CN104829850A - 一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，包括以下步骤：(1)将可溶性钙盐的乙醇溶液和含表面活性剂连续相基质均匀混合，挥发法去溶剂制得油相；(2)以海藻酸钠溶液为分散相，以所述油相为连续相，在微流控芯片中发生预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于含钙离子的收集液中，进行交联反应，洗涤分离后得到所述球形海藻酸钙凝胶微粒。本方法简单易行，其成球性不受其它制备因素如微通道装置类型和微通道尺寸、流体流速、液滴大小和接收高度等的影响。
Description
技术领域
本发明属于医药材料领域，更具体地，涉及一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法。
背景技术
海藻酸钙(Ca-ALG)凝胶微粒可用作包封细胞、药物传输载体和介入治疗用血管栓塞材料(H.Zimmermann,et al.Curr.Diab.Rep.2007,7(4),314-320.H.H.et al.Drug Dev.Ind.Pharm.2002,28(6),621-630.T.A.Becker,et al.Neurosurgery 2007；60:1119-1127)。海藻酸钙微球作为介入用血管栓塞材料，可用于肿瘤、动静脉畸形和脑血管瘤等疾病的治疗。对于这些生物医学方面的应用，其凝胶微粒的粒径及粒径单分散性、以及很好的球形形貌对其性能的发挥至关重要。
目前常见的制备海藻酸钙凝胶微粒的方法如乳化法和喷雾法等均很难控制粒径的大小，且粒径分布范围宽(刘伟等,生物医学工程研究,2007,26(2):155-158.)；注滴法可得到粒径均一的凝胶微粒，但其粒径均较大，不适宜生物体内使用(马萍等,中国海洋药物,2003,(5):35-37.)。微流控技术是近十多年来发展起来的制备粒径均一且可控的微球的技术，已用于制备多种聚合物微球(J.T.Wang,et al.Small,2011,7:1728-1754.)。目前基于微流控技术制备海藻酸钙凝胶微球的方法主要有两类：内部交联法和外部交联法。内部交联法是指海藻酸钠与金属离子如Ca2+的交联反应在微通道中进行(J.H.Xu,et al.Chem.Eng.Technol.,2008,31(8),1223-1226；W.H.Tan,et al.Adv.Mater.,2007,19(18):2696-2701.)；而外部交联法则是首先在微通道中通过微流控乳化技术先生成海藻酸钠液滴，随后液滴滴入含金属离子的接收液如CaCl2溶液中，在接收液中开始并完成交联(T.D.Dang,et al.Colloids Surf.B.,2013,102(1),766-771；L.Capretto,et al.Lab Chip,2008,8:617-621.)。这两种方法均具有各自的优缺点。前者虽可得到球形的凝胶微粒，但因交联在微通道中发生，形成的凝胶粒子易于堵住微通道；后者不会堵管，但液滴在下落到接收液的过程中、以及在穿过接收液的油水界面时受到多种不平衡的作用力而发生变形，常得到泪滴状或蝌蚪状凝胶微粒(A.Asthana,et al.Lab Chip,2009,9(8):1138-1142；L.Capretto,et al.Lab Chip,2008,8:617-621.)，影响药物释放、血管栓塞等医用效果(Y.Hu,et al.Biomicrofluidics,2012,6:26502；M.Bendszus,et al.Am.J.Neuroradiol.,2000,21:255-261.)。
发明内容
针对现有技术的以上缺陷或改进需求，本发明提供了一种球形海藻酸钙凝胶颗粒的制备方法，其目的在于通过发生在微流控芯片中的预交联和发生在收集液中的交联反应，获得形状完整的球形的海藻酸钙凝胶颗粒，由此解决现有的制备方法制备的海藻酸钙凝胶颗粒形状不齐整或者容易堵塞微流控芯片的技术问题。
为实现上述目的，按照本发明的一个方面，提供了一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，采用微流控芯片制备，包括以下步骤：
(1)油相的制备：将可溶性钙盐的乙醇溶液和含表面活性剂连续相基质均匀混合，得到均匀混合物；将所述均匀混合物采用溶剂挥发法，制得含原位形成的钙盐纳米粒的油相；
(2)微流控法制备球形海藻酸钙凝胶微粒：以海藻酸钠溶液为分散相，以步骤(1)制备的油相为连续相，在微流控芯片中发生预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于含钙离子的收集液中，进行交联反应，洗涤分离后得到所述球形海藻酸钙凝胶微粒。
优选地，所述球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其步骤(1)所述每毫升油相中含有钙盐0.04～0.1mmol。
优选地，所述球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其步骤(1)所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选span(司班)80，其含量在2.0～5.0wt％之间。
优选地，所述球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其步骤(2)所述分散相中海藻酸钠浓度在0.5～4.0wt％之间。
优选地，所述球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其步骤(2)所述预交联反应的反应时间在1～4min。
优选地，所述球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其步骤(2)所述收集液中钙离子浓度在0.1～1mol/L之间。
优选地，所述球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其步骤(2)所述微流控芯片为T-型、Y-型、流动聚焦型或同向流动型。
优选地，所述球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其所述微流控芯片的通道内径为150μm～1000μm，连续相和分散相的流速比在2～500之间。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，能够取得下列有益效果：
本发明提供的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，基于液滴型微流控乳化技术，分散相中的海藻酸钠水溶液在微通道中在界面张力和剪切力的作用下首先形成海藻酸钠液滴，其液滴的大小通过微通道的内部尺寸、分散相和连续相的流速及其比值来调控；连续相中的钙盐纳米粒逐渐迁移到海藻酸钠液滴与连续相的界面处，并进入液滴，与海藻酸钠液滴发生交联，由于油相中的钙盐NPs的含量有限，在微通道里海藻酸钠液滴仅发生轻度预交联；轻度预交联的液滴进一步经导管滴入含Ca2+水溶液的收集液中，收集液中过量的Ca2+与轻度预交联的海藻酸钠液滴完成交联反应，得到球形海藻酸钙凝胶微粒。这里，微通道中轻度预交联的海藻酸盐液滴黏度和表面张力增大，可抵抗重力作用和界面作用等带来的变形行为。
该方法简单易行，其成球性不受其它制备因素如微通道装置类型和微通道尺寸、流体流速、液滴大小和接收高度等的影响。另外，通过微流控装置的选择和调控分散相和油相两相的流速及其比值，可制得粒径为40μm～1000μm的球形海藻酸钙凝胶微粒。这些粒径不同的海藻酸钙凝胶微球可用于不同部位的介入栓塞或组合使用以提高介入治疗中的栓塞效果；或具有不同的载药量和释放速率，以满足不同的需求。
附图说明
图1是实施例1及实施例2油相中的含钙离子的纳米粒粒径分布曲线；其中实线是实施例1油相中的CaCl2纳米粒粒径分布图；虚线是实施例2油相中的Ca(NO3)2纳米粒粒径分布图；
图2是实施例1制备的油相在溶剂挥发前(左)后(右)的照片；
图3是制备球形海藻酸钙凝胶微粒的示意图；其中图3(a)为基于PDMS的FFD示意图；图3(b)为基于微导管构建的T-型微通道装置示意图；图3(c)为基于玻璃毛细管组装而成的同向流动型装置图；
图4是实施例1和实施例2制备的海藻酸钙凝胶颗粒照片；其中图4(a)至图4(c)为按实施例1基于PDMS装置制备的海藻酸钙凝胶微粒；图4(d)至图4(f)为按实施例2基于微导管构建的T-型装置制备的海藻酸钙凝胶微粒。油相中钙盐纳米粒的含量分别为0(图4(a)和图4(d))；0.04mmol/mL(图4(b)和图4(e))和0.07mmol/mL(图4(c)和图4(f))；
图5是实施例3的油相与水相流速比(QO/QW)对海藻酸钙凝胶微球粒径的影响曲线图；
图6是实施例3在不同流速比下所制备的微球显微镜照片图；
图7是实施例4的油相与水相流速比(QO/QW)对海藻酸钙凝胶微球粒径的影响曲线图；
图8是实施例4在不同流速比下所制备的微球显微镜照片图；
图9是实施例6在不同接收高度下制备的微球的显微镜照片；其中图9(a)是接收高度为-3cm，即液滴出口管在接收液液面以下3cm处；图9(b)是接收高度为0，即液滴出口管与接收液液面相切；图9(c)是接收高度为3cm，即液滴出口管在接收液液面以上3cm处。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明提供的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，采用微流控芯片制备，包括以下步骤：
(1)油相的制备：将可溶性钙盐的乙醇溶液和含表面活性剂连续相基质均匀混合，得到均匀混合物；将所述均匀混合物采用溶剂挥发法，制得含原位形成的钙盐纳米粒的油相；所述每毫升油相中含有钙盐0.04～0.1mmol。所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选司班80，其含量在2～5wt％之间。
混合时，为更加均匀，可采用超声混合；其中钙盐，优选氯化钙或硝酸钙，保证良好的溶解性；连续相基质优选液体石蜡、色拉油、硅油等非极性高沸点的有机溶剂。
(2)微流控法制备球形海藻酸钙凝胶微粒：以海藻酸钠溶液为分散相，以步骤(1)制备的油相为连续相，在微流控芯片中发声预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于含钙离子的收集液中，进行交联反应，洗涤分离后得到所述球形海藻酸钙凝胶微粒。所述分散相中海藻酸钠浓度在0.5～4.0wt％之间；所述预交联反应的反应时间在1～4min。所述收集液中钙离子浓度在0.1～1mol/L之间。
具体地，所述微流控芯片为T-型、Y-型、流动聚焦型或同向流动型，其微管道截面可为长方形或圆形，微通道截面为长方形时，其内径是指其宽度或高度，优选基于聚二甲基硅氧烷(PDMS)类微流控芯片和由聚合物管构建的微流控装置。所述微流控芯片的通道内径为150μm～1000μm，连续相和分散相的流速比在2～500之间。调控分散相和油相两相的流速、微流控装置类型和微通道构造，制得的球形海藻酸钙凝胶微粒的粒径在40μm～1000μm之间。
以下为实施例：
实施例1
一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，采用微流控芯片制备，包括以下步骤：
(1)油相的制备：称取0.04g无水CaCl2溶解到约3mL的乙醇中，超声溶解或搅拌溶解后加入到10mL含2wt％的司班80的液体石蜡中，超声混匀或搅拌混匀后在60℃下磁力搅拌过夜，使乙醇挥发完全，后冷却至室温，即制得含原位形成的钙盐纳米粒的油相；所述每毫升油相中含有钙盐0.04mmol。用动态光散射法测定所制备的油相中的CaCl2纳米粒粒径分布如图1中实线所示，其平均粒径为50nm，多分散指数为0.2。乙醇挥发前的油相照片如图2左所示，为浑浊悬浮液；乙醇挥发后的油相照片如图2右所示，为清澈的悬浮液。
(2)微流控法制备球形海藻酸钙凝胶微粒：以海藻酸钠溶液为分散相，以步骤(1)制备的油相为连续相。将水相与油相分别装入2mL注射器(碧迪医疗器械有限公司)和10mL注射器(上海金塔医用器材有限公司)中，在微量注射泵推注下，在基于聚二甲基硅氧烷(PDMS)的流动聚焦型微流控芯片(示意图如图3a所示)中发生预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于CaCl2溶液中，进行交联反应，洗涤分离后得到所述球形海藻酸钙凝胶微粒，粒径为175μm，如图4(b)所示。
所述分散相中海藻酸钠浓度为2.0wt％；所述预交联反应的反应时间约为2min。所述收集液中钙离子浓度为0.2mol/L，连续相流速600μL/h，分散相流速100μL/h，即连续相和分散相的流速比为6。
所述基于聚二甲基硅氧烷(PDMS)的流动聚焦型微流控芯片，其微管道截面为长方形，连续相通道宽度为200μm，分散相通道宽度为150μm，接口处为20μm，出口通道尺寸为300μm；微通道高度为180μm。所述微流控芯片，其制备方法如下：
采用软刻蚀技术制作(Q.Wang,et al.Lab Chip,2012,12:4781-4786；L.Mazutis,et al.Nat.Protoc.,2013,8:870-891.)。即将PDMS预聚物和交联剂按重量比为10:1的比例混合后倒在已制备好的硅磨具上，真空脱气后在65℃的烘箱中固化2h。用打孔器在固化好的PDMS基片的微通道入口和出口处打孔。用等离子体处理PDMS基片和玻璃片，迅速贴合，即得到基于PDMS的微流控装置。
另外，保持其它制备条件不变，仅改变油相中CaCl2的浓度，制备海藻酸钙微粒。当油相中无钙盐时，制备的微粒显微照片如图4(a)所示；当每毫升油相中含有钙盐0.07mmol时，制备的微粒显微照片如图4(c)所示。由图4(a)至图4(c)可见，油相中不含CaCl2时，制得的微粒有明显的拖尾现象(图4a)。而在油相中加入少量CaCl2所得到的凝胶颗粒球形规整(图4(b)、图4(c))。可以看出，油相中CaCl2含量越大，球形越好。但油相中过多的钙盐会使分散相中的海藻酸钠过度预交联，形成凝胶微粒，而堵塞微通道。
实施例2
一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，采用微流控芯片制备，包括以下步骤：
(1)油相的制备：称取0.11g无水Ca(NO3)2溶解到约4mL的乙醇中，超声溶解或搅拌溶解后加入到10mL含2.5wt％的司班80的色拉油中，超声混匀或搅拌混匀后在60℃下磁力搅拌过夜，使乙醇挥发完全，后冷却至室温，即制得含原位形成的钙盐纳米粒的油相；所述每毫升油相中含有钙盐0.07mmol。用动态光散射法测定所制备的油相中的Ca(NO3)2纳米粒粒径分布如图1中虚线所示，其平均粒径为110nm，多分散指数为0.3。
(2)微流控法制备球形海藻酸钙凝胶微粒：以海藻酸钠溶液为分散相，以步骤(1)制备的油相为连续相。将水相与油相分别装入2mL注射器(碧迪医疗器械有限公司)和10mL注射器(上海金塔医用器材有限公司)中，在微量注射泵推注下，在基于微导管构建的T-型微流控芯片(示意图如图3b所示)中发生预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于Ca(NO3)2溶液中，进行交联反应，洗涤分离后得到所述球形海藻酸钙凝胶微粒，粒径为500μm，如图4(e)所示。
所述分散相中海藻酸钠浓度为3wt％；所述预交联反应的反应时间约为3min。所述收集液中钙离子浓度为0.7mol/L，连续相流速3000μL/h，分散相流速100μL/h，即连续相和分散相的流速比为30。
所述基于微导管构建的T-型装置，其微管道截面为圆形。其制备方法如下：
以内径为0.8mm、外径为1.6mm的聚全氟乙丙烯(FEP)管(Cole-ParmerInstrument Company)为连续相通道，将内径0.16mm、外径0.31mm的注射器针头在油相管一端约1/4处插入，使其针头出口刚好与油相管内壁相平以导入分散相，使用5分钟环氧结构胶(ITW Devcon)黏合接口，并固定在玻璃片上。
另外，保持其它制备条件不变，仅改变油相中Ca(NO3)2的浓度，制备海藻酸钙微粒。当油相中无钙盐时，制备的微粒显微照片如图4(d)所示；当每毫升油相中含有钙盐0.07mmol时，制备的微球显微照片如图4(f)所示。由图4(d)至图4(f)可见，油相中不含Ca(NO3)2时，制得的微球有明显的拖尾现象(图4(d))；而在油相中加入少量Ca(NO3)2所得到的凝胶微粒球形规整(图4(e)、图4(f))。油相中Ca(NO3)2含量越大，球形越好。但油相中过多的钙盐会使分散相中的海藻酸钠过度预交联，形成凝胶微粒，而堵塞微通道。
实施例3
一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，采用微流控芯片制备，包括以下步骤：
(1)油相的制备：称取0.05g无水CaCl2溶解到约3mL的乙醇中，超声溶解或搅拌溶解后加入到10mL含2wt％的司班80的液体石蜡中，超声混匀或搅拌混匀后在60℃下磁力搅拌过夜，使乙醇挥发完全，后冷却至室温，即制得含原位形成的钙盐纳米粒的油相；所述每毫升油相中含有钙盐0.05mmol。
(2)微流控法制备球形海藻酸钙凝胶微粒：以海藻酸钠溶液为分散相，以步骤(1)制备的油相为连续相。将水相与油相分别装入2mL注射器(碧迪医疗器械有限公司)和10mL注射器(上海金塔医用器材有限公司)中，在微量注射泵推注下，在微流控芯片中发生预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于CaCl2溶液中，进行交联反应，洗涤分离后得到所述球形海藻酸钙凝胶微粒，粒径为40μm。
所述分散相中海藻酸钠浓度为0.5wt％；所述预交联反应的反应时间约为1min。所述收集液中钙离子浓度为0.1mol/L，连续相流速1000μL/h，分散相流速20μL/h，即连续相和分散相的流速比为50。所述微流控芯片为基于PDMS构建的流动聚焦型微流控芯片，其微管道截面为长方形，连续相通道宽度为270μm，分散相通道宽度为180μm，接口处为50μm，出口通道尺寸为480μm；微通道高度为180μm。其制备方法如实施例1所述。
另外，保持其它制备条件不变，仅改变连续相和分散相流速及其比值(QO/QW)，可制得一系列粒径不同的球形海藻酸钙凝胶微粒，其流速比与粒径的关系如图5所示，其各自对应的微球形貌如图6所示。即微球的粒径随流速比的增大而减小，当流速比从2.5增大到50时，其粒径从450μm降到40μm。
实施例4
一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，采用微流控芯片制备，包括以下步骤：
(1)油相的制备：称取0.11g无水CaCl2溶解到约4mL的乙醇中，超声溶解或搅拌溶解后加入到10mL含3.5wt％的司班80的色拉油中，超声混匀或搅拌混匀后在60℃下磁力搅拌过夜，使乙醇挥发完全，后冷却至室温，即制得含原位形成的钙盐纳米粒的油相；所述每毫升油相中含有钙盐0.10mmol。
(2)微流控法制备球形海藻酸钙凝胶微粒：以海藻酸钠溶液为分散相，以步骤(1)制备的油相为连续相。将水相与油相分别装入2mL注射器(碧迪医疗器械有限公司)和10mL注射器(上海金塔医用器材有限公司)中，在微量注射泵推注下，在微流控芯片中发生预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于CaCl2溶液中，进行交联反应，洗涤分离后得到所述球形海藻酸钙凝胶微粒，粒径为500μm。
所述分散相中海藻酸钠浓度为4wt％；所述预交联反应的反应时间约为4min。所述收集液中钙离子浓度为1mol/L，连续相流速10000μL/h，分散相流速20μL/h，即连续相和分散相的流速比为500。
所述微流控芯片为实施例2中所制备的基于微导管构建的T-型装置。
另外，保持其它制备条件不变，仅改变连续相和分散相流速及其比值(QO/QW)，可制得一系列粒径不同的球形海藻酸钙凝胶微粒，其流速比与粒径的关系如图7所示，其各自对应的微球形貌如图8所示。即微球的粒径随流速比的增大而减小，当流速比从3增大到500时，其粒径从700μm降到500μm。
实施例5
一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，采用微流控芯片制备，包括以下步骤：
(2)油相的制备：称取0.16g无水Ca(NO3)2溶解到约5mL的乙醇中，超声溶解或搅拌溶解后加入到含5wt％的司班80的硅油中，超声混匀或搅拌混匀后在60℃下磁力搅拌过夜，使乙醇挥发完全，后冷却至室温，即制得含原位形成的钙盐纳米粒的油相；所述每毫升油相中含有钙盐0.1mmol。
(3)微流控法制备球形海藻酸钙凝胶微粒：以海藻酸钠溶液为分散相，以步骤(1)制备的油相为连续相。将水相与油相分别装入2mL注射器(碧迪医疗器械有限公司)和10mL注射器(上海金塔医用器材有限公司)中，在微量注射泵推注下，在微流控芯片中发生预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于Ca(NO3)2溶液中，进行交联反应，洗涤分离后得到所述球形海藻酸钙凝胶微粒，粒径为1000μm。
所述分散相中海藻酸钠浓度为2.2wt％；所述预交联反应的反应时间约为2.5min。所述收集液中钙离子浓度为0.5mol/L，连续相流速2000μL/h，分散相流速1000μL/h，即连续相和分散相的流速比为2。
所述微流控芯片为基于微导管构建的Y-型装置，其微管道截面为圆形。所述微流控芯片的制备和实施例2中T-型装置类似，仅改变注射器针头插入连续相管的角度，约为45°。
实施例6
一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，采用微流控芯片制备，包括以下步骤：
(1)油相的制备：称取0.16g无水Ca(NO3)2溶解到约3mL的乙醇中，超声溶解或搅拌溶解后加入到10mL含3.5wt％的司班80的硅油中，超声混匀或搅拌混匀后在60℃下磁力搅拌过夜，使乙醇挥发完全，后冷却至室温，即制得含原位形成的钙盐纳米粒的油相；所述每毫升油相中含有钙盐0.10mmol。
(2)微流控法制备球形海藻酸钙凝胶微粒：以海藻酸钠溶液为分散相，以步骤(1)制备的油相为连续相。将水相与油相分别装入2mL注射器(碧迪医疗器械有限公司)和10mL注射器(上海金塔医用器材有限公司)中，在微量注射泵推注下，在微流控芯片中发生预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于Ca(NO3)2溶液中，进行交联反应，洗涤分离后得到所述球形海藻酸钙凝胶微粒，粒径为200μm。改变接收高度即液滴出口管到接收液液面的高度，所制备的微球的形貌如图9所示。可以看出，不管接收高度如何，所得到的微球均为球形，且粒径均一。
所述分散相中海藻酸钠浓度为4.0wt％；所述预交联反应的反应时间约为4min。所述收集液中钙离子浓度为1.0mol/L，连续相流速5000μL/h，分散相流速20μL/h，即连续相和分散相的流速比为250。
所述微流控芯片为同向流动型玻璃毛细管类微流控装置，其微管道截面为圆形。所述微流控芯片的制备方法如下：
将一根圆形毛细管(内径为580μm，外径1mm)经拉针仪和断针仪处理，得到一个锥形收缩口，收缩口的内径分别约80μm。将其插入到一根方形毛细管(内径为1.0mm)中，两尖端之间的距离控制在约80μm。装置示意图如图3c所示。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，采用微流控芯片制备，包括以下步骤：
(1)油相的制备：将可溶性钙盐的乙醇溶液和含表面活性剂连续相基质均匀混合，得到均匀混合物；将所述均匀混合物采用溶剂挥发法，制得含原位形成的钙盐纳米粒的油相；
(2)微流控法制备球形海藻酸钙凝胶微粒：以海藻酸钠溶液为分散相，以步骤(1)制备的油相为连续相，在微流控芯片中发生预交联反应，形成预交联的液滴；将所述液滴收集于含钙离子的收集液中，进行交联反应，洗涤分离后得到所述球形海藻酸钙凝胶微粒。
2.如权利要求1所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述每毫升油相中含有钙盐0.04～0.1mmol。
3.如权利要求1所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述表面活性剂为非离子型表面活性剂，优选司班80，其含量在2.0～5.0wt％之间。
4.如权利要求1所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述分散相中海藻酸钠浓度在0.5～4.0wt％之间。
5.如权利要求1所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述预交联反应的反应时间在1～4min。
6.如权利要求1所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述收集液中钙离子浓度在0.1～1mol/L之间。
7.如权利要求1所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述微流控芯片为T-型、Y-型、流动聚焦型或同向流动型。
8.如权利要求7所述的球形海藻酸钙凝胶微粒的制备方法，其特征在于，所述微流控芯片的通道内径为150μm～1000μm，连续相和分散相的流速比在2～500之间。
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