CN103816843B - 一种尺寸均一的再生纤维素微球的制备方法 - Google Patents
一种尺寸均一的再生纤维素微球的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种尺寸均一的再生纤维素微球的制备方法，属于高分子材料技术领域。其制法为：将纤维素棉短绒溶解于-9～-15℃的LiOH/尿素水溶液中，形成质量分数为2%～4%的纤维素溶液；通过微流控技术制备得到尺寸均一的再生纤维素微球。本发明的制备方法不使用任何有毒有害试剂，操作简单、高效且环境友好。本发明所制备的再生纤维素微球尺寸范围为170～420μm，其尺寸分布指数在3%～6%之间，且其尺寸可控，在生物医药等领域具有应用潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种尺寸均一的再生纤维素微球的制备方法，属于高分子材料技术领域。
背景技术
近年来，人们开始尝试以安全绿色的天然高分子材料为原料制备药物载体，而纤维素是地球上最为丰富的可再生资源，具有来源广泛、生物相容性好、安全无毒、可生物降解和可衍生化等优异的性质，在生物医药领域等具有广泛的应用。本实验室开发的用于溶解纤维素的一系列由碱/尿素组成的新溶剂，具有成本低、高效溶解纤维素的特点，拓展了纤维素功能材料的开发与应用。
纤维素微球作为载体用于药物缓释或酶载体的研究已有很多报道，其制备方法包括溶胶-凝胶法、溶剂挥发法、凝聚法、喷雾干燥法等。本实验室前期通过溶胶-凝胶法成功制备了一系列具有多孔结构的纤维素微球，但是，这种方法所制得的微球尺寸分布较宽[JMaterChem,2009,19,3538;JHazardMater,2009,171,340]。而单分散或尺寸分布较窄的微球由于副反应少、选择性好、易回收和反复利用等优点，逐渐成为药物的优良载体[Nature,1997,389,829]。作为一种药物缓释体系，尺寸分布较窄的微球有助于药物释放动力学的研究、副反应的减少和生物可利用度的增加[Langmuir,2004,20,5247]。
近几年，人们采用微流控技术制备了形貌和尺寸可控的微液滴和微球。由此方法制备的尺寸均匀的微液滴，经过聚合、溶剂蒸发、离子交联、化学反应或热凝胶等方式固化后可形成尺寸均一的微球。中国发明专利CN102580639A公开了一种利用微流芯片制备纤维素微球的方法，即将离子液体溶解的纤维素作为水相，采用微流控技术制备纤维素微液滴，而后固化成球。此方法制备的微球直径在10～100微米之间，粒径均一，分布系数小于10%。然而，溶解纤维素的离子液体价格昂贵，由此制得的纤维素微球成本高；另一方面，离子液体溶解得到纤维素溶液在室温下不稳定，因此制备微球的装置须在45℃恒温箱中进行，限制了纤维素微球的应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种成本低、安全、简单可控的尺寸均一的再生纤维素微球的制备方法。
本发明是以LiOH/尿素水溶液为溶剂，低温溶解纤维素得到纤维素溶液，并以其作为分散相，以液体石蜡为连续相，采用微流控技术制备得到尺寸均一的再生纤维素微球。所制备的纤维素溶液在室温下具有良好的稳定性，纤维素微球的整个制备过程无特殊要求，易于工业化。改变分散相与连续相的流速，可以控制纤维素微球的尺寸以及微球收集的速度；调节纤维素溶液浓度，可以改变纤维素微球内部的微纤结构。本实验室已制备出纤维素/聚苯胺溶液（Macromolecules,2011,44,4565)和纤维素/甲壳素溶液（JMaterChem,2011,21,3865）。采用此方法也可相应地制得尺寸均一的复合微球。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种尺寸均一的再生纤维素微球的制备方法，包括如下步骤：
（1）将纤维素棉短绒溶解于-9～-15℃的LiOH/尿素水溶液中，形成质量分数为2%～4%的纤维素溶液；
（2）室温下，将步骤（1）制备的纤维素溶液与液体石蜡分别注射至微流控芯片的分散相注入通道和连续相注入通道中，并调节两种液体的流速，形成尺寸均一的纤维素微液滴；
（3）将步骤（2）制备的纤维素微液滴导入到凝固液中，洗涤，即得尺寸均一的再生纤维素微球。
所述步骤（1）中的LiOH/尿素水溶液中LiOH与尿素的质量比为8:10～8:20，所述尿素的含量为10～20wt%。
所述步骤（2）中的两种液体的流速为：液体石蜡12～39mL/h，纤维素溶液0.1～1.5mL/h。
所述步骤（3）中的凝固液为蓖麻油和乙醇的混合液。
所述蓖麻油和乙醇的体积比为1:3～1:6。
所述步骤（4）中的洗涤为先用无水乙醇洗涤，再用去离子水洗涤。
一种利用上述方法制备的尺寸均一的再生纤维素微球，粒径为170～420μm，尺寸分布指数为3%～6%。
所制备的尺寸均一的再生纤维素微球可放置于75%酒精中储存，也可进一步冻干后干燥储存。
纤维素溶液的浓度太小时，微液滴在凝固浴中不能顺利凝固；浓度过大，则会堵塞微流通道。微流控芯片主体上下分为两层，下层为分散相注入通道（宽度100μm，高度50μm）；上层为连续相注入通道（宽度250μm，高度100μm）和微液滴形成通道（宽度500μm，高度100μm），其结构见图1。而在芯片内部形成的纤维素微液滴如图2所示，从图中可以看出，形成的微液滴尺寸均一。
本发明与现有技术相比所具备的有益效果：
(1)利用LiOH/尿素水溶液体系可以在低温下实现纤维素的快速溶解，此过程操作简单、无毒、高效且环境友好；LiOH/尿素水溶液体系中的LiOH也可用NaOH代替，但纤维素溶液的稳定性较差；
(2)所得纤维素溶液在室温下非常稳定，因此，微球的制备过程对外界条件无严格要求；
(3)常规乳液法制备纤维素微球需要用大量有机试剂进行后处理，而在本发明中，收集到的纤维素微球仅需要用乙醇和水进行洗涤，整个过程不使用有毒有害试剂，是一个环境友好的制备过程；
(4)发明所制备的纤维素微球尺寸可控、粒径分布窄；
(5)通过改变纤维素溶液浓度，控制纤维素微球内部微纤孔密度。
附图说明：
图1为本发明所采用微流控芯片的结构图（a:芯片下层结构；b:芯片上层结构；c:上下芯片键合后的结构，其中1为分散相注入口，2为连续相注入口，3为液滴出口）；
图2为在芯片内部形成的纤维素微液滴的倒置光学显微镜图片；
图3为实施例3所制备的尺寸均一的再生纤维素微球的倒置光学显微镜照片和粒径分布图，其中：图3a为倒置光学显微镜照片，图3b为粒径分布图。
具体实施方式：
以下将通过实施例具体说明本发明，但这些具体实施方案不以任何方式限制本发明保护范围。本实施方案所用到原料均可在市场购得。
实施例1
将2g纤维素棉短绒溶解于预冷到-12℃的100gLiOH/尿素水溶液（LiOH与尿素的质量比为8:15，尿素的含量为15wt%）中，得到2wt%的纤维素溶液。将纤维素溶液作为分散相，液体石蜡作为连续相，分别注入10mL针管注射器中，并将其装入注射泵中。两相溶液分别通过内径为500μm的聚四氟乙烯（Teflon）管注入芯片，控制连续相流速为39mL/h，分散相流速为0.1mL/h。由芯片生成的纤维素微液滴经由Teflon管导入到蓖麻油/乙醇（v/v1:4）的混合溶液中，微液滴固化后形成纤维素微球。纤维素微球形成后落入凝固浴底部，将其收集后，依次用乙醇和水进行洗涤，即得尺寸均一的再生纤维素微球。所得再生纤维素微球的平均粒径为170μm。
实施例2
将2g纤维素棉短绒溶解于预冷到-12℃的100gLiOH/尿素水溶液（LiOH与尿素的质量比为8:15，尿素的含量为15wt%）中，得到2wt%的纤维素溶液。将纤维素溶液作为分散相，液体石蜡作为连续相，分别注入10mL针管注射器中，并将其装入注射泵中。两相溶液分别通过内径为500μm的聚四氟乙烯（Teflon）管注入芯片，控制连续相流速为15mL/h，分散相流速为1.5mL/h。由芯片生成的纤维素微液滴经由Teflon管导入到蓖麻油/乙醇（v/v1:4）的混合溶液中，微液滴固化后形成纤维素微球。纤维素微球形成后落入凝固浴底部，将其收集后，依次用乙醇和水进行洗涤，即得尺寸均一的再生纤维素微球。所得再生纤维素微球的平均粒径为420μm。
实施例3
将3g纤维素棉短绒溶解在预冷到-12℃的100gLiOH/尿水溶液素（LiOH与尿素的质量比为8:15，尿素的含量为15wt%）中，得到3wt%的纤维素溶液。将纤维素溶液作为分散相，液体石蜡作为连续相，分别注入10mL针管注射器中并装入注射泵中。两相溶液分别通过内径为500μm的聚四氟乙烯（Teflon）管注入芯片，控制连续相流速为15mL/h，分散相流速为0.1mL/h。由芯片生成的纤维素微液滴经由Teflon管导出进入蓖麻油/乙醇（v/v1:4）的混合溶液中，微液滴固化后形成纤维素微球。将纤维素微球收集后，依次用乙醇和水进行洗涤，即得尺寸均一的再生纤维素微球。所制备的再生纤维素微球的光学显微镜照片如图3a所示，从图中可以看出，制备得到的再生纤维素微球的尺寸均一，其粒径分布如图3b所示，由图3b可知，再生纤维素微球的尺寸分布较窄，其粒径为215～238μm。
实施例4
将2g纤维素棉短绒溶解在预冷到-12℃的100gLiOH/尿素水溶液（LiOH与尿素的质量比为8:15，尿素的含量为15wt%）中，得到2wt%的纤维素溶液。将纤维素溶液作为分散相，液体石蜡作为连续相，分别注入10mL针管注射器中并装入注射泵中。两相溶液分别通过内径为500μm的聚四氟乙烯（Teflon）管注入芯片，控制连续相流速为12mL/h，分散相流速为0.3mL/h。由芯片生成的纤维素微液滴经由Teflon管导出进入蓖麻油/乙醇（v/v1:4）的混合溶液中，微液滴固化后形成纤维素微球。将纤维素微球收集后，依次用乙醇和水进行洗涤，即得尺寸均一的再生纤维素微球。所得再生纤维素微球的平均粒径为345μm。
实施例5
将4g纤维素棉短绒溶解在预冷到-12℃的100gLiOH/尿素水溶液（LiOH与尿素的质量比为8:15，尿素的含量为15wt%）中，得到4wt%的纤维素溶液。将纤维素溶液作为分散相，液体石蜡作为连续相，分别注入10mL针管注射器中并装入注射泵中。两相溶液分别通过内径为500μm的聚四氟乙烯（Teflon）管注入芯片，控制连续相流速为15mL/h，分散相流速为0.1mL/h。由芯片生成的纤维素微液滴经由Teflon管导出进入蓖麻油/乙醇（v/v1:4）的混合溶液中，微液滴固化后形成纤维素微球。将纤维素微球收集后，依次用乙醇和水进行洗涤，即得尺寸均一的再生纤维素微球。所得再生纤维素微球的平均粒径为260μm。
实施例6
将4g纤维素棉短绒溶解在预冷到-9℃的100gLiOH/尿素水溶液（LiOH与尿素的质量比为8:15，尿素的含量为15wt%）中，得到4wt%的纤维素溶液。将纤维素溶液作为分散相，液体石蜡作为连续相，分别注入10mL针管注射器中并装入注射泵中。两相溶液分别通过内径为500μm的聚四氟乙烯（Teflon）管注入芯片，控制连续相流速为15mL/h，分散相流速为0.1mL/h。由芯片生成的纤维素微液滴经由Teflon管导出进入蓖麻油/乙醇（v/v1:4）的混合溶液中，微液滴固化后形成纤维素微球。将纤维素微球收集后，依次用乙醇和水进行洗涤，即得尺寸均一的再生纤维素微球。所得再生纤维素微球的平均粒径为252μm。
实施例7
将4g纤维素棉短绒溶解在预冷到-15℃的100gLiOH/尿素水溶液（LiOH与尿素的质量比为8:15，尿素的含量为15wt%）中，得到4wt%的纤维素溶液。将纤维素溶液作为分散相，液体石蜡作为连续相，分别注入10mL针管注射器中并装入注射泵中。两相溶液分别通过内径为500μm的聚四氟乙烯（Teflon）管注入芯片，控制连续相流速为15mL/h，分散相流速为0.1mL/h。由芯片生成的纤维素微液滴经由Teflon管导出进入蓖麻油/乙醇（v/v1:4）的混合溶液中，微液滴固化后形成纤维素微球。将纤维素微球收集后，依次用乙醇和水进行洗涤，即得尺寸均一的再生纤维素微球。所得再生纤维素微球的平均粒径为265μm。
实施例8
本实施例与实施例1不同的是：将2g纤维素棉短绒溶解在预冷到-15℃的100gLiOH/尿素水溶液（LiOH与尿素的质量比为8:20，尿素的含量为20wt%）中，得到4wt%的纤维素溶液。
实施例9
本实施例与实施例1不同的是：将4g纤维素棉短绒溶解在预冷到-15℃的100gLiOH/尿素水溶液（LiOH与尿素的质量比为8:10，尿素的含量为10wt%）中，得到4wt%的纤维素溶液。
实施例10
将2g纤维素棉短绒溶解于预冷到-12℃的100gLiOH/尿素水溶液（LiOH与尿素的质量比为8:15，尿素的含量为15wt%）中，得到2wt%的纤维素溶液。将纤维素溶液作为分散相，液体石蜡作为连续相，分别注入10mL针管注射器中，并将其装入注射泵中。两相溶液分别通过内径为500μm的聚四氟乙烯（Teflon）管注入芯片，控制连续相流速为15mL/h，分散相流速为1.5mL/h。由芯片生成的纤维素微液滴经由Teflon管导入到蓖麻油/乙醇（v/v1:3）的混合溶液中，微液滴固化后形成纤维素微球。将纤维素微球收集后，依次用乙醇和水进行洗涤，即得尺寸均一的再生纤维素微球。
实施例11
将2g纤维素棉短绒溶解于预冷到-12℃的100gLiOH/尿素水溶液（LiOH与尿素的质量比为8:15，尿素的含量为15wt%）中，得到2wt%的纤维素溶液。将纤维素溶液作为分散相，液体石蜡作为连续相，分别注入10mL针管注射器中，并将其装入注射泵中。两相溶液分别通过内径为500μm的聚四氟乙烯（Teflon）管注入芯片，控制连续相流速为15mL/h，分散相流速为1.5mL/h。由芯片生成的纤维素微液滴经由Teflon管导入到蓖麻油/乙醇（v/v1:6）的混合溶液中，微液滴固化后形成纤维素微球。将纤维素微球收集后，依次用乙醇和水进行洗涤，即得尺寸均一的再生纤维素微球。
Claims (6)
1.一种尺寸均一的再生纤维素微球的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将纤维素棉短绒溶解于-9~-15℃的LiOH/尿素水溶液中，形成质量分数为2%~4%的纤维素溶液；
（2）室温下，将步骤（1）制备的纤维素溶液与液体石蜡分别注射至微流控芯片的分散相注入通道和连续相注入通道中，并调节两种液体的流速，形成尺寸均一的纤维素微液滴；
（3）将步骤（2）制备的纤维素微液滴导入到凝固液中，洗涤，即得尺寸均一的再生纤维素微球；
所述步骤（2）中所用的微流控芯片的合成沟道包括“回”型沟道段，且分散相沟道和连续相沟道分别在芯片的上层和下层；
所述步骤（3）中的凝固液为蓖麻油和乙醇的混合液。
2.根据权利要求1所述的一种尺寸均一的再生纤维素微球的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）中的LiOH/尿素水溶液中LiOH与尿素的质量比为8:10~8:20，所述尿素的含量为10~20wt%。
3.根据权利要求1所述的一种尺寸均一的再生纤维素微球的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）中的两种液体的流速为：液体石蜡12~39mL/h，纤维素溶液0.1~1.5mL/h。
4.根据权利要求1所述的一种尺寸均一的再生纤维素微球的制备方法，其特征在于：所述蓖麻油和乙醇的体积比为1:3~1:6。
5.根据权利要求1所述的一种尺寸均一的再生纤维素微球的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）中的洗涤为先用无水乙醇洗涤，再用去离子水洗涤。
6.利用权利要求1~5任一项所述方法制备的尺寸均一的再生纤维素微球，其特征在于：粒径为170~420μm，尺寸分布指数为3%~6%。
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