CN101481383B - 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法 - Google Patents

头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101481383B
CN101481383B CN2008101642113A CN200810164211A CN101481383B CN 101481383 B CN101481383 B CN 101481383B CN 2008101642113 A CN2008101642113 A CN 2008101642113A CN 200810164211 A CN200810164211 A CN 200810164211A CN 101481383 B CN101481383 B CN 101481383B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cefdinir
drip
acid
stirring
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2008101642113A
Other languages
English (en)
Other versions
CN101481383A (zh
Inventor
漆又毛
揭清
张冯敏
余葆春
余美平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hangzhou Adamerck Pharmlabs Inc
Original Assignee
HANGZHOU AOMO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HANGZHOU AOMO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd filed Critical HANGZHOU AOMO MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority to CN2008101642113A priority Critical patent/CN101481383B/zh
Publication of CN101481383A publication Critical patent/CN101481383A/zh
Priority to JP2011542657A priority patent/JP5771152B2/ja
Priority to KR1020117017402A priority patent/KR101577488B1/ko
Priority to MX2011007006A priority patent/MX2011007006A/es
Priority to RU2011133302/04A priority patent/RU2531276C2/ru
Priority to PCT/CN2009/076164 priority patent/WO2010075765A1/zh
Priority to EP09836052.2A priority patent/EP2385054B1/en
Priority to US13/172,907 priority patent/US8329895B2/en
Priority to ZA2011/05542A priority patent/ZA201105542B/en
Application granted granted Critical
Publication of CN101481383B publication Critical patent/CN101481383B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Abstract

本发明提供一类头孢地尼酸式复盐，通过将头孢地尼与酸和碱金属元素或铵(包括氨)化合物反应或与酸式盐反应而得。当酸或酸式盐为硫酸根时，得到头孢地尼硫酸复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到头孢地尼磷酸复盐。本发明方法，设计合理，工艺稳定，生产可行性好。本发明提供的头孢地尼酸式复盐，具有溶解度好、生物利用度高等明显的优势，可制成口服固体制剂和注射剂，进一步发挥头孢地尼抗菌谱广、活性强、药效好的特点。本发明具有以下结构通式：

Description

头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法
技术领域
本发明属化合物制备，涉及头孢地尼酸式复盐及制备方法和作用。
背景技术
头孢地尼(cefdinir)是日本藤泽公司于1988年首次合成的第三代口服头孢菌素，是通过对头孢克肟的结构进行改造而来的，在头孢菌素母环C位上引入乙烯基，增加了口服吸收率；其侧链上的羟氨基、氨噻基，不仅增强了对革兰阴性菌的抗菌活性和对β-内酰胺酶的稳定性，而且增强了对革兰阳性球菌，尤其是金黄色葡萄球菌的抗菌活性。本品制剂于1991年12月首次在日本上市，商品名为Cefzon；1997年12月获美国FDA批准在美国上市，商品名为Omnicef，美国药典1998年已预收载；1999年在韩国上市；天津市中央药有限公司和天津药物研究院合作多年，共同研究开发了头孢地尼的生产合成技术，其胶囊剂商品名为世扶尼，2001在国内上市。制剂有胶囊和颗粒剂。
头孢地尼抗菌谱广，活性强，耐药性好，是一个非常优秀的三代类头孢菌素。但它有个很大的缺陷就是溶解度小，并且生物利用度比较低。原研厂的头孢地尼胶囊剂的生物利用度只有16-20％，液体混悬剂也只有25％。生物利用度低不仅造成药品资源的浪费，多余的抗生素也会造成肠道菌群紊乱，导致腹泻等胃肠道副作用。另外头孢地尼不溶于水，无法直接制成注射剂。
头孢地尼口服生物利用度也低，又不溶于水，为此国内外很多研究者进行了不懈的努力，公开了很多专利。因头孢地尼结构中含有羧酸和氨基，所以既可以成为碱式盐，也可以成为酸式盐。
CN1415615公开了头孢地尼钠及制备方法；CN1251590头孢地尼公开了二环己基胺形成的盐；CN1512996公开了结晶盐为硫酸或甲磺酸头孢地尼；US4559334公开了头孢地尼盐包括：钠、钾、钙、镁、铵、有机铵、盐酸、硫酸、溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟醋酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯甲磺酸、精氨酸、天门冬氨酸、谷氨酸；KR20070088757公开了头孢地尼铯盐制备及其对头孢地尼纯化的作用；DE60311869公开了头孢地尼磷酸盐制备及其对头孢地尼纯化的作用。
有专利报道头孢地尼碱式盐稳定性不好。
上述专利中头孢地尼成盐的目的很大一部分只是作为纯化头孢地尼的一种方式，全世界至今未见有任何头孢地尼酸式盐、碱式盐原料和制剂申报和上市。
发明内容
本发明的目的在于提供一类头孢地尼酸式复盐，具有以下结构通式：
Figure G2008101642113D00021
其中：
M为Na+(钠离子)，K+(钾离子)，NH4+(铵离子)、Cs+(铯离子)中的一种。
Y为8O42-(硫酸根)时，m＝1，则n＝1；m＝0.5，则n＝1.5。
Y为PO42-(磷酸根)时，m＝1，n＝2。
本发明的另一个目的是提供所述头孢地尼酸式复盐的制备方法，通过以下步骤实现：将头孢地尼与酸和碱金属元素或铵(包括氨)化合物反应或与酸式盐反应而得。当酸或酸式盐为硫酸根时，得到头孢地尼硫酸复盐，当酸或酸式盐为磷酸根时，得到头孢地尼磷酸复盐。
所述头孢地尼硫酸复盐的制法为①头孢地尼与等摩尔的硫酸混合后，再加入与头孢地尼摩尔比为0.5∶1或1∶1的碱金属元素化合物，反应完全后，浓缩，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼硫酸(1或1.5)氢(1或0.5)钠复盐或头孢地尼硫酸(1或1.5)氢(1或0.5)钾复盐或头孢地尼硫酸(1或1.5)氢(1或0.5)铯复盐。②头孢地尼与等摩尔的硫酸混合后，再加入与头孢地尼摩尔比为0.5∶1或1∶1的醋酸铵、氨气或氨水，反应完全后，浓缩，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼硫酸(1或1.5)氢(1或0.5)铵复盐。③头孢地尼与等摩尔的硫酸氢钠或硫酸氢钾或硫酸氢铵混合，反应完全后，浓缩，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼硫酸的复盐。
头孢地尼硫酸的复盐为如下结构中的一种：
Figure G2008101642113D00031
Figure G2008101642113D00041
所述头孢地尼磷酸二氢复盐的制法为①头孢地尼与等摩尔的磷酸混合后，再加入与头孢地尼等摩尔的碱金属元素化合物，反应完全后，浓缩，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼磷酸二氢钠复盐或头孢地尼磷酸二氢钾复盐或头孢地尼磷酸二氢铯复盐。②头孢地尼与等摩尔的磷酸混合后，再加与头孢地尼等摩尔的氨气或氨水或醋酸铵，反应完全后，浓缩，加乙醚析晶，过滤，将固体干燥，即得头孢地尼磷酸二氢铵复盐。③头孢地尼与等摩尔的磷酸二氢钠或磷酸二氢钾或磷酸二氢铵混合，反应完全后，浓缩，加乙醚析晶，析出固体过滤，将固体干燥，即得头孢地尼磷酸二氢钠或头孢地尼磷酸二氢钾或头孢地尼磷酸二氢铵复盐。
得到的头孢地尼磷酸二氢复盐为如下结构中的一种：
Figure G2008101642113D00042
头孢地尼磷酸二氢钠复盐
Figure G2008101642113D00051
头孢地尼磷酸二氢钾复盐
头孢地尼磷酸二氢铵复盐
Figure G2008101642113D00053
头孢地尼磷酸二氢铯复盐
上述头孢地尼酸式复盐制备过程中所用的碱金属元素化合物包括：甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种。
所述的铵(包括氨)化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种。
头孢地尼硫酸复盐包括(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸氢钠、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸氢钾、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸氢铵和(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸氢铯的复盐；头孢地尼硫酸复盐还包括(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸3/2氢1/2钠、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸3/2氢1/2钾、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸3/2氢1/2铵、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸硫酸3/2氢1/2铯的复盐；
头孢地尼磷酸二氢复盐包括(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸二氢钠、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸二氢钾、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸二氢铵、(-)-(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基-乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸磷酸二氢铯的复盐。
上述头孢地尼硫酸复盐、头孢地尼磷酸二氢复盐稳定性好，溶解度明显增大，生物利度显著提高。可选择口服给药和注射给药二种途径。
本发明新化合物溶点不明，均在203℃以上开始变黄，270℃以上开始颜色加深，变成褐色，303℃未消失。这与CN1415615A中的头孢地尼钠不同，该权利中的化合物160℃左右变黄，190℃左右变黑而分解。本发明新化合物稳定性明显提高。
头孢地尼抗菌谱较广，对革兰氏阳性和阴性细菌均有较好的抗菌作用，对粘膜炎莫拉氏菌、肺炎克雷伯氏菌、变形菌、大肠埃希氏菌和革兰氏阳性菌等引起的呼吸系统感染、泌尿系感染及皮肤软组织感染均有较好的治疗效果；另外，头孢地尼对β-内酰胺酶高度稳定，对一些产酶的细菌也有较好的抗菌作用。本发明涉及硫酸头孢地尼复合盐，因其水溶性好，可制成口服固体制剂和注射剂。
本发明提供的头孢地尼酸式复盐未见任何报道，未见与已公布的专利有重叠。本发明所述的制备方法，工艺稳定，生产可行性好。本发明所述的化合物具有溶解度好、生物利用度高等明显的优势。在临床上可进一步发挥头孢地尼抗菌谱广、活性强、药效好的特点。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。不能用其任何形式对本发明进行限制。
实施例1
称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入0.273g甲醇钠，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥，即得头孢地尼硫酸氢钠。得率98％，含量98.5％，纯度≥99％。
实施例2
称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入0.1365g甲醇钠，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸1.5氢0.5钠。得率98.1％，含量98.4％，纯度≥99％。
实施例3
称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；取硫酸0.496g，用无水丙酮10ml稀释成硫酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入0.355g甲醇钾，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收丙酮，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢钾。得率97％，含量98.1％，纯度≥99％。
实施例4
称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；取硫酸0.496g，用无水丙酮10ml稀释成硫酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入0.1775g甲醇钾，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收丙酮，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即头孢地尼硫酸1.5氢0.5钾。得率96.5％，含量97.1％，纯度≥99％。
实施例5
称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水甲醇10ml稀释成硫酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，密封条件慢慢通入0.086g氨，密封反应15分钟，停止反应，30℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加正己烷析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铵。得率96.4％，含量98.6％，纯度≥99％。
实施例6
称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，密封条件慢慢通入0.043g氨，密封反应15分钟，停止反应，30℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸1.5氢0.5铵。得率96.7％，含量97.7％，纯度≥99％。
实施例7
称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸氢钠0.516g，用无水乙醇30ml混匀，缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢钠。得率97％，含量98.4％，纯度≥99％。
实施例8
称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取硫酸氢钾0.689g，用无水甲醇30ml混匀，缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，停止反应，35℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢钾。得率97％，含量98％，纯度≥99％。
实施例9
称量2.0g头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取硫酸氢铵0.582g，用无水甲醇30ml混匀，缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，停止反应，35℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铵。得率98％，含量98.7％，纯度≥99％。
实施例10
称量2.0g头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入0.273g甲醇钠，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率96％，含量98.5％，纯度≥99％。
实施例11
称量2.0g头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入0.355g甲醇钾，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率96.8％，含量98.7％，纯度≥99％。
实施例12
称量2.0g头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水丙酮10ml稀释成磷酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，密封条件慢慢通入0.086g氨，密封反应25分钟，停止反应，30℃减压回收丙酮，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铵。得率92.4％，含量98.6％，纯度≥99％。
实施例13
称量2.0g头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸二氢钠0.607g，用无水甲醇40ml混匀，缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，停止反应，35℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加正己烷析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率96.8％，含量98.7％，纯度≥99％。
实施例14
称量2.0g头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20mlDMF、混匀；称取磷酸二氢钠0.607g，用DMF40ml混匀，缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，停止反应，35℃减压回收DMF，浓缩，用滴液漏斗滴加正己烷析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率96.7％，含量97.5％，纯度≥99％。
实施例15
称量2.0g头孢地尼，投入100mll反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸二氢钾0.688g，用无水乙醇30ml混匀，缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率93.6％，含量98.7％，纯度≥99％。
实施例16
称量2.0g头孢地尼，投入100mll反应瓶中，再加入20mlDMSO混匀；称取磷酸二氢钾0.688g，用DMSO30ml混匀，缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，停止反应，35℃减压回收DMSO，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率95.4％，含量97.2％，纯度≥99％。
实施例17
称量2.0g头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸二氢铵0.582g，用无水乙醇30ml混匀，缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铵。得率96.4％，含量98.7％，纯度≥99％。
实施例18
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔乙醇钠，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥，即得头孢地尼硫酸氢钠。得率98.2％，含量98.3％，纯度≥99％。
实施例19
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入2.53毫摩尔丙醇钾，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸3/2氢1/2钾。得率98.3％，含量98.8％，纯度≥99％。
实施例20
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；取硫酸0.496g，用无水丙酮10ml稀释成硫酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丁醇铯，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收丙酮，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铯。得率97.3％，含量98.5％，纯度≥99％。
实施例21
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；取硫酸0.496g，用无水丙酮10ml稀释成硫酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入2.53毫摩尔异丙醇钾，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收丙酮，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即头孢地尼硫酸1.5氢0.5钾。得率96.5％，含量97.1％，纯度≥99％。
实施例22
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水甲醇10ml稀释成硫酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，密封条件慢慢通入2.53毫摩尔氨水，密封反应15分钟，停止反应，30℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加正己烷析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铵。得率96.4％，含量98.6％，纯度≥99％。
实施例23
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔特丁醇钠，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥，即得头孢地尼硫酸氢钠。得率98.6％，含量97.3％，纯度≥99％。
实施例24
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入2.53毫摩尔醋酸钾，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸1.5氢0.5钾。得率95.3％，含量97.8％，纯度≥99％。
实施例25
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；取硫酸0.496g，用无水丙酮10ml稀释成硫酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丙酸铯，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收丙酮，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铯。得率96.3％，含量98.4％，纯度≥99％。
实施例26
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；取硫酸0.496g，用无水丙酮10ml稀释成硫酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入2.53毫摩尔异丙酸钠，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收丙酮，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即头孢地尼硫酸1.5氢0.5钠。得率96.5％，含量97.1％，纯度≥99％。
实施例27
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml浓缩瓶，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到上述头孢地尼溶液中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔特丁酸钠，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥，即得头孢地尼硫酸氢钠。得率96.6％，含量96.7％，纯度≥99％。
实施例28
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔乙醇钠，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率96.8％，含量97.5％，纯度≥99％。
实施例29
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丙醇钾，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率97.3％，含量96.5％，纯度≥99％。
实施例30
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水丙酮，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水丙酮10ml稀释成磷酸的无水丙酮溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，慢慢加入5.06毫摩尔氨水，密封反应25分钟，停止反应，30℃减压回收丙酮，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铵。得率95.4％，含量96.6％，纯度≥99％。
实施例31
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丁醇铯，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铯。得率96.8％，含量97.5％，纯度≥99％。
实施例32
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔异丙醇钾，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率97.5％，含量97.3％，纯度≥99％。
实施例33
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔特丁醇钠，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率98.1％，含量97.6％，纯度≥99％。
实施例34
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔醋酸钾，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率93.6％，含量96.3％，纯度≥99％。
实施例35
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔醋酸钠，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率92.6％，含量97.3％，纯度≥99％。
实施例36
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔特丙酸钠，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率95.2％，含量98.6％，纯度≥99％。
实施例37
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丁酸钾，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率92.6％，含量98.3％，纯度≥99％。
实施例38
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丁酸铯，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铯。得率92.6％，含量97.3％，纯度≥99％。
实施例39
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔特氢氧化钠，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钠。得率97.2％，含量96.2％，纯度≥99％。
实施例40
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔氢氧化钾，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢钾。得率90.6％，含量97.7％，纯度≥99％。
实施例41
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.4966g，用无水甲醇10ml稀释成磷酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔氢氧化铯，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铯。得率89.6％，含量98.3％，纯度≥99％。
实施例42
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取硫酸5.06毫摩尔，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔特氢氧化钠，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢钠。得率96.2％，含量98.5％，纯度≥99％。
实施例43
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；取硫酸5.06毫摩尔，用无水甲醇10ml稀释成硫酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔氢氧化钾，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢钾。得率90.6％，含量97.7％，纯度≥99％。
实施例44
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；取硫酸5.06毫摩尔，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔氢氧化铯，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铯。得率87.6％，含量98.7％，纯度≥99％。
实施例45
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水甲醇，搅拌、混匀；取硫酸5.06毫摩尔，用无水甲醇10ml稀释成硫酸的无水甲醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔醋酸铵，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铵。得率91.6％，含量98.7％，纯度≥99％。
实施例46
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；取硫酸5.06毫摩尔，用无水乙醇10ml稀释成硫酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔丙酸铵，反应15分钟，停止反应，40℃减压回收甲醇，浓缩，用滴液漏斗滴加石油醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼硫酸氢铵。得率89.6％，含量98.1％，纯度≥99％。
实施例47
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔醋酸铵，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铵。得率94.2％，含量97.6％，纯度≥99％。
实施例48
5.06毫摩尔头孢地尼，投入100ml反应瓶中，再加入20ml无水乙醇，搅拌、混匀；称取磷酸0.496g，用无水乙醇10ml稀释成磷酸的无水乙醇溶液，在冰浴下缓慢滴加到反应瓶中，待溶液澄清后，加入5.06毫摩尔醋酸铵，反应15分钟，停止反应，35℃减压回收乙醇，浓缩，用滴液漏斗滴加乙醚析晶，边搅边滴，析出固体、过滤，干燥即得头孢地尼磷酸二氢铵。得率89.2％，含量98.6％，纯度≥99％。
实施例49
按中国药典2005版溶解度名词术语解释，本发明新化合物在水的溶解度见表1，头孢地尼难溶于水，本发明所述的化合物溶解度提高了100倍以上。
表1
  序号   新化合物   溶解度
  1   头孢地尼硫酸1.5氢0.5钠   溶解
  2   头孢地尼硫酸1.5氢0.5钾   溶解
  3   头孢地尼硫酸1.5氢0.5铵   溶解
  4   头孢地尼硫酸氢钠   微溶
  5   头孢地尼硫酸氢钾   微溶
  6   头孢地尼硫酸氢铵   微溶
  7   头孢地尼磷酸二氢钠   微溶
  8   头孢地尼磷酸二氢钾   微溶
  9   头孢地尼磷酸二氢铵   微溶
实施例50
生物利用度试验，采用beagle犬，雌雄各半，体重10kg，禁食12h，不禁水；对照组用头孢地尼上市品胶囊剂。将本发明药物直接套成胶囊(以头孢地尼计均为200mg)灌胃，灌胃后约3小时进食，分别在灌胃后0h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h、4h、6h、8h和10h静脉采血约0.5mL，测定头孢地尼血药浓度，结果见表。说明本发明所述的化合物比上市制剂的头孢地尼生物利用度提高了20％以上，最好的提高了156％。
表2本发明化合物与头孢地尼胶囊生物利用度比较
  药物   Cmax(μg/ml)   达峰时间(h)   AUC(0-10)(μg·h/ml)   生物利用度提高百分数
  上市品胶囊   21.80   3   102.11   /
  头孢地尼硫酸氢钠   65.43   3   255.27   149％
  头孢地尼硫酸1.5氢0.5钠   50.23   3   239.96   135％
  头孢地尼硫酸氢钾   54.13   2.5   261.41   156％
  头孢地尼硫酸1.5氢0.5钾   47.65   3   213.40   109％
  头孢地尼硫酸氢铵   43.63   3   202.18   98％
  头孢地尼硫酸1.5氢0.5铵   34.12   2.5   160.31   57％
  头孢地尼磷酸二氢钠   27.28   2.5   123.55   20％
  头孢地尼磷酸二氢钾   30.37   3   152.15   49％

Claims (2)

1.一类头孢地尼酸式复盐，具有以下结构通式：
Figure FSB00000619970300011
其中：
M为Na+、K+、NH4 +或Cs+中的一种，
Y为SO42-时，m＝1，则n＝1；m＝0.5，则n＝1.5，
Y为PO43-时，m＝1，n＝2。
2.选自下述头孢地尼的酸式复盐：：
Figure FSB00000619970300012
Figure FSB00000619970300021
CN2008101642113A 2008-12-31 2008-12-31 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法 Active CN101481383B (zh)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008101642113A CN101481383B (zh) 2008-12-31 2008-12-31 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法
RU2011133302/04A RU2531276C2 (ru) 2008-12-31 2009-12-29 Цефдинира кислая соль и способ ее получения
KR1020117017402A KR101577488B1 (ko) 2008-12-31 2009-12-29 세프디니르 산성 복염 화합물 및 제조방법
MX2011007006A MX2011007006A (es) 2008-12-31 2009-12-29 Sal doble de acido de cefdinir y su preparacion.
JP2011542657A JP5771152B2 (ja) 2008-12-31 2009-12-29 セフジニル酸式複塩化合物を含む経口投与製剤およびその調製方法
PCT/CN2009/076164 WO2010075765A1 (zh) 2008-12-31 2009-12-29 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法
EP09836052.2A EP2385054B1 (en) 2008-12-31 2009-12-29 Cefdinir acid double salt and its preparation
US13/172,907 US8329895B2 (en) 2008-12-31 2011-06-30 Cefdinir acid double salt and method for producing the same
ZA2011/05542A ZA201105542B (en) 2008-12-31 2011-07-28 Cefdinir acid double salt and its preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2008101642113A CN101481383B (zh) 2008-12-31 2008-12-31 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101481383A CN101481383A (zh) 2009-07-15
CN101481383B true CN101481383B (zh) 2012-01-11

Family

ID=40878693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2008101642113A Active CN101481383B (zh) 2008-12-31 2008-12-31 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US8329895B2 (zh)
EP (1) EP2385054B1 (zh)
JP (1) JP5771152B2 (zh)
KR (1) KR101577488B1 (zh)
CN (1) CN101481383B (zh)
MX (1) MX2011007006A (zh)
RU (1) RU2531276C2 (zh)
WO (1) WO2010075765A1 (zh)
ZA (1) ZA201105542B (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101481383B (zh) * 2008-12-31 2012-01-11 杭州奥默医药技术有限公司 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法
CN101862307A (zh) * 2010-03-19 2010-10-20 杭州奥默医药技术有限公司 硫酸氢头孢地尼钠胶囊及其制备方法
CN101870698B (zh) * 2010-04-02 2012-10-17 漆又毛 磺酰苯基咪唑并三嗪衍生物及制备方法
CN101870699B (zh) * 2010-04-06 2013-11-20 漆又毛 苯磺酰基哌嗪衍生物
CN101863891A (zh) * 2010-06-11 2010-10-20 漆又毛 三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物及制备方法
CN102336644A (zh) * 2011-07-26 2012-02-01 华中科技大学 烷基取代乙酸盐及其在有机电致发光器件中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559334A (en) * 1983-08-26 1985-12-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted-3-vinyl-3-cephem compounds and processes for production of the same
CN1415615A (zh) * 2002-10-24 2003-05-07 王登之 新的化合物头孢地尼钠

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK162718C (da) * 1982-09-30 1992-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser
ZA885709B (en) * 1987-08-19 1989-04-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Novel crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid(syn isomer)
ES2175167T3 (es) * 1995-12-27 2002-11-16 Hanmi Pharmaceutical Co Ltd Procedimiento para la preparacion de cefdinir.
AT405283B (de) 1997-04-04 1999-06-25 Biochemie Gmbh Neues kristallines 7-(z)-(2-(2-aminothiazol-4-yl) -2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure dicyclohexylammoniumsalz und verfahren zu dessen herstellung
KR100451672B1 (ko) * 2001-06-05 2004-10-08 한미약품 주식회사 결정성 세프디니르 산부가염, 이의 제조방법 및 이를이용한 세프디니르의 제조방법
ITMI20022076A1 (it) * 2002-10-01 2004-04-02 Antibioticos Spa Sali di intermedi del cefdinir.
US20090036672A1 (en) * 2002-10-01 2009-02-05 Antibioticos S.P.A. Intermediate cefdinir salts
ITMI20022724A1 (it) * 2002-12-20 2004-06-21 Antibioticos Spa Sali cristallini del cefdinir.
ITMI20042231A1 (it) * 2004-11-19 2005-02-19 Antibioticos Spa Cefdinir sale d'ammonio in forma cristallina
WO2007053724A2 (en) * 2005-10-31 2007-05-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of cefdinir potassium salt
JP2008526782A (ja) * 2005-10-31 2008-07-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド セフジニルセシウム塩結晶
CN101481383B (zh) * 2008-12-31 2012-01-11 杭州奥默医药技术有限公司 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559334A (en) * 1983-08-26 1985-12-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted-3-vinyl-3-cephem compounds and processes for production of the same
CN1415615A (zh) * 2002-10-24 2003-05-07 王登之 新的化合物头孢地尼钠

Also Published As

Publication number Publication date
CN101481383A (zh) 2009-07-15
EP2385054B1 (en) 2013-10-02
JP5771152B2 (ja) 2015-08-26
WO2010075765A9 (zh) 2010-09-10
US8329895B2 (en) 2012-12-11
KR101577488B1 (ko) 2015-12-14
JP2012513957A (ja) 2012-06-21
RU2011133302A (ru) 2013-02-20
ZA201105542B (en) 2012-05-25
EP2385054A4 (en) 2011-12-21
EP2385054A1 (en) 2011-11-09
RU2531276C2 (ru) 2014-10-20
US20110257388A1 (en) 2011-10-20
MX2011007006A (es) 2011-09-15
KR20110110226A (ko) 2011-10-06
WO2010075765A1 (zh) 2010-07-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101481383B (zh) 头孢地尼酸式复盐化合物及制备方法
CN102432629B (zh) 一种头孢曲松钠粗品的精制方法
CN103102357B (zh) 一种头孢呋辛钠的合成方法
CN107163166B (zh) 一种壳聚糖-柠檬酸-稀土配合物的制备方法
JP2012513957A5 (zh)
CN110393720B9 (zh) 曲索芬头孢曲松钠化合物药物制剂及治疗免疫机能低下患者感染的新适应症
PL109311B1 (en) Method of producing stabilized sodium salt of 7-/d-2-formyloxy-2-phenyloacetamido/-3-/methylo-1h-tetrazolylo-5-thiomethylo/-3-cephemocarboxylic-4 acid
CN100486978C (zh) 替卡西林二钠盐的制备方法
CN103193799A (zh) 一种硫酸头孢喹肟的化学合成方法
CN109232610A (zh) 一种头孢尼西二苄基乙二胺盐的精制方法
CN102101858A (zh) 雷莫司琼衍生物及其制备方法和用途
CN101418015B (zh) 头孢曲松磷酰化衍生物
CN103709219A (zh) 一种泰乐菌素的提取方法
CN101591347A (zh) 头孢克肟酸式复盐化合物及其制备方法
CN105997931A (zh) 一种头孢克肟胶囊及其制备方法
CN101108858A (zh) 一种制备硫酸头孢喹诺的方法
US3900458A (en) Mixed salts of polsulfuric esters of naturally occurring glycopeptides with metals and organic bases, and process for producing same
CN102993216A (zh) 盐酸头孢噻呋的一种制备方法
CN110894207B (zh) 一种盐酸克林霉素棕榈酸酯的纯化方法
JPH0535149B2 (zh)
CN111560028A (zh) 盐酸头孢吡肟药物制剂治疗中耳炎的新适应症
CN100999487A (zh) 磺化去氢枞酸亚铁盐、制备方法及其医药用途
CN102342939B (zh) 黄连素-苯乙酸类衍生物或其盐在制备治疗抗微生物药物中的应用
CN102633815A (zh) 头孢西丁酯化前体药物化合物及其口服制剂
CN103193797A (zh) 7-tmca盐酸盐的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: HANGZHOU ADAMERCK PHARMLABS INC.

Free format text: FORMER OWNER: ZHEJIANG ADAMERCK PHARMLABS INC.

Effective date: 20100426

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20100426

Address after: 7, 310011, 39 Cheung Xiang Road, Zhejiang, Hangzhou

Applicant after: Hangzhou Aomo Medical Technology Co., Ltd.

Address before: 7, 310011, 39 Cheung Xiang Road, Zhejiang, Hangzhou

Applicant before: Hangzhou Adamerck Medicine Technology Co., Ltd.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: HANGZHOU AOMO PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: HANGZHOU AOMO MEDICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: 5 Building 7, building 39, 310011 Cheung Road, Hangzhou, Zhejiang, Gongshu District

Patentee after: HANGZHOU ADAMERCK PHARMLABS INC.

Address before: 7, 310011, 39 Cheung Xiang Road, Zhejiang, Hangzhou

Patentee before: Hangzhou Aomo Medical Technology Co., Ltd.