CN1810246A - 一种具有相转变性质的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂 - Google Patents

Abstract

本发明属药物制剂领域，涉及一种鼻用药物的新型剂型——具有相转变性质的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂。本发明制剂由东莨菪碱的原形药物或其药学上可以接受的盐或其酯类衍生物和亲水凝胶，以及其它药剂学上必要的辅料制成，是一种含环境敏感型高分子的东莨菪碱水溶液，在常态下呈液体状态，以鼻腔给药的方式使用后迅速在鼻粘膜表面形成凝胶，从而延缓药物消除，提高生物利用度，同时又可避免高黏度的凝胶剂制备和患者使用的不便。本凝胶剂质地均匀细腻、粘稠度合适、能较长时间滞留于鼻腔表面且无鼻纤毛毒性。

Description

一种具有相转变性质的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种鼻用药物的新型剂型一具有相转变性质的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂。具体地说是一种含环境敏感型高分子的东莨菪碱水溶液，在常态下呈液体状态，以鼻腔给药的方式使用后迅速在鼻粘膜表面形成凝胶，从而延缓药物消除，提高生物利用度。

背景技术

晕机病、晕船病通称晕动病或运动病，主要是人乘坐飞机、船时因飞机、船发动机产生轰隆的低频噪声或次声引起的一种病。其症状表现为恶心、呕吐、食欲减退等。

东莨菪碱为抗胆碱药，化学名为6β，7β-环氧-1αH，5αH-托烷-3α-醇(-)托品酸酯。它主要通过降低迷路受体的应激性并抑制前庭小脑通路的传导起到防晕止吐的作用。通常，东莨菪碱用于抗晕的临床给药途径有口服和注射两种。注射给药又分为皮下及肌肉注射，虽起效快、作用确切，但需专业医护人员操作，对于晕动病的治疗非常不便。口服给药虽安全，病人顺应性好但起效慢，生物利用度仅为10％左右。

从上世纪80年代以来，关于鼻腔给药剂型的研制开发日益增多，因其具有给药方便、起效快、能避免肝首过作用、增加药物向脑内的传递等优点一直备受人们的关注。有临床研究，分别进行了东莨菪碱溶液剂鼻腔、静注、口服给药后的药动学实验，结果显示，鼻腔给药可提高东莨菪碱的体内生物利用度，绝对生物利用度可达80％，有望增强药物的治疗效果，作为注射和口服给药的替代途径。(Ther Drug Monit 2003，27(5)：655-665)。

鼻用溶液剂因其使用便捷而深受广大患者拥戴，已有专利申请(Intranasalformulation containing scopolamine and method of treating motion sicknessWO9912544)。但由于鼻粘膜表面含有大量鼻纤毛及鼻黏液，它们的运动导致药物在鼻黏膜表面滞留时间很短(约15-30min)，生物利用度仍然受到一定的影响。一些生物粘附制剂如鼻用凝胶剂虽能延长药物在鼻粘膜的滞留时间，但其粘度较高，制备困难，且存在给药剂量不准确和使用不便等缺陷，严重限制了该剂型的发展。鉴于此，开发病人顺应性好且生物利用度高的新型鼻用制剂成为有关研究者关注的重要课题。

原位凝胶给药系统是一种利用聚合物对环境因素敏感的性质，以溶液状态给药，在给药部位形成凝胶的新颖剂型，既融合了溶液剂和凝胶剂的优点又避免了二者的不足，展现出优良的应用前景。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的缺陷，提供一种具有相转变性质的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂。本凝胶剂质地均匀细腻、粘稠度合适、能较长时间滞留于鼻腔表面且无鼻纤毛毒性。

本发明所述的鼻腔制剂含有东莨菪碱和亲水凝胶，并加入其它药剂学上必要的辅料，如渗透压调节剂、增稠剂、pH调节剂和防腐剂等，所述辅料用量为药剂学上所规定的常规用量。

本发明涉及的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂中含有的主要成分为原形药物东莨菪碱或其药学上可以接受的盐或其酯类衍生物，所述可以接受的盐选自氢溴酸盐、丁溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、醋酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐或马来酸盐。

本发明将东莨菪碱以微粉(过200目筛)或分子形式均匀分散于采用去乙酰结冷胶、海藻酸钠、泊洛沙姆或卡波普制成的亲水凝胶基质中，该亲水凝胶在一定生理条件下具有相转变的性质，可延长药物与鼻粘膜的接触时间，有利于提高药物的生物利用度，同时又可避免高黏度的凝胶剂制备和患者使用的不便。

本发明鼻用原位凝胶剂，其中主药东莨菪碱的浓度为0.1-15％(w/w)，优选浓度为0.2-10％。

本发明所述的亲水凝胶为离子敏感型的鼻用原位凝胶、温度敏感型的鼻用原位凝胶或pH敏感型的鼻用原位凝胶。

所述的离子敏感型的鼻用原位凝胶，为在冷藏或室温下是自由流动的液体，而在鼻腔的离子环境下即可形成澄明的凝胶。由下述一种或几种材料制备而成：去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶和/或文莱胶(welan)。其中去乙酰结冷胶的浓度为0.1-1％(w/w)，优选0.2-0.8％，海藻酸钠的浓度为0.2-7％，黄原胶的浓度为0.2-6％，卡拉胶的浓度为0.3-8％，文莱胶的浓度为0.1-10％。

所述的温度敏感型的鼻用原位凝胶，为在冷藏条件下是自由流动的液体，而在32-37℃体温时可逆地形成澄明的凝胶。由下述一种或几种材料制备而成：泊洛沙姆407(Pluronic F127)、泊洛沙姆188(Pluronic F68)、N-异丙基丙烯酰胺(NiPAAM)共聚物、聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物(PEG/PLGA)和/或乙基羟乙基纤维素(EHEC)。其中泊洛沙姆407的浓度为15-40％(w/w)，泊洛沙姆188的浓度为5-30％，NiPAAM共聚物的浓度为20-40％，PEG/PLGA的浓度为15-40％，EHEC的浓度为0.1-2％。

所述的pH敏感型的鼻用原位凝胶，为在pH值低于4时是自由流动的液体，而在鼻腔pH环境中可形成一定稠度的凝胶。由下述一种或几种材料制备而成：醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、丙烯酸聚合物卡波普(Carbopol)和/或聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐(AEA)。其中CAP的浓度为10-40％(w/w)，卡波普的浓度为0.02-2.0％，AEA的浓度为1-10％。卡波普的选择是卡波普934P、卡波普940、卡波普941、卡波普974P。

本发明中的渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、枸橼酸钠、氯化钠中的一种或多种，其用量为5-30％(w/w)。

本发明所述的增稠剂主要是纤维素类衍生物。包括有甲基纤维素(MC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)。其中MC的浓度为0.5-10％，CMC-Na的浓度为0.5-10％，HPMC的浓度为0.1-10％，由于纤维素类衍生物存在多种粘度，本发明根据需要选择所需规格配制凝胶。

本发明所述的pH调节剂用三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾，调节离子敏感型和温度敏感型鼻用原位凝胶制剂的pH至5.0-8.0之间。pH敏感型鼻用原位凝胶制剂的pH用0.1N盐酸调节至4.0。

本发明所述的防腐剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯胺或硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂。防腐剂不影响制剂的理化性质，在抑菌浓度范围内不产生或仅产生较小的鼻黏膜刺激性和纤毛毒性。

本发明所述的鼻用凝胶剂可以喷雾或滴鼻形式通过鼻腔给药。

本发明通过以下描述和实施例进行说明，以下描述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

具体实施方式

实施例1

分别按表1所示的配比制备离子敏感型东莨菪碱鼻用原位凝胶剂。

    表1  离子敏感型东莨菪碱鼻用原位凝胶剂的处方(w/w％)

	处方1	处方2	处方3	处方4
					东莨菪碱去乙酰结冷胶海藻酸钠渗透压调节剂防腐剂pH调节剂蒸馏水	0.1％0.2％-甘露醇5％醋酸洗必泰0.01％三乙醇胺调pH至6.5加水至100％	0.5％0.8％-山梨醇4％硫柳汞0.01％NaOH调pH至6.5加水至100％	1％-1％甘露醇5％羟苯乙酯0.03％KOH调pH至6.5加水至100％	2％-6％山梨醇4％三氯叔丁醇0.5％三乙醇胺调pH至6.5加水至100％

             续表1

	处方5	处方6
			氢溴酸东莨菪碱黄原胶渗透压调节剂防腐剂pH调节剂蒸馏水	2％1％甘露醇5％硫柳汞0.01％三乙醇胺调pH至6.5加水至100％	5％5％山梨醇4％醋酸洗必泰0.01％KOH调pH至6.5加水至100％

                            续表1

	处方7	处方8	处方9	处方10
					东莨菪碱卡拉胶welan渗透压调节剂防腐剂pH调节剂蒸馏水	5％1％-甘露醇5％硫柳汞0.01％KOH调pH至6.5加水至100％	10％7％-甘露醇5％羟苯乙酯0.03％NaOH调pH至6.5加水至100％	10％-0.5％甘露醇5％三氯叔丁醇0.5％KOH调pH至6.5加水至100％	15％-8％山梨醇4％硫柳汞0.01％NaOH调pH至6.5加水至100％

将处方1-10中的亲水材料溶于适量的去离子水中，在磁力搅拌下加热至100℃使其分散均匀，然后置于4℃冰箱中完全冷却(24h以上)得到澄明溶液，另将药物及其余辅料溶于去离子水中，两液混匀并定容至全量，即可。

参照2005版《中华人民共和国药典》二部附录VIG项下黏度测定第二法，使用旋转粘度计在室温条件下测定上述制剂在不同剪切速率下的流变学性质。各制剂的粘度随着剪切力的增加呈现不同程度的下降趋势，并且初始浓度越大黏度也越大，这种剪切变稀的性质表明该液体属假塑性流体，不仅有利于其在鼻黏膜表面均匀分布，而且在鼻纤毛的运动下药物可以较易释放。

将上述处方以1∶1(V/V)与人工鼻液反应，形成的凝胶采用透析袋法测定其体外释放，药物溶出50％的时间(t₅₀)的大小顺序为：处方1＜处方2＜处方3＜处方5≈处方7≈处方9＜处方4＜处方6≈处方8≈处方10。上述结果表明：去乙酰结冷胶形成的凝胶骨架较脆弱，可最快地促进药物从基质中释放；其它处方则呈现随基质浓度的增加，药物释放变慢的趋势，这与基质的性质及用量有关。

采用离体蟾蜍上颚模型评价上述制剂纤毛毒性(蒋新国，崔景斌，方晓玲等，药物的鼻粘膜纤毛毒性及评价方法，药学学报1995，30(11)：848)。各制剂给药4h后，光学显微镜观察显示：粘膜面完整，纤毛数量多，绝大多数运动活跃，偶尔可观察到静止的纤毛，分析与凝胶基质具有一定粘性有关。

选择处方2进行家兔鼻腔给药消除动力学试验。在原位凝胶中加入放射性标记物锝二乙撑三胺五醋酸(^99mTc-DTPA)，每0.1ml制剂的放射强度为2-2.5MBq，将标记后的原位凝胶在室温条件下采用鼻腔喷雾泵给予家兔试验制剂0.1ml。以单光子发射计算机断层扫描照相机(SPECT)监测标记物的消除过程。在监测时间内，原位凝胶制剂的鼻黏膜表面区域的残留放射活性—时间曲线下面积是对照溶液(pH6.8的磷酸缓冲液)的7倍，表明原位凝胶能显著减缓药物的消除，本发明提高药物在鼻部的滞留时间和生物利用度具有可行性。

选择处方4、6、8进行抗SD大鼠晕动病药效学实验。建立以SD大鼠为实验动物晕动病模型，按各处方配比配制高、中、低(100、50、25μg·kg^-1)三种浓度制剂，以空白凝胶为对照，晕动症状及恢复时间为指标考察制剂疗效。结果三种浓度的制剂均能减轻晕动症状，经统计分析高剂量组，中剂量组与阴性对照组的差异极为显著(p＜0.01)，低剂量组与阴性对照组的差异较为显著(p＜0.05)。表明本发明确实能改善晕动症状，减轻患者痛苦。

实施例2

分别按表2的配比制备温度敏感型东莨菪碱鼻用原位凝胶剂。

  表2  温度敏感型东莨菪碱鼻用原位凝胶剂的处方(w/w％)

	处方11	处方12	处方13	处方14
					东莨菪碱PluronicF127PluronicF68NiPAAM共聚物PEG/PLGAEHEC渗透压调节剂防腐剂pH调节剂蒸馏水	1％20％----甘露醇5％醋酸洗必泰0.01％KOH调pH至7.0加水至100％	10％20％10％---山梨醇4％硫柳汞0.01％NaOH调pH至7.0加水至100％	15％10％15％---甘露醇5％羟苯乙酯0.03％KOH调pH至7.0加水至100％	5％-30％---山梨醇4％三氯叔丁醇0.5％NaOH调pH至7.0加水至100％

                 续表2

	处方15	处方16	处方17
				丁溴酸东莨菪碱NiPAAM共聚物PEG/PLGAEHEC渗透压调节剂防腐剂pH调节剂蒸馏水	2％25％--甘露醇5％硫柳汞0.01％KOH调pH至7.0加水至100％	5％-30％-山梨醇4％醋酸洗必泰0.01％KOH调pH至7.0加水至100％	10％--1％甘露醇5％三氯叔丁醇0.5％NaOH调pH至7.0加水至100％

处方11-17的制备方法是将一定量的亲水基质加入到低温的磷酸缓冲液中(pH6.5-7.4)，搅拌使分散均匀，然后置于4℃冰箱中放置24h以上，直至聚合物完全溶解得到澄明空白基质，药物与其它附加剂配制成溶液或混悬液，与空白基质充分混合成含药原位凝胶。

由于非离子表面活性剂泊洛沙姆的水溶液具有受热反向胶凝的性质，处方11、12制得的凝胶在低温(4℃)时为浅黄色混悬液，体温下由于胶束间的缠绕和堆砌作用加剧而发生凝胶，溶液-凝胶转化温度受PEO/PPO比例、聚合物浓度和溶液中电解质的影响。其余各处方均制得浅黄色混悬型凝胶，质地均匀细腻，室温避光贮存数月未见变化。

参照2005版《中华人民共和国药典》二部附录VIG项下黏度测定第二法，使用旋转粘度计在室温条件下测定上述制剂的黏度，结果显示各制剂的粘度随着剪切力的增加呈现不同程度的下降趋势。

将上述处方以1∶1(V/V)在不同的温度条件下与人工鼻液反应，采用黏度法测定反应前后制剂的黏度变化，结果显示各制剂在32-37℃体温范围内黏度可发生显著变化，存在明显的相转变过程。处方11-14中单独使用Pluronic F127的相转变温度较低，随着加入Pluronic F68量的增加相转变温度可提高，且两者按表2比例组合能够使原位凝胶的相转变温度介于32-37℃之间，表3为温度敏感型原位凝胶的相转变温度结果。

       表3  温度敏感型原位凝胶的相转变温度

	处方11	处方12	处方13	处方14
					相变温度	25℃	32℃	35℃	37℃

对上述制剂采用离体蟾蜍上颚模型评价纤毛毒性。通常认为试验组的蟾蜍上颚粘膜纤毛持续运动时间为生理盐水对照组的60％以上，则试验制剂的纤毛毒性较小。经试验证实上述制剂的纤毛毒性均为生理盐水对照组的60％以上。给药4h后显微镜观察发现：蟾蜍上颚黏膜面完整，纤毛数量较多，大多数运动活跃，少数纤毛静止，表明上述制剂的纤毛毒性非常微弱，可用于临床。

实施例3

分别按表4的配比制备pH敏感型东莨菪碱鼻用原位凝胶剂。

                   表4  pH敏感型东莨菪碱鼻用原位凝胶制剂处方(w/w％)

	处方18	处方19	处方20	处方21	处方22
						东莨菪碱CAPAEA卡波普940PHPMC或MCNaOHCMCNa防腐剂pH调节剂蒸馏水	2％40％-----1N Hcl调pH至4.0苯甲醇0.5％加水至100％	5％10％--1％--1N Hcl调pH至4.0苯乙醇0.5％加水至100％	10％-9％---1％1N Hcl调pH至4.5苯扎氯胺0.02％加水至100％	5％-1％---2％1N Hcl调pH至4.0三氯叔丁醇0.5％加水至100％	0.1％--0.5％0.5％0.16％-1N Hcl调pH至4.0苯乙醇0.5％加水至100％

处方18-21的制备方法同实施例1，先将pH敏感的亲水材料分散于一定量的水中，充分搅拌使之溶胀成空白基质，加入主药与其它附加剂的溶液，充分混合成含药原位凝胶。处方22的制备方法是先将卡波普用甘油研匀，加入溶有防腐剂的蒸馏水中搅拌约24h，使之充分溶胀。另将药物及其它附加剂用水溶解后，缓慢滴入到卡波普溶液中，加碱中和成原位凝胶。

由于CAP水分散体的缓冲容量非常低，经鼻喷到鼻黏膜表面后，因聚合物链上的酸性基团被中和，数秒内即可发生凝胶，所形成的高黏度含药微储库不易被鼻液消除，可延长药物的滞留时间。丙烯酸聚合物具有良好的生物黏附及流变学性质，适用于鼻用凝胶的辅料，但由于卡波普酸性较强，较易刺激鼻部组织所以不适于单独用作原位凝胶基质。当MC或HPMC与卡波普配伍使用时，不仅可以大大降低卡波普的浓度，而且保持了原有凝胶的流变学性质。

将上述处方以1∶1(V/V)在不同的pH值条件下与人工鼻液反应，采用黏度法测定反应前后制剂的黏度变化，结果显示各制剂以pH为4临界值，黏度可发生显著变化，存在明显的相转变过程。

同实例1将上述制剂进行体外释放实验，处方18-22释药快慢的顺序为：处方21＜处方20＜处方22＜处方18≈处方19推测可能与处方中基质浓度、用量以及增稠剂的性质均有关系。

Claims (10)

1、一种具有相转变性质的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于由东莨菪碱的原形药物或其药学上可以接受的盐或其酯类衍生物和亲水凝胶，以及其它药剂学上必要的辅料制成，其中所述的东莨菪碱的浓度为0.1-15％(w/w)，所述的亲水凝胶选自离子敏感型、温度敏感型或pH敏感型亲水凝胶。

2、按权利要求1所述的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是离子敏感型的原位凝胶，选自去乙酰化结冷胶、海藻酸钠、黄原胶、卡拉胶和/或文莱胶中的一种或数种，其中，去乙酰化结冷胶的浓度为0.1-1％，海藻酸钠的浓度为0.2-7％，黄原胶的浓度为0.2-6％，卡拉胶的浓度为0.3-8％，文莱胶的浓度为0.1-10％。

3、按权利要求1所述的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是温度敏感型的原位凝胶，选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆188、N-异丙基丙烯酰胺共聚物和/或聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物中的一种或数种，其中，泊洛沙姆407的浓度为15-40％，泊洛沙姆188的浓度为5-30％，N-异丙基丙烯酰胺共聚物的浓度为20-40％，聚乙二醇-PLGA嵌段共聚物的浓度为15-40％。

4、按权利要求1所述的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的亲水凝胶是pH敏感的原位凝胶，选自醋酸纤维素酞酸酯、丙烯酸聚合物卡波普或聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐，其中醋酸纤维素酞酸酯的浓度为10-40％，丙烯酸聚合物卡波普的浓度为0.02-2.0％，聚乙烯缩醛二乙氨醋酸盐的浓度为1-10％。

5、按权利要求1所述的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的药剂学上有效的辅料选自渗透压调节剂、增稠剂、pH调节剂和/或防腐剂。

6、按权利要求5所述的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的渗透压调节剂选自甘露醇、山梨醇、枸橼酸钠和/或氯化钠中的一种或多种，其用量为5-30％。

7、按权利要求5所述的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的增稠剂是纤维素类衍生物，选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素，其中，甲基纤维素的浓度为0.5-10％，羧甲基纤维素钠的浓度为0.5-10％，羟丙基甲基纤维素的浓度为0.1-10％。

8、按权利要求5所述的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的pH调节剂选自三乙醇胺、氢氧化钠或氢氧化钾，其中，调节离子敏感型和温度敏感型鼻用原位凝胶制剂的pH至5.0-8.0，pH敏感型鼻用原位凝胶制剂的pH用0.1N盐酸调节至4.0。

9、按权利要求5所述的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的防腐剂选自羟苯酯类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎氯胺或硫柳汞及季铵化合物类阳离子表面活性剂。

10、按权利要求1所述的东莨菪碱鼻用原位凝胶剂，其特征在于所述的凝胶制剂以喷雾或滴鼻形式通过鼻腔给药。