CN108524455A - 一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球制备方法及应用 - Google Patents
一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球制备方法及应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球及其制备方法和应用。所述复合微球是由均匀分散的球霰石碳酸钙悬浊液和海藻酸钠溶液混匀后采用微流控装置制备得到的;所述球霰石碳酸钙由共沉淀法制备得到,其粒径为1μm~4μm。本发明提供的复合微球的尺寸均一、分散性良好,具有良好的pH响应特性和中和酸性环境的作用,有效的降低了负载药物的初始爆释,释放可持续一周以上,且释放速率可以通过球霰石碳酸钙的含量控制;且所述复合微球的安全性很好。此外,所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球的制备方法简单有效,原料价格低廉,便于工业化大规模的生产。
Description
技术领域
本发明涉及液滴生成与水凝胶聚合物微球制备技术领域,更具体地,涉及一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球制备方法及应用。
背景技术
生物学领域涉及的药物释放是以一定的基质材料为载体,包埋特定的药物成分,并以特定的形式或可控速率释放作用于病患。其中,载体的材质和形貌等方面对药物释放的过程起着至关重要的作用。药物缓释体系有利于提高药物疗效,可减少换药次数,对提高临床用药水平具有重要意义。
生物可降解水凝胶已被广泛应用于组织工程和药物输送,可用作软骨修复,脂肪再生和修复等。海藻酸钠(SA)是一种聚电解质多糖,在二价阳离子的引发下易形成凝胶,具有良好的生物相容性与可降解性。海藻酸钠具有一定的黏附性和pH敏感性,可用作治疗黏膜组织的药物载体。海藻酸钠形成凝胶的条件温和,这可以避免敏感性药物、蛋白质、细胞和酶等活性物质的失活。由于这些优良的特性,海藻酸钠已经在医药领域得到了广泛应用,常被用作制作伤口的止血剂,皮下给药、黏膜给药、经皮给药等。但是,单一的海藻酸钙水凝胶微球网络孔隙尺寸较大,机械强度较差,易吸水溶胀后破碎造成包载物流出,重复使用率不高的缺点。
多孔无机材料如多孔碳酸钙盐微/纳米粒子,可以在非常温和的条件下负载亲水性药物和生物活性蛋白,良好的保留了药物的生物活性,碳酸钙作为一种广泛使用的抗酸剂,有三种常见的晶型:方解石,球霰石和文石。球霰石碳酸钙具有高表面积体积比,表面具有发达的介孔结构可在表面吸附药物实现药物的有效负载。但是球霰石碳酸钙的晶型不稳定,易转换成方解石等其他晶型,而且仅靠吸附作用负载药物,药物的释放速度过快,释放时间太短,无法用作缓释药物的载体。
发明内容
本发明针对单一的海藻酸钙水凝胶的网络空隙尺寸大、机械强度差、吸水易破碎,以及球霰石碳酸钙晶型不稳定、药物负载力弱的问题,利用微流控技术将球霰石碳酸钙与海藻酸钙相结合,得到内部镶嵌球霰石碳酸钙的海藻酸钙水凝胶复合微球,提供了一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球。所述复合微球充分利用了海藻酸钙和球霰石碳酸钙的优点,将球霰石碳酸钙镶嵌于海藻酸钙水溶胶内,既克服了球霰石碳酸钙晶型不稳定、负载的药物释放速度过快的缺点,又改善了单一海藻酸钙网络孔隙尺寸较大、机械性差,吸水易破碎的不足。
本发明的另一目的在于提供所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球作为药物缓释剂载体或酸性中和剂的应用。
本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的:
一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球,是由均匀分散的球霰石碳酸钙悬浊液和海藻酸钠溶液混匀后采用微流控装置制备得到的;所述球霰石碳酸钙由共沉淀法经酪蛋白改性制备得到,其粒径为1μm~4μm。所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球中球霰石碳酸钙是均匀分散于海藻酸钙中的。
本发明所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球通过将球霰石碳酸钙均匀分散于海藻酸钙中,有效的降低了负载药物的初始爆释,释放可持续一周以上且释放速率可以通过球霰石碳酸钙添加的含量控制,不同球霰石碳酸钙含量的微球具有不同的释放速率,且具有一定的pH敏感性和抗酸性的特征,可在一定程度上发挥中和酸性环境的作用。复合微球提供球霰石碳酸钙和海藻酸钙凝胶两种载体均可实现药物的有效负载。复合微球内部的球霰石碳酸钙由于外部的海藻酸钙包裹层有效的实现了负载药物的缓释,且球霰石碳酸钙由于海藻酸钙的包裹作用,其晶型稳定,药物的负载更稳定;与此同时,由于海藻酸钙凝胶中CaCO3微球的存在克服了单一的海藻酸钙水凝胶微球空隙较大,负载药物易损失特点,有效的降低了药物的释放速率。
优选地,所述球霰石碳酸钙由以下方法制备得到:向碳酸盐和酪蛋白的混合溶液中加入钙盐溶液,使得碳酸根离子和钙离子的摩尔质量比为1:1,混匀后得到CaCO3悬浊液,即球霰石碳酸钙悬浊液。相较于干燥后的球霰石碳酸钙重悬形成的悬浊液,将制备得到的球霰石碳酸钙悬浊液直接用来制备所述复合微球,其在海藻酸钠溶液中更能均匀的分散。干燥后的球霰石碳酸钙重悬形成的悬浊液在海藻酸钠溶液中的分散性较差,影响制备的复合微球的缓释性能。
优选地,所述碳酸盐为碳酸钠或碳酸钾;所述钙盐为氯化钙。
优选地,所述球霰石碳酸钙的粒径为1μm;所述海藻酸钠分子量为398.31g/mol;所述复合微球的粒径为300μm~500μm。
本发明同时还提供所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钠/球霰石碳酸钙复合微球的制备方法,包括以下步骤:
S1. 共沉淀法制备得到均匀分散的球霰石碳酸钙悬浊液;制备海藻酸钠溶液;
S2. 将均匀分散的一定体积的球霰石碳酸钙悬浊液和海藻酸钠溶液混匀,然后采用微流控装置制备得到pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球。
微流控装置制备复合微球的原理为:由于内相的流速较小,外相的流速较大,内相的水凝胶液滴慢慢汇集变大,因外相流体剪切力形成油包水的液滴,液滴在收集相中,海藻酸钠与钙离子发生交联反应固化,形成包封球霰石碳酸钙的复合微球。改变外相流速,可以得到粒径不同的微球;改变外相溶剂的种类,可以得到具有不同形状的微球。
优选地,均匀分散的球霰石碳酸钙悬浊液和海藻酸钠溶液混匀后,海藻酸钠的质量浓度为1%~2%。更优选地,混合溶液中海藻酸钠的质量浓度为1%
优选地,采用微流控装置制备复合微球的过程中,采用的收集相为可溶性钙盐溶液;流动相为非极性有机溶剂或弱极性有机溶剂。
更优选地,采用的收集相为氯化钙溶液;流动相为二氯甲烷、花生油或乙酸乙酯。
优选地,流动相中还可以添加表面活性剂。更优选地,所述表面活性剂为司盘80或卵磷脂。
优选地,所述表面活性剂的添加比例为流动相总质量的1~5%,更优选地添加比例为流动相总质量的3%。
优选地,采用微流控装置制备的过程中,在收集相中固化的时间为30~60min。更优选地,固化时间为30min。
优选地,采用微流控装置制备的过程中,内相的流速为5~40μL/min;外相的流速为50~800μL/min。更优选地,内相的流速为10μL/min;外相的流速为50μL/min、200μL/min、400μL/min或800μL/min。
与现有技术相比,本发明的优点和有益效果:
本发明提供的pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球的尺寸均一、分散性良好,具有良好的pH响应特性和一定的中和酸性环境的作用,有效的降低了负载药物的初始爆释,释放可持续一周以上,且释放速率可以通过球霰石碳酸钙的含量控制,不同球霰石碳酸钙含量的微球具有不同的释放速率;且所述复合微球的安全性很好,不存在副作用。此外,所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球的制备方法简单,便于工业化大规模的生产。
附图说明
图1为采用微流控装置制备复合微球的示意图。
图2为制备的复合微球的光镜图和SEM图。
图3为采用不同外相制备的不同形状的复合微球。
图4为外相不同流速时制备的复合微球的形状和粒径大小图。
图5为球霰石碳酸钙不同添加量制备的复合微球的形状和粒径大小图。
图6为球霰石碳酸钙不同添加量制备的复合微球的药物负载量。
图7为球霰石碳酸钙不同添加量制备的复合微球对酸性环境的影响。
图8为球霰石碳酸钙不同添加量制备的复合微球在不同pH值环境中的药物释放曲线。
图9为复合微球的细胞毒性结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述,所述实施例只用于解释本发明,并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明,均为常规方法;所使用的材料、试剂等,如无特殊说明,为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球,通过以下方法制备得到:
(1)共沉淀法制备球霰石碳酸钙悬浊液:容量为100mL的烧杯中加入浓度为50mM的Na2CO3+8mg/mL酪蛋白20mL,600rpm磁力搅拌,磁子直径40mm,同时在分液漏斗中加入20mL50mM的CaCl2,在烧杯的正上方打开旋塞,均匀加入。磁力搅拌20min,搅拌完毕后,此时溶液中的碳酸根离子和钙离子完全反应,得到CaCO3悬浊液,即球霰石碳酸钙悬浊液,其中CaCO3的浓度为2.5mg/mL。
(2)配置质量浓度为2%海藻酸钠(SA)溶液:称取SA粉末,加水搅拌,制得质量浓度为2%的SA溶液。
(3)制备内相:取一定量球霰石碳酸钙悬浊液于离心管,4000rpm 离心5 min弃上清,加入去离子水洗涤,上下震荡后超声5次每次5秒,重复两次,加500μL pH为10的去离子水,吹打使底部的CaCO3重悬,用力上下震荡,涡旋振荡5分钟,2 W HZ超声10 min后加入500μL 2% SA溶液,600rpm搅拌2 h后,得到均匀分散的海藻酸钠/球霰石碳酸钙溶液,即内相,其中海藻酸钠的质量浓度为1%。吸取内相于注射器。
(4)采用微流控装置制备复合微球:使用如图1所示的微流控装置,将配置好的内相吸取至注射器中,其针头为31G,垂直插入 PTFE 管(内径 0.6mm;外径 1.0mm)中间;内相流速为10μl/min;外相为二氯甲烷(DCM),外相流速200μL/min。收集50min,收集两组,固化30min,即制备得到pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球。
为了便于观察和检测所述复合微球的形状、大小和缓释速度,在制备内相的过程中,球霰石碳酸钙悬浊液离心重悬的过程中,加入400μL pH为10的去离子水,100μL的Trypan Blue(作为染料)进行重悬。最后制备得到的复合微球中因均匀分散有球霰石碳酸钙,整个复合微球呈蓝色,且颜色的深浅与球霰石碳酸钙的含量呈正相关。
观测制备得到的复合微球的形貌,其光镜图和SEM图如图2所示。图2中图a为复合微球的光镜图,复合微球显示为球形状;图b为复合微球的SEM图,从图中可清楚的看到复合微球的表面均匀的分散有球霰石碳酸钙(球形颗粒状),且球霰石碳酸钙的晶型结构稳定,未发生晶型的变化。
实施例2
考察外相的种类和流速对于复合微球的影响。
将外相分别设置为二氯甲烷、二氯甲烷+表面活性剂、乙酸乙酯+表面活性剂,其中表面活性剂有多种选择,以常用的Span80为例,其添加的质量比为外相的3%。外相的流速分别设置为50μL/min、200μL/min、400μL/min、800μL/min。
(1)以单一的海藻酸钙为对比例,按照上述不同的外相种类和流速,考察外相的种类对于单一的海藻酸钙微球的影响。
其结果如图3所示,其中图A的外相为二氯甲烷,单一的海藻酸钙微球和复合微球均为椭圆状;图a的外相为二氯甲烷+3% Span80,单一的海藻酸钙微球和复合微球均为水滴状;图B的外相为乙酸乙酯,单一的海藻酸钙微球和复合微球均为蝌蚪状;图b的外相为乙酸乙酯+3% Span80,单一的海藻酸钙微球和复合微球均为水滴状。
(2)当变化外相流速时,复合微球的形状和粒径大小如图4所示。图a、b、c和d分别对应的外相流速为50μL/min、200μL/min、400μL/min、800μL/min。当外相流速越大,制备得到的复合微球的粒径越小。当外相流速在50~800μL/min范围内时,制备得到的复合微球的粒径为300μm~500μm。
实施例3
考察球霰石碳酸钙的添加量对于复合微球的形状和粒径大小的影响。
按照实施例1中的方法进行制备复合微球时,在内相的制备过程中,吸取的球霰石碳酸钙悬浊液的体积分别为2 mL、8 mL和16 mL,即内相中球霰石碳酸钙的质量分别为5mg、20mg和40mg,按照球霰石碳酸钙的质量不同,分别分成A-5组、A-20组和A-40组。观察A-5组、A-20组和A-40组制备得到的复合微球的形状和粒径大小,其结果如图5所示。其中图a、b和c分别对应A-5组、A-20组和A-40组。结果显示,添加不同量的球霰石碳酸钙后,制备得到的复合微球在形状上没有变化,在粒径上有小范围的变化,复合微球的粒径随着球霰石碳酸钙添加量的增多而增大,但增大的幅度极小,几乎不产生影响。
实施例4
按照实施例1中的方法制备复合微球的过程中,球霰石碳酸钙悬浊液离心重悬的过程中,加入400μL pH为10的去离子水,100μL的Trypan Blue进行重悬,其中将Trypan Blue作为负载药物,通过检测Trypan Blue的负载量来评价复合微球的药物负载量。其中按照球霰石碳酸钙的添加量为变化,在制备内相过程中,球霰石碳酸钙悬浊液的吸取体积为0mL、2mL、8mL和16mL,即球霰石碳酸钙的质量为0mg,5mg,20mg,40mg,分别制备得到A-0-TB组、A-5-TB组、A-20-TB组和A-40-TB组复合微球。其中A-0-TB组为单一的海藻酸钙微球组。
检测方法如下:将A-0-TB组、A-5-TB组、A-20-TB组和A-40-TB组复合微球置于EP管内加入10mL 10mg/mL柠檬酸三钠后置于37℃水浴锅内溶解,待微球溶解后加入5mg EDTA吹打均匀取出1 mL测583 nm处的幅值;其中对照组为50μL Trypan Blue溶于10mL。
检测结果如图6所示。从图中可看到,随着球霰石碳酸钙的添加量的增大,复合微球药物的负载也随之增大,A-40-TB组复合微球比A-0-TB组的单一海藻酸钙微球的药物负载量增加了16%。复合微球中由于增加了球霰石碳酸钙,提高了复合微球的药物负载量。
实施例5
检测实施例4中制备得到的A-0-TB组、A-5-TB组、A-20-TB和A-40-TB组复合微球对于酸性环境的影响。
检测方法如下:
在5mL pH为1的稀盐酸溶液,分别加入收集50min制备的A-0-TB组、A-5-TB组、A-20-TB和A-40-TB组复合微球,放置在37℃ 60rpm的恒温摇床中,3h后使用pH计测量上清液中溶液的pH值。结果如图7所示。
结果显示,当随着球霰石碳酸钙的添加量的增大,复合微球对于酸性条件的中和作用越明显。
实施例6
检测在酸性条件下负载药物的复合微球的药物释放曲线。
检测方法如下:
取实施例4中制备的A-5-TB组和A-40-TB组复合微球,分别加入2mL pH 6.4和pH 7.4的PBS溶液中,每组三个平行样,置于37℃水浴锅中加热,在预先设定好的时间节点取上清1mL于48孔板内,并重新在EP管内加入1mL相应pH的PBS。待所有样品取出收集好后,每孔加入2mg的EDTA轻轻吹打以去除上清液中混有的少量CaCO3和SA碎屑,采用酶标仪检测样品在583nm处的吸收峰值。
检测结果如图8所示。从图中可知,在不同pH环境下,复合微球的药物释放速度有所不同,当在酸性条件下(pH值为6.4)时,复合微球的药物释放速度慢于中性或碱性(pH值为7.4)条件;当在pH值为6.4的环境中,球霰石碳酸钙的添加量越大时,复合微球中和酸性的作用越大,药物释放的速度越慢。而当在pH值为7.4的环境中时,球霰石碳酸钙的添加量对复合微球的药物释放速度并没有太大的影响。
从上述结果可知,复合微球对于不同pH值环境具有不同的药物释放速度,其药物释放速度可依据所处的pH值环境而变化,且变化程度可依据球霰石碳酸钙的添加量而进行调整。在作为药物缓释载体制备的缓释药物,特别是口服类型的缓释药物,对于药物的缓释具有明显的作用和优势。
实施例7
检测实施例1制备的复合微球的细胞毒性作用。
检测方法如下:
NIH-3T3以105 cells/well的密度种于24 孔板内(DMEM-H with 10% FBS, 1%penicillin/streptomycin),37℃,5% CO2培养箱中培养。将需要用到的溶液过滤灭菌,在超净工作台中按上述方法制备无负载的碳酸钙质量浓度为40 mg/mL的海藻酸钠复合微球,分别收集15秒、30秒、120秒洗涤后加入1mL培养基制备3组复合微球浓度分别为2.5mg/mL,5mg/mL,20mg/mL。细胞接种24小时后将旧培养基吸出,按相应分组加入相应孔内,并加入1mL相应培养基后与细胞共培养,设置对照组1为TCP +1 mL培养基(对细胞无毒性),对照组2为2μL的triton X-100 + 1 mL培养基。
培养满三天后,移除培养基,每孔加入300μL培养基再加入30μL CCK-8溶液,培养箱内孵育2h,将24孔板轻轻晃动,每孔300μL液体转移到96孔板中每孔100μL,酶标仪450nm处测量吸收幅值。
检测结果如图9所示。从图中可清楚的得知复合微球对于没有细胞毒性,安全性很好。
最后所应当说明的是,以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制,对于本领域的普通技术人员来说,在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动,这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球,其特征在于,是由均匀分散的球霰石碳酸钙悬浊液和海藻酸钠溶液混匀后采用微流控装置制备得到的;所述球霰石碳酸钙由共沉淀法经酪蛋白改性制备得到,其粒径为1μm~4μm。
2.根据权利要求1所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球,其特征在于,所述球霰石碳酸钙由以下方法制备得到:向碳酸盐和酪蛋白的混合溶液中加入钙盐溶液,使得碳酸根离子和钙离子的摩尔质量比为1:1,混匀后得到CaCO3悬浊液,即球霰石碳酸钙悬浊液。
3.根据权利要求1所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球,其特征在于,所述球霰石碳酸钙的粒径为1μm;所述复合微球的粒径为300μm~500μm。
4.权利要求1~3任一所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1. 共沉淀法制备得到均匀分散的球霰石碳酸钙悬浊液;制备海藻酸钠溶液;
S2. 将均匀分散的一定体积的球霰石碳酸钙悬浊液和海藻酸钠溶液混匀,然后采用微流控装置制备得到pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球。
5.根据权利要求4所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球的制备方法,其特征在于,均匀分散的球霰石碳酸钙悬浊液和海藻酸钠溶液混匀后,海藻酸钠的质量浓度为1%~2%。
6.根据权利要求4所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球的制备方法,其特征在于,采用微流控装置制备复合微球的过程中,采用的收集相为可溶性钙盐溶液;流动相为非极性有机溶剂或弱极性有机溶剂。
7.根据权利要求6所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球的制备方法,其特征在于,流动相中还可以添加表面活性剂。
8.根据权利要求4所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球的制备方法,其特征在于,采用微流控装置制备的过程中,在收集相中固化的时间为30~60min。
9.根据权利要求4所述pH响应型释放速率可控的海藻酸钙/球霰石碳酸钙复合微球的制备方法,其特征在于,采用微流控装置制备的过程中,内相的流速为5~40μL/min;外相的流速为50~800μL/min。
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