CN102125559A - 一种含有己酮可可碱和卡络磺钠的药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，涉及一种含有己酮可可碱和卡络磺钠的药物组合物及其用途。本发明的药物组合物含有活性成分己酮可可碱和卡络磺钠，其在治疗出血性痔疮时有消炎、止血、改善血管通透性等功效，显著优于己酮可可碱和卡络磺钠单药的治疗作用，存在协同作用。

Description

一种含有己酮可可碱和卡络磺钠的药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种西药药物组合物及其用途，具体涉及一种含有己酮可可碱和卡络磺钠的药物组合物及其用途。

背景技术

痔疮是一种常见病、多发病，自古就有“十人九痔”之说，痔疮是肛垫病理性肥大移位及肛周皮下血管丛血流淤滞形成的团块。主要临床表现为便血、疼痛、水肿、坠胀、瘙痒、分泌物增多和脱出等症状。有关研究表明，我国痔疮的发病率约为46％，有些地区成人中多达70％；欧美、日本发病率的调查数据约为40％-60％。许多患者因痔疮而出现便血、脱出和疼痛等症状，严重影响了生活、工作和学习，所以有良好效果的痔疮治疗药物的开发具有重要的意义。

目前治疗痔疮的方法主要有药物治疗、手术结扎和注射疗法。我国肛肠学界2000年4月在成都召开了全国痔病专题研讨会，对痔疮的新定义中明确指出“一切治疗的目的不是消除痔体，而是消除症状，解除痔的症状要比改变痔体大小更有意义，应被视作治疗效果的标准”。这些新的治疗理念使痔的治疗原则清晰起来，非手术治疗尤其是基础药物治疗的重要性得以突现。现在大多学者的意见是九成以上的痔疮患者可以采用非手术治疗，只有不到10％的痔疮患者需要外科治疗。原因是药物治疗能消肿止痛、缓解症状，又避免了手术的疼痛以及注射疗法的并发症，所以绝大多数人适合药物治疗。目前用于痔疮的药物主要有抗生素类、止血药以及中成药，前两类药物往往治标难治本，复发可能性大，时间久了经常会恶化。而马应龙等中成药虽临床效果表现良好，但起效慢，疗程长。因此亟需寻找一种能够标本兼治，见效快，药效稳定的痔疮治疗药物。

己酮可可碱为可可豆碱的衍生物，1985年在美国上市，是一种较好的周围血管扩张剂，能改善脑和四肢的血液循环，并有剂量依赖性地降低血液粘度、提高红细胞变形性、改善白细胞的血液流变特性的作用，并能抑制嗜中性粒细胞的粘附和激活。FDA批准主要用于外周循环障碍、局部缺血性溃疡等疾病的治疗。由于疗效好、副作用小、临床用药安全，该药在国外备受青睐。<Treatment of sarcoidosis——from a basic science point of view>(Intern Med，2003，253)发现该药物具有选择性抗炎和免疫调节作用，可抑制TNF的表达。

卡络磺钠(新安络血)为新一代止血药，它是安络血的衍生物，在分子结构上引入磺酸钠基团，克服了安络血的溶解度小、必须由水杨酸助溶的缺点，从而避免了长期反复应用可能产生的水杨酸反应。主要止血机理一是通过增加毛细血管弹性，降低通透性，增加其收缩力；二是促进凝血酶的活性和纤维蛋白元的溶解，进而使出血部位形成血栓而达到止血作用。主要用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，亦可用于外伤和手术出血。与安络血(肾上腺色腙)相比，卡络磺钠具有水溶性大，给药途径多(口服、肌肉或静脉注射、静脉滴注、内窥镜下喷药等)，止血作用快，不良反应少，适用范围广等优点，对肺出血(咯血、血痰)、消化道出血(呕血、黑便)、肾出血、血尿、分娩及产后出血、月经过多、鼻出血、齿龈出血等均有明显疗效；对各种创伤出血及胸、胃、泌尿道和妇产科、五官科诸病的术后出血与渗血等均有防治作用，特别在配合脏器移植(例如肾移植)术后的广泛性渗血，具有显著的止血效果。此外，在临床疗效观察过程中还曾发现部分患者使用安络血、对羧基苄胺、止血敏、维生素K或6-氨基己酸等止血药无效时，改用卡络磺钠后都呈显效。卡络磺钠作为止血药具有明显的止血效果，疗效确切。

现有的治疗痔疮的药物中，尚未见有以己酮可可碱和卡络磺钠为活性成分的治疗药物。本发明发现以己酮可可碱和卡络磺钠为活性成分的组合物尤其适用于出血性痔疮的治疗。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一是通过一系列科学的处方设计，提供一种新的治疗痔疮的药物组合物，其优点是成分明确、作用全面、毒副作用低。

本发明的药物组合物含有活性成分己酮可可碱和卡络磺钠，发现其在治疗出血性痔疮时有消炎、止血、改善血管通透性等功效，显著优于己酮可可碱单药和卡络磺钠单药用于治疗痔疮的治疗效果，存在协同作用。药物组合物中己酮可可碱和卡络磺钠重量比为0.01～100∶1，本发明具有更好的疗效，并且己酮可可碱和卡络磺钠联合应用组成复方后，药物成分明确、性质稳定、相互影响较小，便于药物制剂质量控制的建立，有利于生产制备时质量的控制，非常适合工业化大生产。

优选地，己酮可可碱和卡络磺钠的重量比为0.05～20∶1；进一步优选地，己酮可可碱和卡络磺钠的重量比为0.2～5∶1。

本发明上述的药物组合物还含有制剂工艺上可接受的辅料赋形剂，经大量实验筛选，栓剂适用赋形剂选自半合成脂肪酸甘油脂、甘油、明胶和聚乙二醇中的一种或多种；

凝胶剂适用的赋形剂选自卡波姆和纤维素类衍生物的一种或多种；

乳膏剂适用的赋形剂选自单硬脂酸甘油酯、甘油、丙二醇、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠和尼泊金乙脂中的一种或多种；

软膏剂适用的赋形剂选自单硬脂酸甘油酯、石蜡、白凡士林、液状石蜡、丙二醇、对羟基苯甲酸乙脂和司盘80中的一种或多种；

片剂适用的赋形剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸盐和淀粉中的一种或多种；

胶囊剂适用的赋形剂选自微粉硅胶、甘露醇、糖粉和羧甲基淀粉钠中的一种或多种；

缓释片剂适用的赋形剂选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、80％乙醇溶液和硬脂酸镁中的一种或多种；

缓释胶囊剂适用的赋形剂选自微晶纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素和60％乙醇中的一种或多种。

本发明提供的药物组合物是口服制剂或者外用制剂，其中口服制剂是片剂、胶囊剂、缓释片剂、缓释胶囊剂或渗透泵控释片剂。优选的药物剂型为外用制剂，包括栓剂、凝胶剂、乳膏剂和软膏剂。

本发明的目的之二是公开上述药物组合物用于制备治疗痔疮的药物中的用途。如实施例2、3、4、5所述，本发明所提供的组合物通过止血、改善微循环、消炎等综合作用达到治疗出血性痔疮的效果。因此，本发明的含有己酮可可碱和卡络磺钠的药物组合物更适合治疗出血性痔疮。

本发明的药物组合物含有特定比例的己酮可可碱和卡络磺钠或其可药用盐，由于两药作用机制不同，组成组合物后抗炎作用将更加全面，并且两药合用有协同作用，其抗炎作用明显优于相同剂量的单方；此外，通过合理选择组合物中己酮可可碱的用量，使组合物在有效抗炎的同时又可降低其毒副作用。通过动物实验研究，我们发现本发明所提供的组合物能够抑制二甲苯致炎症小鼠模型的右耳肿胀，有效调节血浆TNF-α和组织中PGE2的活性，同时降低巴豆油痔疮模型大鼠的直肠血管通透性，抗炎效果也较显著。

本发明所提供的组合物可用于治疗痔疮，同理，含有该组合物活性成分的药物同样具有相同的功效。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面通过对本发明较佳具体实施例的描述，详细解释说明本发明，但不以任何形式限制本发明。

实施例1大鼠巴豆油痔疮模型的实验

实验方法：

50只SD大鼠(200克左右)按体重随机分成五组：模型对照组、己酮可可碱组(2％己酮可可碱甘油溶液，每次给药0.6ml)、卡络磺钠组(1％卡络磺钠甘油溶液，每次给药0.6ml)、组合物组(组合物的甘油溶液，含己酮可可碱2％、卡络磺钠1％，每次给药0.6ml)、马应龙组(马应龙麝香痔疮膏武汉马应龙药业集团股份有限公司生产，国药准字Z42021920，批号080615、规格：10g/管)，每组10只。提前两天大鼠直肠内给药，每天早9点晚21点给药二次，用10mg棉球沾满药物，将棉球塞入直肠内，下次给药时，应先检查直肠内是否有棉球(如有棉球应取出)。最后一次给药应在造模后2小时。

造模致炎剂用的巴豆油混合液用1份蒸馏水、4份吡啶、5份乙醚和10份15％巴豆油乙醚溶液配制。用10mg棉球沾满巴豆油混合液，将浸泡后的棉球放入大鼠肛门内，停留15秒后取出。

造模7小时后，每只大鼠静脉注射1％伊文氏兰生理盐水溶液(2ml/kg)，40分钟后放血处死动物，取直肠及肛门周围组织，称重后用丙酮生理盐水7∶3溶液浸泡48小时，3000rpm离心10分钟，取上清液于590nm测吸光度，作为评价血管通透性指标。

实验结果：血管通透性测定结果见表1。

表1各给药组和模型对照组吸光度值的比较

与模型对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01；

与己酮可可碱组比较，^##P＜0.01；

与卡络磺钠组比较，^△P＜0.05；

与马应龙组比较，

己酮可可碱在一定程度上能降低巴豆油痔疮模型SD大鼠的直肠血管通透性，从实验数据中可见一定比例的己酮可可碱和卡络磺钠联合应用后取得显著的协同作用，其

效果优于己酮可可碱单药组、卡络磺钠单药组和马应龙组。

实施例2小鼠二甲苯抗炎实验

肛周发炎引起的肛周疼痛是痔疮的病症之一，检测组合物的抗炎效果能够反映组合物的治疗效果。本发明用小鼠二甲苯抗炎实验检测药物的抗炎效果。

实验方法：

40只KM小鼠，雌雄各半，体重25-30克，按体重随机分成四组，即模型对照组、己酮可可碱组(1.2％己酮可可碱甘油溶液)、卡络磺钠组(2％卡络磺钠甘油溶液)、组合物组(组合物的甘油溶液，含己酮可可碱1.2％、卡络磺钠2％)，每组10只。取二甲苯20μl，涂于各小鼠右耳。30分钟后取各受试药0.03ml分别均匀涂于小鼠右耳，右耳给二甲苯3.5小时后处死，测定各组小鼠左右耳重差。耳重差测定方法：沿耳廓基线处剪下两耳，用8mm打孔器在左右耳同一部位打下耳片，称重，耳重差＝右耳片重-左耳片重。耳重差可作为评价抗炎指标。

实验结果：测定各实验组小鼠耳重差评价各用药组药物的抗炎效果。测定结果见表2。

表2各实验组小鼠耳重差比较

与模型对照组比较，^**P＜0.01；与模型对照组比较，^**P＜0.01；

与己酮可可碱组比较，^#P＜0.05；与卡络磺钠组比较，^△P＜0.05。

结果显示单独给予卡络磺钠抗炎效果较弱，单独给予己酮可可碱取得了一定的效果，而卡络磺钠和己酮可可碱联合用药后抗炎作用显著增强，二者在降低小鼠二甲苯炎症模型的耳重差上取得显著的协同作用。

实施例3组合物对醋酸所致大鼠肛周溃疡的影响

取大鼠60只，雌雄各半，体重200～250g。取滤纸用内径为6mm的打孔器制成大小相等的滤纸片，放入99.0％醋酸溶液中充分浸泡，将浸泡后的滤纸片放到肛门周围，使滤纸片紧密接触肛周皮肤及黏膜，每次用一片滤纸，每只大鼠1min后换滤纸片，0.5min后取下滤纸片。第2d将大鼠随机分为6组，每组分别10只，组合物高低剂量组分别给高浓度(组合物甘油溶液，含1.8％己酮可可碱+0.6％卡络磺钠)，低浓度(组合物甘油溶液，1.2％己酮可可碱+0.4％卡络磺钠溶液)，己酮可可碱组给己酮可可碱1.8％甘油溶液，卡络磺钠组给0.6％卡络磺钠甘油溶液，对照组给等体积甘油，马应龙组给予马应龙麝香痔疮膏。除马应龙组外各组均为直肠给药0.6ml于给药第3，5，7，9d观察大鼠溃疡愈合情况，评定溃疡程度。评分标准：有较多溃疡渗液1分；少许溃疡渗液2分；有焦痂，基本愈合3分；完全愈合4分。各治疗组治疗大鼠肛周溃疡效果比较见表3。

表3各治疗组治疗大鼠肛周溃疡效果比较

与模型对照组比较，^*P＜0.05，与模型对照组比较，^**P＜0.01；

与己酮可可碱组比较，^#P＜0.05，与己酮可可碱组比较，^##P＜0.01；

与卡络磺钠组比较，^△P＜0.05，与卡络磺钠组比较，^△△P＜0.01。

与马应龙组比较，^＄P＜0.05。

结果表明：与对照组比较，组合物高剂量组对醋酸所致的大鼠肛周溃疡有显著治疗作用(P＜0.01)，其它给药组也于第5d开始对醋酸所致的大鼠肛周溃疡有显著性影响(P＜0.05)。组合物高级量组和低剂量组对大鼠肛周溃疡的治疗作用均显著优于己酮可可碱单药组和卡络磺钠单药组，表现出明显的协同作用，治疗作用呈现剂量依赖性。

实施例4组合物对小鼠断尾出血时间的影响

便血或滴血是痔疮的一个临床表现，考察组合物的止血效果可以反映组合物的治疗效果，本申请通过考察小鼠断尾出血时间反映各治疗组止血效果。

取小鼠50只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为5组。组合物高低剂量组分别给高剂量(0.6％己酮可可碱+0.4％卡络磺钠甘油溶液)，低剂量(0.3％己酮可可碱+0.2％卡络磺钠甘油溶液)，己酮可可碱组给0.6％己酮可可碱甘油溶液，卡络磺钠组给0.4％卡络磺钠甘油溶液，对照组给等体积0.5％CMC-Na溶液。除马应龙组外(马应龙麝香痔疮膏，每次给药0.6g，抹尾给药)各组均为抹尾给药0.2ml。给药30min后将小鼠置于特制的固定器中剪尾0.5cm立即记时，每隔30s用滤纸吸去血滴，至不再出血为止，记录出血时间。各治疗组止血结果见表4。

表4各治疗组止血效果比较

与模型对照组比较，^**P＜0.01；

与己酮可可碱组比较，^#P＜0.05，与己酮可可碱组比较，^##P＜0.01；

与卡络磺钠组比较，^△P＜0.05，与卡络磺钠组比较，^△△P＜0.01

与马应龙组比较，^$P＜0.05，与马应龙组比较，^$$P＜0.01。

结果表明：与对照组比较，己酮可可碱组合和卡络磺钠组均表现出一定的止血效果，低剂量组合物组和高剂量组合物组小鼠的出血时间均显著缩短(P＜0.01)，说明组合物的止血效果明显，己酮可可碱和卡络磺钠在止血效果上表现出很强的协同作用。

实施例5复方栓剂的制备

己酮可可碱    0.1g

卡络磺钠    10g

吐温        805g

甘油        2500g

明胶        1000g

纯化水加至  4500g

制备工艺：称取处方量的明胶，置器皿中加入处方量的纯化水，放置，使其溶胀变软，然后加入处方量甘油后置水浴上加热，使明胶溶解，继续加热并搅拌；取己酮可可碱、卡络磺钠、吐温80混匀后加入已制好的甘油明胶溶液中，搅拌均匀后，趁热灌入已涂好润滑剂的栓模中，冷却，削去模口上溢出的部分，脱模，质检，包装，即得。

实施例6复方栓剂的制备

己酮可可碱         100g

卡络磺钠           1g

半合成脂肪酸甘油脂 300g

吐温80             1.2g

制备工艺：取半合成脂肪酸甘油脂置器皿中，水浴加热融化，待温度降至50℃左右，加入吐温80，搅拌均匀，加入己酮可可碱、卡络磺钠，搅拌均匀，后注入涂有润滑剂的栓模中至稍溢出模口为度，冷却，凝固后削去溢出部分，脱模，质检，包装，即得。

实施例7复方凝胶剂的制备

己酮可可碱    10g

卡络磺钠      10g

卡波姆        10g

丙二醇        60ml

甘油          50ml

三乙醇胺      适量

纯化水        加至1000g

制备工艺：将卡波姆缓慢加入到处方量50％左右的水中，边加边搅拌直至形成透明的凝胶基质，将己酮可可碱、卡络磺钠溶于适量水中，再加入基质中，搅拌均匀，加入丙二醇、甘油、纯化水至全量，三乙醇胺调节PH值至中性，即得。

实施例8复方凝胶剂的制备

己酮可可碱    10g

卡络磺钠      2g

卡波姆        10g

丙二醇        60ml

甘油          50ml

三乙醇胺      适量

纯化水        加至1000g

制备工艺：将卡波姆缓慢加入到处方量50％左右的水中，边加边搅拌直至形成透明的凝胶基质，将己酮可可碱、卡络磺钠溶于适量水中，再加入基质中，搅拌均匀，加入丙二醇、甘油、纯化水至全量，三乙醇胺调节PH值至中性，即得。

实施例9复方乳膏剂的制备

己酮可可碱     0.5g

卡络磺钠       10g

单硬脂酸甘油酯 50g

硬脂酸         140g

白凡士林       80g

三乙醇胺       15g

尼泊金乙脂     1.5g

十二烷基硫酸钠 10g

甘油           30g

纯化水         加至1000g

制备工艺：按处方量取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加热至熔化，混匀，作为油相。另外取适量的纯化水，将己酮可可碱、卡络磺钠溶解到水中。取甘油、十二烷基硫酸钠、纯化水、尼泊金乙脂混合加热至80℃左右，作为水相。待油相温度为80℃左右时，搅拌下将己酮可可碱、卡络磺钠溶液加入其中，并使温度保持在80℃左右。将搅拌均匀后的油相，在慢速搅拌下，缓缓加入水相中，后加速搅拌30分钟，停止搅拌，即得乳膏。

实施例10复方乳膏剂的制备

己酮可可碱      5g

卡络磺钠        5g

单硬脂酸甘油酯  50g

硬脂酸          140g

白凡士林        80g

三乙醇胺        15g

尼泊金乙脂      1.5g

十二烷基硫酸钠  10g

甘油            30g

纯化水加至      1000g

制备工艺：按处方量取单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺水浴加热至熔化，混匀，作为油相。另外取适量的纯化水，将己酮可可碱、卡络磺钠溶解到水中。取甘油、十二烷基硫酸钠、纯化水、尼泊金乙脂混合加热至80℃左右，作为水相。待油相温度为80℃左右时，搅拌下将己酮可可碱、卡络磺钠溶液加入其中，并使温度保持在80℃左右。将搅拌均匀后的油相，在慢速搅拌下，缓缓加入水相中，后加速搅拌30分钟，停止搅拌，即得乳膏。

实施例11软膏剂的制备

己酮可可碱        0.1g

卡络磺钠          10g

单硬脂酸甘油酯    100g

石蜡              100g

白凡士林          46g

液状石蜡          53g

丙二醇            50g

司盘80            5g

对羟基苯甲酸乙酯  1g

纯化水    加至1000g

制备工艺：取石蜡、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡、丙二醇、司盘80和对羟基苯甲酸乙酯于水浴上加热熔化并保持80℃，搅拌下缓慢加入80℃的水，边加边搅拌至冷凝，即得软膏基质。取己酮可可碱、卡络磺钠溶于适量的纯化水中，加入到基质中，最后加水至1000g，即得。

实施例12软膏剂的制备

己酮可可碱        3g

卡络磺钠          10g

单硬脂酸甘油酯    100g

石蜡              100g

白凡士林          46g

液状石蜡          53g

丙二醇            50g

司盘80            5g

对羟基苯甲酸乙酯  1g

纯化水            加至1000g

制备工艺：取石蜡、单硬脂酸甘油酯、白凡士林、液状石蜡、丙二醇、司盘80和对羟基苯甲酸乙酯于水浴上加热熔化并保持80℃，搅拌下缓慢加入80℃的水，边加边搅拌至冷凝，即得软膏基质。取己酮可可碱、卡络磺钠溶于适量的纯化水中，加入到基质中，最后加水至1000g，即得。

实施例13片剂的制备

己酮可可碱        3g

卡络磺钠          5g

微晶纤维素        200g

羧甲基淀粉钠      10g

硬脂酸镁          2g

8％淀粉浆        适量

制备工艺：将己酮可可碱、卡络磺钠和辅料微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混合均匀，加入适量的淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。

实施例14胶囊剂的制备

己酮可可碱        1g

卡络磺钠          10g

微粉硅胶          100g

羧甲基淀粉钠      20g

甘露醇            200g

蔗糖              60g

8％淀粉浆        适量

制备工艺：将己酮可可碱、卡络磺钠粉碎过160目筛，微粉硅胶、甘露醇、糖粉、羧甲基淀粉钠过100目筛，备用；按处方量称取己酮可可碱、卡络磺钠、甘露醇、糖粉、羧甲基淀粉钠，混匀，喷入适量的8％淀粉浆制软材，过40目筛制湿颗粒，50～60℃干燥2小时，过30目筛整粒，加入处方量滑石粉，混匀，充填胶囊，即得。

实施例15缓释片剂的制备

己酮可可碱      1g

卡络磺钠        3g

羟丙基甲基纤维素8g

乳糖            12g

80％乙醇溶液    适量

硬脂酸镁        0.1g

制备工艺：先将己酮可可碱、卡络磺钠过100筛；羟丙基甲基纤维素、乳糖过80目筛。按处方量称取己酮可可碱、卡络磺钠、羟丙基甲基纤维素及乳糖，将其混匀，加80％乙醇溶液制软材，过18目筛制粒，湿颗粒在50～60℃干燥，干颗粒经16目筛整粒，加硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

实施例16缓释胶囊剂的制备

己酮可可碱      2g

卡络磺钠        3g

微晶纤维素      16g

乙基纤维素      15g

羟丙甲纤维素    13g

60％乙醇        适量

制备工艺：采用挤出滚圆造粒机制备缓释微丸。先将己酮可可碱、卡络磺钠与辅料粉碎，过100目筛。称取处方量己酮可可碱、卡络磺钠及乙基纤维素、羟丙甲纤维素，混合均匀，加60％乙醇适量制成软材，经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状，然后使条状物料进滚圆机滚圆后，取出微丸，于50～60℃烘干3h左右，使水分含量控制在1％～3％。然后取18～24目的缓释微丸混合均匀，确定胶囊的装量，用充填机进行胶囊充填，即得。

Claims (16)

1.一种药物组合物，其特征在于其药物活性成分为己酮可可碱和卡络磺钠。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于己酮可可碱和卡络磺钠的重量比为0.01～100∶1。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于己酮可可碱和卡络磺钠的重量比为0.05～20∶1。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于己酮可可碱和卡络磺钠的重量比为0.2～5∶1。

5.如权利要求1-4任一所述的药物组合物，其特征在于它为固体口服制剂和外用固体制剂。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的固体口服剂型为片剂、胶囊剂、缓释片剂，缓释胶囊剂。

7.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于所述的外用固体制剂为软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、栓剂。

8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的片剂所用辅料选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸盐和淀粉中的一种或多种。

9.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的胶囊剂所用辅料选自微粉硅胶、甘露醇、糖粉和羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

10.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的缓释片剂所用辅料选自羟丙基甲基纤维素、乳糖、80％乙醇溶液和硬脂酸镁中的一种或多种。

11.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述的缓释胶囊剂所用辅料选自微晶纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素和60％乙醇中的一种或多种。

12.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的栓剂所用辅料选自半合成脂肪酸甘油脂、甘油、明胶和聚乙二醇中的一种或多种。

13.如权利要求7所述药物组合物，其特征在于所述凝胶剂所用辅料选自卡波姆和纤维素类衍生物的一种或多种。

14.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的乳膏剂所用辅料选自单硬脂酸甘油酯、甘油、丙二醇、硬脂酸、白凡士林、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠和尼泊金乙脂中的一种或多种。

15.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的软膏剂所用辅料选自单硬脂酸甘油酯、石蜡、白凡士林、液状石蜡、丙二醇、对羟基苯甲酸乙和司盘80中的一种或多种。

16.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗出血性痔疮的药物中的用途。