CN102600250B - 中药猫爪草的原位凝胶缓释制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开猫爪草的原位凝胶缓释制剂,该制剂的活性成分为猫爪草提取物或其原粉,活性成分分散于水溶液中,加入水溶液中的辅料组成为:海藻酸钠0.1-3%、羟丙基甲基纤维素0.1-3%。本发明制剂有利于有针对性的介入治疗难治、复治和耐多药肺结核,缩短空洞闭合时间,促进远端病灶吸收、减少复发和播散,明显提高肺结核的治愈率。
Description
技术领域
本发明涉及一种原位凝胶缓释制剂,特别涉及中药猫爪草的原位凝胶缓释制剂及其制备方法。
背景技术
中药猫爪草为毛茛科植物小毛茛(Ranuneulus ternatus Thunb.)的干燥块根.别名:三散草(浙江)、猫爪儿草(河南)、猫爪子(河南)、甲鸟脚板(安徽)、金花草(广西)。为一种非常用草药,近年来发现其有较好的抗肿瘤效果而成为研究的热点。猫爪草性温,味甘辛,具有消肿散结、清热解毒的功效。具有抗结核菌和其他细菌、抗肿瘤、抗炎、提高机体免疫力等作用。
目前猫爪草已上市制剂仅有“猫爪草胶囊”,远远不能满足临床需要。为了更有效地发挥其药理作用,本研究首次将中药猫爪草制成原位凝胶缓释制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供猫爪草用于局部并能缓慢释放药物的原位凝胶缓释制剂,以达到药物在局部滞留并缓慢释放的目的。
本发明提供猫爪草的原位凝胶缓释制剂,该制剂的活性成分为猫爪草提取物或其原粉,活性成分分散于水溶液中,加入水溶液中的辅料组成为:海藻酸钠0.1-3%、羟丙基甲基纤维素(HPMC)0.1-3%(即100ml溶液中含有0.1-3g海藻酸钠和0.1-3g HPMC)以及每10ml原位凝胶中含有10-4molCaCl2。
所述原位凝胶缓释制剂,该制剂的辅料中,海藻酸钠优选0.3-2%、HPMC优选0.3-2%。
所述原位凝胶缓释制剂,该制剂的辅料中:海藻酸钠优选1%、HPMC优选1%。
所述猫爪草提取物为有机溶剂提取物或水提取物;
所述猫爪草提取物优选为醇提取物,优选乙醇提取物。
所述猫爪草乙醇提取物为:50g猫爪草粉碎,过80目筛,加入500ml无水乙醇,煮沸1.5h,取滤液,同法再提取两次,合并三次滤液,蒸干,加入200ml水,超声使提取物均匀分散在水中,制成乳黄色混悬液,即得。
所述猫爪草粉末:20mg猫爪草粉末(过100目筛,0.15mm);
50g猫爪草粉碎,过80目筛,加入500ml水,煮沸1.5h,取滤液,同法再提取两次,合并三次滤液,浓缩至200ml,即得。
本发明提供猫爪草的原位凝胶缓释制剂的制备方法包括如下步骤:
步骤1:将猫爪草原粉或提取物均匀分散于水溶液中;
步骤2:加入海藻酸钠、HPMC;搅拌10-40小时;
步骤3:加入CaCl2溶液,使每10ml原位凝胶中含有10-4mol CaCl2,制成凝胶。
本发明提供猫爪草的原位凝胶缓释制剂的制备方法优选包括如下步骤:
步骤1:使猫爪草原粉或提取物均匀分散于水溶液中;
步骤2:加入海藻酸钠0.1-3%、HPMC0.1-3%;搅拌24h,使海藻酸钠和HPMC充分溶胀;
步骤3:加入1mol/L的CaCl2溶液(每10ml原位凝胶需要加入1ml CaCl2)制成凝胶,使每10ml原位凝胶中含有10-4mol CaCl2)。
本发明凝胶体系适用于猫爪草原粉及提取物,具有最优的溶蚀效果。
本发明制剂尤其有利于有针对性的介入治疗难治、复治和耐多药肺结核,缩短空洞闭合时间,促进远端病灶吸收、减少复发和播散,力争明显提高肺结核的治愈率。
实验例1:原位凝胶的制备及凝胶体外溶蚀性
1、仪器与试剂
1.1、仪器:LC-10AT高效液相色谱仪(日本岛津):SPD-10AVP紫外检测器,SCL-10AVP控制器,CTO-10ASVP柱温箱,CLASS-VP工作站;pH计:(PHS-3C型精密pH计,上海雷磁仪器厂);电热恒温水浴锅(HH.SY11-Ni2B型,北京市长风仪器仪表公司);激光粒度仪(Malvern Mastersizer2000英国);莱卡正置荧光显微镜及成像系统(DM4000B型德国);智能溶出试验仪(ZRS-4型 天津大学无线电厂)
1.2、试剂:洛沙姆407(商品名:F127,BASF,德国,批号:WPED591C);泊洛沙姆188(商品名:F68,BASF,德国,批号:WPMD507C);
海藻酸钠(国药集团化学试剂有限公司批号);卡波姆(CP971P,美国诺誉化工有限公司赠);HPMC(90SH-4000,日本信越Shin-Etsu)
乙腈、甲醇(Fisher试剂公司)为色谱纯;液相用水为娃哈哈矿泉水;
1.3、实验动物
雄性SD大鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司)
2、温度敏感型原位凝胶的制备
采用不同比例的F127(泊洛沙姆407)和F68(泊洛沙姆188)混合后形成的原位凝胶,于前一天放置在4℃冰箱中溶胀24h,采用倒置法,测定温敏型原位凝胶成凝胶时间,取2ml放入试管中,在冰水浴中开始缓慢加热,升温速度1℃/min,每升高1℃,取出试管,倒置试管观察是否成凝胶,直到试管中的溶液全部成凝胶,记录温度,每个样品重复3次,取平均温度。
表1:不同配比F127和F68原位凝胶成凝胶温度
2.1、温敏型原位凝胶体外溶蚀时间
将一定量的原位凝胶(成凝胶温度20℃)加入转篮中(外包有透析带),40℃使其成凝胶,称重,再放入溶出仪中,释放介质为0.9%生理盐水,转速为100rpm,在37℃的恒温条件下观察其溶蚀情况,在固定时间点取出转篮,称重,计算出溶蚀的原位凝胶的重量。
表2:温度敏感型原位凝胶体外溶蚀率
凝胶 表面积 溶蚀时间 溶蚀率
凝胶类型
(g) (cm2) (h) (mg/cm2/h)
温敏型 10.05 11.932 6 140.38
2.2、温敏型原位凝胶SD大鼠肺部成凝胶性质考察
SD大鼠乙醚麻醉5min后,气管插管,打入0.2ml温敏型原位凝胶(成凝胶温度20℃),半小时后处死,取出肺部观察成凝胶性质,结果肉眼观察未见凝胶,提示单纯的F127+F68温敏型原位凝胶组合凝胶强度弱,成凝胶时间过短。
2.3、改进型温度敏感型原位凝胶的制备
分别以1%卡波姆、HPMC、甲基纤维素(MS)为附加剂,以25%F127+1%F68为基质制备改进型-温度敏感型原位凝胶,首先考察成凝胶温度(成凝胶温度20℃),在成凝胶温度不变的情况下,进一步考察原位凝胶溶蚀情况。表3结果表明,采用HPMC,凝胶强度最强(溶蚀率最小),因此选用HPMC作为温敏型原位凝胶的改进剂。
表3:改进型-温度敏感型原位凝胶体外溶蚀率
2.4、HPMC+温敏型原位凝胶SD大鼠肺部成凝聚性质考察
SD大鼠乙醚麻醉5min后,气管插管,打入0.2mlHPMC+温敏型原位凝胶,分别于0.5h、1h处死大鼠,取出肺部观察成凝胶性质,结果表明,加入改进剂后凝胶强度有所提高,0.5小时肺部有凝胶(如图4),但1h未见凝胶。且凝胶情况与室温有关,如表16所式,在加入HPMC后,分别将成凝胶温度为36℃、32℃、25℃、20℃的原位凝胶打入SD大鼠肺部,成凝胶情况入表所示(实验条件室温为22℃)
表4:不同成凝胶温度的温敏型原位凝胶大鼠体内成凝胶情况分析
“-”表明在SD大鼠肺部不成凝胶,“+”表明在SD大鼠肺部成胶。
3、离子敏感型原位凝胶的制备
3.1关于离子敏感型凝胶及其材料的筛选
我们用去乙酰结冷胶、海藻酸钠盐、聚乳酸-羟基乙酸共聚物为凝胶基质,观察在大鼠体内胶凝以及安全性情况,筛选结果表明,海藻酸钠盐的安全性最好,海藻酸钠在形成原位凝胶时显微观察其空隙很大。
3.2、离子敏感型原位凝胶体外溶蚀时间
将一定量原位凝胶加入转篮中(外包有透析带),加入1mol/L的CaCL2使其成凝胶,称重,再放入溶出仪中,释放介质为0.9%生理盐水,转速为100rpm,在37℃的恒温条件下观察其溶蚀情况,在固定时间点取出转篮,称重,计算出溶蚀的原位凝胶的重量。
表5:离子敏感型原位凝胶体外溶蚀率
结果表明:几种基质中,1%海藻酸钠与1%HPMC配伍时的凝胶溶蚀率最小。
3.3最佳钙离子浓度的筛选
流变学试验
将20mL原位凝胶加入流变仪中,先测定黏度随剪切速率变化情况,然后依次加入0.5mL、1mL、2mL、3mL 0.1mol·L-1CaCl2,即加入5×10-5mol、1×10-4mol、2×10-4mol、3×10-4mol CaCl2充分搅匀后,测定凝胶黏度。
由表6数据可知,随着剪切速率的增大,凝胶黏度减小,说明原位凝胶表现为假塑性流动。当CaCl2加入量为2×10-4mol时,凝胶黏度最大。故CaCl2的加入量定为2×10-4mol。
表6:原位凝胶黏度变化情况
A--加入0molCaCl2;B-加入5×10-5mol CaCl2;C加入1×10-4mol CaCl2;
D加入2×10-4mol CaCl2;E加入3×10-4mol CaCl2
4、双敏型原位凝胶
4.1、双敏型原位凝胶的制备
结合之前研究的温度敏感型和离子敏感型原位凝胶的辅料配比情况,双敏型原位凝胶需要保持其成凝胶温度在20℃左右,且在钙离子作用下能成凝胶,将上述两种凝胶组合后得到的双敏性原位凝胶,正好可以满足以上性质,即25%F127+1%F68+1%HPMC+1%海藻酸钠。
4.2、双敏型原位凝胶体外溶蚀考察
将一定量原位凝胶(成凝胶温度20℃)加入转篮中(外包有透析带),先加入CaCL2再在40℃使其成凝胶,称重,再放入溶出仪中,释放介质为0.9%生理盐水,转速为100rpm,在37℃的恒温条件下观察其溶蚀情况,在固定时间点取出转篮,称重,计算出溶蚀的原位凝胶的重量。
表7:双敏型型原位凝胶体外溶蚀率
凝胶 表面积 溶蚀时间 溶蚀率
凝胶类型
(g) (cm2) (h) (mg/cm2/h)
双敏 12.91 11.932 196 5.52
实验例2通用于猫爪草各活性成分形式的原位凝胶的筛选
1、仪器与试剂
1.1、仪器:智能溶出试验仪(ZRS-4型天津大学无线电厂);旋转蒸发仪(VV2000型,德国Heidolph)
1.2、试剂:猫爪草(北京同仁堂,原产地:河南);泊洛沙姆407(F127,BASF,德国,批号:WPED591C);泊洛沙姆188(F68,BASF,德国,批号:WPMD507C);海藻酸钠(美国FMC公司,S20527);羟丙基甲基纤维素(HPMC,90SH-4000,日本信越Shin-Etsu)
2、猫爪草水提物原位凝胶制备
2.1、50g猫爪草粉碎,过80目筛,加入500ml水,煮沸1.5h,取滤液,同法再提取两次,合并三次滤液,浓缩至200ml,即得。
2.2将猫爪草水提取物加入下列辅料制成原位凝胶
温度敏感型:25%F127+1%F68
温度敏感型:25%F127+1%F68+1%HPMC
离子敏感型:1%海藻酸钠
离子敏感型:1%海藻酸钠+1%HPMC
2.3、溶蚀条件
将一定量的原位凝胶加入转篮中(外包有透析带),加热或加入钙离子使其成凝胶,称重,再放入溶出仪中,释放介质为0.9%生理盐水,转速为100rpm,在37℃的恒温条件下观察其溶蚀情况,在固定时间点取出转篮,称重,计算出溶蚀的原位凝胶的重量。
表7:猫爪草水提物原位凝胶体外溶蚀率
结果:改进型离子型凝胶溶蚀率最小,而双敏型凝胶基质与猫爪草水提物未能胶凝。表中“-”符号表示未能胶凝。
3、猫爪草醇提物原位凝胶制备
3.1、50g猫爪草粉碎,过80目筛,加入500ml无水乙醇,煮沸1.5h,取滤液,平行操作2次,合并三次滤液,蒸干,加入200ml水,超声使提取物均匀分散在水中,制成乳黄色混悬液,即得。
3.2、将猫爪草醇提取物加入下列辅料制成原位凝胶
温度敏感型:25%F127+1%F68
温度敏感型:25%F127+1%F68+1%HPMC
离子敏感型:1%海藻酸钠
离子敏感型:1%海藻酸钠+1%HPMC
温度-离子双敏型:25%F127+1%F68+1%HPMC+1%海藻酸钠
3.3、溶蚀条件
将一定量的原位凝胶加入转篮中(外包有透析带),加热或加入钙离子使其成凝胶,称重,再放入溶出仪中,释放介质为0.9%生理盐水,转速为100rpm,在37℃的恒温条件下观察其溶蚀情况,在固定时间点取出转篮,称重,计算出溶蚀的原位凝胶的重量。
表8:猫爪草醇提物原位凝胶体外溶蚀率
结果:各种凝胶基质均能与猫爪草醇提物胶凝。
4、猫爪草粉末原位凝胶制备
4.1、20mg猫爪草粉末(过100目筛,0.15mm)分别溶解在下列原位凝胶中
温度敏感型:25%F127+1%F68
温度敏感型:25%F127+1%F68+1%HPMC
离子敏感型:1%海藻酸钠
离子敏感型:1%海藻酸钠+1%HPMC
温度-离子双敏型:25%F127+1%F68+1%HPMC+1%海藻酸钠
4.2、、溶蚀条件
将一定量的原位凝胶加入转篮中(外包有透析带),加热或加入钙离子使其成凝胶,称重,再放入溶出仪中,释放介质为0.9%生理盐水,转速为100rpm,在37℃的恒温条件下观察其溶蚀情况,在固定时间点取出转篮,称重,计算出溶蚀的原位凝胶的重量。
表9:猫爪草粉末原位凝胶体外溶蚀率
结果:各种凝胶基质均能与猫爪草粉末胶凝,但是改进型离子型凝胶溶蚀率最小。
综合以上结果表明,改进型离子型凝胶对于中药猫爪草的适用性最好,无论是水提物、醇提物还是药材原粉末均能良好胶凝,且凝胶溶蚀率最小。
实验例3筛选试验
筛选1:
处方 | 加入氯化钙后成胶性 |
25%F127+1%F68+1%海藻酸钠+1%HPMC | 未成凝胶 |
25%F127+1%F68+1%海藻酸钠 | 未成凝胶 |
25%F127+1%海藻酸钠 | 未成凝胶 |
1%F68+1%海藻酸钠 | 成凝胶 |
筛选2:
材料:低酰基结冷胶(上海众伟生化有限公司)
低酰基结冷胶离子型敏感空白凝胶的制备:以去离子水为溶液,向其中加入相应辅料制备空白凝胶。
实验结果:制得离子型空白凝胶体系在4℃时为无色粘稠液态,与适量氯化钙溶液反应即成胶状。该凝胶体系粘度较大。
筛选3:
猫爪草水提物离子凝胶的制备:以猫爪草水提物为溶液,向其中加入辅料制备凝胶。
实验结果:未加入氯化钙溶液时,降至50度左右已成胶状;取之前制备的在50℃左右成胶的含药体系,用去离子水稀释一定倍数,重新加热到90℃,然后降温观察体系变化。稀释倍数依次为2、3、4、5倍,当稀释至4倍时,体系降至室温保持为溶液状态,放于4℃冰箱保存后仍为澄清溶液。(注:经观察,即使猫爪草水提物稀释5倍,先制备得的离子敏感凝胶体系于4℃冰箱中保存2天后也呈现出粘度明显增大且逐渐成胶状的现象,不利于之后制备双敏凝胶所需加入的F127和188的低温溶胀。)猫爪草水提物制备低酰基结冷胶离子型凝胶系统不成功;
实验结果:4℃冰箱中保存为棕色澄清溶液。(保存两天后成胶状)
筛选4:
双敏型空白凝胶系统的制备
实验结果:制得双敏空白凝胶体系在4℃时为无色粘稠液态,与适量氯化钙溶液反应即成胶状、升温至25℃左右形成胶状,具有双敏凝胶性质。
猫爪草双敏凝胶体系的制备
实验结果:比较加入F127和F68以前成胶能力下降,与空白双敏凝胶体系相比,含药体系粘稠度更大、气泡更多且几乎无法通过放置消除。制备双敏凝胶体系采用体积比20%的猫爪草水提物溶液制备,但该比例的体系4℃放置两天仍然成胶状,故双敏型凝胶体系制备不成功。
猫爪草醇提物离子凝胶体系制备:按上述方法操作,仅将猫爪草水提物换为醇提物,均未制得符合实验要求的离子及双敏凝胶体系。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
具体实施方式
实施例1:
所述猫爪草乙醇提取物为:50g猫爪草粉碎,过80目筛,加入500ml无水乙醇,煮沸1.5h,取滤液,同法再提取两次,合并三次滤液,蒸干,加入200ml水,超声使提取物均匀分散在水中,制成乳黄色混悬液,即得猫爪草乙醇提取物水溶液。
在已制得的猫爪草乙醇提取物水溶液中加入海藻酸钠1%、HPMC1%;搅拌24h,使海藻酸钠和HPMC充分溶胀。加入1mol/L的CaCl2溶液,每10ml原位凝胶需要加入1ml CaCl2,制成凝胶。
实施例2:
所述猫爪草粉末原位凝胶制备:20mg猫爪草粉末(过100目筛,0.15mm);分散在100ml去离子水中。
将猫爪草粉末加入海藻酸钠1%、HPMC1%的水溶液中;搅拌24h,使海藻酸钠和HPMC充分溶胀。加入1mol/L的CaCl2溶液,每10ml原位凝胶需要加入1ml CaCl2,制成凝胶。
实施例3:
50g猫爪草粉碎,过80目筛,加入500ml水,煮沸1.5h,取滤液,同法再提取两次,合并三次滤液,浓缩至200ml,即得猫爪草水溶液。
在猫爪草水溶液加入海藻酸钠1%、HPMC1%;搅拌24h,使海藻酸钠和HPMC充分溶胀。
加入1mol/L的CaCl2溶液,每10ml原位凝胶需要加入1ml CaCl2,制成凝胶。
Claims (6)
1.中药猫爪草的原位凝胶缓释制剂,该制剂的活性成分为猫爪草提取物或其原粉,其特征在于:活性成分分散于水溶液中,加入水溶液中的辅料组成为:海藻酸钠0.1-3%、羟丙基甲基纤维素0.1-3%以及每10ml原位凝胶中含有10-4mol CaCl2。
2.如权利要求1所述的制剂,其特征在于该制剂中海藻酸钠为0.3-2%、HPMC为0.3-2%。
3.如权利要求1所述的制剂,其特征在于该制剂中海藻酸钠为1%、HPMC为1%。
4.如权利要求1所述的制剂,其特征在于猫爪草提取物为有机溶剂提取物或水提取物。
5.如权利要求1所述的制剂,其特征在于猫爪草提取物乙醇提取物。
6.如权利要求1-5任一所述的制剂的制备方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
步骤1:将猫爪草原粉或提取物均匀分散于水溶液中;
步骤2:加入海藻酸钠、HPMC;搅拌10-40小时;
步骤3:加入CaCl2溶液,使每10ml原位凝胶中含有10-4mol CaCl2,制成凝胶。
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- 2011-01-25 CN CN 201110026543 patent/CN102600250B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (7)
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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CN102600250A (zh) | 2012-07-25 |
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