CN102101858A - 雷莫司琼衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及雷莫司琼衍生物及其制备方法和用途。本发明提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，
其中，R1为氢、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基或取代的C1-4烷基。本发明还提供一种制备所述化合物或其药学上可接受的盐的方法，含有它们的药物组合物，以及所述化合物的用途。本发明的化合物具有预防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和有预防和治疗肠易激综合症的作用，可用于制备预防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和肠易激综合症的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体而言，本发明涉及新型雷莫司琼衍生物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，其制备方法和药物组合物，以及其在制备预防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和肠易激综合症的药物中的用途。
背景技术
盐酸雷莫司琼(Ramosetron hydrochloride)是新一代强力高选择性5-HT3受体拮抗剂，主要通过阻断消化道黏膜内传人迷走神经末梢的5-HT3受体，而对化疗引起的恶心、呕吐等胃肠道反应起到明显的控制作用。雷莫司琼于96年上市，大量临床试验已经证实，其主要用于预防或治疗化疗、放疗药物引起的恶心、呕吐等消化道症状。
中国专利ZL 200510013903.4公开了一种含烷酰基雷莫司琼的药物组合物及其应用，并且公开了烷酰基雷莫司琼衍生物在顺铂引起的大鼠呕吐模型中的作用，结果表明烷酰基雷莫司琼衍生物具有较高止吐的药理活性。中国专利ZL 200410072595.8公开了采用咪唑环酰基保护方法来制备该类化合物的方法。然而，在随后的研究中，我们发现该类烷酰基雷莫司琼化合物的水溶性、生物利用度等方面不是十分理想，为更好地解决这些技术缺陷，我们利用前药的设计技术，在已有结构的基础之上进行了合成与筛选研究，实验结果显示，所合成的化合物在水溶性方面有了较大的改善，同时部分化合物在活性上显示出更好的药理活性，达到了我们预期研究的目标。
发明内容
本发明在现有技术的基础之上，利用前药等新药设计的理念，对该类结构的化合物进行了有目的的设计、合成与筛选，获得了具有式(I)结构的化合物。该类化合物水溶性明显得到提高，同时在体内与雷莫司琼相比，表现出相似或更强的药理作用。
本发明的一个目的在于，提供一种如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，从而为临床提供预防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和肠易激综合症的药物。
本发明的另一个目的在于，提供一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物的制备方法以及包含它们的药物组合物。
本发明的又一个目的在于提供式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物在预防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和肠易激综合症的药物中的用途。
本发明实现上述目的的技术方案如下：
一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，
其中，R1为氢、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基或取代的C1-4烷基。
优选地，取代的C1-4烷基的取代基为羟基、叠氮基、氨基、胍基、氰基、羧基、亚胺甲基或芳基，更优选地，取代的C1-4烷基的取代基为羧基、羟基或芳基。
上述化合物或其药学上可接受的盐的实例如下：
(I-1)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-甘氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑；
(I-2)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-脯氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑；
(I-3)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丝氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑；
(I-4)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-谷氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑；
(I-5)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑；和
(I-6)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-苯丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑。
优选地，所述化合物药学上可接受的盐为所述化合物与无机碱，优选为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或碳酸钠；有机碱，例如甲胺、三乙胺或葡甲胺；无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；有机酸，例如乙酸、草酸或柠檬酸形成的盐。
上述的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法包括以下步骤：
(1)式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在N，N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)存在下反应得到式(IV)所示的化合物；
(2)式(IV)所示的化合物在酸性条件，优选为三氟乙酸存在下，脱去叔丁氧羰基(Boc)保护基团，得到式(I)所示的化合物；
(3)任选地，式(I)所示的化合物与酸或碱反应得到式(I)所示的化合物药学上可接受的盐。
优选地，在上述步骤(1)中，所述反应是在有机溶剂，例如四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺(DMF)中进行的。
优选地，在上述步骤(1)中，反应温度为5-100℃，优选为20-50℃；反应时间为2-48h，优选为5-10h。
优选地，在上述步骤(2)中，反应温度为10-100℃，优选为20-50℃；反应时间为2-48h，优选为4-10h。
优选地，在上述步骤(3)中，反应温度为5-100℃，优选为20-50℃；反应时间为2-48h，优选为2-10h。
优选地，上述步骤(3)中，所述碱为无机碱或有机碱，所述无机碱优选为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠；所述有机碱优选为甲胺、三乙胺或葡甲胺；所述酸为无机酸或有机酸，所述无机酸优选为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，所述有机酸优选为乙酸、草酸或柠檬酸。
具体而言，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以采用以下方法来制备：
本发明的起始化合物5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑，如式(II)所示，可参照中国专利ZL 200410072595.8中实施例3的方法来制备；Boc保护的各种氨基酸原料，如式(III)所示，可以由扬州宝盛生物化工有限公司商购获得。
在制备时，以式(II)所示的化合物和Boc保护的氨基酸(III)为起始原料，在有机溶剂中，如四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺(DMF)等有机溶剂中，在DCC存在下，于5℃-100℃，保温反应2-48h，经酰化反应制备获得(IV)所示的化合物；
然后，使式(IV)所示的化合物在酸性条件下，于10-100℃反应2-48h，脱除Boc保护基团，以获得式(I)所示的化合物。在该反应阶段，酸性条件是指加入酸性物质，例如三氟乙酸，使得(IV)所示的化合物中的Boc保护基团脱去即可。
制备式(I)化合物的盐时，根据化合物结构中存在氨基或者羧基基团，来选择使用碱性或者酸性条件，也就是说，式(I)所示的化合物可以在碱性或酸性的条件下，于5-100℃，保温反应2-48h，与化合物结构中的氨基或羧基基团，经成盐反应，而获得式(I)所示化合物的不同形式的盐。
具体地，本发明的化合物可以含有羧基或胺基，因含有羧基从而可以与无机碱性物质，例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐反应，这些碱性物质包括，但不限于，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠等形成药学上可接受的盐，例如生成的盐可以是相应的钠盐、钾盐或钙盐等。本发明的化合物也可与无毒的有机碱，例如甲胺、三乙胺、葡甲胺等反应生成盐；本发明的化合物可以含胺基，因此，可与酸性物质，例如盐酸、氢溴酸、硫酸等反应，这些酸性物质包括，但不限于，盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等形成药学上可接受的盐。本发明的化合物也可与有机酸，例如乙酸、草酸、柠檬酸等反应生成盐。
本发明提供的药物组合物包含上述化合物或其药学上可接受的盐。优选地，该药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。优选地，该药物组合物包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、粘合剂、抗粘合剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学上可接受的辅料。其中，可以使用明胶，甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆等作为粘合剂；可以使用淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代羟丙甲纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素作为崩解剂；可以使用滑石粉，微份硅胶，硬脂酸甘油酯，硬脂酸钙或镁等作为抗粘合剂和润滑剂。
上述药物组合物可以为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。例如片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
上述固体口服制剂可采用乳糖或淀粉作为载体，其制备方法如下：将活性成分(本发明的化合物或药学上可接受的盐)与载体以及选择性地与一份崩解添加剂组成混合物，然后使该混合物与粘合剂的含水溶液、醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行湿法或干法制粒，干燥颗粒，随后加入其它的崩解剂、润滑剂和抗粘剂制成固体口服制剂。
上述注射剂包括小针、冻干粉针和大输液等。其制备方法如下：取注射用水，称取处方量的辅料搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，调pH值至适当范围，加入0.1％-0.5％的活性炭吸附一定时间后，脱碳、滤过、再分装或冻干。
本发明的上述化合物或其药学上可接受的盐具有抗肿瘤活性，可用于制备预防和/或治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和肠易激综合症的药物中。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐的生物活性通过以下方法来测定：
(1)采用静脉注射顺铂致家鸽呕吐实验模型，观察灌胃给药一次，呕吐潜伏期、呕吐次数及呕吐持续时间；
(2)采用大鼠灌胃给予番泻叶水煎剂加束缚刺激致腹泻型肠易激综合症实验模型，观察灌胃给药不同天数，干便数、稀便数、稀便级、稀便率及腹泻指数。
通过测定表明，本发明的化合物，即具有式(I)结构的雷莫司琼衍生物对刺激致腹泻型肠易激综合症实验模型均有明显止泻作用，其中式(I-2)所示的化合物的作用较强；对顺铂致家鸽呕吐实验模型均有明显止吐作用，其中式(I-4)所示的化合物的作用较显著，其活性与阳性药甲氧氯普胺相当。
本发明的雷莫司琼衍生物与现有技术相比，至少具有以下有益效果：
本发明在现有化学结构的基础之上，利用前药的设计技术，进行了新型化合物的合成与筛选研究，所合成的化合物与现有的烷酰基雷莫司琼衍生物相比，在水溶性方面有了较大的改善，药物吸收快，生物利用度高，便于服用，可制成注射剂等剂型；同时本发明通过成盐的形式，能使化合物易溶于水溶液中，便于注射剂型的制备；此外，在药理试验中，合成的部分化合物在活性上相比雷莫司琼显示出更好的药理活性，达到了我们预期研究的目标。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明的目的，其不以任何方式限制本发明的范围。
以下实施例中，本发明的化合物采用薄层色谱(TLC)以及核磁共振(1HNMR/13CNMR)等数据来确认其结构。
实施例1 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-(叔丁氧甲酰基)甘氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑(IV-1)的制备
取1g的5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑(II)和0.5g的Boc-甘氨酸加入到50ml圆底烧瓶中，加入10ml四氢呋喃(THF)，搅拌10分钟，完全溶解，加入1.4g的1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)，1g的N，N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)，三乙胺1ml，溶解。室温搅拌的条件下，逐渐析出白色固体，反应5小时，基本反应完全，过滤，滤液蒸干得油状物，加入30ml乙酸乙酯，加入水20ml，滴加少量酸水，调节pH值约为4-5左右，室温搅拌0.5小时，过滤。再用乙酸乙酯30ml重复3次提取。分离乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥过夜。次日，减压抽滤，滤液浓缩至干得1.0g白色固体，柱分离得白色固体0.8(IV-1)，TCL法检测，Rf为0.5(展开剂∶乙酸乙酯/乙醇＝1∶1)，收率51.3％。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.6(s)，9H；1.8-2.0(m)，2H；2.7(m)，1H；2.8-3.0(m)，3H；3.7(m)，1H；3.9(s)，1H；4.1(s)，2H；7.2-7.35(m)，2H；7.6(d)，1H；8.2(d)，1H；8.6(s)，1H；8.9(s)，1H；10.1(s)，1H。
实施例25(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-甘氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑(I-1)的制备
将实施例1粗品(IV-1)1.2g产物投入到50ml圆底烧瓶中，加入25ml二氯甲烷，搅拌5分钟，完全溶解后，滴加1.09克三氟乙酸，室温搅拌反应4小时。停止反应，加水30ml，用氢氧化钠水溶液调pH值大于9，再加入乙酸乙酯30ml，重复3次提取，分离乙酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥过夜。次日，减压抽滤，滤液浓缩至干得淡黄色固体0.62克，柱分离得浅黄色固体0.3g(I-1)，TCL法检测，Rf为0.3(展开剂∶乙酸乙酯/乙醇＝1∶1)，收率32.4％。1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.5-2.0(m)，2H；2.1(m)，1H；2.5-3.0(m)，3H；3.3(m)，2H；3.5(m)，12H；3.9(s)，1H；5.5(d)，2H；7.2-7.3(m)，2H；7.47(s)，1H；7.52(d)，1H；8.2(d)，1H；8.6(s)，1H。
实施例3-7
按照实施例1相同的方法，区别在于用不同结构的(III)化合物与5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-4，5，6，7-四氢苯并咪唑(II)反应，反应温度和反应时间参照下表1进行制备，得到下述式(IV)的化合物。结果如表1所示。
表1
| 实施例 | (III) | (IV) | 反应温度 | 反应时间 | 代号 |
| 3 | Boc-脯氨酸 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-(叔丁氧甲酰基)脯氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 50℃ | 8小时 | (IV-2) |
| 4 | Boc-丝氨酸 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-(叔丁氧甲酰基)丝氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 室温 | 5小时 | (IV-3) |
| 5 | Boc-谷氨酸 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-(叔丁氧甲酰基)谷氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 40℃ | 6小时 | (IV-4) |
| 6 | Boc-丙氨酸 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-(叔丁氧甲酰基)丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 室温 | 5小时 | (IV-5) |
| 7 | Boc-苯丙氨酸 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-(叔丁氧甲酰基)苯丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 70℃ | 8小时 | (IV-6) |
(IV-2)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-(叔丁氧甲酰基)脯氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.5(s)，9H；1.6-1.7(m)，2H；1.8-2.1(m)，4H；2.5-2.7(m)，4H；3.3(t)，2H；3.5(m)1H；3.7(s)，3H；4.2(m)，1H；7.2-7.3(m)，2H；7.5(d)，1H；7.6(s)，1H；8.3(d)，1H；8.5(s)，1H。
(IV-3)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-(叔丁氧甲酰基)丝氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.6(s)，9H；1.8-2.1(m)，2H；2.5-2.7(m)，4H；3.5(m)1H；3.8(s)，3H；4.0(m)，2H；4.4(m)，1H；7.2-7.3(m)，2H；7.4(d)，1H；7.6(s)，1H；8.4(d)，1H；8.6(s)，1H，10.6(s)，1H。
(IV-4)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-(叔丁氧甲酰基)谷氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.6(s)，9H；1.8-2.0(m)，2H；2.2(t)，2H；2.4(t)，2H；2.7-3.0(m)，4H；3.5(m)，1H；3.7(m)，1H；3.9(s)，3H；7.2-7.3(m)，2H；7.5(d)，1H；7.7(s)，1H；8.3(d)，1H；8.6(s)，1H；10.5(s)，1H；11.6(s)，1H。
(IV-5)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-(叔丁氧甲酰基)丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.3-1.4(m)，3H；1.6(s)，9H；1.8-2.0(m)，2H；2.7(m)，1H；2.8-3.0(m)，3H；3.6(m)，1H；3.7(m)，1H；3.9(s)，3H；7.2-7.35(m)，2H；7.6(d)，1H；7.7(s)，1H；8.2(d)，1H；8.6(s)，1H；10.8(s)，1H。
(IV-6)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-(叔丁氧甲酰基)苯丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.6(s)，9H；1.8-2.1(m)，2H；2.5-2.7(m)，4H；3.2(d)，2H；3.5(m)1H；3.9(s)，3H；4.3(m)，1H；7.2-7.3(m)，4H；7.4(m)，2H；7.5(m)，2H；7.6(s)，1H；8.4(d)，1H；8.6(s)，1H；10.6(s)，1H。
实施例8-12
按照实施例3相同的方法，区别在于用不同结构的(IV)化合物(即实施例3-7所制备的(IV)化合物)与三氟乙酸反应，反应温度和反应时间参照下表2进行制备，得到下述式I的化合物。结果如表2所示。
表2
| 实施例 | (IV) | (I) | 反应温度 | 反应时间 | 代号 |
| 8 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-3-(叔丁 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-脯 | 40℃ | 8小时 | (I-2) |
| 氧甲酰基)脯氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | ||||
| 9 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-3-(叔丁氧甲酰基)丝氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丝氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 室温 | 5小时 | (I-3) |
| 10 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-3-(叔丁氧甲酰基)谷氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-谷氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 室温 | 6小时 | (I-4) |
| 11 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-3-(叔丁氧甲酰基)丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 室温 | 5小时 | (I-5) |
| 12 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-3-(叔丁氧甲酰基)苯丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-苯丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 50℃ | 10小时 | (I-6) |
(I-2)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-脯氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.6-1.7(m)，2H；1.8-2.1(m)，4H；2.5-2.7(m)，4H；3.3(t)，2H；3.5(m)，1H；3.8(s)，3H；4.1(m)，1H；5.5(d)，2H；7.2-7.3(m)，2H；7.5(m)，2H；8.2(d)，1H；8.5(s)，1H。
(I-3)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丝氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.8-2.1(m)，2H；2.5-2.7(m)，4H；3.4(m)，1H；3.5(m)，1H；3.8(s)，3H；4.0(m)，2H；5.5(d)，2H；7.2-7.3(m)，2H；7.4(d)，1H；7.6(s)，1H；8.4(d)，1H；8.6(s)，1H。
(I-4)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-谷氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.8-2.0(m)，2H；2.1(t)，2H；2.3(t)，2H；2.7-3.0(m)，4H；3.4(m)，1H；3.7(m)，1H；3.9(s)，3H；5.5(d)，2H；7.2-7.3(m)，2H；7.4(m)，1H；7.5(d)，1H；8.2(d)，1H；8.5(s)，1H；10.5(s)。
(I-5)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.2-1.3(d)，3H；1.8-2.0(m)，2H；2.7(m)，1H；2.8-3.0(m)，3H；3.3(m)，1H；3.5(m)，1H；3.8(s)，3H；5.5(d)，2H；7.2-7.35(m)，2H；7.5(d)，1H；7.7(s)，1H；8.2(d)，1H；8.5(s)，1H。
(I-6)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-苯丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑，1HNMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.8-2.1(m)，2H；2.5-2.7(m)，4H；3.2(d)，2H；3.5(m)，1H；3.7(m)，1H；3.9(s)，3H；5.5(d)，2H；7.2-7.3(m)，4H；7.4(m)，2H；7.5(m)，2H；7.6(s)，1H；8.4(d)，1H；8.6(s)，1H。
实施例13
取0.5g 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑，加入乙醇5ml，20％的氯化氢乙醇溶液0.5ml，室温搅拌30分钟，放置过夜，逐渐析出5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑盐酸盐，白色固体0.1g。
实施例14
取0.5g 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-谷氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑，加入水5ml，滴加20％的氢氧化钠水溶液0.2ml，室温搅拌30分钟，搅拌下滴加30ml的异丙醇，逐渐析出白色固体，搅拌2小时，过滤，干燥得5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-谷氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑钠盐，白色固体0.2g。
实施例15片剂的组分及制备
处方 用量/片
(I-1)的化合物 100mg
微晶纤维素 50mg
淀粉 40mg
聚维酮 8mg
羧甲基淀粉钠 10mg
硬脂酸镁 qs
制备方法：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料(一半羧甲基淀粉钠)充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮水溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将剩余羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用Φ8mm浅冲压片。
实施例16注射液的组成及制备
(I-5)的盐酸盐化合物 200mg
磷酸二氢钠 10mg
柠檬酸 30mg
注射用水 50ml
制备方法：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-5.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用0.45μm滤膜滤过，再用0.22μm精滤。按每安瓿5毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。
实施例15本发明的化合物的生物活性测定
本发明式(I)所示的化合物，即雷莫司琼衍生物可用于制备预防或治疗抗呕吐药物方面及对抗腹泻型肠易激综合症药物方面。下面通过药效学及一般药理学实验来说明本发明的化合物在预防和治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和肠易激综合症方面的作用。
1.实验目的
采用静脉注射顺铂致家鸽呕吐实验模型，大鼠灌胃给予番泻叶水煎剂加束缚刺激致腹泻型肠易激综合症实验模型，观察通式(I)所示的化合物抑制化疗性呕吐及对抗腹泻型肠易激综合症的作用，同时与雷莫司琼进行比较。
2.实验材料
注射用顺铂(冻干型)：齐鲁制药有限公司，批号：8030012DB。
甲氧氯普胺片：天津力生制药股份有限公司，批号：0810006。
盐酸小檗碱片：北京太洋药业有限公司，批号：071205。
番泻叶提取液：番泻叶购于天津中医药大学中医一附院协和药店，本院中药现代部提取(具体提取方法为：以50％乙醇浸泡24h，提取2次，合并，回流蒸发得到提取物)得到浓度0.6g/ml番泻叶提取液，供实验用。
羧甲基纤维素钠800-1200：国药集团化学试剂有限公司，批号：F20051103。
动物：Wistar大鼠，SPF级，雄性，中国医学科学院实验动物研究所提供，许可证号SCXK(京)2005-0013。家鸽，250-400g，天津药物研究院动物室提供，雌雄兼用。
3.试验方法
(1)顺铂致家鸽呕吐的试验模型
选用健康家鸽，体重250-400g，雌雄兼用，随机分组，每组10只。实验设模型对照组、阳性药甲氧氯普胺(5.4mg/kg)组、受试药雷莫司琼及式(I)所示化合物的样品组(具体使用的化合物参见表3)，灌胃给药(1ml/kg)，模型对照组给予等容量对照液。给药后1h，各组动物按8mg/kg翼下静脉注射顺铂，立即放在观察笼中观察记录呕吐潜伏期、4小时内的呕吐次数及呕吐时间。实验结果采用单因素方差分析方法进行统计学处理，观察药物的止吐作用。实验结果参见表3。
(2)肠易激综合症大鼠的试验模型
选用SPF级Wistar大鼠，雄性，体重220-240g。实验设正常对照组、阳性药盐酸小檗碱(0.16g/kg)组、受试药雷莫司琼及式(I)所示化合物的样品组(具体使用的化合物参见表4和5)。分组后，正常组大鼠给予蒸馏水，模型对照组给予0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)，其余各组给予相应的药物，给药容积5ml/kg，给药后1h，正常组大鼠蒸馏水灌胃后归笼，其余组大鼠灌胃番泻叶。记录大鼠的干便数、稀便数、稀便级，并计算稀便率、平均稀便级及腹泻指数。实验结果采用单因素方差分析方法进行统计学处理，观察药物对抗腹泻型肠易激综合症的作用。实验结果参见表4和表5。
4.试验结果
(1)本发明的化合物抑制化疗性呕吐的作用
腹腔注射顺铂后，动物的呕吐次数和呕吐时间与造型前有明显的统计学差异(P＜0.01)，阳性药甲氧氯普胺组给药后，能明显延长家鸽呕吐的潜伏期，明显减少家鸽的呕吐次数，表明呕吐模型形成成功。
家鸽静脉注射顺铂后，按照临床1倍量、4倍量的剂量给药，式(I)所示化合物的样品组均可明显减少家鸽的呕吐次数及呕吐时间，其中式(I-4)化合物的作用最为显著，减少家鸽的呕吐次数及呕吐时间约为模型组1倍左右，呕吐次数及呕吐时间均低于阳性药甲氧氯普胺组；与雷莫司琼组相比，低剂量的条件下，(I-4)化合物对抑制化疗性呕吐的作用强于雷莫司琼，高剂量的条件下，(I-4)化合物对抑制化疗性呕吐的作用与雷莫司琼相当。
(2)本发明的化合物对抗腹泻型肠易激综合症的作用
大鼠灌胃番泻叶后总便数、稀便率、稀便级、平均稀便级及腹泻指数与正常组有显著性差异，阳性药盐酸小檗碱组给药后有明显拮抗作用，表明腹泻型肠易激综合症的模型形成成功。
实验结果显示，在低剂量条件下，雷莫司琼组和式(I)化合物的样品组对总便数、稀便率、稀便级、平均稀便级及腹泻指数均无明显作用，阳性药盐酸小檗碱有明显拮抗作用。在低剂量条件下，雷莫司琼组和式(I)化合物的样品组给药1天后均明显减少稀便率，减少腹泻量；雷莫司琼组和(I-1)、(I-2)化合物的样品组能明显降低稀便级，降低腹泻程度；雷莫司琼组和(I-2)化合物的样品组能明显减小腹泻指数，有明显的止泻作用。给药3天后，雷莫司琼组和式(I)化合物的样品组均明显减少稀便率，降低稀便级，减小腹泻指数。
5.结论
根据以上实验可知，本发明的化合物，即式(I)所示的雷莫司琼衍生物对刺激致腹泻型肠易激综合症实验模型均有明显止泻作用，其中(I-2)化合物的作用较强；具有式(I)所示的雷莫司琼衍生物对顺铂致家鸽呕吐实验模型均有明显止吐作用，其中(I-4)化合物的作用较显著，其活性与阳性药甲氧氯普胺相当。
实施例16本发明的化合物的水溶性测定
分别量取0.5g的1-乙酰基-雷莫司琼、5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-谷氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑、5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑、5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-谷氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑钠盐以及5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑盐酸盐，置于100ml三角烧瓶中，在25℃，加水稀释至线性范围，测定其在265nm处的吸收度，并代入工作曲线，计算溶解度，测定结果见表6。
表625℃雷莫司琼衍生物溶解度的测定结果
| 编号 | 化合物名称 | 水中溶解度 |
| 1 | 1-乙酰基-雷莫司琼 | 0.09mg/ml |
| 2 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-谷氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 0.95mg/ml |
| 3 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑 | 1.20mg/ml |
| 4 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-谷氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑钠盐 | 12.7mg/ml |
| 5 | 5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑盐酸盐 | 4.3mg/ml |
由上表可知，本发明的化合物及其盐与现有的烷酰基雷莫司琼衍生物相比，在水溶性方面有了较大的改善。
以上参照具体实施方式详细地描述了本发明，对本领域技术人员而言，应当理解的是，上述具体实施方式不应该被理解为限定本发明的范围。因此，在不脱离本发明精神和范围的情况下可以对本发明的实施方案作出各种改变和改进。
Claims (15)
1.一种式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，
其中，R1为氢、C1-6烷基、C1-4烷氧基、芳基或取代的C1-4烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，其特征在于，取代的C1-4烷基的取代基为羧基、羟基、叠氮基、氨基、胍基、氰基、亚胺甲基或芳基，优选地，取代的C1-4烷基的取代基为羧基、羟基或芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，其特征在于，所述化合物为：
(I-1)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-甘氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑；
(I-2)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-脯氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑；
(I-3)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丝氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑；
(I-4)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-谷氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑；
(I-5)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑；或
(I-6)：5(R)-[(1-甲基吲哚-3-基)羰基]-1-苯丙氨酰基-4，5，6，7-四氢苯并咪唑。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物，其特征在于，所述化合物药学上可接受的盐为所述化合物与无机碱，优选为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或碳酸钠；有机碱，例如甲胺、三乙胺或葡甲胺；无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸；有机酸，例如乙酸、草酸或柠檬酸形成的盐。
5.一种权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
(1)式(II)所示的化合物与式(III)所示的化合物在N，N’-二环己基碳酰亚胺(DCC)存在下反应得到式(IV)所示的化合物；
(2)式(IV)所示的化合物在酸性条件，优选为三氟乙酸存在下，脱去叔丁氧羰基保护基团，得到式(I)所示的化合物；
(3)任选地，式(I)所示的化合物与酸或碱反应得到式(I)所示的化合物药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应是在有机溶剂，例如四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或二甲基甲酰胺中进行的。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为5-100℃，优选为20-50℃；反应时间为2-48h，优选为5-10h。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，反应温度为10-100℃，优选为20-50℃；反应时间为2-48h，优选为4-10h。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为5-100℃，优选为20-50℃；反应时间为2-48h，优选为2-10h。
10.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
12.根据权利要求10或11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、粘合剂、抗粘合剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学上可接受的辅料。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、糖浆剂、颗粒剂、口服溶液剂、注射用小针、注射用冻干粉针或大输液。
15.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其对映体或外消旋混合物在制备预防和/或治疗抗恶性肿瘤治疗所引起的恶心、呕吐等消化道症状和肠易激综合症的药物中的用途。
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