CN113425677B - 一种卡络磺钠水针注射液及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体提供了一种卡络磺钠水针注射液及其制备方法和应用，所述卡络磺钠水针注射液包括卡络磺钠和稳定剂，所述稳定剂包括依地酸盐和有机醇，通过大量实验意外发现采用依地酸盐和有机醇作为稳定剂时可以极大提高卡络磺钠水针注射液对终端灭菌的耐受力，经121℃湿热灭菌8分钟的终端灭菌后有关物质水平明显降低，卡络磺钠含量明显高。

Description

一种卡络磺钠水针注射液及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种卡络磺钠水针注射液及其制备方法和应用。
背景技术
卡络磺钠为临床常用的止血药，其作用于毛细血管，可以促进血管收缩，降低血管通透性，增强血管抵抗力，不影响凝血/纤溶系统，缩短出血时间。其前一代止血药肾上腺色腙在水中溶解度较差，不易制备注射剂，限制了临床上的广泛应用，因此在肾上腺色腙的分子结构上引入磺酸钠基团得到卡络磺钠，溶解性得到了显著改善，为开发注射液剂型提供了基础。
目前国内外上市的卡络磺钠剂型有片剂、散剂、注射剂等。其中注射剂生物利用度高，起效快，具有显著的临床优势。注射剂中又包括冻干粉针、水针注射液及大输液，冻干粉针临床使用需要进行复溶，存在溶解不完全及染菌等风险，大输液在临床使用中一般用于静脉滴注，水针临床使用不需要进行复溶，可同时应用于静脉滴注及静脉推注，具有一定的临床优势。
然而卡络磺钠存在高温不稳定的问题，导致目前市面上的卡络磺钠水针注射液均不能耐受终端灭菌(F0＞8)，采用的工艺多为流通蒸汽灭菌或其他F0＜8的灭菌工艺，无菌保障水平较低，存在染菌风险，不符合当前药品监管要求。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的卡络磺钠水针注射液不能耐受终端灭菌而导致无菌保障水平低的缺陷，从而提供一种卡络磺钠水针注射液及其制备方法和应用。
为此，本发明提供了一种卡络磺钠水针注射液，包括卡络磺钠和稳定剂，所述稳定剂包括依地酸盐和有机醇。
进一步地，所述依地酸盐选自依地酸二钠和依地酸钙钠中的至少一种。
在某些优选的实施方式中，所述依地酸盐为依地酸二钠。
进一步地，所述有机醇选自乙醇、丙二醇、甘油、PEG300、PEG400和PEG600中的至少一种。
在某些优选的实施方式中，所述有机醇为乙醇。
进一步地，所述卡络磺钠水针注射液中有机醇的浓度为50-400mg/ml。
在某些优选的实施方式中，所述卡络磺钠水针注射液中有机醇的浓度为200-300mg/ml。
进一步地，卡络磺钠水针注射液的pH值为4.5-6.0，优选为5.0-6.0。
采用本领域常规的pH值调节剂调节卡络磺钠水针注射液的pH值。例如盐酸溶液或氢氧化钠溶液。
进一步地，所述卡络磺钠水针注射液中卡络磺钠的浓度为3-8mg/ml，优选为5mg/ml。
进一步地，所述卡络磺钠水针注射液中依地酸盐的浓度为0.2-1.1mg/ml，优选为0.2mg/ml。
进一步地，所述卡络磺钠为卡络磺钠三水合物。
本发明还提供了一种卡络磺钠水针注射液的制备方法，包括，取依地酸盐、卡络磺钠、有机醇与水配制，过滤，灌装，封口，灭菌，即得。
进一步地，制备过程中，将依地酸盐溶于部分水中，溶入卡络磺钠，加入有机醇混匀，调节pH，再加水定容。
例如依地酸盐先溶于配制量体积50％～90％的注射用水中，待所有物料混匀后再加入注射用水至配制量。
进一步地，所述制备方法包括如下步骤：
(1)向配液罐中加入配制量体积50％～90％的注射液用水，通入冷却水，使温度降至50℃以下，投入依地酸盐，搅拌溶解后，投入卡络磺钠，搅拌溶解后，投入有机醇，混匀，使用pH值调节剂调节溶液pH值，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀；
(2)将步骤(1)所得混合液过滤，灌装，封口，湿热灭菌F0≥8，灯检，包装。
在某些优选的实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
(1)向配液罐中加入配制量体积70％的注射液用水，通入冷却水，使温度降至40℃以下，投入依地酸盐，搅拌溶解后，投入卡络磺钠，搅拌溶解后，投入有机醇，搅拌混匀，使用pH值调节剂调节溶液pH值至5.0～6.0，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀。
(2)将步骤(1)所得注射液先采用0.45μm聚醚砜微孔滤芯粗滤，再经过0.2μm聚醚砜微孔滤芯精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌8分钟，灯检，包装。
步骤(1)还包括取样检测样品pH值为5.0～6.0，卡络磺钠含量为95％～105％。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的卡络磺钠水针注射液，包括卡络磺钠和稳定剂，所述稳定剂包括依地酸盐和有机醇，通过大量实验意外发现采用依地酸盐和有机醇作为稳定剂时可以极大提高卡络磺钠水针注射液对终端灭菌的耐受力，经121℃湿热灭菌8分钟的终端灭菌后有关物质水平明显降低，卡络磺钠含量明显高。
2.本发明提供的卡络磺钠水针注射液，有机醇选自乙醇、丙二醇、甘油、PEG300、PEG400和PEG600中的至少一种，研究发现采用乙醇时卡络磺钠水针注射液对终端灭菌的耐受力更强，有关物质水平更低，卡络磺钠含量更高。
3.本发明提供的卡络磺钠水针注射液，通过控制所述卡络磺钠水针注射液中有机醇的浓度为50-400mg/ml使得卡络磺钠水针注射液对终端灭菌的耐受力更强，有关物质水平更低，但有机醇浓度过高可能引起刺激性及溶血作用，故从安全性和产品质量综合考虑，优选有机醇的浓度为200-300mg/ml。
4.本发明提供的卡络磺钠水针注射液，通过控制所述卡络磺钠水针注射液的pH值为4.5-6.0，使得卡络磺钠水针注射液对终端灭菌的耐受力更强，有关物质水平更低，尤其是控制pH值为5.0-6.0。
5.本发明提供的卡络磺钠水针注射液的制备方法，通过控制混料顺序，将依地酸盐溶于部分或者全部水中，溶入卡络磺钠，再加入有机醇混匀，使得配料时间大大缩短，提高生产效率。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
本实施例提供了一种卡络磺钠水针注射液，每毫升注射液中包括：卡络磺钠5mg，乙醇200mg，依地酸二钠0.2mg。
上述卡络磺钠水针注射液的原料组成包括：卡络磺钠5g，乙醇200g，依地酸二钠0.2g，用注射用水定容至1000ml；制备方法包括如下步骤：
(1)按配方量分别称取卡络磺钠、乙醇、依地酸二钠，备用；
(2)向配液罐中加入配制量体积70％的注射用水，通入冷却水，使温度降至40℃，投入依地酸二钠，搅拌溶解后，投入卡络磺钠，搅拌溶解后，投入乙醇，搅拌混匀，使用0.01mol/L的盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀。
(3)将步骤(2)所得注射液先用0.45μm聚醚砜滤芯粗滤，再经过0.2μm聚醚砜滤芯精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌8分钟，灯检，包装。
实施例2
本实施例提供了一种卡络磺钠水针注射液，每毫升注射液中包括：卡络磺钠5mg，丙二醇200mg，依地酸二钠0.2mg。
上述卡络磺钠水针注射液的原料组成包括：卡络磺钠5g，丙二醇200g，依地酸二钠0.2g，用注射用水定容至1000ml；制备方法包括如下步骤：
(1)按配方量分别称取卡络磺钠、丙二醇、依地酸二钠，备用；
(2)向配液罐中加入配制量体积70％的注射用水，通入冷却水，使温度降至50℃，投入依地酸二钠，搅拌溶解后，投入卡络磺钠，搅拌溶解后，投入丙二醇，搅拌混匀，使用0.01mol/L的盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀。
(3)将步骤(2)所得注射液先用0.45μm聚醚砜滤芯粗滤，再经过0.2μm聚醚砜滤芯精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌8分钟，灯检，包装。
实施例3
本实施例提供了一种卡络磺钠水针注射液，每毫升注射液中包括：卡络磺钠5mg，乙醇200mg，依地酸钙钠0.2mg。
上述卡络磺钠水针注射液的原料组成包括：卡络磺钠5g，乙醇200g，依地酸钙钠0.2g，用注射用水定容至1000ml；制备方法包括如下步骤：
(1)按配方量分别称取卡络磺钠、乙醇、依地酸钙钠，备用；
(2)向配液罐中加入配制量体积70％的注射用水，通入冷却水，使温度降至40℃，投入依地酸钙钠，搅拌溶解后，投入卡络磺钠，搅拌溶解后，投入乙醇，搅拌混匀，使用0.01mol/L的盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀。
(3)将步骤(2)所得注射液先用0.45μm聚醚砜滤芯粗滤，再经过0.2μm聚醚砜滤芯精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌8分钟，灯检，包装。
对比例1
本对比例提供了一种卡络磺钠水针注射液，每毫升注射液中包括：卡络磺钠5mg，依地酸二钠0.2mg。
上述卡络磺钠水针注射液的原料组成包括：卡络磺钠5g，依地酸二钠0.2g，用注射用水定容至1000ml；制备方法包括如下步骤：
(1)按配方量分别称取卡络磺钠、依地酸二钠，备用；
(2)向配液罐中加入配制量体积70％的注射用水，通入冷却水，使温度降至40℃，投入依地酸二钠，搅拌溶解后，投入卡络磺钠，搅拌溶解后，使用0.01mol/L的盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀。
(3)将步骤(2)所得注射液先用0.45μm聚醚砜滤芯粗滤，再经过0.2μm聚醚砜滤芯精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌8分钟，灯检，包装。
对比例2
本对比例提供了一种卡络磺钠水针注射液，每毫升注射液中包括：卡络磺钠5mg，乙醇200mg。
上述卡络磺钠水针注射液的原料组成包括：卡络磺钠5g，乙醇200g，用注射用水定容至1000ml；制备方法包括如下步骤：
(1)按配方量分别称取卡络磺钠、乙醇，备用；
(2)向配液罐中加入配制量体积70％的注射用水，通入冷却水，使温度降至40℃，投入卡络磺钠，搅拌溶解后，投入乙醇，搅拌混匀，使用0.01mol/L的盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀。
(3)将步骤(2)所得注射液先用0.45μm聚醚砜滤芯粗滤，再经过0.2μm聚醚砜滤芯精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌8分钟，灯检，包装。
对比例3
本对比例提供了一种卡络磺钠水针注射液，每毫升注射液中包括：卡络磺钠5mg。
上述卡络磺钠水针注射液的原料组成包括：卡络磺钠5g，用注射用水定容至1000ml；制备方法包括如下步骤：
(1)按配方量分别称取卡络磺钠，备用；
(2)向配液罐中加入配制量体积70％的注射用水，通入冷却水，使温度降至40℃，投入卡络磺钠，搅拌溶解后，使用0.01mol/L的盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至5.5，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀。
(3)将步骤(2)所得注射液先用0.45μm聚醚砜滤芯粗滤，再经过0.2μm聚醚砜滤芯精滤，灌装，封口，121℃湿热灭菌8分钟，灯检，包装。
实验例1
观察上述各实施例和对比例制得的卡络磺钠水针注射液的性状并测定其中有关物质水平(％)和卡络磺钠含量(％)。
有关物质检测方法：取本品适量，用流动相A稀释制成每1ml中约含卡络磺钠0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相A稀释制成每lml中约含1μg的溶液，作为对照溶液。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(用磷酸调节pH值至3.0)为流动相A，以乙腈为流动相B，按下表1进行梯度洗脱；检测波长为220nm；柱温为40℃。
表1液相方法
Figure BDA0003194399180000091
有关物质计算公式：有关物质含量＝杂质总峰面积/对照溶液主峰面积×0.2％。
含量检测方法：精密量取本品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含卡络磺钠0.1mg的溶液，作为供试品溶液；另取卡络磺钠对照品(来源：中国食品药品检定研究院，批号：100366-200702)适量，同法配制。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸二氢铵溶液(磷酸调pH至3.0)-乙腈(92:8)为流动相；柱温为40℃；检测波长为363nm。
含量计算公式：卡络磺钠含量(％)＝(供试品溶液峰面积/对照品溶液峰面积)×对照品溶液浓度×(稀释倍数/标示浓度)。
结果见表2所示。
表2实施例与对比例的对比实验结果
Figure BDA0003194399180000101
由此可知，相比于对比例1-3，本实施例1-3制得的卡络磺钠水针注射液对终端灭菌程序的耐受力明显提升。
实验例2
考察物料的加入顺序对溶解时间的影响，除了步骤2的加料顺序之外，其余组成和工艺步骤均与实施例1一样，制备卡络磺钠水针注射液，记录卡络磺钠的溶解时间(肉眼观察无明显不溶颗粒)，观察其性状，有关物质水平和卡络磺钠含量，见表3所示。
表3有机醇加入顺序对溶解时间的影响
Figure BDA0003194399180000111
由表3可见，物料加入顺序对样品溶解时间有较大影响，乙醇在卡络磺钠之前加入，物料溶解时间显著增加。物料加入顺序对本品稳定性无影响，故优选乙醇在卡络磺钠后加入。
实验例3
分别考察了乙醇、丙二醇、乙醇+丙二醇、甘油、PEG300、PEG400、PEG600对产品灭菌稳定性的影响，除了有机醇的种类之外，其余组成和工艺步骤均与实施例1一样，制备卡络磺钠水针注射液，观察其性状，有关物质水平和卡络磺钠含量，见表4所示。
表4有机醇的选择试验
Figure BDA0003194399180000112
Figure BDA0003194399180000121
以实施例1为例，进行有机醇的选择试验，由表4可见，乙醇的效果显著好于其他有机溶剂，故最优选乙醇。
实验例4
分别考察了乙醇用量对产品灭菌稳定性的影响，除了乙醇用量之外，其余组成和工艺步骤均与实施例1一样，制备卡络磺钠水针注射液，观察其性状，有关物质水平和卡络磺钠含量，见表5所示。
表5有机醇用量选择试验
Figure BDA0003194399180000122
以实施例1为例，进行有机醇的用量试验，由表5可见，乙醇用量对产品质量有较大影响，乙醇加入量越高，产品的灭菌稳定性越好，但乙醇浓度过高可能引起刺激性及溶血作用，故为安全性起见，优选乙醇浓度为200-300mg/ml。
实验例5
考察了灭菌条件对产品稳定性的影响，除了灭菌条件之外，其余组成和工艺步骤均与实施例1一样，制备卡络磺钠水针注射液，观察其性质，有关物质水平和卡络磺钠含量，见表6所示。
表6灭菌条件选择试验
灭菌条件 性状 有关物质(％) 卡络磺钠含量(％)
115℃，32分钟 橙黄色澄明液体 1.8 97.7
121℃，8分钟 橙黄色澄明液体 1.1 98.8
以实施例1为例，进行灭菌条件选择试验，由表6可见，实施例1所制备的注射液在115℃，32分钟灭菌条件下卡络磺钠含量略有下降，有关物质略有增加。按照CDE指导原则，注射液首选湿热灭菌工艺(F0≥8)，为适应生产并达到有效的灭菌效果，保证药品安全，确定本品灭菌条件为121℃，8分钟。
实验例6
考察了卡络磺钠pH值对稳定性的影响，除了pH值之外，其余组成和工艺步骤均与实施例1一样，制备卡络磺钠水针注射液，观察其性质，有关物质水平和卡络磺钠含量，见表7所示。
表7 pH值筛选试验
灭菌前pH 灭菌后pH 性状 有关物质(％) 卡络磺钠含量(％)
4.0 4.2 橙黄色澄明液体 8.6 93.9
4.5 4.7 橙黄色澄明液体 4.7 96.4
5.0 5.3 橙黄色澄明液体 2.4 98.5
5.5 5.8 橙黄色澄明液体 1.5 98.7
6.0 6.3 橙黄色澄明液体 1.7 99.5
以实施例1为例，进行pH值筛选试验，由表7可见，卡络磺钠药液pH值对灭菌稳定性有较大影响，灭菌前pH值在4.5～6.0之间，产品质量较好，优选5.0～6.0。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (7)

1.一种卡络磺钠水针注射液，包括卡络磺钠和稳定剂，其特征在于，所述稳定剂包括依地酸盐和有机醇，所述依地酸盐为依地酸二钠，所述有机醇为乙醇；所述制备方法包括如下步骤：
(1)向配液罐中加入配制量体积50％～90％的注射液用水，投入依地酸盐，搅拌溶解后，投入卡络磺钠，搅拌溶解后，投入有机醇，混匀，使用pH值调节剂调节溶液pH值，然后加注射用水至配制量，搅拌混匀；
(2)将步骤(1)所得混合液过滤，灌装，封口，湿热灭菌F0≥8，灯检，包装；所述卡络磺钠水针注射液中有机醇的浓度为200-300mg/ml；
湿热灭菌过程中的灭菌条件为121℃，8分钟。
2.根据权利要求1所述的卡络磺钠水针注射液，其特征在于，所述卡络磺钠水针注射液的pH值为4.5-6.0。
3.根据权利要求2所述的卡络磺钠水针注射液，其特征在于，所述卡络磺钠水针注射液的pH值为5.0-6.0。
4.根据权利要求1或2所述的卡络磺钠水针注射液，其特征在于，所述卡络磺钠水针注射液中卡络磺钠的浓度为3-8mg/ml。
5.根据权利要求4所述的卡络磺钠水针注射液，其特征在于，所述卡络磺钠水针注射液中卡络磺钠的浓度为5mg/ml。
6.根据权利要求1或2所述的卡络磺钠水针注射液，其特征在于，所述卡络磺钠水针注射液中依地酸盐的浓度为0.2-1.1mg/ml。
7.根据权利要求6所述的卡络磺钠水针注射液，其特征在于，所述卡络磺钠水针注射液中依地酸盐的浓度为0.2mg/ml。
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