CN103211771A - 一种盐酸雷莫司琼的冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸雷莫司琼的冻干粉针剂及其制备方法。现有的盐酸雷莫司琼的理化性质，其溶液在在光照条件下稳定性较差，影响药物疗效，同时增加了药物不良反应的发生，而在固态状态下其稳定性较好，因此本公司开发了本品的冻干粉针剂，提高了本品的稳定性和安全性。临床前研究表明盐酸雷莫司琼对5-HT3受体的拮抗活性比现有的5-HT3受体拮抗剂更强、更稳定，它对有化疗药物导致的呕吐具有更强的治疗效果，因此，在临床上用于预防和治疗由抗恶性肿瘤治疗药物所引起的恶心、呕吐等消化道症状。

Description

一种盐酸雷莫司琼的冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术和应用领域，具体涉及一种盐酸雷莫司琼的冻干粉针剂及其制备方法。 

背景技术

本品为冻干粉针剂，主要成份为盐酸雷莫司琼。盐酸雷莫司琼化学名为：(-)-5-(R)-(1-甲基吲哚3羰基4，5，6，7-四氢-苯并咪唑盐酸盐，分子式：C17H17N30.HCl，分子量：315.80；其化学结构式为： 

盐酸雷莫司琼 

临床前研究表明盐酸雷莫司琼对5-HT3受体的拮抗活性比现有的5-HT3受体拮抗剂更强、更稳定，它对有化疗药物导致的呕吐具有更强的治疗效果，因此，在临床上用于预防和治疗由抗恶性肿瘤治疗药物所引起的恶心、呕吐等消化道症状。 

盐酸雷莫司琼的理化性质，其溶液在光照条件下稳定性较差，影响药物疗效，同时增加了药物不良反应的发生，而在固态状态下其稳定性较好，因此本公司开发了本品的冻干粉针剂，提高了本品的稳定性和安全性。 

发明内容

针对盐酸雷莫司琼溶液稳定性差的问题，本发明的目的在于提供一种冻干时易于成形，且成形良好，制品外观疏松，含水量低、复溶迅速、稳定性高的注射用盐酸雷莫司琼的冻干制剂。本发明的另一个目的是提供注射用盐酸雷莫司琼的冻干制剂的制备方法。 

本发明所述的注射用盐酸雷莫司琼冻干制剂，各组分重量份数为：盐酸雷莫司琼1份，乳糖250～300份，注射用用水6000～7000份。 

本发明的注射用盐酸雷莫司琼的冻干制剂优选具有下列处方： 

盐酸雷莫司琼    1重量份 

乳糖            266.67重量份 

注射用水        6666.67重量份 

本发明还提供了一种注射用盐酸雷莫司琼冻干粉的制备方法，具体步骤包括： 

将250～300重量份的乳糖置于无菌配料罐中，加95％注射用水(水温不超过60℃)，搅拌使溶解，调节pH值至4.0～6.0，补加注射用水至全量。 

加入浓度为0.05％(W/V)的药用活性炭搅拌吸附20分钟，脱炭过滤，加入1重量份的盐酸雷莫司琼，搅拌使溶解。 

粗滤液检查pH值、细菌内毒素和含量合格后，再进行除菌过滤，初滤液检查可见异物符合规定后，方可继续过滤操作。 

根据中间产品含量检验结果确定灌装量(装量差异控制在±8％以内)，将已灌装好中间产品放入冻干箱中。 

冻干 

灌装好的产品放入冻干箱后，启动冻干机，待冻干箱板层温度降至-40℃后，保持2小时。冷凝器降至-45℃以下后，启动真空泵，开始升华干燥。采用一次升华法，冻干箱板层在-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃下分别保持2小时，使产品冰晶消失干燥。再逐渐升温至30℃保持4小时，真空度变化不大时， 结束整个冻干过程。 

终点判断：关闭中隔阀后，前箱真空度变化＜10Pa/min时，结束冻干。否则，继续保温干燥，直至前箱真空度变化符合要求，压塞后出箱。 

轧盖、目检、贴标、包装。 

在本发明的制剂中，乳糖为辅料，为赋形剂。采用本发明的制备方法制成的注射用盐酸雷莫司琼在冻干时易于成形，且成形良好，采用本发明的方法能够使冻干制品外观疏松、含水量低，复溶迅速、稳定性高。该制品制备工艺可行，质量可靠，所得制品利于长期贮存和运输。 

附图说明

图-1一种盐酸雷莫司琼的冻干粉针剂及其制备方法的技术路线图 

具体实施方式

实施例1注射用盐酸雷莫司琼制备 

处方组成为 

盐酸雷莫司琼   0.3g 

乳糖           80g 

注射用水       2L 

制备过程 

按处方量称取乳糖，并置于无菌配料罐中，加95％注射用水(水温不超过60℃)，搅拌使溶解，调节pH值至4.0～6.0，补加注射用水至全量。 

加入浓度为0.05％(W/V)的药用活性炭搅拌吸附20分钟，脱炭过滤，加入处方量的盐酸雷莫司琼，搅拌使溶解。 

粗滤液检查pH值、细菌内毒素和含量合格后，再进行除菌过滤，初滤液检查可见异物符合规定后，方可继续过滤操作。 

根据中间产品含量检验结果确定灌装量(装量差异控制在±8％以内)，将已灌装好中间产品放入冻干箱中。 

冻干 

灌装好的产品放入冻干箱后，启动冻干机，待冻干箱板层温度降至-40℃后，保持2小时。冷凝器降至-45℃以下后，启动真空泵，开始升华干燥。采用一次升华法，冻干箱板层在-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃下分别保持2小时，使产品冰晶消失干燥。再逐渐升温至30℃保持4小时，真空度变化不大时，结束整个冻干过程。 

终点判断：关闭中隔阀后，前箱真空度变化＜10Pa/min时，结束冻干。否则，继续保温干燥，直至前箱真空度变化符合要求，压塞后出箱。 

轧品、目检、贴标、包装。 

试验例1注射用盐酸雷莫司琼的考察 

将实施例1所制备的样品通过加速试验，长期试验，考察注射用盐酸雷莫司琼产品质量的变化，主要考察性状、酸度、可见异物、水分、光学异构体、有关物质和含量。 

其中外观性状主要观察是否为白色疏松块状物或粉末。 

其中酸度测定：取本品，加水制成每1ml含盐酸雷莫司琼0.15mg的溶液，依法测定(中国药典2005年版二部附录VI H)，PH值应为4.0～6.0。 

其中有关物质测定：取本品，加流动相制成每1ml中含盐酸雷莫司琼0.15mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相制成每1ml中含盐酸雷莫司琼1.5ug的溶液，作为对照溶液。精密称取乳糖适量，加水溶解并制成每1ml含40mg的溶液，作为辅料溶液。照含量测定项下的色谱条件试验，精密量取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％，再精密量取辅料溶液、供试品溶液与对照溶液20ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液 包谱图中如有杂质峰，除去溶剂和辅料峰，其余杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰的峰面积(1.0％)。其中5S-盐酸雷莫司琼的测定：取本品适量，加流动相制成每1ml含盐酸雷莫司琼0.15mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释制成每1ml中含0.6ug的溶液，作为对照溶液。另取5S-盐酸雷莫司琼适量，用流动相稀释制成每1ml约含5S-盐酸雷莫司琼0.15mg的溶液，精密量取3ml，置50ml量瓶中，加入供试品溶液3ml，用流动相稀释至刻度，摇匀。作系统适用性试验溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)用[N-(R)-(+)-1-(1-萘基)乙基]甲基丙烯胺聚合物键合硅胶为填充剂，以0.05mol/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至5.2)-乙腈(64∶36)为流动相，检测波长为248nm。理论板数按盐酸雷莫司琼峰计算应不低于2000。取系统适用性试验溶液50ul注入液相色谱仪，使5S-盐酸雷莫司琼与盐酸雷莫司琼分离度达到2.0。精密量取对照溶液50ul l注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％；再精密量取供试品溶液与对照溶液各50ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中与5S-盐酸雷莫司琼相应位置处如显杂质峰，其峰面积不得大于对照溶液主成分峰的峰面积(0.4％)。 

其中水分测定：取本品，照水分测定法(中国药典2005年版二部附录VIII M第一法A)测定，含水分不得过5.0％。 

其中含量测定：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含盐酸雷莫司琼0.15mg的溶液，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸雷莫司琼对照品适量，精密称定，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。 

取3批样品(070901、070902、070903)，采用上市包装，置温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿培养箱里放置3个月，于放置1、2、3个月末各取一次样，测定各项考察指标，并与0月的结果相比较，结果见表1： 

表1注射用盐酸雷莫司琼加速试验结果 

加速试验：本品在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿培养箱里放置3个月，酸度略有变化， 水分变化不大，有关物质、光学异构体均在规定范围内，其它的各项指标未见明显变化。 

取3样品(070901、070902、070903)，采用上市包装，置温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置24个月，于第3、6、9、12、18、24个月时分别取样考察各项指标，并与0月的结果进行比较，结果见表2： 

表2注射用盐酸雷莫司琼长期试验结果 

长期试验：本品在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％条件下放置24个月，酸度略有波动， 水分基本不变，有关物质和光学异构体均在规定范围内，其它各项指标未见明显变化。 

以上结果充分说明了本发明的注射用盐酸雷莫司琼冻干粉质量很好，含量、有关物质、可见异物、水分等都符合标准，证明了本发明的实际可行性。 

Claims (4)

1.一种盐酸雷莫司琼的冻干粉针剂及其制备方法，其特征在于：本品为冻干粉针剂，主要成份为盐酸雷莫司琼。盐酸雷莫司琼化学名为：(-)-5-(R)-(1-甲基-吲哚-3-羰基-4，5，6，7-四氢-苯并咪唑盐酸盐，分子式：C17H17N3O.HCl，分子量：315.80；其化学结构式为：盐酸雷莫司琼

。

2.根据权利要求1所述的，其特征在于：针对盐酸雷莫司琼溶液稳定性差的问题，提供一种冻干时易于成形，且成形良好，制品外观疏松，含水量低、复溶迅速、稳定性高的注射用盐酸雷莫司琼的冻干制剂，可作为预防和治疗由抗恶性肿瘤治疗药物所引起的恶心、呕吐等消化道症状。

3.根据权利要求1或2所述的，其特征在于：盐酸雷莫司琼1份，乳糖250～300份，注射用用水6000～7000份。

4.根据权利要求3所述的制备方法：包括以下步骤：

A、将250～300重量份的乳糖置于无菌配料罐中，加95％注射用水(水温不超过60℃)，搅拌使溶解，调节pH值至4.0～6.0，补加注射用水至全量。

B、加入浓度为0.05％(W/V)的药用活性炭搅拌吸附20分钟，脱炭过滤，加入1重量份的盐酸雷莫司琼，搅拌使溶解。

C、粗滤液检查pH值、细菌内毒素和含量合格后，再进行除菌过滤，初滤液检查可见异物符合规定后，方可继续过滤操作。

D、根据中间产品含量检验结果确定灌装量(装量差异控制在±8％以内)，将已灌装好中间产品放入冻干箱中。

E、冻干

F、灌装好的产品放入冻干箱后，启动冻干机，待冻干箱板层温度降至-40℃后，保持2小时。冷凝器降至-45℃以下后，启动真空泵，开始升华干燥。采用一次升华法，冻干箱板层在-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃下分别保持2小时，使产品冰晶消失干燥。再逐渐升温至30℃保持4小时，真空度变化不大时，结束整个冻干过程。

G、终点判断：关闭中隔阀后，前箱真空度变化＜10Pa/min时，结束冻干。否则，继续保温干燥，直至前箱真空度变化符合要求，压塞后出箱。

H、轧盖、目检、贴标、包装。 

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