CN106810547A - 磷酸四氢小檗碱药物共晶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

磷酸四氢小檗碱药物共晶及其制备方法。将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比加入到异丙醇水溶液、乙醇水溶液或甲醇水溶液中混合搅拌，得到的混合液置于室温下挥发。制备得到的四氢小檗碱药物共晶为三斜晶系，空间群为P‑1，其轴长a=7.2131(4) Å，b=10.5184(7) Å，c=15.2467(9) Å，轴角α=72.189(6) °，β=80.338(5) °，γ=87.549(5) °，V=1085.66(12) Å3，Z=2。采用本方法制备出来的四氢小檗碱药物共晶，在继承四氢小檗碱药理活性的同时，其溶解性、溶出率及抗菌大肠杆菌和金黄色葡萄球菌活性相对于四氢小檗碱有显著性提高，从而节约药物用量，有利于开发成药物制剂，可促使四氢小檗碱在医学领域的广泛应用。

Description

磷酸四氢小檗碱药物共晶及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种磷酸四氢小檗碱药物共晶及其制备方法。
背景技术：
四氢小檗碱（tetrahydroberberine），C20H21NO4，其化学结构式如下：
四氢小檗碱（Tetrahydroberberine，THB）属原小檗碱类生物碱，主要源于紫堇属植物（罂粟科），如蛇果黄堇、延胡索等植物。四氢小檗碱具有苄基异喹啉结构，具有多种药理作用，如镇痛、镇静和安定作用；心脑血管作用；抗心率失常，抗高血压；抗血小板凝集，心肌缺血保护，脑缺血保护；抗肿瘤；抗菌；抗过敏作用；多巴胺受体阻滞作用；M-胆碱受体亲和作用等。然而，由于四氢小檗碱的水溶性差，导致其生物利用度低，极大地限制其临床药用开发。因此，改善四氢小檗碱的水溶性和稳定性是一个亟待解决的问题。
在药物的开发中，药物活性成分（API）的难溶性、难分散性、低生物利用度、稳定性等问题是困扰医药工业的主要因素，更是制约一个药物发展的主要因素。溶解度小可能导致药物生物利用度降低，尤其是作为固体剂型药物。提高难溶性药物溶解度是急需解决的问题，目前已成为研究者们越来越关注的问题，也是对API新的固体型态的研究要求中的一个重要方面。
发明内容：
本发明的目的是提供一种能够磷酸四氢小檗碱药物共晶及其制备方法，
并对其晶体进行测试，对其性能进行了表征。
上述的目的通过以下的技术方案实现：
一种磷酸四氢小檗碱药物共晶，四氢小檗碱为药物活性成分，以磷酸氢二钠为前驱体，一个质子化的四氢小檗碱分子，一个磷酸根和两个钠离子共同构成药物共晶的基本结构单元，X-射线衍射结构分析显示：形成的药物共晶为三斜晶系，空间群为P-1，其轴长a =7.2131(4) Å， b = 10.5184(7) Å，c = 15.2467(9) Å，轴角α= 72.189(6) °，β= 80.338(5) °，γ= 87.549(5) °，V = 1085.66(12) Å3，Z = 2。
所述药物共晶的XRD谱图特征峰值出现在：6.20°-6.65°、7.16°-7.56°、8.28°-8.48°、9.96°-10.56°、12.04°-12.44°、16.68°-17.08°、23.52°-23.92°、25.32°-25.72°。
所述药物共晶用KBr压片测得的红外吸收光谱，在519，945，1058，1127，1378，1459，1710，2927，2858和3134 cm-1处有吸收峰。
所述四氢小檗碱与磷酸根的摩尔当量比为1:1。
一种磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其制备方法是将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比1:8-1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的异丙醇水溶液、乙醇水溶液或甲醇水溶液中，在溶液中的四氢小檗碱所占质量浓度为1.2 g/L-5.0 g/L，用磷酸调节pH值至3.0-5.0，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1-30天后生成红棕色块状共晶，即为四氢小檗碱药物共晶。
所述的溶液为异丙醇、乙醇、甲醇或水。
所述的溶液为异丙醇、乙醇、甲醇或水中的两种混合溶液。
所述的溶液为异丙醇、乙醇、甲醇或水中的两种以上混合溶液。
磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其制备方法是将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比1:8置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的异丙醇/水溶液中，在溶液中的四氢小檗碱所占质量浓度为1.2 g/L，用磷酸调节pH值至3.0，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1天后生成红棕色块状共晶，即为四氢小檗碱药物共晶。
磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其制备方法是将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇水溶液中，在溶液中的四氢小檗碱所占质量浓度为5.0 g/L，用磷酸调节pH值至5.0，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法30天后生成红棕色块状共晶，即为四氢小檗碱药物共晶。
磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其制备方法是将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比1:6置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的甲醇/水溶液中，在溶液中的四氢小檗碱所占质量浓度为3.0 g/L，用磷酸调节pH值至4.0，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法15天后生成红棕色块状共晶，即为四氢小檗碱药物共晶。
有益效果：
1、明提供的磷酸四氢小檗碱药物共晶溶解度提高，同时对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑制活性提高，有利于提高药物的生物利用度，节约药物用量，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
2、酸四氢小檗碱药物共晶的理化性质较四氢小檗碱有显著改变，提高了溶解度，改善了溶出行为，同时提高了对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌抑制活性，节约了药物用量。
3、酸四氢小檗碱药物共晶不仅能使特定的药物分子活性组分的晶体形式的数量大大增加，而且能够改善和提高药物活性成分API的溶解度、生物利用度和稳定性等物理和化学特性而无需破坏化学键。
4、本发明所提供的磷酸四氢小檗碱药物共晶的溶解度及溶出速率相对于四氢小檗碱均有显著提升，将提高生物利用度，节约药物用量。
附图说明：
图1是磷酸四氢小檗碱药物共晶的晶体基本结构。
图2是磷酸四氢小檗碱药物共晶的氢键作用。
图3是磷酸四氢小檗碱药物共晶的XRD谱图。
图4是磷酸四氢小檗碱药物共晶的红外谱图。
图5是磷酸四氢小檗碱药物共晶的体外溶出曲线。
图6是磷酸四氢小檗碱药物共晶的抗菌图。
具体实施方式：
下面将结合本发明的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1：
一种磷酸四氢小檗碱药物共晶， 四氢小檗碱为药物活性成分，以磷酸氢二钠为前驱体，一个质子化的四氢小檗碱分子，一个磷酸根和两个钠离子共同构成药物共晶的基本结构单元，X-射线衍射结构分析显示：形成的药物共晶为三斜晶系，空间群为P-1，其轴长a =7.2131(4) Å， b = 10.5184(7) Å，c = 15.2467(9) Å，轴角α= 72.189(6) °，β= 80.338(5) °，γ= 87.549(5) °，V = 1085.66(12) Å3，Z = 2。
所述药物共晶的XRD谱图特征峰值出现在：6.20°-6.65°、7.16°-7.56°、8.28°-8.48°、9.96°-10.56°、12.04°-12.44°、16.68°-17.08°、23.52°-23.92°、25.32°-25.72°。
所述药物共晶用KBr压片测得的红外吸收光谱，在519，945，1058，1127，1378，1459，1710，2927，2858和3134 cm-1处有吸收峰。
所述四氢小檗碱与磷酸根的摩尔当量比为1:1。
一种磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其制备方法是将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比1:8-1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的异丙醇水溶液、乙醇水溶液或甲醇水溶液中，在溶液中的四氢小檗碱所占质量浓度为1.2 g/L-5.0 g/L，用磷酸调节pH值至3.0-5.0，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1-30天后生成红棕色块状共晶，即为四氢小檗碱药物共晶。
所述的溶液为异丙醇、乙醇、甲醇或水中的一种、两种或两种以上的混合溶液。
所述的溶液为异丙醇、乙醇、甲醇或水。
所述的溶液为异丙醇、乙醇、甲醇或水中的两种混合溶液。
所述的溶液为异丙醇、乙醇、甲醇或水中的两种以上混合溶液。
本发明所选用原料药四氢小檗碱，化学名称为9,10-二甲氧基-5,8,13,13a-四氢-6H-苯并[g] [1,3]苯并间二氧杂环戊烯并[5,6-a]喹嗪，英文名称为9,10-dimethoxy-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-benzo[g][1,3]benzodioxolo[5,6-a]quinolizine，分子式为C20H21NO4，分子质量为339.39，其分子结构如a所示；磷酸氢二钠分子式为Na2HPO4，分子质量为141.96，其分子结构如b所示。
本发明的磷酸四氢小檗碱药物共晶，具有如下特征：
1、X-射线单晶衍射
美国Agilent 公司CrysAlis171 CCD diffractometer, Mo-Kα靶（λ = 0.71073 Å）。本发明制备得到的磷酸四氢小檗碱药物共晶，其晶体结构简单概括如下：一个质子化的四氢小檗碱阳离子、一个磷酸根和两个钠离子组成共晶的基本结构单元。其中四个氢键是由四氢小檗碱分子的9位碳原子所连接的醚甲基碳原子、12位碳原子、五元含氧环的亚甲基碳原子及N原子为氢键供体分别与相邻四氢小檗碱分子的10位碳原子所连接的醚氧、2位碳原子所连接的醚氧及磷酸根中的两个氧原子为氢键受体形成的。另外磷酸根与钠离子和质子化的四氢小檗碱分子之间有静电作用。因此磷酸四氢小檗碱药物共晶的基本结构单元为一个质子化的四氢小檗碱阳离子、一个磷酸根和两个钠离子构成。药物共晶为三斜晶系，空间群为P-1，其轴长a = 7.2131(4) Å， b = 10.5184(7) Å，c = 15.2467(9) Å，轴角α= 72.189(6) °，β= 80.338(5) °，γ= 87.549(5) °，V = 1085.66(12) Å3，Z = 2。
2、X-射线粉末衍射（XRD）
德国Bruker公司D8Advance型X-射线衍射仪，Cu-K Kα靶（λ = 1.5406 Å），管压20 kV，管流20 mA，步长0.02°，扫描速度6°/min。结果表明：形成的药物共晶在6.20°-6.65°、7.16°-7.56°、8.28°-8.48°、9.96°-10.56°、12.04°-12.44°、16.68°-17.08°、23.52°-23.92°、25.32°-25.72°。有尖锐的衍射峰。
3、红外光谱
德国Bruker公司Equinox 55型傅里叶变换红外光谱仪，波数范围400-4000 cm-1，样品采用KBr固体压片，分别率：1 cm-1。磷酸四氢小檗碱药物共晶的红外光谱波数（cm-1）为：519，945，1058，1127，1378，1459，1710，2927，2858和3134。
一种磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，将四氢小檗碱0.07 mmol和磷酸氢二钠0.45mmol加入到甲醇5mL和水5mL的混合溶液中，用磷酸调节pH = 3.0，超声溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到磷酸四氢小檗碱药物共晶。
实施例2
一种磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法， 将四氢小檗碱0.07 mmol和磷酸氢二钠0.45mmol加入到乙醇5mL和水5mL的混合溶液中，用磷酸调节pH = 4.0，超声溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到磷酸四氢小檗碱药物共晶。
实施例3
一种磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，将四氢小檗碱0.07 mmol和磷酸氢二钠0.45mmol加入到异丙醇5mL和水5mL的混合溶液中，用磷酸调节pH = 5.0，超声溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到磷酸四氢小檗碱药物共晶。
实施例4
一种磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，将四氢小檗碱0.14 mmol和磷酸氢二钠0.56mmol加入到甲醇1mL和水9mL的混合溶液中，用磷酸调节pH = 3.3，超声溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到磷酸四氢小檗碱药物共晶。
实施例5
一种磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，四氢小檗碱0.14 mmol和磷酸氢二钠0.56mmol加入到乙醇1mL和水9mL的混合溶液中，用磷酸调节pH = 3.3，超声溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到磷酸四氢小檗碱药物共晶。
实施例6
一种磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，将四氢小檗碱0.14 mmol和磷酸氢二钠0.56mmol加入到异丙醇1mL和水9mL的混合溶液中，用磷酸调节pH = 3.3，超声溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到磷酸四氢小檗碱药物共晶。
实施例7
一种磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，将四氢小檗碱0.14 mmol和磷酸氢二钠0.56mmol加入到异丙醇1mL和水9mL的混合溶液中，用磷酸调节pH = 4.1，超声溶解后，再在室温条件下缓慢挥发，得到磷酸四氢小檗碱药物共晶。
实施例8
一种磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其制备方法是将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比1:8-1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的异丙醇水溶液、乙醇水溶液或甲醇水溶液中，在溶液中的四氢小檗碱所占质量浓度为1.2 g/L-5.0 g/L，用磷酸调节pH值至3.0-5.0，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1-30天后生成红棕色块状共晶，即为四氢小檗碱药物共晶。
实施例9
磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其制备方法是将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比1:8置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的异丙醇/水溶液中，在溶液中的四氢小檗碱所占质量浓度为1.2 g/L，用磷酸调节pH值至3.0，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1天后生成红棕色块状共晶，即为四氢小檗碱药物共晶。
实施例10
磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其制备方法是将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇/水溶液中，在溶液中的四氢小檗碱所占质量浓度为5.0 g/L，用磷酸调节pH值至5.0，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法30天后生成红棕色块状共晶，即为四氢小檗碱药物共晶。
实施例11
磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其制备方法是将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比1:6置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的甲醇/水溶液中，在溶液中的四氢小檗碱所占质量浓度为3.0 g/L，用磷酸调节pH值至4.0，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法15天后生成红棕色块状共晶，即为四氢小檗碱药物共晶。
实施例12
实验数据：
按照上述实施例方法得到的磷酸四氢小檗碱药物共晶，以四氢小檗碱为药物活性成分（API），磷酸氢二钠为共晶前驱体（CCF），晶体特征如图1-4所示：
如图1所示，一个质子化的四氢小檗碱阳离子、一个磷酸根和两个钠离子组成共晶的基本结构单元。药物共晶为三斜晶系，空间群为P-1，其轴长a = 7.2131(4) Å， b = 10.5184(7) Å，c = 15.2467(9) Å，轴角α= 72.189(6) °，β= 80.338(5) °，γ= 87.549(5) °，V =1085.66(12) Å3，Z = 2。
如图2所示，四个氢键是由四氢小檗碱分子的9位碳原子所连接的醚甲基碳原子、12位碳原子及五元含氧环的亚甲基碳原子为氢键供体分别与相邻四氢小檗碱分子的10位碳原子所连接的醚氧、2位碳原子所连接的醚氧及磷酸根中的氧原子为氢键受体形成的。另外磷酸根与钠离子和质子化的四氢小檗碱分子之间有静电作用。
如图3所示，从磷酸四氢小檗碱药物共晶的XRD谱图中可以看出在6.20°-6.65°、7.16°-7.56°、8.28°-8.48°、9.96°-10.56°、12.04°-12.44°、16.68°-17.08°、23.52°-23.92°、25.32°-25.72°有尖锐的衍射峰，这些特征峰与根据晶体结构数据并通过Mercury3.8软件所模拟出来的药物共晶的特征峰相一致。
如图4所示，两个红外谱图的吸收峰有较大的改变，磷酸四氢小檗碱药物共晶的红外光谱波数（cm-1）为：519，945，1058，1127，1378，1459，1710，2927，2858和3134。
磷酸四氢小檗碱药物共晶在水溶液中的溶解速率曲线如图5所示。由图可见：本发明所提供的磷酸四氢小檗碱药物共晶的溶解度及溶出速率相对于四氢小檗碱均有显著提升，将提高生物利用度，节约药物用量。
磷酸四氢小檗碱药物共晶抗大肠杆菌和金黄色葡萄球实验结果如图6所示。由图可见：本发明所提供的磷酸四氢小檗碱药物共晶的抗大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的活性相对于四氢小檗碱有显著提高，作为抗菌药物将减少药物用量，降低毒副作用。

Claims (10)

1.一种磷酸四氢小檗碱药物共晶，其特征是: 以四氢小檗碱为药物活性成分，以磷酸氢二钠为前驱体，一个质子化的四氢小檗碱分子，一个磷酸根和两个钠离子共同构成药物共晶的基本结构单元，X-射线衍射结构分析显示：形成的药物共晶为三斜晶系，空间群为P-1，其轴长a = 7.2131(4) Å， b = 10.5184(7) Å，c = 15.2467(9) Å，轴角α= 72.189(6)°，β= 80.338(5) °，γ= 87.549(5) °，V = 1085.66(12) Å3，Z = 2。
2.根据权利要求1所述的磷酸四氢小檗碱药物共晶，其特征是: 所述药物共晶的XRD谱图特征峰值出现在：6.20°-6.65°、7.16°-7.56°、8.28°-8.48°、9.96°-10.56°、12.04°-12.44°、16.68°-17.08°、23.52°-23.92°、25.32°-25.72°。
3.根据权利要求1所述的磷酸四氢小檗碱药物共晶，其特征是: 所述药物共晶用KBr压片测得的红外吸收光谱，在519，945，1058，1127，1378，1459，1710，2927，2858和3134 cm-1处有吸收峰。
4.根据权利要求1所述的磷酸四氢小檗碱药物共晶，其特征是:所述四氢小檗碱与磷酸根的摩尔当量比为1:1。
5.一种磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其特征是: 其制备方法是将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比1:8-1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的异丙醇水溶液、乙醇水溶液或甲醇水溶液中，在溶液中的四氢小檗碱所占质量浓度为1.2 g/L-5.0 g/L，用磷酸调节pH值至3.0-5.0，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1-30天后生成红棕色块状共晶，即为四氢小檗碱药物共晶。
6.根据权利要求5所述的磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其特征是: 所述的溶液为异丙醇、乙醇或甲醇中的两种或两种以上的混合溶液。
7.根据权利要求5所述的磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其特征是:其制备方法是将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比1:8置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的异丙醇/水溶液中，在溶液中的四氢小檗碱所占质量浓度为1.2 g/L，用磷酸调节pH值至3.0，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法1天后生成红棕色块状共晶，即为四氢小檗碱药物共晶。
8.根据权利要求5所述的磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其特征是:其制备方法是将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比1:4置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的乙醇水溶液中，在溶液中的四氢小檗碱所占质量浓度为5.0 g/L，用磷酸调节pH值至5.0，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法30天后生成红棕色块状共晶，即为四氢小檗碱药物共晶。
9.根据权利要求5所述的磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其特征是:其制备方法是将四氢小檗碱和磷酸氢二钠按摩尔比1:6置于透明玻璃仪器中，然后共同溶解在10mL的甲醇/水溶液中，在溶液中的四氢小檗碱所占质量浓度为3.0 g/L，用磷酸调节pH值至4.0，将盛有上述混合溶液的玻璃容器置于搅拌器上搅拌或置于超声波仪器中超声，待粉末完全溶解后，将溶剂置于室温下挥发，通过溶剂挥发法15天后生成红棕色块状共晶，即为四氢小檗碱药物共晶。
10.根据权利要求5所述的磷酸四氢小檗碱药物共晶的制备方法，其特征是: 所述的溶液为异丙醇、乙醇、甲醇或水中的一种、两种或两种以上的混合溶液。
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