CN101327202A - 注射用维生素k1冻干粉针及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用维生素K1冻干粉针及制备工艺，其成分为维生素K1、吐温－80、L－半胱氨酸盐酸盐或BHA或BHT或L－精氨酸、甘露醇，混合均匀；搅拌的同时加注射用水至全量，溶液粗滤，加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌15分钟，过滤，除去活性炭；无菌分装入10ml管制注射剂瓶、丁基胶塞无菌处理、高度洁净无菌室中分装、置冻干机内丁基胶塞半盖，－25℃冷冻、干燥成型、铝盖密封、检查、包装、贴标签。
Description
技术领域
本发明涉及注射用维生素粉针剂及制备方法。
背景技术
促凝血药是一类能使某些凝血因子的合成或活性增加，加速血凝固过程及抑制纤溶过程，达到止血目的的药物。
目前该类常用治疗药物包含：(1)促凝血因子活性药，如维生素K1、K2、K3等；(2)抗纤维蛋白溶解药，如氨基己酸、氨甲环酸、氨甲苯酸等；(3)降低毛细血管通透性药，如卡络柳钠、巴曲霉等。
维生素K为促凝血因子活性药物，其作用主要是参与肝合成凝血因子II、VII、IX、X。在有维生素K参与下，可使上述凝血因子的谷氨酸残基的γ-羟基化，而活化为能与Ca2+结合的具有凝血活性的凝血因子，从而发挥促凝血作用。维生素K是一组甲萘醌衍生物，其中维生素K1是从植物苜蓿中获得的天然型维生素K类药。维生素K缺乏可引起这些凝血因子合成障碍或异常，临床可见出血倾向和凝血酶原时间延长。维生素K1为脂溶性，口服后依赖胆汁吸收，口腹6～12小时起效；注射1～2小时起效，3～6小时止血效果明显，12～14小时后凝血酶原时间恢复正常。其在肝内代谢，经肾脏和胆汁排出。
维生素K1从70年代以来，一直是促凝血类一线用药，销售量极大，是一个临床疗效确切、不良反应明确的促凝血药。
发明内容
市售维生素K1注射液是一个液体制剂，是安瓿包装，其在流通过程中破损比较严重，而且注射液的稳定性较差，因此我们研究开发成固体制剂以解决上述问题。发明人为了满足临床治疗的需求和从市场前景出发研究开发了维生素K1冻干粉针。用于维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症，新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏。
现有维生素K1注射液销售。根据上市的国内同品种的剂型、规格和临床使用的实际要求，我们认为将维生素K1注射液改剂做成冻干粉针，不但安全有效，而且稳定性好，运输、贮藏都方便，故我们研制注射用维生素K1。其适应症治疗方面、规格完全与“维生素K1注射液”一致。规格为每瓶含维生素K110mg。
因维生素K1为油状液体，不溶于水，故要制备成水溶液难度很大。同时，维生素K1遇光遇热不稳定，发明人通过大量试验找到了加入表面活性剂聚山梨酯-80(吐温-80)解决了制备水溶液难度很大的问题；另外，在配方中加入抗氧剂L-半胱氨酸盐酸盐、L-精氨酸、BHA(叔丁基对羟基茴香醚)，BHT(二丁基羟基甲苯)，明显改善了注射用维生素K1粉针的稳定性。通过光照、高温影响因素试验结果证明，在配方中加入L-半胱氨酸盐酸盐和L-精氨酸，对样品的稳定性较好比加入BHA或BHT更稳定。但配方中加入L-半胱氨酸盐酸盐会影响本品的PH值和样品的复溶，故在配方中选用L-精氨酸最佳。
由于现上市的维生素K1水针的质量标准中无有关物质测定及限度的检查，造成维生素K1水针的有关物质含量增高而未检出以至造成用药安全的隐患。而发明人对注射用维生素K1粉针有关物质含量能做到有效控制(采用HPLC主成分自身对照法检查有关物质具有较高的分离度(分离度大于1.5)；在0.00005mg/ml～0.2mg/ml的浓度范围内，浓度与峰面积呈很好的线性关系(r＝0.99997)，能线性检出的最低杂质含量为0.05％，范围符合规定；定量限为0.0005μg；精密度满足药典要求(进样重复性与中间精密度分别为RSD 0.56％及RSD 4.20％)；耐用性好。因此，所建有关物质检查法精密、可靠。故发明人研发的注射用维生素K1比市售水针用药更安全。
发明人用新建的HPLC方法测定上市品与粉针剂的有关物质明显可判断，粉针剂的有关物质明显小于上市品。由于现上市的维生素K1水针的质量标准中无有关物质测定及限度的检查，造成其有关物质含量增高而未检出以至造成用药安全的隐患。而发明人对注射用维生素K1粉针有关物质含量能做到有效控制。一般来说，有关物质对人体都是有害的。只有对有关物质进行很好的控制，才能保证产品的安全有效。
附图说明
图1维生素K1共熔点测定实验图
图2冻干曲线图
图3吸湿平衡曲线图
图4工艺流程图
具体实施方式
发明人更进一步通过实施例详细描述本发明。
实施例1注射用维生素K1粉针配方确定
根据市售维生素K1注射液的规格选择注射用维生素K1粉针规格确定为每瓶含维生素K110mg。
配方筛选
根据维生素K1的溶解性，维生素K1在氯仿、乙醚或植物油中易溶，在乙醇中略溶，在水中不溶。要能够预制备冻干样品，必须先得到均匀的溶液，首先考虑将其制成水溶液。
1、增溶剂的筛选
因维生素K1为油状液体，不溶于水，故要制备成水溶液难度很大。发明人根据经验选择聚山梨酯-80为增溶剂并对聚山梨酯-80的不同配比用量进行试验观察。维生素K1和聚山梨酯-80的不同配比见下表1。
表1维生素K1和聚山梨酯-80的配比
| 维生素K1(g) | 聚山梨酯-80(g) | 注射用水 | |
| No.1 | 1.0 | 1.0 | 至100ml |
| No.2 | 1.0 | 2.0 | 至100ml |
| No.3 | 1.0 | 3.0 | 至100ml |
| No.4 | 1.0 | 4.0 | 至100ml |
| No.5 | 1.0 | 5.0 | 至100ml |
试验方法：分别称取维生素K11.0g，再按照表1的配比分别加入相应的聚山梨酯-80，混合均匀后，加注射用水至100ml。再通过肉眼直接观察其澄明度。试验观察结果见表2。
表2增溶试验结果
| 配比 | No.1 | No.2 | No.3 | No.4 | No.5 |
| 溶解度 | 不澄清 | 不澄清 | 不完全澄清 | 澄清 | 澄清 |
聚山梨酯-80与维生素K1的用量比大于或等于4时，溶液澄清，解决冻干前溶液均匀稳定。故选择No.4配方进行以后的实验。
2、赋形剂的筛选
需要选用适宜的赋形剂以获得良好的冻干样品外观。发明人根据经验先行选用甘露醇和乳糖，以其溶解能力和样品外观作为指标(见表3)筛选赋形剂。
表3赋形剂的筛选配方
| 维生素K1(g) | 聚山梨酯-80(g) | 乳糖(g) | 甘露醇(g) | 注射用水 | |
| No.1 | 1.0 | 4.0 | / | 5.0 | 至100ml |
| No.2 | 1.0 | 4.0 | 5.0 | / | 至100ml |
实验方法：以配方量配置样品溶液，分别加入甘露醇和乳糖5.0g，完全溶解后定容至100ml。分装1ml/瓶，冻干。实验结果见表4。
表4赋形剂的筛选试验结果
| 赋形剂 | 溶解能力 | 冻干前溶液稳定性 | 样品外观 |
| 甘露醇 | 易溶 | 稳定 | 黄色冻干块状物 |
| 乳糖 | 能溶 | 稳定 | 黄色冻干块状物 |
故配方中选择甘露醇为适宜的赋形剂。
3、甘露醇浓度的筛选。
确定了甘露醇为赋形剂，更进一步需确定甘露醇的最佳用量，其配比见下表5。
表5甘露醇浓度的配方筛选
| 维生素K1(g) | 聚山梨酯-80(g) | 甘露醇(g) | 注射用水 | |
| No.1 | 1.0 | 4.0 | 2.0 | 至100ml |
| No.2 | 1.0 | 4.0 | 4.0 | 至100ml |
| No.3 | 1.0 | 4.0 | 6.0 | 至100ml |
| No.4 | 1.0 | 4.0 | 8.0 | 至100ml |
试验方法：以上配比配置样品溶液，分别加入配比的甘露醇，完全溶解后定容至100ml。分装1ml/瓶，冻干。实验观察结果见表6。
表6甘露醇浓度的筛选结果
| 赋形剂浓度 | 样品外观 | 溶解时间(秒) |
| 2％ | 干燥层呈黄色的松散状，形态差 | 45 |
| 4％ | 干燥层呈黄色的较松散状，形态差 | 38 |
| 6％ | 干燥层孔隙适中，形态饱满，疏松的块状物，外观美观 | 26 |
| 8％ | 干燥层孔隙小，升华阻力大，结构致密. | 32 |
故甘露醇浓度6％为最好。
初步确定配方：
配方 1000瓶
维生素K1 10.0g
聚山梨酯-80 40.0g
甘露醇 60.0g
注射用水 至1000ml
4、抗氧剂的筛选：
由于维生素K1遇光、遇热不稳定，对上述初步确定的配方制备的样品进行影响因素试验，其结果与维生素K1相同。为了解决其稳定性问题，进行如下研究。发明人选择了四种抗氧剂L-半胱氨酸盐酸盐、L-精氨酸、BHA(叔丁基对羟基茴香醚)，BHT(二丁基羟基甲苯)加入到初步确定的配方中形成如下配方：
配方1 1000瓶
维生素K1 10.0g
聚山梨酯-80 40.0g
L-半胱氨酸盐酸盐 5.0g
甘露醇 60.0g
注射用水至 1000ml
配方2 1000瓶
维生素K1 10.0g
聚山梨酯-80 40.0g
L-精氨酸 20.0g
甘露醇 60.0g
注射用水至 1000ml
配方3 1000瓶
维生素K1 10.0g
聚山梨酯-80 40.0g
BHT(二丁基羟基甲苯) 0.2g
甘露醇 60.0g
注射用水 至1000ml
配方4 1000瓶
维生素K1 10.0g
聚山梨酯-80 40.0g
BHA(叔丁基对羟基茴香醚) 0.2g
甘露醇 60.0g
注射用水 至1000ml
分别将采用上述四个配方制成的样品进行光照和60℃高温影响因素试验，结果见表7。
表7
通过光照和60℃高温影响因素试验证明明显改善了注射用维生素K1粉针的稳定性，其中在配方中加入L-半胱氨酸盐酸盐和L-精氨酸，对样品的稳定性改善较好。完全解决维生素K1稳定性差的问题。但L-半胱氨酸盐酸盐加入要影响本品的pH值，故在配方中选用L-精氨酸最佳。
实施例2注射用维生素K1粉针制备工艺研究
1、活性炭加入量的筛选
用原料药制备注射用维生素K1时，需加入一定量的活性炭除去热原。该实验考察活性炭的加入是否对原料药有吸附作用。具体试验见表8。
表8活性炭试验
| 样品编号 | 1 | 2 | 3 |
| 维生素K1称量(g) | 1.0124 | 1.0098 | 1.0021 |
| 样品溶液量(ml) | 100 | 100 | 100 |
| 加入活性炭(％) | 0.2 | 0.1 | - |
| 搅拌时间(分) | 15 | 15 | - |
| 过滤次数 | 2 | 2 | 2 |
| 含量(％) | 98.5 | 99.5 | 99.9 |
| 细菌内毒素检查 | 符合规定 | 符合规定 | 不符合规定 |
结论：三个样品从HPLC法测定浓度结果来看，将样品3作为对照，样品1和2的浓度有不同程度的减小。说明该溶液中加入活性炭对原料药有吸附。故在制备工艺中我们选择其溶液加入0.1％的活性炭除热原并根据活性炭对原料药的吸附增加原料药的加入量。样品1和2经检测细菌内毒素符合标准。
2、共熔点测定：
测定原理：利用电阻对相变的显著变化而测定。但由于温度下降时容易产生过冷状态，与真正的共熔点容易混淆，故由升温时的电阻变化来测定共熔点。
供试品溶液配制：按配方比例配制注射用维生素K1液50ml，作为供试品溶液。
测定方法：将上述供试品溶液，到入容器中，插入低温温度计和电极进行速冻，使供试品溶液完全冻结成固体。将探头插入电导率仪上，此时电阻值无穷大，电导率值为零。当升温时固相开始熔化，温度每升高一度计数一次，测定此时电阻突然下降的温度即为共熔点。见表9。然后以温度为横坐标，电导率值(ΔUS)为纵坐标作图，作出维生素K1共熔点测定实验图，见图1。
表9共熔点测定结果
| 温度(℃) | -50 | -21 | -20 | -19 | -18 | -17 |
| 电导率值(ΔUS) | 0 | 0.14 | 0.24 | 0.34 | 0.23 | 0.58 |
| 温度(℃) | -16 | -15 | -14 | -13 | -12 | -11 |
| 电导率值(ΔUS) | 1.51 | 3.09 | 5.78 | 9.04 | 13.08 | 16.85 |
实验结果：本品共熔点为-18℃，在工艺制备中最好低于-25℃条件下进行冷冻。
3、冻干曲线
样品液进入冻干机后的实验记录见表10。
表10
| 时间(hr) | 0 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
| 温度(℃) | 18 | -50 | -50 | -50 | -50 | -16 | -12 | -10 | -8 | -5 | -4 | -3 |
| 时间(hr) | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 | 19 | 20 | 21 | 22 | 23 | 24 |
| 温度(℃) | -1 | 0 | 3 | 5 | 6 | 10 | 20 | 30 | 40 | 40 | 40 | 40 |
根据表10中的温度与时间的关系绘制冻干曲线图见图2。
4、吸湿平衡试验
精密称取本品适量，分别置于8个已于60℃减压干燥至恒重的敞口扁形瓶中，摊成＜5mm的薄层，精密称定重量，再分别置于8个不同湿度的干燥器中，25℃放置10天后，吸湿增重相对恒定。然后精密称定，以吸湿增重为纵坐标，以相对湿度为横坐标作图。求出临界相对湿度为78.0％。说明本品吸湿性不强，生产环境相对湿度应控制在75％以下，温度在20-25℃之间。结果见表11、吸湿平衡曲线图见图3。
表11吸湿平衡试验结果
| 相对湿度(％) | 31 | 40 | 58 | 66 | 75 | 84 | 92.5 | 95 |
| 增重率(％) | 0.71 | -0.32 | 1.78 | 1.95 | 5.82 | 9.88 | 26.07 | 39.46 |
通过上述试验，发明人最终完成注射用维生素K1制备工艺如下：
1、取上述配方量维生素K1原料药，加入配方量的聚山梨酯-80，分别加入配方量L-半胱氨酸盐酸盐或BHA，或BHT或L-精氨酸混合均匀。搅拌的同时加注射用水适量，再加入配方量的甘露醇，搅拌均匀，加水至全量。
2、将上述溶液粗滤，加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌15分钟，过滤，除去活性炭。
3、将上述滤液除菌过滤，滤液测其pH值应在5.0～6.5范围内。
4、滤液送检合格后，根据原料药含量计算装量。
5、无菌分装入10ml无菌抗生素管制瓶，每瓶约灌装1ml。
6、置冻干机内中丁基胶塞半盖，-25℃温度下冷冻、干燥成型。
7、密塞，压盖并加扎铝盖。
8、抽检合格后，贴标签，包装入库。
工艺流程图见图4。
实施例3注射用维生素K1粉针影响因素试验
注射用维生素K1影响因素试验依据《中国药典》2000年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则设计；试验样品符合指导原则的规定。
(1)样品：采用发明人设计的配方2制备的市售包装样品
(2)检测项目：外观、干燥失重、pH值、含量、澄清度和颜色。
(3)检测方法：按申报资料10所述各项测定方法进行。
1、强光照射试验
取发明人制备的市售包装样品，横放置于光橱内离日光灯5cm处照射，光照度4200LX。于5、10天取样，进行各规定项目的检查，结果见表12。
表12
| 时间(天) | 外观 | 溶液颜色 | 澄清度 | pH | 干燥失重(％) | 标示含量(％) | 与0天含量的百分比(％) |
| 0 | 黄色冻干疏松块状物 | 黄色 | 澄清 | 5.49 | 1.14 | 93.41 | 100.0 |
| 5 | 黄色冻干疏松块状物 | 深黄色 | 澄清 | 5.55 | 1.17 | 68.26 | 73.1 |
| 10 | 黄色冻干疏松块状物 | 深黄色 | 澄清 | 5.57 | 0.98 | 41.32 | 44.2 |
数据表明：光照5天、10天，外观及溶液的颜色有所加深，含量有所下降。
2、高温试验
取发明人制备的市售包装样品，分别放入40℃、60℃的恒温箱中，于5、10天取样检测各项指标，结果见表13、14。
表13注射用维生素K140℃热稳定性试验结果
| 时间(天) | 外观 | 溶液颜色 | 澄清度 | pH | 干燥失重(％) | 标示含量(％) | 与0天含量的百分比(％) |
| 0 | 黄色冻干疏松块状物 | 黄色 | 澄清 | 5.49 | 1.14 | 93.41 | 100.0 |
| 5 | 黄色冻干疏松块状物 | 黄色 | 澄清 | 5.53 | 1.01 | 92.77 | 99.3 |
| 10 | 黄色冻干疏松块状物 | 黄色 | 澄清 | 5.46 | 0.94 | 92.84 | 99.4 |
表14注射用维生素K160℃热稳定性试验结果
| 时间(天) | 外观 | 溶液颜色 | 澄清度 | pH | 干燥失重(％) | 标示含量(％) | 与0天含量的百分比(％) |
| 0 | 黄色冻干疏松块状物 | 黄色 | 澄清 | 5.49 | 1.14 | 93.41 | 100.0 |
| 5 | 黄色冻干疏松块状物 | 黄色 | 澄清 | 5.54 | 1.01 | 91.57 | 98.0 |
| 10 | 黄色冻干疏松块状物 | 黄色 | 澄清 | 5.48 | 0.90 | 92.06 | 98.6 |
数据表明，40℃下放置10天，含量及其它指标均无明显变化；60℃放置10天，含量及其它指标均无明显变化。
3、高湿度试验
取发明人制备的市售包装样品，置于92.5％(含饱和KNO3水溶液)的密闭干燥器中，恒温25℃。于5、10天取样检测各项指标，结果见表15。
表15注射用维生素K192.5％相对湿度下稳定性试验结果
| 时间(天) | 外观 | 溶液颜色 | 澄清度 | pH | 干燥失重(％) | 标示含量(％) | 与0天含量的百分比(％) |
| 0 | 黄色冻干疏松块状物 | 黄色 | 澄清 | 5.49 | 1.04 | 93.41 | 100.0 |
| 5 | 黄色冻干疏松块状物 | 黄色 | 澄清 | 5.50 | 1.02 | 93.22 | 99.8 |
| 10 | 黄色冻干疏松块状物 | 黄色 | 澄清 | 5.54 | 1.12 | 92.18 | 98.7 |
数据表明，在上述高湿度环境里放置10天，本品各项指标均无明显变化。说明发明人制备的市售包装样品是可行的。
4、稳定性考察
本品与临床常用稀释液生理盐水配伍的稳定性十分重要，将该品以临床用量溶解在氯化钠输液中，经8小时观察溶液澄清度、颜色、pH值情况和稳定性，结果见下表16。
表16稀释剂溶液在8小时稳定性考察
| 放置时间(min) | 澄清度与颜色 | pH值 | 杂质％ |
| 0 | 澄清黄色 | 5.51 | 0.48 |
| 30 | 澄清黄色 | 5.52 | 0.47 |
| 60 | 澄清黄色 | 5.54 | 0.49 |
| 120 | 澄清黄色 | 5.51 | 0.46 |
| 240 | 澄清黄色 | 5.52 | 0.48 |
| 480 | 澄清黄色 | 5.50 | 0.49 |
数据显示：用氯化钠输液配成的溶液，在8h内完全稳定，溶液澄清无色，pH值和含量无明显变化。遵照已上市品种的用法(静滴时要求在30min～60min内滴完)是绝对安全的。
综和上述试验，注射用维生素K1样品(配方2制备的市售包装样品)，经40℃，60℃考察10天，各项指标均无明显变化，光照考察10天，分解产物有所增加，其它指标无明显变化，这进一步说明了注射用维生素K1的配方及工艺是可行的。本发明的最佳配方如下(1000瓶)：
维生素K1 10.0g
聚山梨酯-80 40.0g
L-精氨酸 20.0g
甘露醇 60.0g
注射用水 至1000ml
按上述配方和工艺制备的三批样品检验结果如下表17。
表17三批样品检验结果
| 样品批号 | 040301 | 040302 | 040303 |
| 外观 | 黄色冻干疏松块状物 | 黄色冻干疏松块状物 | 黄色冻干疏松块状物 |
| 装量差异 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 澄明度 | 无可见异物 | 无可见异物 | 无可见异物 |
| PH值 | 5.71 | 5.68 | 5.75 |
| 干燥失重％ | 1.34％ | 1.27％ | 1.32％ |
| 澄清度与颜色 | 符合要求 | 符合要求 | 符合要求 |
| 标示含量％ | 105.4％ | 101.7％ | 104.3％ |
| 无菌 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
| 细菌内毒素 | 符合规定 | 符合规定 | 符合规定 |
检验结果证明三批样品均符合临床用质量标准，从而验证了已确定的配方和工艺是成熟和完善的。
5、加速试验
根据影响因素试验结果，本品对光极为敏感，40℃10天稳定，故，加速试验避光，在40℃下进行。
发明人依据确定的配方和工艺制备按市售包装的供试品三批放入相对湿度75％(含饱和NaCl水溶液)的密闭干燥器中，40℃隔水式电热恒温培养箱中放置6个月，每月取样一次，进行各项检测，结果见表18。
表18注射用维生素K140℃，75％RH加速试验结果
数据表明，本品40℃放置6个月，异构体无明显变化，最大单个杂质与总杂质分别增加至约3.4％与7.2％，含量略有降低(降低约2％)，但仍符合质量标准的规定。因此，本品加速试验40℃基本稳定。
6、长期试验
发明人依据确定的配方和工艺制备按市售包装的供试品三批，放入相对湿度60％(含饱和NaNO2水溶液)的密闭干燥器内，25℃生化培养箱中放置，分别于3、6、9、12、18个月取样检测各项指标。目前得到18个月的测试结果(发明人将继续对其进行考察)见表19。
表19注射用维生素K125℃，60％RH长期试验结果
数据表明，在该条件下放置18个月，异构体无明显变化，单个杂质与总杂质仅略有增加，含量无明显变化。本品长期试验18个月稳定。
结论
注射用维生素K1按市售包装对光极不稳定(光照10天)，高温60℃不稳定，对湿基本稳定(92.5％RH，10天)；40℃加速试验6个月基本稳定(各项指标均符合质量标准)；25℃长期试验18个月稳定。长期留样试验仍在继续之中。
实施例4本发明的维生素k1粉针和市售维生素k1注射液稳定性比较
发明人对现行市售的5家药厂生产销售的维生素K1水针取样和发明人研发的维生素k1粉针采用HPLC法主成分自身对照法进行有关物质(杂质)测定检查，结果见表20和21：
表20市售维生素K1注射液与维生素K1粉针有关物质测定结果
表21市售维生素K1注射液与维生素K1粉针60℃10天有关物质测定结果
| 单个杂质 | 总杂质 | |
| 市售样品1 | 5.0％ | 8.0％ |
| 市售样品2 | 4.2％ | 6.8％ |
| 市售样品3 | 5.7％ | 7.5％ |
| 市售样品4 | 4.9％ | 7.2％ |
| 市售样品5 | 2.5％ | 4.7％ |
| 发明人研发的粉针 | 1.0％ | 2.1％ |
结论：从表20和表21实验结果可知，发明人用新建的HPLC方法测定现市售品与发明人研发的粉针剂的有关物质(杂质)明显可作如下判断：粉针剂的有关物质(杂质)明显少于上市品，两者之间存在显著差别。
从理论上说，有关物质(杂质)对人体都是有害的。只有在制备用于人体的药物制剂时对有关物质(杂质)进行严格的控制，才能保证人用药物制剂的安全有效，在为人类健康服务的同时减少对人类的危害，保证用药安全。
由此判断，发明人经过研究开发的粉针剂比目前市场销售的维生素K1注射液更加安全和有效。
Claims (6)
1、一种注射用维生素K1粉针，由活性成分维生素K1、增溶剂、稳定剂、赋形剂及注射用水所组成，最后经低温冷冻干燥而得。
2、如权利要求1所述的粉针，其特征在于增溶剂为聚山梨酯-80。
3、如权利要求1所述的粉针，其特征在于稳定剂为L-精氨酸或BHA或BHT或L-半胱氨酸盐酸盐。
4、如权利要求1所述的粉针，其特征在于赋形剂为甘露醇、乳糖。
5、如权利要求1-4所述的粉针，其特征在于维生素K1为10.0g；聚山梨酯-80为40.0g；L-精氨酸20.0g；甘露醇60.0g；注射用水加至1000ml，制成1000瓶，最后经-25℃低温冷冻干燥。
6、一种注射用维生素K1粉针的制备方法，其工艺步骤如下：
1)取配方量维生素K1原料药，加入配方量的聚山梨酯-80，分别加入配方量L-精氨酸或BHA或BHT或L-半胱氨酸盐酸盐混合均匀；搅拌的同时加注射用水适量，再加入配方量的甘露醇，搅拌均匀，加注射用水至全量；
2)将上述溶液粗滤，加入0.1％(w/v)的活性炭，搅拌15分钟，过滤，除去活性炭。
3)将上述滤液除菌过滤，滤液测其pH值应在5.0～6.5范围内。
4)滤液送检合格后，根据原料药含量计算装量。
5)无菌分装入10ml无菌抗生素管制瓶，每瓶约灌装1ml。
6)置冻干机内丁基胶塞半盖，-25℃温度下冷冻、干燥成型。
7)密塞，压盖并加扎铝盖。
8)抽检合格后，贴标签，包装入库。
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