NO160080B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO160080B NO160080B NO833531A NO833531A NO160080B NO 160080 B NO160080 B NO 160080B NO 833531 A NO833531 A NO 833531A NO 833531 A NO833531 A NO 833531A NO 160080 B NO160080 B NO 160080B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- vinyl
- cephem
- compound
- formula
- aminothiazol
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 75
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 3
- -1 7-substituted 3-vinyl-3-cephem compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 abstract description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 47
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 8
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTXOFQZKPXMALH-PRHODGIISA-N Cefzon Chemical compound S1C(N)=NC(C(=NO)C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-PRHODGIISA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NWIDYEJTTIQSRA-GBAXHLBXSA-N benzhydryl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=NO NWIDYEJTTIQSRA-GBAXHLBXSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- YXPQRVOUSPJYFN-UIDYPRJRSA-N benzhydryl (6R)-7-[(4-bromo-3-oxobutanoyl)amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound BrCC(=O)CC(=O)NC1[C@H]2SCC(C=C)=C(N2C1=O)C(=O)OC(c1ccccc1)c1ccccc1 YXPQRVOUSPJYFN-UIDYPRJRSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- RTXOFQZKPXMALH-LESKNEHBSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound Nc1nc(cs1)C(=NO)C(=O)NC1[C@H]2SCC(C=C)=C(N2C1=O)C(O)=O RTXOFQZKPXMALH-LESKNEHBSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PCBXCUDQIJCUBY-QFBOXNNLSA-M sodium (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)[O-])C1=O)=NO.[Na+] PCBXCUDQIJCUBY-QFBOXNNLSA-M 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 3
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXVSPXCGTNISAP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-oxobutanoyl bromide Chemical compound BrCC(=O)CC(Br)=O KXVSPXCGTNISAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- BTGFRKOQMXVJTO-ACGHUIMASA-N benzhydryl (6r)-7-amino-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.S([C@@H]1C(C(N11)=O)N)CC(C=C)=C1C(=O)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BTGFRKOQMXVJTO-ACGHUIMASA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093858 ethyl acetoacetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- KAKOZLOHLLVLJD-QFBOXNNLSA-M potassium (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)[O-])C1=O)=NO.[K+] KAKOZLOHLLVLJD-QFBOXNNLSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- SVTXFVPZTFVXCX-PVQCJRHBSA-N (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)methyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OCC=2OC(OC=2C)=O)C1=O)=NO SVTXFVPZTFVXCX-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 1
- NXQYNBMTFFLSMD-FFFFSGIJSA-N (6R)-7-[(4-bromo-3-oxobutanoyl)amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound BrCC(CC(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)O)C1=O)=O NXQYNBMTFFLSMD-FFFFSGIJSA-N 0.000 description 1
- DRKMALUDOKILMZ-LESKNEHBSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-3-(1,3,4-thiadiazol-2-ylsulfanylmethyl)-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N=C1SC=C(N1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC=2SC=NN=2)C(=O)O)C1=O)=NO DRKMALUDOKILMZ-LESKNEHBSA-N 0.000 description 1
- QOYSWOAUSSQDIV-WCRCJTMVSA-N (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)O)C1=O)=NOC QOYSWOAUSSQDIV-WCRCJTMVSA-N 0.000 description 1
- BYZFLPNJLJGOHB-SSDOTTSWSA-N (6r)-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C=C)CS[C@@H]2CC(=O)N12 BYZFLPNJLJGOHB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- GQLGFBRMCCVQLU-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C=C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 GQLGFBRMCCVQLU-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- VKKAHWLHVBEMRS-JLHJGDBNSA-N (6r)-7-amino-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.S1CC(C=C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]21 VKKAHWLHVBEMRS-JLHJGDBNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical group NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRACJONKQLQDIZ-PVQCJRHBSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OCOC(C(C)(C)C)=O)C1=O)=NO DRACJONKQLQDIZ-PVQCJRHBSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANNDQZKKGJMKRW-LNUXAPHWSA-N 2-[(6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carbonyl]oxyacetic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OCC(=O)O)C1=O)=NO ANNDQZKKGJMKRW-LNUXAPHWSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(Br)OC(=O)C2=C1 CLMSHAWYULIVFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CBr GWFALVUXAGYMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHQAUOBVXRGDIE-GBAXHLBXSA-N BrCC(C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=NO)=O Chemical compound BrCC(C(C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)C=C)C(=O)OC(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C1=O)=NO)=O NHQAUOBVXRGDIE-GBAXHLBXSA-N 0.000 description 1
- JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N Butyl nitrite Chemical compound CCCCON=O JQJPBYFTQAANLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 101100125156 Mus musculus Hunk gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100125158 Xenopus tropicalis hunk gene Proteins 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJYYJCXNWGLVDB-RNJMRQNMSA-N benzhydryl (6R)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate hydrobromide Chemical compound Br.Nc1nc(cs1)C(=NO)C(=O)NC1[C@H]2SCC(C=C)=C(N2C1=O)C(=O)OC(c1ccccc1)c1ccccc1 BJYYJCXNWGLVDB-RNJMRQNMSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical group 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 150000004675 formic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N iodomethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCI PELJISAVHGXLAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUSGTJQUTPRSBB-UHFFFAOYSA-N iodomethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCI VUSGTJQUTPRSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N nitrosyl bromide Chemical compound BrN=O BMNDJWSIKZECMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-chloroacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCl KUYMVWXKHQSIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
Abstract
Nye, 7-substituerte 3-vinyl-3-cefem-forbindelser i syn-isomer form, med den generelle formel I. hvor R betegner eventuelt beskyttet amino og R 2 betegner eventuelt beskyttet karboksy,. eller salter derav.Forbindelsene med formel I og salter derav er antimikrobielt virksomme og kan derfor anvendes for behandling av infeksjonssykdommer som er forårsaket av patogene mikroorganismer.Fremstilling av forbindelsene er beskrevet.
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av en hittil ukjent 7-substituert 3-vinyl-3-cefera-forbindelse og farmasøytisk godtagbare salter og estere derav.
Det kan fremstilles farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser og som kan anvendes for behandling av infeksjonssykdommer som er forårsaket av patogene mikroorganismer i mennesker og dyr.
De farmasøytiske preparater som kan anvendes for behandling av infeksjonssykdommer som er forårsaket av patogene mikroorganismer, administreres særlig oralt.
Når det gjelder teknikkens stand på dette området, er det kjent flere cefem-forbindelser som har en vinylgruppe i 3-stillingen. Blant disse synes forbindelsene beskrevet i Norsk Patentansøkning 80.3470 (som inneholder en aminotiazol-oksim-gruppe i 7-stillingen og en vinylgruppe i 3-stillingen) å være nærmest beslektet med forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Blant de der angitte forbindelser, er de følgende forbindelser særlig relevante for forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Forbindelse ( C)
(forbindelsen ifølge Eksempel 12 i nevnte ansøkning)
Forbindelse ( D)
(forbindelsen ifølge Eksempel 13 i nevnte ansøkning)
Forbindelse ( E)
(forbindelsen ifølge Eksempel 14 i nevnte ansøkning)
Forbindelsene i nevnte tidligere ansøkning er meget
nyttige som antimikrobielle midler for oral administrering, men deres antimikrobielle spektra er ikke fullt ut tilfredsstillende, og spesielt er de ikke tilstrekkelig effektive mot gram-positive bakterier så som Staphylococcus aureus og lignende.
Når det gjelder cefem-forbindelser som har den samme gruppe i 7-stillingen som forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, beskriver f.eks. US-patent 4.264.595 (= NO søknad 77.2170)
meget relevante forbindelser.
De der angitte forbindelser har den samme gruppe i 7-stillingen og en forskjellig gruppe (dvs. en eventuelt substituert metylgruppe) i 3-stillingen.
De der angitte representative forbindelser er som følger:
Forbindelse ( F)
(forbindelsen ifølge Eksempel 2 i US-patent 4.264.595)
Forbindelse ( G)
(forbindelse nr. 1 i Tabell 5 i US-patent 4.264.595)
Forbindelsene i US-patent 4.264.595 er ikke tilstrekkelig effektive, særlig mot gram-positive bakterier og/eller er ikke tilstrekkelig egnet for oral administrering.
Under disse forhold har det foreligget et behov for nye cefem-forbindelser som er tilstrekkelig effektive mot gram-positive bakterier og er egnet for oral administrering.
Efter omfattende undersøkelser har de foreliggende oppfinnere funnet at disse mål kunne oppnås ved å innføre en aminotiazol-gruppe substituert med en hydroksyiminogruppe i 7-stilling i cefem-kjernen, og en vinylgruppe i 3-stilling, og kom således frem til foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsen som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, oppviser overlegne virkninger mot gram-positive bakterier og er nyttig for oral administrering.
3-vinyl-3-cefem-forbindelsen som fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan illustreres ved formel I
og farmasøytisk godtagbare salter og estere derav.
Uttrykket "syn-isomer" beskriver her den forbindelse med formel I som har den stereospesifikke delstruktur med formelen
Egnede farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel I er vanlige ugiftige salter og omfatter f.eks. salter med baser og syreaddisjonssalter, f.eks. salter med uorganiske baser, så som alkalimetallsalter (f.eks. natrium- eller kaliumsalter), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium- eller magnesiumsalter) eller ammoniumsalter; salter med organiske baser, så som organiske aminsalter (f.eks. trietylamin-, pyridin-, pikolin-, etanolamin-, trietanolamin-, dicykloheksyl-amin- eller N,N'-dibenzyletylendiaminsalter); og uorganiske syreaddisjonssalter (f.eks. hydroklorider, hydrobromider, sulfater eller fosfater); organiske karboksylsyre- eller sulfonsyreaddisjonssalter (f.eks. formiater, acetater, trifluor-acetater, maleater, tartrater, metansulfonater, benzensulfonater eller p-toluensulfonater); eller salter med en basisk eller sur aminosyre (f.eks. arginin, asparaginsyre eller glutaminsyre).
Forbindelsen med formel I eller farmasøytisk godtagbare salter derav kan fremstilles ved den nedenfor illustrerte f remgangsmåte:
eller et salt eller en ester derav.
Den utgangsforbindelse med formel II som anvendes ved fremgangsmåten er ny og kan f.eks. fremstilles som beskrevet nedenfor:
i hvilke generelle formler R<2> er karboksy eller en forestret karboksygruppe,
X er halogen, og gruppen COOR er en beskyttet karboksygruppe.
Egnede "esterdeler" i "forestret karboksy" omfatter f.eks. lavere alkoksy-lavere alkylestere (f.eks. metoksymetyl-, etoksymetyl-, isopropoksymetyl-, 1-metoksyetyl- eller 1-etoksyetylester), lavere alkanoyloksy-lavere alkylestere (f.eks. acetoksymetylester, propionyloksymetylester, butyryloksymetylester, valeryloksymetylester, pivaloyloksy-metylester, heksanoyloksymetylester, 1-(eller 2-) acetoksyetyl-ester, 1- (eller 2- eller 3-) acetoksypropylester, 1- (eller 2-eller 3- eller 4-) acetoksybutylester, 1- (eller 2-) propionyloksyetylester, 1- (eller 2- eller 3-) propionyloksy-propylester, 1- (eller 2-) butyryloksyetylester, 1- (eller 2-) isobutyryloksyetylester, 1- (eller 2-) pivaloyloksyetylester, 1- (eller 2-) heksanoyloksyetylester, isobutyryloksymetylester, 2- etylbutyryloksymetylester, 3,3-dimetylbutyryloksymetylester eller 1- (eller 2-) pentanoyloksyetylester), lavere alkoksykarbonyloksy-lavere alkylestere (f.eks. metoksykarbonyl-oksymetyl-, etoksykarbonyloksymetyl-, propoksykarbonyloksy-metyl-, isopropoksykarbonyloksymetyl-, tert.butoksykarbonyloksy-metyl-, 1- (eller 2-) metoksykarbonyloksyetyl-, 1- (eller 2-) etoksykarbonyloksyetyl-, 1- (eller 2-) propoksykarbonyloksyetyl-, 1- (eller 2-) isopropoksykarbonyloksyetyl-, 1- (eller 2-) butoksykarbonyloksyetyl-, i- (eller 2-) isobutoksykarbonyloksy-etyl-, 1- (eller 2-) tert.butoksykarbonyloksyetyl-, 1- (eller 2- ) heksyloksykarbonyloksyetyl-, 1- (eller 2- eller 3-) metoksykarbonyloksypropyl-, 1- (eller 2- eller 3-) etoksy-karbonyloksypropyl-, 1- (eller 2- eller 3-) isopropoksy-karbonyloksypropyl-, 1- (eller 2- eller 3- eller 4-) etoksy-karbonyloksybutyl-, 1- (eller 2- eller 3- eller 4-) butoksy-karbonyloksybutyl-, 1- (eller 2- eller 3- eller 4- eller 5-) pentyloksykarbonyloksypentyl-, 1- (eller 2- eller 3- eller 4-eller 5-) neopentyloksykarbonyloksypentyl-, 1- (eller 2- eller 3- eller 4- eller 5- eller 6-) etoksykarbonyloksyheksylester)
og (5-lavere alkyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-lavere alkyl-estere (f.eks. (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metyl-, (5-etyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metyl- eller (5-propyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-etylester).
"Halogen" kan omfatte klor, brom og jod.
Foretrukne forestrede karboksygrupper er karboksy-substituert lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksykarbonyl-substituert lavere alkoksykarbonyl, lavere alkanoyloksy-lavere alkoksykarbonyl, høyere alkanoyloksy-lavere alkoksykarbonyl, lavere alkoksykarbonyloksy-lavere alkoksykarbonyl (5-lavere alkyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)-lavere alkoksykarbonyl, ar-lavere alkoksykarbonyl (f.eks. difenyl-lavere alkoksykarbonyl) eller ftalidyloksykarbonyl.
Fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsen med formel
I eller salter derav er nærmere forklart nedenfor:
Forbindelsen med formel I eller et salt eller en ester derav fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel II eller et salt derav med en forbindelse med formel III.
Egnede salter av forbindelsen med formel II omfatter de samme salter med baser som angitt for forbindelsen med formel I.
Denne omsetning utføres normalt i et vanlig oppløsnings-middel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. etylacetat, metylenklorid, kloroform, karbontetraklorid, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dioksan, vann, eddiksyre eller maursyre eller blandinger derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen foretas normalt ved avkjøling til oppvarmning.
Fremgangsmåter for fremstilling av utgangsmaterdalene forklares nærmere nedenfor:
Fremgangsmåte A
Forbindelsen med formel IVb eller et salt derav som kan omsettes videre til forbindelsen med formel II, kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel IVa eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav med en forbindelse med formel V eller et reaktivt derivat ved hydroksygruppen eller et salt derav.
Egnede reaktive derivater ved karboksygruppen i forbindelser med formel IVa er de vanlige derivater som anvendes ved slike reaksjoner, f.eks. syrehalogenider.
Egnede reaktive derivater ved hydroksygruppen i forbindelser med formel V omfatter de forbindelser med formel V hvor hydroksygruppen er substituert med en syrerest så som halogen (f.eks. klor, brom eller jod) eller lignende.
Egnede salter av forbindelsene IVa og IVb omfatter de samme salter som er angitt for forbindelsen med formel I, og egnede salter av forbindelsen med formel V omfatter de samme salter med baser som er angitt for forbindelsen med formel I.
Fremgangsmåte B-l
Forbindelsen med formel VII eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel IV eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav med en forbindelse med formel VI eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav.
Egnede reaktive derivater ved aminogruppen i forbindelser med formel IV omfatter vanlige derivater, f.eks. silylderivater, som er dannet ved omsetning av forbindelsen med formel IV med en silylforbindelse så som trimetylsilylacetamid, bis(trimetyl-silyl)acetamid eller bis(trimetylsilyl)urinstoff, og egnede reaktive derivater av forbindelser med formel VI omfatter syrehalogenider så som syreklorider og syrebromider, som kan fremstilles ved omsetning av diketen og halogen.
Egnede salter av forbindelser med formel IV omfatter de samme salter som angitt for forbindelsene med formel I, og egnede salter av forbindelsene med formel VI og VII omfatter de samme salter med baser som er angitt for forbindelsen med formel I.
Denne omsetning foretas normalt i et vanlig oppløsnings-middel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. vann, aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, benzen, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetyl-formamid, pyridin eller heksametylfosforamid eller blandinger derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen foretas normalt under avkjøling til oppvarmning.
Fremgangsmåte B-2
Forbindelse II eller et salt derav kan fremstilles ved å omsette forbindelse VII eller et salt derav med et nitroseringsmiddel.
Egnede nitroseringsmidler omfatter salpetersyrling og de vanlige derivater derav så som nitrosylhalogenid (f.eks. nitrosylklorid eller nitrosylbromid), alkalimetallnitritter (f.eks. natriumnitritt eller kaliumnitritt) og alkylnitritter (f.eks. butylnitritt, pentylnitritt eller isoamylnitritt).
Hvis det som nitroseringsmiddel anvendes et salt av salpetersyrling eller et alkalimetallsalt derav, foretas omsetningen fortrinnsvis i nærvær av en syre, f.eks. en uorganisk eller organisk syre (f.eks. saltsyre, svovelsyre, maursyre eller eddiksyre).
Denne omsetning kan fortrinnsvis utføres i nærvær av en aktivert metylenforbindelse, f.eks. acetylaceton eller etylacetoacetat.
Omsetningen foretas normalt i et vanlig oppløsningsmiddel som ikke har ugunstig innvirkning på reaksjonen, f.eks. vann, eddiksyre, benzen, metanol, etanol, tetrahydrofuran, metylenklorid eller blandinger derav.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og omsetningen utføres fortrinnsvis i området mellom avkjøling og romtemperatur.
Forbindelsen med formel II for denne omsetning kan omfatte en syn-isomer, en anti-isomer og en blanding derav ved hydroksy-iminogruppen, og slike forbindelser kan representeres ved
delformelen
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk godtagbare salter og estere derav er hittil ukjente og har kraftig antimikrobiell virkning, idet de hemmer vekst av et bredt spekter av patogene mikroorganismer, deriblant grampositive og gramnegative mikroorganismer, og de kan anvendes som antimikrobielle midler, særlig for oral administrering.
Nedenfor er angitt testdata for den urinære utskillelse av en representativ forbindelse med formel I som en illustrasjon av forbindelsenes nyttige virkning.
Urinær utskillelsestest
1) Testmetode
Prøveforbindelsen (100 mg/kg) ble gitt oralt til grupper på hver 3 rotter, og urinprøver ble oppsamlet ved 0 til 24
timer.
2) Prøveforbindelse
A) Pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyimino-acetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksy1at (syn-isomer) (herefter betegnet forbindelse A) B) l-DL-etoksykarbonyloksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (herefter betegnet forbindelse B)
3) Testresultater
Den urinære utskillelse i prosent er angitt i nedenstående tabell:
SAMMENLIGNINGSFORSØK
[I] PRØVEFORBINDELSER
Forbindelse ( X)
Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen: 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
Forbindelser ( C) til ( G)
Sammenligningsforbindelsene (C) til (G) er de som er angitt i redegjørelsen for teknikkens stand. (C) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (D) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-allyloksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (E) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-propargyloksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (F) 7-[2-(2-aminotiazol-4-ylj-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (G) 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,3,4-tiadiazol-2-yltiometyl)-3-cefem-4-karboksylsyre
(syn-isomer)
[II] PRØVEMETODE
En løkkefull av en én-natt gammel kultur av hver prøvestamme i tryptikase-soyavæske (IO<6> levende celler per ml) ble strøket på hjerte-infusjonsagar (HI-agar) inneholdende graderte konsentrasjoner av antibiotika, og minimum hemmende konsentrasjon (MIC) ble uttrykt som pg/ml efter inkubering ved 37°C i 20 timer.
[III] FORSØKSRESULTATER
MIC (pg/ml)
For terapeutisk behandling anvendes forbindelsen med
formel I og de farmasøytisk godtagbare salter og estere derav i form av vanlige farmasøytiske preparater som inneholder disse forbindelser som aktiv bestanddel sammen med farmasøytisk godtagbare bærestoffer, f.eks. organiske eller uorganiske faste eller flytende tilsetningsstoffer som er egnet for administrering oralt, parenteralt eller utvendig. De farmasøytiske preparatene kan være i fast form, f.eks. som tabletter, granuler, pulvere eller kapsler, eller i flytende form, f.eks. som oppløsninger, suspensjoner, siruper, emulsjoner eller safter.
Om nødvendig kan det i de ovennevnte preparater innføres hjelpestoffer, stabilisatorer, fuktemidler og andre vanlig anvendte additiver, f.eks. laktose, sitronsyre, vinsyre, stearinsyre, magnesiumstearat, terra alba, sakkarose, mais-stivelse, talk, gelatin, agar, pektin, jordnøttolje, olivenolje, kakaosmør eller etylenglykol.
Dosen av forbindelsen med formel I som skal administreres, kan variere efter og også avhenge av pasientens alder og tilstand, sykdommens art og typen av forbindelse med formel I, men generelt administreres mengder på mellom 1 mg og ca. 4000 mg eller mer pr. dag til en pasient. En gjennomsnittlig daglig dose på ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg eller 2000 mg av forbindelsen med formel I kan anvendes for behandling av syk-dommer som er forårsaket av patogene mikroorganismer.
Oppfinnelsen belyses nærmere i de nedenstående eksempler,
og i nedenstående "fremstillinger" beskrives fremstilling av utgangsmaterialer:
Fremstilling 1
7,32 g 1-DL-jodety1-etylkarbonat ble på én gang satt til
en oppløsning av 4,52 g 7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre og 4,5 ml 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en i 45 ml N,N-dimetyl-acetamid under isavkjøling. Efter omrøring av blandingen i 45 minutter ved 0-3°C ble reaksjonsblandingen hellet i 200 ml isvann og ekstrahert med 200 ml etylacetat. Den organiske ekstrakt ble vasket med vann og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert til en fjerdedel av sitt opprinnelige volum. Konsentratet ble satt til 2 ml konsentrert saltsyre. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med etylacetat og lufttørret for å gi 2,66 g DL-l-etoksykarbonyloksyetyl-7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid.
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3400, 1775, 1720 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd-dfi): 6 (ppm) = 1,27 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H, d, J=6Hz), 3,93 (2H, m), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 5,0-6,0 (4H, m), 6,7-7,2 (2H, m), 8,0-10,0 <2H, bred m).
Fremstilling 2
150 g benzhydryl-7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid og 189 g trimetylsilylacetamid ble oppløst i 1,5 1 etylacetat, og oppløsningen ble avkjølt til -20°C. Det ble tilsatt 4-bromacetoeddiksyrebromid som var fremstilt fra 39 g diketen og 75 g brom i 200 ml metylenklorid ved -20°C, og blandingen ble omrørt ved -10°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble hellet i en
blanding av 2 1 metyienklorid og 1 1 vann, og den organiske fase ble fraskilt og derefter vasket med vann og vandig natriumklorid. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum ble det resulterende bunnfall vasket med etylacetat og derefter tørket for å gi 171 g benzhydryl-7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat, smeltepunkt 133-137°C (dekomponering)-
IR-spektrum (nujol): vmaks <=> 3270, 1765, 1705, 1650, 1550 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd ~<3g): 6 (ppm) = 3,5-4,5 (6H, m) , 5,2-6,0 (4H, m) , 6,83 (1H, m) , .7,00 (1H, s), 7,45 (10H, m) ,
9,25 (1H, d, J=8Hz) .
Fremstilling 3
Den nedenfor angitte forbindelse ble fremstilt på lignende måte som beskrevet i fremstilling 2: DL-l-etoksykarbonyloksyetyl-7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 1780, 1760, 1270, 1080 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd "dg): 6 (ppm) = 1,27 (3H, t,
J = 7Hz), 1,53 (3H, d, J=6Hz), 3,93 (2H, m), 4,17 (2H, s),
4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,33 (2H, s), 5,0-6,0 (4H, m), 6,5-7,2
(2H, m), 9,17 (1H, d, J=8Hz).
Fremstilling 4
Til en oppløsning av 40 g benzhydryl-7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat i 400 ml metylenklorid og 200 ml eddiksyre ble dråpevis satt en oppløsning av 7,5 g natriumnitritt i 50 ml vann ved en temperatur på mellom -10°C og -5°C, og blandingen ble omrørt ved -5°C i 30 minutter. Efter tilsetning av 7 g urinstoff og omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble 400 ml vann satt til reaksjonsblandingen. Den organiske fasen ble fraskilt, vasket med vann og 10%ig vandig natriumklorid og tørret over magnesiumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet ga et fast stoff som ble tørret i vakuum for å gi 48 g benzhydryl-7-(4-brom-2-hydroksyiminoacetoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat, sm.p. 105-108°C.
IR-spektrum (nujol): v = 3250, 1770, 1705, 1655, 1540 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd ~dg): 6 (ppm) = 3,80 (2H, m),
4,67 (2H, s), 5,2-6,2 (4H, m), 6,80 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,45 (10H, m), 9,42 (1H, d, J=8Hz), 13,20 (1H, s).
Eksempel 1
Til en oppløsning av 48 g benzhydryl-7-(4-brom-2-hydroksy-iminoacetoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat i 200 ml N,N-dimetylacetamid ble satt 7,0 g tiourinstoff ved 5°C, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Efter at reaksjonsblandingen var hellet i 2 1 3%ig vandig natriumhydrogenkarbonat ble 150 g natriumklorid tilsatt. Det utfelte stoff ble isolert ved filtrering og derefter oppløst i en blanding av 200 ml aceton og 500 ml etylacetat. Den fraskilte organiske fase ble vasket med vandig natriumklorid og derefter inndampet. Det erholdte bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med etylacetat og dietyleter og tørret i vakuum for å gi 16,9 g benzhydryl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 133-136°C.
IR-spektrum (nujol): ^ ma] liS = 3200, 1780, 1720, 1670, 1610 cm"<1. >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dfi): 6 (ppm) = 3,75 (2H, m), 5,2-6,1 (4H, m), 6,67 (1H, s), 6,75 (1H, m), 7,00 (1H, s), 7,20
(2H, m), 7,34 (10H, m), 9,50 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 2
De nedenfor angitte forbindelser ble fremstilt på lignende
måte som beskrevet i eksempel 1:
1) DL-l-etoksykarbonyloksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): vmaks <=> 3300, 1780, 1750, 1670 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, t,
J=7Hz), 1,50 (3H, d, J=6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,63 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (1H, d,
J=8Hz), 11,33 (1H, s). 2) tert.butoksykarbonylmetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) IR-spektrum (nujol): ^ ma) liS <=> 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, 1620 cm<_1->3) DL-l-propionyloksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-iminoacetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): vmaks <=> 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, 1630 cm<-1>. 4) pivaioyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyimino-acetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (nujol): v = 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530,
i m&K s
1310, 1220 cm . 5) paImitoyloksynrety1-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-iminoacetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektr-i um (nujol): v in 3. KS <=> 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210 cm" . 6) (5-mety1-2-okso-l,3-diokso1-4-yl)mety1-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR-spektrum (nujol): ^maks <=> 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611 cm<-1. >7) ftalid-3-yl-7-[2-(2-aminotiazdl-4-yl)-2-hydroksyimino-acetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) IR-spektrum (nujol): v = 3200 (bred), 1772 (bred), 1728 (skulder), 1660, 1620 cm~^. 8) karboksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyimino-acetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (nuj<ol>)<:> v = 1765 (bred), 1720, 1660 (bred) cm"<1.>
irici K s
9) natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): vmaks = 3200, 1760, 1660, 1600 cm"<1.>
Eksempel 3
68,5 g benzhydryl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyimino-acetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble satt porsjonsvis til en blanding av 60 ml 2,2,2-trifluoreddiksyre og 60 ml anisol ved 5-7°C, og blandingen ble omrørt ved 5°C i 1 time.
Reaksjonsblandingen ble satt dråpevis til 1,5 1 diisopropyleter, hvorefter bunnfallet ble isolert ved filtrering. Efter opp-løsning i en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml etylacetat ble det ekstrahert med vandig natriumhydrogenkarbonat. Den oppnådde vandige fase ble regulert til en pH-verdi på 5,0 med 1C% saltsyre, vasket med etylacetat og derefter kromatografert på aluminiumoksyd. Det ble foretatt eluering med 3%ig vandig natriumacetat, og de fraksjoner som inneholdt den ønskede forbindelse ble isolert. Efter at pH-verdien var regulert til 6,0
med 10% saltsyre ble den vandige oppløsning igjen kromatografert på aktivt kull. Eluering ble utført med 20%ig vandig aceton, og de isolerte fraksjoner ble inndampet i vakuum og derefter lyofilisert for å gi 14,4 g natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), som ble dekomponert fra 220°C.
IR-spektrum (nujol): v ■ = 3200, 1760, 1660, 1600 cm"1.
ITlclK s NMR-spektrum (D20): 6 (ppm) = 3,67 (2H, s), 5,2-5,7 (3H, m) ,
5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,80 (1H, m), 7,00 (1H, s).
Eksempel 4
22 g 1-DL-jodetyl-etylkarbonat ble satt dråpevis til en opp-løsning av 15 g natrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyimino-acetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 120 ml N,N-dimetylacetamid ved 5-7°C, og blandingen ble omrørt ved 5°C
i 30 minutter. Til reaksjonsblandingen ble satt 200 ml etylacetat, og blandingen ble filtrert. Filtratet ble vasket med vann og vandig natriumkloridoppløsning og ble derefter tørret over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av oppløsningsmidlet ble residuet vasket med etylacetat og tørket i vakuum for å gi 7,4 g DL-l-etoksykarbonyloksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyimino-acetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer),
smeltepunkt 126-130°C.
IR-spektrum (nujol): vmaks = 3300, 1780, 1750, 1670, 1620 cm"<1. >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd ~dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, t,
J=7Hz), 1,50 (3H, d, J=6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,1-6,0 (4H, m), 6,65 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (1H, d,
J=8Hz), 11,33 (1H, s).
Eksempel 5
2,06 g cesiumkarbonat ble satt til en oppløsning av 5 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) i 50 ml N,N-dimetylacetamid ved 25°C.
Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og avkjølt
i isbad. Til denne avkjølte blanding ble det på én gang satt 9,2 g 1-DL-jodetyl-etylkarbonat, og blandingen ble omrørt ved
0-3°C i 40 minutter. Til reaksjonsblandingen ble satt 300 mi etylacetat, hvorefter det ble filtrert. Filtratet ble vasket to ganger med vann og saltvann, behandlet med aktivt kull og tørret over magnesiumsulfat. Efter fjernelse av oppløsnings-midlet i vakuum ble residuet vasket med diisopropyleter og luft-tørket for å gi 4,6 g DL-l-etoksykarbonyloksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]~3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smeltepunkt 126-130°C.
IR-spektrum (nujol): v . = 3300, 1780, 1750, 1670 cm"<1.>
IT13K S
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,17 (3H, t, J=7Hz), I, 50 (3H, d, J=6Hz), 3,75 (2H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 5,1-6,0
(4H, m), 6,63 (1H, s), 6,7-7,3 (4H, m), 9,45 (1H, d, J=8Hz),
II, 33 (1H, s).
Eksempel 6
4,0 g kaliumjodid ble satt til en oppløsning av 1,2 g tert.butylkloracetat i 50 ml N,N-dimetylacetamid, og blandingen ble omrørt i 40 minutter ved romtemperatur. Bunnfallet ble fra-filtrert. Til filtratet ble satt 3,2 g kalium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ved romtemperatur, og blandingen ble om-rørt i 1,5 time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av vann og etylacetat, og blandingens pH-verdi ble regulert til 7,0 med 20%ig vandig kaliumkarbonat-oppløsning. Den fraskilte organiske fase ble vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet for å gi 2,0 g tert.butoksykarbonylmetyl-7- [2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-iminoacetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer). IR-spektrum (nujo<l>)<:> v mak s = 3300, 3170, 1780, 1730, 1665, 1620 cm"<1. >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,43 (9H, s), 3,76 (2H, q, J=18,0Hz), 4,73 (2H, s), 5,24 (1H, d, J=5,0Hz), 5,38
(1H, d, J=ll,0Hz), 5,68 (1H, d, J=18,0Hz), 5,82 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,66 (1H, s), 7,03 (1H, dd, J=ll,0Hz, 18,OHz), 9,46 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 7
1,38 g DL-l-propionyloksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble dannet ved omsetning av 5 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-
hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) med 4,56 g DL-l-brometylpropionat på lignende måte som beskrevet i eksempel 5.
IR-spektrum (nujol): vmaks = 3300, 3200, 1780, 1765, 1720, 1710, 1660, 1630 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,03 (3H, t,
J=7Hz), 1,48 (3H, d, J=6Hz), 2,38 (2H, q, J=7Hz), 3,53 og 3,97
(2H, ABq, J=18Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,4 (1H, d, J=llHz),
5.65 (1H, d, J=18Hz), 5,85 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,67 (1H, s),
6,83 (1H, dd, J=18Hz, 11Hz), 6,93 (1H, q, J=6Hz), 7,1 (2H, bred s), 9,43 (1H, d, J=8Hz), 11,33 (1H, s).
Eksempel 8
1,24 g pivaloyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-iminoacetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble dannet ved omsetning av 3 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-iminoacetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) med 5,05 g jodmetylpivalat på lignende måte som beskrevet i eksempel 5. Smeltepunkt 90-l00°C (dekomponering).
IR-spektrum (nujol): ^maks = 3400, 1785, 1750, 1670, 1615, 1530, 1310, 1220 cm"<1.>
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd ~dg): 6 (ppm) = 1,14 (9H, s),
3,58 og 3,97 (2H, ABq, J=18Hz), 5,24 (1H, d, J=5Hz), 5,39 (1H, d, J=llHz), 5,7-6,0 (3H, m), 5,77 (1H, d, J=17Hz), 6,70 (1H, s),
6,83 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,12 (2H, bred s), 9,49 (1H, d, J = 8Hz) , 16 , 24 (1H, s) .
Eksempel 9
1,86 g palmitoyloksymetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-iminoacetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble dannet ved omsetning av 3 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-iminoacetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) med 4,13 g jodmetylpalmitat på lignende måte som beskrevet i eksempel 5. Smeltepunkt 90-l05°C (dekomponering).
IR-spektrum (nujol): vmakg <=> 3300, 1775, 1670, 1615, 1530, 1305, 1210 cm"<1>.
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,1-1,7 (26H, m), 2,3-2,5 (2H, m), 3,56 og 3,95 (2H, ABq, J=18Hz), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (1H, d, J=llHz), 5,7-6,0 (3H, m), 5,75 (1H, d, J=17Hz), 6.66 (1H, s), 6,7-7,0 (1H, m).
Eksempel 10
Til en oppløsning av 2,0 g kalium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 30 ml N,N-dimetylacetamid ble satt 1,0 g 4-brommetyl-5-metyl-l,3-dioksol-2-on under isavkjøling og under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved samme temperatur i 30 minutter. Den resulterende blanding ble hellet i 200 ml etylacetat, og den organiske oppløsning ble vasket 3 ganger med vann. Den fraskilte organiske fase ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kolonnekromatografi på 50 g silikagel, hvorved man fikk 0,62 g (5-metyl-2-okso-l,3-dioksol-4-yl)metyl-7- [2- (2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyimino-acetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3300, 1812, 1772, 1730, 1668, 1611 cm"<1>. NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 2,17 (3H, s), 3,52, 3,98 (2H, ABq, J=17Hz), 5,15 (2H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,30
(1H, d, J=liHz), 5,63 (1H, d, J=17Hz), 5,76 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,63 (1H, s), 6,83 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 9,42 (1H, d, J=8Hz),
11,3 (1H, s) .
Eksempel 11
1,05 g ftalid-3-yl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-iminoacetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble dannet ved omsetning av 1,0 g kalium-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-viny1-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) med 0,9 g 3-bromftalid på lignende måte som beskrevet i eksempel 10.
IR-spektrum (nujol): vm = 3200 (bred), 1772 (bred), 1728 (skulder), 1660, 1620 cm" .
NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,70 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,43 (1H, d, J=llHz), 5,73 (1H, d, J=17Hz), 5,83
(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,75 (1H, s), 6,7-7,2 (2H, m), 7,66-8,0
(6H, m), 9,87 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 12
5,4 ml trifluoreddiksyre ble satt til en suspensjon av 1,8 g tert.butoksykarbonylmetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-iminoacetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i 4 ml metylenklorid og 1,8 ml anisol ved omgivelsestemperatur, og
blandingen ble omrørt i 2 timer ved samme temperatur. Til den resulterende oppløsning ble satt diisopropyleter, og blandingen ble omrørt. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering og vasket med diisopropyleter. Bunnfallet ble satt til en blanding av etylacetat og vann, og blandingen ble innstilt på pH 7 med 20%ig vandig natriumkarbonatoppløsning under omrøring. Den fraskilte vandige fase ble regulert til pH 2,2 med 10% saltsyre under isavkjøling. Bunnfallet ble isolert ved filtrering, vasket med isvann og tørret over fosforpentoksyd i vakuum, hvorved man fikk 0,73 g karboksymety1-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyimino-acetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nuj<ol>)<:> ^maks = 1765 (bred), 1720, 1660 (bred) cm"<1. >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,76 (2H, q, J=18,0Hz), 4,76 (2H, s), 5,24 (1H, d, J=5,0Hz), 5,37 (1H, d, J=ll,0Hz), 5,86 (1H, d, J=17,0Hz), 7,83 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,69 (1H, s), 6,61-7,67 (3H, m), 9,50 (1H, d, J=8,0Hz).
Eksempel 13
Til en oppløsning av 1 g DL-l-etoksykarbonyloksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i en blanding av 50 ml etylacetat og 2 ml etanol ble satt 0,3 ml konsentrert saltsyre under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 0-3°C. Til oppløsningen ble satt 50 ml diisopropyleter, og det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering, vasket med etylacetat og lufttørret, hvorved man fikk 0,8 g DL-l-etoksykarbonyloksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (syn-isomer).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks = 3100, 1780, 1750, 1640 cm"<1. >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,53 (3H, d, J=6Hz), 3,75 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,0-6,0 (6H, m), 6,83 (1H, s), 6,7-7,2 (2H, m), 9,7 (1H, d, J=8Hz),
12,5 (1H, bred s).
Eksempel 14
Til en oppløsning av 10 g benzhydryl-7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat i en blanding av 70 ml metylenklorid og 25 ml eddiksyre ble dråpevis satt 3,5 ml isoamylnitritt ved en temperatur på mellom -3 og -5°C. Blandingen ble omrørt ved -5°C i 40 minutter, hvorefter det ble tilsatt 4 g acetylaceton og omrørt i 30 minutter ved 5°C. 3 g tiourinstoff ble satt til reaksjonsblandingen, og efter omrøring i 3 timer ble 70 ml etyl-aceat og 100 ml diisopropyleter tilsatt dråpevis. Det oppnådde bunnfall ble isolert ved filtrering og tørret i vakuum for å gi 11,7 g benzhydryl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyimino-acetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat-hydrobromid (syn-isomer).
3 g av dette produkt ble satt porsjonsvis til en blanding av
5 ml 2,2,2-trifluoreddiksyre og 5 ml anisol ved 5-7°C. Efter om-røring i 1 time ved 5°C ble reaksjonsblandingen satt dråpevis til 150 ml diisopropyleter. Det oppnådde bunnfall ble isolert ved filtrering og oppløst i en blanding av 10 ml tetrahydrofuran og
10 ml etylacetat.
Den organiske fasen ble ekstrahert med vandig natriumhydrogenkarbonat. Den vandige ekstrakt ble vasket med etylacetat idet en pH-verdi på 5 ble opprettholdt, og ble derefter regulert til pH 2,2 med 10% saltsyre. Denne oppløsning ble omrørt i 1 time ved 0°C, og de erholdte krystaller ble isolert ved filtrering og tørret i vakuum for å gi 0,79 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksy1-syre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujo<l>)<:> v , = 3300, 1780, 1665, 1180, 1130 cm"<1.>
rn a k s
Eksempel 15
Til en oppløsning av 15 g benzhydryl-7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat i en blanding av 100 ml metylenklorid og 30 ml eddiksyre ble dråpevis satt en oppløsning av 2,8 g natriumnitritt i 5 ml vann ved en temperatur på mellom -lo og -15°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 40 minutter ved -5°C, hvorefter det ble tilsatt 4 g acetylaceton og derefter omrørt i ytterligere 15 minutter ved omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av 200 ml vann og 200 ml metylenklorid, og den organiske fase ble fraskilt og vasket med vann. Oppløsningen ble inndampet, og residuet ble oppløst i 40 ml N,N-dimetylacetamid. Til denne oppløsning ble satt 3,4 g tiourinstoff, og blandingen ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og hellet i en blanding av 150 ml tetrahydrofuran, 300 ml etylacetat og 300 ml vann. Blandingen ble regulert til pH 6,0 med 20%ig vandig natriumhydroksyd. Den fraskilte organiske fase ble vasket suksessivt med 20%ig vandig natriumklorid og tørret over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon i vakuum, og bunnfallet ble isolert ved filtrering og vasket med etylacetat og diisopropyleter. Dette bunnfall ble tørret i vakuum, hvorved man fikk 8,5 g benzhydryl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) .
IR-spektrum (nujol): v maj, cs = 3200, 1780, 1720, 1670, 1610 cm"<1.>
Eksempel 16
Til en oppløsning av 5 g benzhydryl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2- hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) i en blanding av 20 ml anisol og 5 ml eddiksyre ble satt dråpevis 5 ml bortrifluorideterat ved 10°C. Efter omrøring i 20 minutter ved 10°C ble reaksjonsblandingen hellet i en blanding av 100 ml tetrahydrofuran, 100 ml etylacetat og 100 ml vann og derefter regulert til pH 6,0 med 20%ig vandig natriumhydroksyd. Den resulterende vandige fase ble fraskilt og vasket med etylacetat mens pH-verdien ble holdt på 6,0. Denne oppløsning ble underkastet kromatografi på aluminiumoksyd. De fraksjoner som ble eluert med 3%ig vandig natriumacetat ble isolert og regulert til pH 4,0 med 10% saltsyre. Denne oppløsning ble videre kromatografert på en ikke-ionisk adsorpsjonsharpiks "Diaion"
HP-20 (Mitsubishi Chemical Industries). De fraksjoner som ble eluert med 20%ig vandig aceton ble isolert, inndampet i vakuum og regulert til pH 2,0 med 10% saltsyre. Det resulterende bunnfall ble isolert ved filtrering og tørret i vakuum, hvorved man fikk 1,23 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3- vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer).
IR-spektrum (nujo<l>)<:><v>maks <=> 3300, 1780, 1665, 1180, 1130 cm"<1. >NMR-spektrum (dimetylsulfoksyd -dg): 6 (ppm) = 3,76 (2H, ABq, J=18Hz), 5,2-6,0 (4H, m), 6,73 (1H, s), 6,8-7,50 (3H, m), 9,5
(1H, d, J=8Hz), 11,4 (1H, bred s).
Eksempel 17
1) 1 kg benzhydryl-7-amino-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid og 1,46 kg 1,3-bis(trimetylsilyl)urinstoff ble opp-løst i 8 1 tetrahydrofuran, og blandingen ble avkjølt til -20°C. Til denne oppløsning ble satt 4-bromacetoacetylbromid som var
fremstilt fra 224 mi diketen og 147 ml brom i metylenklorid ved -20°C, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -15°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av 12 1 etylacetat og 6 1 vann. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med vandig natriumklorid og derefter inndampet i vakuum. Det oppnådde bunnfall ble omrørt i 10 1 diisopropyleter i 1 time ved 0°C, og de erholdte krystaller ble isolert ved filtrering og tørret i vakuum, hvorved man fikk 1,27 kg benzhydryl-7-(4-bromaceto-acetamido) -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat, smeltepunkt 133-137°C (dekomponering). 2) Tii en oppløsning av 500 g benzhydryl-7-(4-bromacetoacetamido)-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat i en blanding av 4,5 1 metylenklorid og 1,7 1 eddiksyre ble dråpevis satt en oppløsning av 93,2 g natriumnitritt i 450 ml vann ved en temperatur på mellom -15 og -22°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 7 minutter ved -15°C, hvorefter det ble tilsatt 117 g etylacetoacetat og derefter omrørt i 5 minutter ved omgivelsestemperatur.
Reaksjonsblandingen ble vasket 2 ganger med hver gang 6 1 vann og med 6 1 av en vandig natriumkloridoppløsning. Til den fraskilte, organiske fase ble satt 82,2 g tiourinstoff oppløst i 1 1 N,N-dimetylacetamid, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 36°C. Efter fjernelse av metylenkloridet i vakuum ble den som residuum erholdte olje hellet i en blanding av 3,5 1 tetrahydrofuran, 7 1 etylacetat og 4 1 isvann. Denne blanding ble regulert til pH 6,0 med l0%ig vandig natriumhydroksyd. Den fraskilte organiske fase ble vasket 2 ganger med hver gang 4 1 vann og med vandig natriumkloridoppløsning. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon i vakuum, og de som residuum erholdte krystaller ble omrørt i en blanding av 1,6 1 etylacetat og 2,4 1 diisopropyl-
eter i 1 time ved 0°C. De erholdte krystaller ble isolert ved filtrering, hvorved man fikk 394,5 g benzhydryl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-vinyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer).
IR-spektrum (nujol): vmaks = 3200, 1780, 1720, 1670, 1610 cm"<1>.
Eksempel 18
1,12 g DL-l-acetoksyetyl-7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-iminoacetamido] -3-vinyi-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) ble oppnådd ved omsetning av 5 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-hydroksy-iminoacetamido] -3-vinyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer)
med 3,42 g DL-l-brometylacetat i nærvær av 2,04 g cesiumkarbonat på lignende måte som beskrevet i eksempel 5.
IR-spektrum (nujol): v maKv. s = 3300, 1780, 1760, 1670, 1210 cm"<1.>
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en ny terapeutisk
aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse med formelen
eller et farmasøytisk godtagbart salt derav eller en farmasøytisk godtagbar ester derav,
karakterisert ved at en forbindelse med formelen
hvor R<2> er karboksy eller en forestret karboksygruppe, og
X er halogen,
eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med formelen
hvorefter en eventuell beskyttelsesgruppe i den oppnådde forbindelse fjernes, og eventuelt omdannes en oppnådd forbindelse inneholdende en karboksygruppe til en farmasøytisk godtagbar ester og/eller en oppnådd forbindelse inneholdende en fri aminogruppe eller karboksygruppe omdannes til et farmasøytisk godtagbart salt derav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42897082A | 1982-09-30 | 1982-09-30 | |
| GB838323034A GB8323034D0 (en) | 1983-08-26 | 1983-08-26 | 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO833531L NO833531L (no) | 1984-04-02 |
| NO160080B true NO160080B (no) | 1988-11-28 |
| NO160080C NO160080C (no) | 1989-03-08 |
Family
ID=26286799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO833531A NO160080C (no) | 1982-09-30 | 1983-09-29 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0105459B1 (no) |
| JP (1) | JPH0657713B2 (no) |
| KR (1) | KR910003118B1 (no) |
| AT (1) | AT381497B (no) |
| AU (1) | AU576735B2 (no) |
| CA (1) | CA1206956A (no) |
| CH (1) | CH657857A5 (no) |
| DE (1) | DE3379463D1 (no) |
| DK (1) | DK162718C (no) |
| ES (2) | ES8600309A1 (no) |
| FI (1) | FI74971C (no) |
| FR (1) | FR2533926B1 (no) |
| GB (1) | GB2127812B (no) |
| GR (1) | GR79674B (no) |
| HU (1) | HU190166B (no) |
| IE (1) | IE56046B1 (no) |
| IT (1) | IT1173673B (no) |
| MY (1) | MY8700874A (no) |
| NO (1) | NO160080C (no) |
| PH (1) | PH20022A (no) |
| PT (1) | PT77426B (no) |
| SG (1) | SG61387G (no) |
| SU (1) | SU1309911A3 (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4609730A (en) * | 1982-11-22 | 1986-09-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities |
| US4708955A (en) * | 1985-06-24 | 1987-11-24 | Bristol-Myers Company | 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof |
| US4935508A (en) * | 1988-08-23 | 1990-06-19 | Bristol-Myers Company | Process for cephem prodrug esters |
| DE4037841A1 (de) * | 1990-11-28 | 1992-06-04 | Bayer Ag | Neue 3-substituierte cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| ES2175167T3 (es) * | 1995-12-27 | 2002-11-16 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Procedimiento para la preparacion de cefdinir. |
| JP4544692B2 (ja) * | 2000-04-13 | 2010-09-15 | 大塚化学株式会社 | ３−ビニル−セフェム化合物の製造方法 |
| KR100451672B1 (ko) * | 2001-06-05 | 2004-10-08 | 한미약품 주식회사 | 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를이용한 세프디니르의 제조방법 |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| CN101481383B (zh) * | 2008-12-31 | 2012-01-11 | 杭州奥默医药技术有限公司 | 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法 |
| TR201000686A1 (tr) | 2010-01-29 | 2011-08-22 | B�Lg�� Mahmut | Bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde suda çözünebilir sefdinir ve klavulanik asit formülasyonları.@ |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5444695A (en) * | 1977-09-13 | 1979-04-09 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 3,7-disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid and its salt and their preparation |
| FR2461713A1 (fr) * | 1979-07-19 | 1981-02-06 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes substituees derivees de l'acide 7-(2-amino 4-thiazolyl) acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| ZA806977B (en) * | 1979-11-19 | 1981-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| US4409214A (en) * | 1979-11-19 | 1983-10-11 | Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. | 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof |
| EP0037380B1 (en) * | 1980-03-28 | 1984-09-12 | BIOCHEMIE Gesellschaft m.b.H. | New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production |
| JPS58986A (ja) * | 1981-05-07 | 1983-01-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | セフェム化合物 |
| JPS58135894A (ja) * | 1982-01-22 | 1983-08-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ７―置換ブチルアミド―３―ビニルセファロスポラン酸誘導体 |
-
1983
- 1983-09-19 DK DK427083A patent/DK162718C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-20 AU AU19277/83A patent/AU576735B2/en not_active Expired
- 1983-09-21 FI FI833370A patent/FI74971C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-23 GB GB08325572A patent/GB2127812B/en not_active Expired
- 1983-09-27 AT AT0342783A patent/AT381497B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-27 IE IE2273/83A patent/IE56046B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1983-09-28 GR GR72557A patent/GR79674B/el unknown
- 1983-09-28 CH CH5257/83A patent/CH657857A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-28 EP EP83109661A patent/EP0105459B1/en not_active Expired
- 1983-09-28 DE DE8383109661T patent/DE3379463D1/de not_active Expired
- 1983-09-29 HU HU833401A patent/HU190166B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 CA CA000437938A patent/CA1206956A/en not_active Expired
- 1983-09-29 FR FR8315515A patent/FR2533926B1/fr not_active Expired
- 1983-09-29 IT IT23064/83A patent/IT1173673B/it active
- 1983-09-29 PT PT77426A patent/PT77426B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-09-29 ES ES526091A patent/ES8600309A1/es not_active Expired
- 1983-09-29 SU SU833649764A patent/SU1309911A3/ru active
- 1983-09-29 NO NO833531A patent/NO160080C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-09-30 KR KR1019830004669A patent/KR910003118B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-02-23 PH PH30289A patent/PH20022A/en unknown
-
1985
- 1985-05-10 ES ES543013A patent/ES8800235A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-04-17 JP JP62095698A patent/JPH0657713B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-30 SG SG613/87A patent/SG61387G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY874/87A patent/MY8700874A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3275626A (en) | Penicillin conversion via sulfoxide | |
| DE2727753C2 (no) | ||
| DE3212900C2 (no) | ||
| JPH02177A (ja) | セファロスポリン系抗生物質の製造用中間体 | |
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| FI65623C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiv (6r 7r)-3-karbamoyloximetyl-7-(2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido)-cef-3-em-4-karboxylsyra samt dennas icke-giftiga salter | |
| SK278845B6 (sk) | D-2-aminoacyl-3-(z)-propenylcefalosporínové derivá | |
| NO160080B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av en ny terapeutisk aktiv syn-isomer av en 3-vinyl-3-cefem-forbindelse og farmasoeytisk godtagbare salter og estere derav. | |
| CH617202A5 (no) | ||
| CH632513A5 (de) | Verfahren zur herstellung von ungesaettigten derivaten der 7-acylamido-3-cephem-4-carbonsaeure. | |
| US4496562A (en) | 7-Substituted-3-cephem-4-carboxylic acid esters | |
| SE444683B (sv) | Syn-isomerer av 3-substituerade 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyraforeningar och farmaceutiska kompositioner till anvendning mot gram-positiva och gram-negativa bakterier | |
| Van Heyningen et al. | Chemistry of cephalosporins. XII. Configuration of the carboxyl group in. DELTA. 2-cephalosporins | |
| EP0163190A2 (de) | Beta-Lactamantibiotika, Verfahren zu deren Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel oder Wachstumsförderer in der Tieraufzucht oder als Antioxidantien | |
| US5462935A (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
| US4609654A (en) | Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE2360620C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von lactolartigen Cephalosporinen | |
| Webber et al. | Chemistry of cephalosporin antibiotics. 28. Preparation and biological activity of 3-(substituted) vinyl cephalosporins | |
| Wheeler et al. | Orally active esters of cephalosporin antibiotics. Synthesis and biological properties of acyloxymethyl esters of 7-(D-2-amino-2-phenylacetamido)-3-[5-methyl-(1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| US3842077A (en) | Cephalosporanic acid derivatives | |
| US3522250A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
| DE2336344A1 (de) | Penicillin- und cephalosporin-rsulfoxide, ihre salze und ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| US4271172A (en) | 6-Amino-spiro[penam-2,4'-piperidine]-3-carboxylic acids, antibacterial compositions thereof and method of use thereof | |
| CH634326A5 (de) | 2-hydroxyiminoacetamido-cephemcarbonsaeuren und ihre herstellung. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |
Free format text: EXPIRED IN SEPTEMBER 2003 |