有機層を分取し、次いで水洗した後硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると、？−Ｃ２−Ｃ
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイ
ミノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−
カルボン酸第三級ブトキシカルボニルメチル（シン異性
体）（２、Ｏｇ）を得る。

ＩＲ（スジ３−ル）ａｍ−１：　　３３００．　３１７
０．　１７８０．　１７３０゜１６６５、１６２Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）Ｓ：１．４３　（９Ｈ１ｓ）
、３．７６　（２Ｈ，ｑ。

に１８゜０Ｈｚ）、　４．７３　（２Ｈ，ｓ）、　５．
２４　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　５．３８　（ＩＨ，ｄ、に１１．
０Ｈｚ＞、　５．６８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）
、　５．８２　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ。

８．０Ｈｚ）、　６．６６　（ＩＨ，ｓ）、　７．０３
　（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ＝１１．０Ｈｚ、　　１８．０Ｈｚ）、　　９．４６
　（１）！、ｄ、Ｊ：８．０Ｈｚ）吏」目１ヱ 参考例５の方法に準じて、？−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（５ｇ）にプロピオン酸ＤＬ−１−ブロモエ
チル（４，５６ｇ）を反応させて、７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸況−１−プロピオニルオキシエチル（シン異性体）
（１，３８ｇ）を得る。

ＩＲ（スジ３−ル）ａｍ−’：　　３３００．　３２０
０．　１７８０．　１７６５゜１７２０、１７１０．１
６６０．１６３ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）＆　　’　
１．０３　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）、　ｔ、４ｇ（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　２．３８　（２Ｈ，ｑ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　３．５３および３．９７　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、Ｊ＝１１３）ｔｚン、　５．２３　（１）！。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ）、　５．６５　（ＩＨ。

ｄ、に１８Ｈｚ）、　５．８５　（ＩＨ，ｄｄＪ＝８Ｈ
ｚ、　５Ｈｚ）。

６．６７　（ＬＨ，ｓ）、　６．８３　（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ＝１８Ｈｚ、　１１Ｈｚ）。

６．９３　　（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、　　７．１　
　＜２Ｈ，（ｏ−ド　Ｓ）。

９．４３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）、　　１１．３３
　（ＩＨ，ｓ）豊２目礼ｌ 参考例５の方法に準じて、？−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（３ｇ）にピバリン酸ヨートメデル（５，０
５ｇ）を反応させて、７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ピバロイ
ルオキシメチル（シン異性体）（１，２４ｇ）を得る。

融点９０〜１００°Ｃ（分解）。

ＩＲ（スジ９−ル）ａｍ−１：　　３４００．　１７８
５．　１７５０．　１６７０゜１６１５、１５３０．１
３１０．１２２ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ　：　１
．１４　（９Ｈ，ｓ）、　３．５８および３．９７　　
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　　５．２４　　（
ＬＨ，ｄ。

Ｊ−５Ｈｚ＞、　５．３９　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ
＞、　５．７−６．０（３Ｈ，ｍ）、　５．７７　（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝Ｌ７）１ｚ）、　６．７０（１）１．ｓ）
、　６．８３　（ｔＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、　１７Ｈ
ｚ）、　７．１２（２８，７’Ｏ−ド　ｓ）、　　９．
４９　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：８Ｈｚ）、　　１６．２４（
ＩＨ，ｓ） 艶２」１且 参考例５の方法に準じて、７−４２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（３ｇ）にバルミチン酸ヨードメチル（４，
１３ｇ）を反応許せて、７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド
］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸パルミ
トイルオキシメチル（シン異性体）　（１，８６ｇ　）
を得る。融点９０〜ｔｏｓ’ｃ。

ＩＲ（スジぢ−ル）ａｍ’：　　３３００．　１７７５
．　　Ｌ６７０．　１６１５゜１５３０、１３０５．１
２１Ｏ ＮＭＲ（、ＤＭＳＯ−ｄｓ）Ｓ’　１．１−１．７　（
２６Ｈ，ｍ＞、２．３−２．５（２Ｈ，ｍ）、　３．５
６および３．９５　（２）１．ＡＢｑ。

Ｊ＝１８）１ｚ）、　５．２１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ）、　５．３７　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−１１）１ｚ）、　５．７−６．０　（３Ｈ，ｍ）、
　５．７５　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝１７Ｈｚ＞、　６．６６　（ＩＨ，ｓ＞、　６．７
−７．０　（ＩＨ，ｍ）参考例１０ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸カリウム（シン異性体）（２，
０ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＱ　）
溶液に、４−ブロモメチル−５−メチル−１，３−ジオ
キソ−ルー２−オン（１，０ｇ）を水冷下撹拌しながら
加える。反応混合物を同温度で３０分間攪拌する。この
混合物を酢酸エチル（２００ｍ１　）中に注ぎ、３回水
洗する。有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮する。残渣をシリカゲル（５０ｇ）を用いたカ
ラムクロマトグラフィーに付して、７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（５−メチル−２−才キソー１．３−ジオキソ−ル
ー４−イル）メチル（シン異性体）　（０，６２ｇ　）
を得る。

ＩＲ（ヌジョール）ａｍ−’　　：　　３３００．　１
８１２．　１７７２．　１７３０゜１６６８、　１６１
１ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ　：　２．１７　（３Ｈ，
ｓ）、　３．５２．３．９８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１７
Ｈｚ）、　　５．１５　（２Ｈ，ｓ）、　　５．２０　
（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、５．３０　　（ＩＨ，ｄＪ：１１
Ｈｚ＞、５．６３　　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝１７）１ｚ）、　　５．７６　（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ：５Ｈｚ、　　８Ｈｚ）。

６．６３　（１Ｂ、ｓ）、　　６．８３　（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝ＬＩＨｚ、　　１７Ｈｚ）。

９．４２　　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１１．３
　　（ＩＨ，ｓ）艶２ゴ九■ 参考例１０の方法に準じて、７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトア
ミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸カ
リウム（シン異性体）（Ｌ、Ｏｇ　）に３−ブロモフタ
リド（０，９ｇ）を反応させて、７−［２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセ
トアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン
酸フタリド−３−イル（シン異性体）　（１，０５ｇ）
を得る。

ＩＲ（Ｘジａ−、Ｌ）ｃＩ！ｌ−’：　　３２００　　
（ブロード）、　　１７７２　　（ブロード）。

１７２８　（肩＞、　１６６０．１６２ＯＮＭＲ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ　：　３．７０　（２Ｈ，ｍ＞、　５．
１８　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．４３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ）、　　５．７３　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１７Ｈｚ）、　　５．８３　＜１８．ｄｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ、　　８Ｈｚ＞、　　６．７５（１８，ｓ）、　　
６．７−７．２　（２Ｈ，ｍ）、　　７．６６−８．０
＜６８．ｍ）、　　９．８７　（ＬＨ，ｄ、、Ｔ＝８Ｈ
ｚ）監」」建■ トリフルオロ酢酸（５，４社）を、７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノア
セトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸第三級ブトキシカルボニルメチル（シン異性体）（
１，８ｇ）の塩化メチレン（４ｍＱ）およびアニソール
（１，３ＩＱ）中懸濁液に常温で加え、同温度で２時間
攪拌する。この溶液にジイソプロピルエーテルを加えて
攪拌する。生成する沈殿を濾取し、ジイソプロピルエー
テルで洗浄する。この沈殿を酢酸エチルと水との混液に
加え、攪拌下２０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７に調
整する。分離した水層に１０％塩酸を水冷下に加え、ｐ
Ｈ２，２に調整する。沈殿を濾取し氷水で洗浄し、五酸
化燐で真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸カルボキ
シメチル（シン異性体）　（０，７３ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジ３−ル）ｃｍ’：　　１７６５　　（ブロー
ド＞、　　１７２０．　１６６０（ブロード） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＆　　：　３．７６　（２）
１．ｑ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ）。

４．７６　　（２）１．ｓ）、　　５．２４　　（ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、　　５．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
−１１，０Ｈｚ）、　　５．８６　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
１７．０）ｌｚ）。

７．８３　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、　　８．
０）１ｚ）、　　６．６９　　（１Ｍ。

ｓ）、　　６．６１−７．６７　　＜３Ｈ，ｎ＋）、　
　９．５０　　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８．０Ｈｚ＞ 遺し戸り１引１１ ７−（２−（１−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ＤＬ−１−エトキシカルボニル
オキシエチル（シン異性体）（Ｉｇ）の、酢酸エチル（
５ＱｍＱ　）およびエタ／−ル（２ＩＱ）混液に濃塩酸
（０，３ＩＱ）を水冷下に加え、０〜３℃で１０分間攪
拌する。この溶液にジイソプロピルエーテル（ｓｏｍＱ
）を加え、生成する沈殿を濾取し、酢酸エチルで洗浄し
た後風乾して、？−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミドコ−３−
ビニル−３−セフェム−４−カルボン＃ＤＬ−１−エト
キシカルボニルオキシエチルの塩酸塩（シン異性体）（
０，８ｇ）を得る。

ＩＲ（スジタール）ａｍ’：　　３１００．　１７ｇ０
．　１７５０．　１６４ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
　：　１．２３　＜３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　１．５
３＜３）１．ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　３．７５　（２Ｈ，
ｍ＞、　４．２０　（２Ｈ，ｑ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、　５．０−６．０　（１３Ｈ，ｍ）、　
６．８３　（ＩＨ，ｓ）。

６．７−７．２　（２Ｈ，ｍ）、　９．７　（ＩＨ，ｄ
、Ｊ：８Ｈｚ）。

１２．５　　（ＩＨ，ブロード　Ｓ） １≧五Ｍ ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１０ｇ
）の塩化メチレン（７０ｆｆｌＱ　）および酢酸（２５
戚）混液に、亜硝酸イソアミル（３，５ｍ１ｌ）を−３
〜−５℃で滴下する。混合物を一５℃で４０分間攪拌し
、次いでアセチルアセトン（４ｇ）を加えて５℃で３０
分間攪拌する０反応混合物にチオ深索（３ｇ）を加え、
３時間攪拌後、酢酸エチル（７０ｍａ　）およびジイソ
プロピルエーテル（１０〇−）を滴下する。生成する沈
殿を濾取、真空乾燥して、７−（２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ドコ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルの臭化水素酸塩（シン異性体）（Ｌｌ、７ｇ
）を得る。この生成物のうち３ｇを５〜７℃で２．２．
２−トリフルオロ酢酸（５誠）とアニソール（５戚）と
の混合物に少量ずつ加える。５℃で１時間攪拌後、反応
混合物をジイソプロピルエーテル（１ｓｏｍｅ　）に滴
下する。生成する沈殿を濾取してテトラヒドロフラン（
１０１ｎＱ　）と酢酸エチル（１０１１１１！　）との
混合物に溶解する。この溶液を炭酸水素ナトリウム水溶
液で抽出する。水抽出液をｐＨ５に保ちながら酢酸エチ
ルで洗浄し、次いで１０％塩酸でｐＨ２，２にｍａする
。この溶液を０℃で１時間攪拌し、得られる結晶を濾取
した後真空乾燥して、７−４２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン＊（シン異
性体）（ｏ、７９ｇ）を得る。

ＩＲ（ス九−ル）Ｃｍ−１ｉ　　３３００．　１７８０
．　１６６５．　１１８０゜参考例１５ ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビニル−
３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１５ｇ
）の塩化メチレン（１００１１１１１）および酢ｍ　（
３０＋ｎＲ）混液に亜硝酸ナトリウム（２，８ｇ）の水
（５ｍＱ　）溶液を−１０〜−１５°Ｃで滴下する０反
応混合物を一５℃で４０分間攪拌し、アセチルアセトン
（４ｇ）を加え、次いで常温で１５分間攪拌する０反応
混合物を水（２００ｍＭ　）と塩化メチレン（２００ｍ
１ｌ　）との混合物中に注ぎ、有機層を分取し、水洗す
る。溶媒を留去して残渣をＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド（４０ｍＱ　）に溶解する。この溶液にチオ深索（３
，４ｇ）を加え、常温で１時間攪拌し、テトラヒドロフ
ラン（１５０ｎＱ　）　、ｉ［エチル（３００ｎＱ　）
および水（３００１１１１１）の混合物中に注ぐ、混合
物を２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６，０に調整
する。有Ｊａ１を分取して２０％塩化ナトリウム水溶液
で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
下に留去し、沈殿を濾取して酢酸エチルおよびジイソプ
ロピルエーテルで洗浄する。この沈殿を真空乾燥して、
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
（８，５ｇ）を得る。

ＩＲ（スジタール）ａｍ−’：　　３２００．　１７８
０．　１７２０．　１６７０゜１１五旦 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
（５ｇ）のアニソール（２０１ｄ　）および酢酸（５ｍ
Ｑ）混液に、三ふっ化はう素エーテレート（５戚）を１
０℃で滴下する。１０℃で２０分間攪拌後、反応混合物
をテトラヒドロフラン（１ｏｏｍｕ　）、酢酸エチル（
１００ｎ＋Ｑ　）および水（１ｏｏｍＱ）の混合物中に
注ぎ、次いで２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６，
０に調整する。水層を分取し、ｐＨ６，０に保ちながら
酢酸エチルで洗浄する。この溶液を酸化アルミニウムを
用いたクロマトグラフィーに付す、３％酢酸ナトリウム
水溶液で抽出し、目的物を含む画分を集め、１０％塩酸
でｐＨ４，０にｍ＊する。この溶液をさらに、非イオン
吸着樹脂「ダイヤイオンＨＰ−２０Ｊ（商標、三菱化成
社製）を用いたクロマトグラフィーに付す、２０％アセ
トン水溶液による溶出画分を集め、減圧濃縮し、１０％
塩酸によりｐＨ２，０に調整する。生成する沈殿を濾取
、真空乾燥して、７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３
−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体
）　（１，２３ｇ）を得る。

ＩＲ（スジヲール）Ｃｍ−１：　　３３００．　１７８
０．　１６６５．　１１８０゜１３Ｏ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）６　　：　３．７６　　（２
Ｈ１ＡＢｑ、に１８Ｈｚ）。

５．２−６．０　（４Ｈ，ｍ）、　６．７３　（１Ｂ、
ｓ）、　６．８−７．５０＜３Ｈ，ｍ）、　　９．５　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　１１．４（ＩＨ，ブロ
ード　Ｓ） 艶２目１ｕ 〈１）７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリルの塩醜塩（１ｋｇ）および１．
３−ビス（トリメデルシリル）尿素（１，４６ｋｇ　）
をテトラヒドロフラン（８りに溶解し、−２０℃に冷却
する。この溶液に、塩化メチレン中でジケテン（２２４
−’　）および臭素（１４７ｆｆｌＱ　）から得られる
４−ブロモアセトアセチルプロミドを一２０℃で加え、
−１５℃で３０分間攪拌する０反応混合物を酢酸エチル
（１２１と水（６り）との混合物中に注ぐ、有機層を分
取しζ塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで減圧下に
溶媒を留去する。沈殿をジイソプロピルエーテル（１０
り中、０°Ｃで１時間攪拌し、得られる結晶を濾取、真
空乾燥して、７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−
３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒド
リル（１，２７ｋｇ）を得る。融点１３３〜１３７℃（
分解）。

（２）７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（
５００ｇ）の塩化メチレン（４，５ｊりおよび酢酸（１
，７文）混液に、亜硝酸ナトリウム（９３，２ｇ　）　
（７）水（４ｓｏｍＱ）溶液を−１５〜−２２℃で滴下
する。反応混合物を一１５°Ｃで７分間攪拌し、次いで
アセト酢酸エチル（１１７ｇ）を加え、常温で５分間攪
拌する。反応混合物を水（６ｐ、２回）および塩化ナト
リウム水溶液（６ｊりで洗浄する。分取した有機層に、
Ｎ、Ｎ−ジメチ］レアセトアミド（１ｉ）に溶解したチ
オ尿素（ｓ２．２ｇ）を加え、３６°Ｃで１時間攪拌す
る。塩化メチレンを減圧下に留去後、残る油状物をテト
ラヒドロフラン（３，５ρ）、酢酸エチル（７り）およ
び氷水（４２）の混合物中に注ぐ、この混液を１０％水
酸化ナトリウム水溶液でｐ）１６．０に７Ｊ４整する。

有機層を分取し、水（４ρ、２回）および塩化ナトリウ
ム水７８液で洗浄する。溶媒を減圧下に留去し、残渣の
結晶を酢酸エチル（１，６１およびジイソプロピルエー
テル（２，４１２）の混合物中、０°Ｃで１時間攪拌す
る。結晶を濾取して、７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミドコ
−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（シン異性体）（３９４，５ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジ→−ル）ａｍ−１：　　３２００．　１７８
０．　１７２０．　１６７０゜参考例１８ 参考例５の方法に準じて、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−ヒドロキシイミノアセトアミ
ド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）（５ｇ）に、炭酸セシウム（２，０４ｇ）の
存在下酢酸ＤＬ−１−プロモエデル（３，４２ｇ）を反
応許せ、？−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−ヒドロキシイミノアセトアミド］−３−ビニル
−３−セフェム−４−カルボン酸ＤＬ−１−アセトキシ
エチル（１，１２ｇ　）を得る。

ＩＲ（スジ３−ル）ｃｍ−１：　　３３００．　１７８
０．　１７６０．　１６７０゜ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ　：　１．５０　（３）１．ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞、　
２．０３（３Ｈ，ｓ）、　　３．７５　（２Ｈ，ＡＢｑ
、Ｊ：１８Ｈｚ）、　　５．０−６．０（４Ｈ，ｍ＞、
　　６．６７　（ＩＨ，ｓ）、　　６．５−７．５　（
４）１．ｍ）。

９．２２　（ＬＨ，ｄ、、Ｃ３Ｈｚ＞、　　１１．３７
　（ＬＨ，ｓ）酢酸エチル溶媒中、上記化合物に塩化水
素を含むイソプロピルアルコールを常法により作用させ
、上記化合物の塩酸塩を得る。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２はカルボキシ基または保護されたカルボ
   キシ基、 Ａは−ＣＨ＿２−基または式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼で示される基、Ｘはハロゲンをそれぞれ意味す
   る。） で示される７−アシルアミノ−３−ビニル−３−セフェ
   ム化合物およびその塩。
2. （２）Ｒ＾２がカルボキシ基またはエステル化されたカ
   ルボキシ基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。