CN1827101A - 一种止血药卡络磺钠注射液及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，即含有卡络磺钠活性成分的注射液及其制备方法，本发明卡络磺钠注射液含卡络磺钠为重量百分比为0.005％～0.5％，最佳量为0.008％～0.2％，助溶剂重量百分比为0.001～0.5％，最佳量为0.002％～0.1％，渗透压调节剂重量百分比为0.8％～15％。注射用水为84.0％～99.1％。制备方法为渗透压调节剂加入1/2～2/3的注射用水，加入已加注射用水重量0.1％的针用活性炭煮沸15min，过滤脱炭，补加部分剩余注射用水，加入卡络磺钠和助溶剂，用1N盐酸调pH值至4.5～6.5，再补入剩余注射用水，药液过炭层，灌装输液瓶，通氮气，轧盖，灭菌。该处方及制备工艺合理可行，能确保药液中卡络磺钠含量、质量稳定，为临床提供了一种安全有效的制剂。

Description

一种止血药卡络磺钠注射液及其制备方法
                          技术领域
本发明涉及止血药卡络磺钠的注射液及其制备方法。
                          背景技术
卡络磺钠(Carbazochrome sodium)是新一代肾上腺素腙衍生物止血药物，它通过增加毛细血管弹性，降低毛细血管的通透性，促进凝血酶的活性和纤维蛋白原的溶解，起到止血作用。临床上可用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病及外伤和手术止血。卡络磺钠可口服也可静脉滴注，如CN200410023441.X就公开了一种卡络磺钠输液及其制备方法。在CN200410023441.X中，以卡络磺钠、抗氧剂、渗透压调节剂、注射用水配制成卡络磺钠输液。但该卡络磺钠输液的处方及制造工艺技术上尚存在不足之处，其一，在用注射用水溶解卡络磺钠、尤其用热水溶解时，溶液的不溶性微粒尚能符合药典规定，而当加入氯化钠、葡萄糖、甘露醇等渗透压调节剂后，随着药液浓度的增加、其水溶液会不稳定，致使输液中的不溶性微粒超过了药典规定。这将可能给临床应用造成严重不良后果。其二，含有卡络磺钠的药液制备时加入针用活性炭，活性炭吸附时间长达30min再过滤脱炭，因卡络磺钠对活性炭有较强的吸附作用，致使药液中卡络磺钠含量下降，影响治疗效果。
                          发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种卡络磺钠注射液及其制备方法。卡络磺钠化学名为，1-甲基-6-氧代-2，3，5，6-四氢引哚-5-缩氨脲-2-磺酸钠盐三水化合物，结构式为
Figure A20061001258200031
卡络磺钠在水中略溶，在热水中易溶。加入渗透压调节剂后，卡络磺钠在水中的溶解度会降低，药液中不溶性微粒随着时间的推移和溶液温度的下降会增加，致使不溶性微粒含量不符合药典规定。因卡络磺钠结构5-缩氨脲，，有季铵碱，显弱碱性，加入助溶剂与其作用，可提高卡络磺钠的水溶性，增强注射液的稳性。在卡络磺钠注射液中加入的助溶剂包括但不限于柠檬酸钠、酒石酸钠、乙酰胺、烟酰胺、对氨基苯甲酸、二甲基烟酰胺、水杨酸钠。
本发明止血药卡络磺钠注射液包括以下组分，卡络磺钠0.005％～0.5％，最佳用量为0.008％～0.2％，渗透压调节剂0.8％～15％，助溶剂0.001～0.5％，最佳用量为0.002％～0.1％，注射用水84.0％～99.1％。渗透压调节剂为氯化钠或葡萄糖、和其他药学上可接受的渗透压调节剂。
本发明卡络磺钠的制备工艺：称取渗透压调节剂，加入注射用水的1/2～2/3，再加入已加注射用水重量0.1％的活性炭煮沸15min，过滤脱炭，补加部分剩余注射用水，然后加入卡络磺钠和助溶剂，用1N盐酸调pH值至4.5～6.5，补入剩余注射用水，溶液过炭层。所谓炭层是将为药液重量0.2％的活性炭溶于100-1000ml水，经布氏漏斗或板式过滤器过滤，漏斗或过滤器上面所得即为炭层。经0.22um滤膜过滤后灌装输液瓶，通氮气，加塞轧盖，灭菌。
                      具体实施方式
实施例1
按下述配方称取原料
卡络磺钠            2g
氯化钾              9g
乙酰胺              0.25g
1N盐酸              0.14mg
注射用水            1000ml
取氯化钾，加入600ml的注射用水，加入0.8克活性炭煮沸15min，过滤脱炭，补加注射用水200ml，加入卡络磺钠和乙酰胺，用1N盐酸调pH值至4.5～6.5，补水200ml，溶液过炭层后，经0.22um微孔滤膜过滤后灌装输液瓶，通氮气，轧盖，灭菌。
实施例2
按下述配方称取原料
卡络磺钠            0.18g
氯化钠              9g
柠檬酸钠            0.125g
1N盐酸              0.12mg
注射用水            1000ml
称取氯化钠，加入700ml的注射用水，再加入0.7g活性炭煮沸15min，过滤脱炭，补加注射用水100ml，加入卡络磺钠和柠檬酸钠，用1N盐酸调pH值至4.5～6.5，补水200ml，溶液过炭层后，经0.22um微孔滤膜过滤后灌装，通氮气，轧盖，灭菌。
实施例3
按下述配方称取原料
卡络磺钠            0.8g
氯化钠              9g
柠檬酸钠            0.1g
1N盐酸              0.06mg
注射用水            1000ml
制备工艺同实施例2。
实施例4
按下述配方称取原料
卡络磺钠            0.6g
葡萄糖              50.0g
烟酰胺              0.025g
1N盐酸              0.07mg
注射用水            1000ml
制备工艺：
称取葡萄糖加入500ml的注射用水，加入0.5g活性炭煮沸15min，过滤脱炭；补加注射用水300ml，加入卡络磺钠和烟酰胺，用1N盐酸调pH值至4.5～6.5，补剩余水200ml，溶液过炭层后，经0.22um微孔滤膜过滤后灌装，通氮气，轧盖，灭菌。
实施例5
按下述配方称取原料
卡络磺钠            0.2g
葡萄糖              100g
对氨基苯甲酸        0.03g
1N盐酸              0.05mg
注射用水            1000ml
制备工艺：
称取葡萄糖，加入500ml的注射用水，加入0.5g活性炭煮沸15min，过滤脱炭；补加注射用水300ml，加入卡络磺钠和对氨基苯甲酸，用1N盐酸调pH值至4.5～6.5，补水200ml，溶液过炭层后，经0.22um微孔滤膜过滤后灌装，通氮气，轧盖，灭菌。
实施例6
按下述配方称取原料
卡络磺钠            0.08g
葡萄糖              50g
氯化钠              9g
酒石酸钠            0.02g
1N盐酸              0.02mg
注射用水            1000ml
制备工艺：
称取葡萄糖，加入500ml的注射用水，加入0.5g活性炭煮沸15min，过滤脱炭；取2g注射用水，加入0.5g活性炭煮沸15min，过滤脱炭，滤液合并于葡萄糖液中，加入卡络磺钠和酒石酸钠，用1N盐酸调pH值至4.5～6.5，补水498ml，溶液过炭层后，经0.22um微孔滤膜过滤后灌装输液瓶，通氮气，轧盖，灭菌。
处方比较：
实施例与对比例配制的药液，经ZWF型微粒分析仪测定，标准见CP2005年版二部附录，标示装量100ml或100ml以上静脉注射用，1ml中10um以上微粒不超过25粒，25um以上微粒不得超过3粒。实施例配制卡络磺钠注射液的质量大大优于对比例配制卡络磺钠注射液的质量，对比例及检测结果见表1、表2。
表1对比例处方
  对比例1   对比例2   对比例3
  处方组成   卡络磺钠   0.059％   卡络磺钠   0.12％   卡络磺钠   0.128％
  焦亚硫酸钠   0.005％   氯化钾   0.89％   山梨醇   0.160％
  氯化钠   0.892％   注射用水   98.99％   依地酸二钠   0.008％
  注射用水   99.044％   甘露醇   20％
  注射用水   79.704％
表2药液的不溶性微粒测定结果
                  测定结果
  ≥10um微粒(个)   ≥25um微粒(个)
  实施例1   9.5   0.9
实施例2 0.6 0
  实施例3   4.5   0.1
  实施例4   10.2   0.4
  实施例5   8.1   0.5
  实施例6   5.4   0.2
  对比例1   88.7   10.6
  对比例2   34   5
  对比例3   180.2   31.2
工艺比较：
实施例将渗透压调节剂，加入1/2-2/3的注射用水，加入已加注射用水量0.1％活性炭煮沸15min，过滤脱炭，补加部分剩余注射用水，加入卡络磺钠和稳定剂，用1N盐酸调pH值至4.5～6.5，再补入剩余注射用水，再将药液过炭层，这一工艺，避免了活性炭对卡络磺钠的严重吸附，保证了药液中卡络磺钠的含量。对比结果见表3。
               表3实施例与对比例工艺比较
  实施例   对比例
  工艺   渗透压调节剂+注射用水活性炭煮沸15min，→脱炭后溶液+卡络磺钠+助溶剂→过炭层→测定含量   卡络磺钠+附加剂+注射用水+活性炭吸附30min→脱炭→测定含量
  对比结果   卡络磺钠的含量不低于95％   卡络磺钠的含量不到80％

Claims (4)

1、一种止血药卡络磺钠注射液，含0.005-0.5％(重量)卡络磺钠，渗透压调节剂0.8-15％(重量)，注射用水84.0-99.1％(重量)其特征在于，还含有助溶剂0.001-0.5％(重量)。
2、根据权利要求1所述的止血药卡络磺钠注射液，其特征在于含卡络磺钠0.008-0.2％(重量)，助溶剂0.002-0.1％(重量)。
3、根据权利要求1或2所述的止血药卡络磺钠注射液，其特征在于所说的助溶剂为柠檬的钠洒、或酒石酸钠、或乙酰胺、或烟酰胺、或对氨基本甲酸、或二甲基烟酰胺、或水杨酸钠。
4、止血药卡络磺钠注射液的制备方法：
先按配方称取渗透压调节剂，加入注射用水的1/2-1/3，再加入占加入注射用水量0.1％的针用活性炭煮沸15min，过滤脱炭，补加部分剩余注射用水，加入卡络磺钠和助溶剂，用1N盐酸调整药液PH值至4.5-6.5，再补入剩余注射用水后，将药液过炭层后，经0.22um滤膜过滤后灌装输液瓶，通氮气，加塞轧盖，灭菌。
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