CN111808094B - 盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及盐酸去亚甲基四氢小檗碱的三种晶型A、B、C及其制备方法,本发明进一步提供了此三种晶型的X‑ray射线粉末衍射特征吸收峰,红外吸收峰以及DSC图谱。晶型X‑ray射线粉末衍射特征衍射峰约为6.264、9.603、10.622、11.933、12.338、13.206、15.011、15.409、17.879、18.273、18.569、18.844、19.223、19.865、20.174、21.348、21.742、22.393、23.280、24.699、26.133、26.700、27.180、27.630、28.419、29.088、31.801°。本发明还涉及三种盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型的制备方法。该制备方法工艺简单、收率高、成本低;产品纯度高、质量稳定。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域,具体涉及三种盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型及其制备方法。
背景技术
盐酸去亚甲基四氢小檗碱,英文名:DemethylenetetrahydroberberineHydrochloride,分子式:C19H22NO4Cl,分子量:363.7。其有机结构部分去亚甲基小檗碱命名为:6H-二苯并[a,g]喹嗪-2,3-二醇,5,8,13,13a-四氢-9,10-二甲氧基。盐酸去亚甲基四氢小檗碱结构式如式(Ⅰ)。
已有专利报道盐酸去亚甲基四氢小檗碱具有低毒、抗炎以及抗氧化等生物学活性。并且在酒精性肝损伤、非酒精性脂肪肝、硫代乙酰胺诱导的化学性肝损伤等领域具有较强的治疗潜力,是一类潜在的保肝药物。除此之外,有文章报道盐酸去亚甲基四氢小檗碱具有抑制组织因子促凝活性。总之,盐酸去亚甲基小檗碱的应用将会为临床疾病的治疗提供一个选择。
四氢小檗碱(tetrahydroberberine,THB)来源于罂粟科植物延胡索的块根,属于四氢异喹啉类生物碱,也可由小檗碱氢化而成,具有多种生物活性。去亚甲基四氢小檗碱可由四氢小檗碱经代谢或者化学改构获得。由于盐酸去亚甲基四氢小檗碱在天然植物中含量较低,提取成本较高,价格昂贵。在本专利中采用化学合成的方法来制备盐酸去亚甲基四氢小檗碱,其化学方法为以廉价的小檗碱为原料,利用硼氢化钠等还原剂还原得到四氢小檗碱,四氢小檗碱通过硫酸-间苯三酚体系脱去亚甲基获得盐酸去亚甲基四氢小檗碱,再经重结晶制备得到盐酸去亚甲基四氢小檗碱纯品。
本专利通过利用重结晶的方法获得稳定、高纯度的产物,同时对其相关合成工艺进行改善,减少盐酸去亚甲基四氢小檗碱合成成本,提高盐酸去亚甲基四氢小檗碱产率。目前尚未有文献专利报道涉及盐酸去亚甲基四氢小檗碱的晶型制备,但药物的晶型结构对药物的稳定性,溶出,生物有效性都极其重要,合适的药物晶型对药学研究至关重要。为了进一步研究盐酸去亚甲基四氢小檗碱药理学活性,其晶型的研究就显得十分有必要。
发明内容
本发明的目的提供三种盐酸去亚甲基四氢小檗碱的晶型及其制备方法。
一种盐酸去亚甲基四氢小檗碱的晶型,该晶型定名为A型,其特征在于:在以Cu-Kα辐射、2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射光谱中特征衍射峰为6.264、9.603、10.622、11.933、12.338、13.206、15.011、15.409、17.879、18.273、18.569、18.844、19.223、19.865、20.174、21.348、21.742、22.393、23.280、24.699、26.133、26.700、27.180、27.630、28.419、29.088、31.801°;DSC图谱中含有1个热的吸收峰在258.1±3℃;红外吸收特征峰为:422.3cm-1、451.2cm-1、513.8cm-1、530.7cm-1、554.3cm-1、631.7cm-1、677.6cm-1、694.2cm-1、732.7cm-1、793.7cm-1、810.0cm-1、865.3cm-1、882.9cm-1、903.8cm-1、927.9cm-1、957.8cm-1、983.5cm-1、1008.2cm-1、1040.1cm-1、1092.9cm-1、1115.2cm-1、1161.5cm-1、1188.1cm-1、1232.0cm-1、1279.7cm-1、1302.1cm-1、1318.5cm-1、1333.8cm-1、1358.3cm-1、1373.4cm-1、1391.9cm-1、1426.6cm-1、1443.7cm-1、1501.3cm-1、1524.0cm-1、1587.1cm-1、1605.8cm-1、1622.3cm-1、2402.8cm-1、2458.7cm-1、2585.4cm-1、2668.0cm-1、2689.3cm-1、2689.3cm-1、2791.9cm-1、2833.3cm-1、2908.4cm-1、2937.5cm-1、2976.8cm-1、2995.5cm-1、3019.7cm-1、3142.2cm-1、3293.4cm-1。
一种盐酸去亚甲基四氢小檗碱的晶型,该晶型定名为B型,其特征在于:在以Cu-Kα辐射、2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射光谱中特征衍射峰为:6.299、10.644、12.292、12.559、13.236、15.034、16.230、18.604、18.943、19.912、20.199、21.381、23.302、24.738、26.146、27.137、28.457、29.106、30.726、31.862、32.413、36.198、38.462°;DSC图谱中含有1个吸热峰,峰位置在253.7±3℃;红外特征吸收峰为:422.0cm-1、450.2cm-1、506.2cm-1、530.4cm-1、550.7cm-1、631.9cm-1、678.1cm-1、701.6cm-1、733.5cm-1、793.2cm-1、808.4cm-1、864.3cm-1、882.7cm-1、904.0cm-1、923.8cm-1、948.5cm-1、958.8cm-1、982.3cm-1、1008.5cm-1、1043.3cm-1、1094.1cm-1、1115.4cm-1、1160.8cm-1、1187.7cm-1、1230.9cm-1、1286.8cm-1、1319.5cm-1、1333.1cm-1、1358.2cm-1、1373.7cm-1、1391.1cm-1、1424.8cm-1、1446.6cm-1、1502.8cm-1、1523.8cm-1、1586.8cm-1、1606.8cm-1、1624.0cm-1、2403.1cm-1、2457.8cm-1、2589.9cm-1、2670.0cm-1、2691.6cm-1。
一种盐酸去亚甲基四氢小檗碱的晶型,该晶型定名为C型,其特征在于:在以Cu-Kα辐射、2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射光谱中特征衍射峰为:9.722、12.030、12.452、15.555、17.986、18.366、19.367、20.328、21.867、22.501、23.712、24.090、24.996、26.226、26.840、27.747、28.103、28.521、29.095、30.944、32.199、33.527、33.943、38.700°;DSC图谱中含有1个吸热峰,峰位置在250.8±3℃;红外特征吸收峰为:424.0cm-1、453.1cm-1、514.8cm-1、556.3cm-1、613.1cm-1、633.0cm-1、652.2cm-1、678.2cm-1、692.3cm-1、733.1cm-1、741.4cm-1、758.3cm-1、797.8cm-1、811.5cm-1、867.3cm-1、883.1cm-1、904.0cm-1、928.9cm-1、957.6cm-1、986.0cm-1、1007.7cm-1、1037.2cm-1、1057.5cm-1、1091.8cm-1、1116.5cm-1、1164.8cm-1、1189.2cm-1、1221.5cm-1、1234.7cm-1、1278.0cm-1、1315.8cm-1、1334.8cm-1、1349.9cm-1、1374.1cm-1、1393.5cm-1、1429.6cm-1、1442.1cm-1、1459.7cm-1、1495.4cm-1、1524.8cm-1、1587.4cm-1、1605.0cm-1、1621.7cm-1、2402.3cm-1、2469.3cm-1、2572.5cm-1、2657.1cm-1、2684.2cm-1、2798.7cm-1、2836.2cm-1、2906.4cm-1、2941.1cm-1、2961.3cm-1、2999.0cm-1、3142.5cm-1、3298.3cm-1、3518.5cm-1。
一种制备所述的盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型的方法,其特征在于:按如下步骤实现:
(1)盐酸四氢小檗碱经过硫酸-间苯三酚体系得到盐酸去亚甲基四氢小檗碱;
(2)将(1)所得盐酸去亚甲基四氢小檗碱水溶解,冷却结晶,得盐酸去亚甲基四氢小檗碱A晶型;
(3)将(1)所得盐酸去亚甲基四氢小檗碱利用乙醇或者甲醇溶解,重结晶,得盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶型;
(4)将(1)所得混所得盐酸去亚甲基四氢小檗碱利用乙醇或者甲醇溶解,加入乙酸乙酯,4摄氏度条件下重结晶,得盐酸去亚甲基四氢小檗碱C晶型;
所述的盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型的制备方法,其步骤(2)还包括加入少量晶种。
所述的盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型的制备方法,其步骤(4)还包括加入少量晶种,加入10-20%体积的乙醚,加入10-20%体积的二甲苯,加入10-20%体积的甲苯。
所述的盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型A、B、C,其特征在于所述的盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型药物组合,所述药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释剂及各种微粒给药系统。
本发明所述的三种盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型药物组合,所述药物组合物可以是片剂、胶囊、丸剂、注射剂、缓释剂及各种微粒给药系统。
本发明有益的技术效果:本发明提供的盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型具有较好的稳定性。其制备方法过程简单,收率高,产品质量好,制备成本低。
附图说明
图1为本发明盐酸去亚甲基四氢小檗碱A晶型X射线粉末衍射图;
图2为盐酸去亚甲基四氢小檗碱A晶型的差示扫描量热图;
图3为盐酸去亚甲基四氢小檗碱A晶型的红外光谱图;
图4为盐酸去亚甲基四氢小檗碱A晶型的热重图;
图5为本发明盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶型X射线粉末衍射图;
图6为盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶型的差示扫描量热图;
图7为盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶型的红外光谱图;
图8为盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶型的热重图;
图9为本发明盐酸去亚甲基四氢小檗碱C晶型X射线粉末衍射图;
图10为盐酸去亚甲基四氢小檗碱C晶型的差示扫描量热图;
图11为盐酸去亚甲基四氢小檗碱C晶型的红外光谱图;
图12为盐酸去亚甲基四氢小檗碱C晶型的热重图;
图13为盐酸去亚甲基四氢小檗碱HPLC检测图;
图14为盐酸去亚甲基四氢小檗碱质谱图;
图15为盐酸去亚甲基四氢小檗碱氢谱图;
图16为盐酸去亚甲基四氢小檗碱A、B、C晶型水体系溶解曲线;
图17为盐酸去亚甲基四氢小檗碱A、B、C晶型乙醇体系溶解曲线。
图18为盐酸去亚甲基四氢小檗碱A、B、C晶型血药浓度检测
具体实施方式
下面的实施例可以帮助本领域的技术人员更全面地理解本发明,但不以任何方式限制本发明。
本发明盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型的结构表征使用了X射线粉末衍射、差示扫描量热法、红外光谱、热重分析法。
本发明涉及的硫酸-间苯三酚体系中,温度范围:60℃-100℃,硫酸浓度范围:40%-80%,间苯三酚与四氢小檗碱比例范围:1:3-3:1。
实施例1.盐酸去亚甲基四氢小檗碱A晶型的合成
将5g盐酸小檗碱加入50ml乙醇中搅拌,缓慢加入0.5g硼氢化钠,反应4h,等反应结束后收盐酸四氢小檗碱。将盐酸四氢小檗碱加入到间苯三酚-H2SO4体系中搅拌使其完全溶解,在间苯三酚的催化下,反应时间0.5h,脱去亚甲基得到盐酸去亚甲基四氢小檗碱。将所得产物加水溶解,重结晶,抽滤,收集滤饼,干燥,得盐酸去亚甲基四氢小檗碱A晶体,称量,检测。所得固体的X射线粉末衍射图如图1,DSC图如图2,红外光谱如图3,热重分析图如图4。
实施例2.盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶型的合成
将5g盐酸小檗碱加入50ml乙醇中搅拌,缓慢加入0.5g硼氢化钠,反应4h,等反应结束后收产物盐酸四氢小檗碱。将盐酸四氢小檗碱加入到间苯三酚-H2SO4体系中搅拌使其完全溶解,在间苯三酚的催化下,反应时间0.5h,脱去亚甲基得到盐酸去亚甲基四氢小檗碱。将所得产物加甲醇溶解,加入乙酸乙酯,重结晶,抽滤,收集滤饼,干燥,得盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶体,称量,检测。所得固体的X射线粉末衍射图如图5,DSC图如图6,红外光谱如图7,热重分析图如图8。
实施例3.盐酸去亚甲基四氢小檗碱C晶型的合成
将5g盐酸小檗碱加入50ml乙醇中搅拌,缓慢加入0.5g硼氢化钠,反应4h,等反应结束后收产物盐酸四氢小檗碱。将盐酸四氢小檗碱加入到间苯三酚-H2SO4体系中搅拌使其完全溶解,在间苯三酚的催化下,反应时间0.5h,脱去亚甲基得到盐酸去亚甲基四氢小檗碱。将所得产物加乙醇溶解,加入乙酸乙酯,在4摄氏度条件下过夜重结晶,抽滤,收集滤饼,干燥,得盐酸去亚甲基四氢小檗碱C晶体,称量,检测。所得固体的X射线粉末衍射图如图9,DSC图如图10,红外光谱如图11,热重分析图如图12。
实施例4.盐酸去亚甲基四氢小檗碱HPLC检测
方法:采用HPLC方法分析,将盐酸去亚甲基四氢小檗碱用甲醇溶解,并结果过滤,最后配成终浓度为20ng/μl样品准备分析。HPLC色谱仪:Agilent1100高效液相色谱仪。色谱柱:AgilentEclipseXDB-C18(4.6x150mm,5μm)。流动相:(A)20mM磷酸盐缓冲盐溶液,(B)乙腈。HPLC梯度洗脱条件:0min,20%B;0-13min,55%B;13-14min,55%B;14-15min,20%B;15-16min,20%B。检测波长:280nm速:1.0ml/min,进样体积:5μl。
结果:HPLC分析结果如图13,保留时间3.817min,纯度大于98.0%。
实施例5.盐酸去亚甲基四氢小檗碱结构鉴定检测
方法:分子结构鉴定采用质谱和核磁共振波谱分析法。质谱仪器为WatersQ-TOFMicroTM,离子化方式:ESI(+),质量扫描范围:m/z80-1000,毛细管电压:2500v,锥孔电压:25v,离子源温度:100℃,雾化温度:200℃,锥孔气流速:50L/hr,雾化气流速:400L/hr。核磁共振波谱仪(1H-NMR)为AVANCEAV-300,照射频率为300MHz,所用溶剂:氘代二甲基亚砜(DMSO-d6),所用标准物为四甲基硅烷(TMS)。
结果:去亚甲基四氢小檗碱的正离子质谱分析结果如图14所示,ESI-MS(m/z):分子离子基峰[M-CI]+=327.1和[MH-Cl]+=328.1。这与去亚甲基四氢小檗碱的理论分子量相一致,盐酸去亚甲基四氢小檗碱中的氯离子在质谱ESI(+)中无显示。按中国药典中有关氯化物的鉴别(1)反应方法鉴定氯离子。取盐酸去亚甲基四氢小檗碱0.1克,加水10ml,缓缓加热溶解后,加硝酸0.5ml,冷却,放置10分钟,过滤,向滤液中滴加硝酸银试液后,生成白色凝乳状沉淀,离心,收集沉淀,沉淀中加氨试液溶解,再加稀硝酸酸化后,沉淀生成。表明本实验样品盐酸去亚甲基四氢小檗碱中含有氯离子。质谱和化学分析法显示盐酸去亚甲基四氢小檗碱分子量正确。
盐酸去亚甲基四氢小檗碱的lH-NMR(DMSO-d6)氢谱分析结果如图15所示,1HNMR(DMSO-d6,300MHz)d:2.79(m,1H,6-H),3.04(m,1H,13-H),3.23(m,1H,5-H),3.41(m,2H,6-H,5-H),3.58(m,1H,13-H),3.77(m,1H,8-H),3.79(s,3H,–OCH3),3.82(s,3H,–OCH3),4.35(m,1H,14-H),4.59(m,1H,8-H),6.60(s,1H,4-H),6.79(s,1H,1-H),7.04(d,J=8.5Hz,1H,12-H),7.07(d,J=8.5Hz,1H,11-H),8.99(s,1H,–OH),9.28(s,1H,–OH).
实施例6.稳定性试验
分别取适量盐酸去亚甲基四氢小檗碱A,B,C晶体各三份,放置于编号A1,A2,A3,B1,B2,B3,C1,C2,C3的平皿中,分别放置下述条件中(存储条件1:60℃高温,存储条件2:相对湿度92.5高湿,存储条件3:4500lx±500lx)进行稳定性实验。实验结果如表1、2、3所示。
表1.盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶体的高温实验稳定性研究(60±2℃)
表2.盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶体的高湿实验稳定性研究(RH90±5%)
表3.盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶体的强光照射实验稳定性研究(RH90±5%)
结论:在高温稳定性实验研究中,盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶体表现出较佳的稳定性,盐酸去亚甲基四氢小檗碱C晶体稳定性较差。在高湿稳定性实验研究中,盐酸去亚甲基四氢小檗碱C晶体表现出较佳的稳定性,盐酸去亚甲基四氢小檗碱A晶体稳定性较差。在强光照射稳定性实验研究中,盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶体表现出较佳的稳定性,盐酸去亚甲基四氢小檗碱A晶体与C晶体稳定性较差.。
实施例7.溶解性研究
分别取适量盐酸去亚甲基四氢小檗碱A,B,C晶体,利用水,乙醇作为溶剂,研究盐酸去亚甲基四氢小檗碱A,B,C晶体在不同温度下的溶解性。
1、盐酸去亚甲基四氢小檗碱A,B,C晶体在水体系中的溶解性研究
分别取适量盐酸去亚甲基四氢小檗碱A,B,C晶体,在水体系下研究盐酸去亚甲基四氢小檗碱A,B,C晶体在不同温度下的溶解度。在每个温度节点取20ul样,利用HPLC检测,实验结果如图16。
结论:盐酸去亚甲基四氢小檗碱A,B,C晶体在水相体系中,溶解度随着温度的升高缓慢增加。盐酸去亚甲基四氢小檗碱C晶体的溶解度最佳,盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶体的溶解度最差。
2、盐酸去亚甲基四氢小檗碱A,B,C晶体在乙醇体系中的溶解性研究
分别取适量盐酸去亚甲基四氢小檗碱A,B,C晶体,在乙醇体系下研究盐酸去亚甲基四氢小檗碱A,B,C晶体在不同温度下的溶解度。在每个温度节点取20ul样,利用HPLC检测,实验结果如图17。
结论:盐酸去亚甲基四氢小檗碱A,B,C晶体在乙醇体系中,溶解度随着温度的升高而增加。盐酸去亚甲基四氢小檗碱A晶体的溶解度最佳,盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶体的溶解度最差。
实施例8.盐酸去亚甲基四氢小檗碱A,B,C晶体血药浓度检测
雄性SD大鼠适应性饲养3天,选取体重量(220±20)g的大鼠分为4组,分别为空白组、盐酸去亚甲基四氢小檗碱A晶型组、盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶型组、盐酸去亚甲基四氢小檗碱C晶型组。实验前禁食12h胃排空,实验组大鼠ig给药剂量为300mg/kg。分别于大鼠ig给药5min、15min、30min、1h、2h、6h、12h眼眶取血0.2ml,将全血离心,取血浆100μl于-20℃冷冻备用。取100μl血浆样品,加200μl甲醇,涡旋5min,置离心机中以10000r/min离心15min,取上清,利用HPLC检测,实验结果如图18,盐酸去亚甲基四氢小檗碱A晶型Cmax=19.958μg×ml-1,Tmax=2h;盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶型Cmax=10.38μg×ml-1,Tmax=0.5h;盐酸去亚甲基四氢小檗碱C晶型Cmax=55.352μg×ml-1,Tmax=0.25h。根据实验结果计算得AAUC=91.67258μg×ml-1×h>CAUC=47.50667μg×ml-1×h>BAUC=19.2071μg×ml-1×h。盐酸去亚甲基四氢小檗碱A、C晶型的吸收明显优于盐酸去亚甲基四氢小檗碱B晶型。
Claims (6)
1.一种盐酸去亚甲基四氢小檗碱的晶型,其特征在于:该晶型定名为C型,在以Cu-Kα辐射、2θ±0.2°衍射角表示的X-射线粉末衍射光谱中特征衍射峰为:9.722、12.030、12.452、15.555、17.986、18.366、19.367、20.328、21.867、22.501、23.712、24.090、24.996、26.226、26.840、27.747、28.103、28.521、29.095、30.944、32.199、33.527、33.943、38.700°;DSC图谱中含有1个吸热峰,峰位置在250.8±3℃;红外特征吸收峰为:424.0 cm-1、453.1 cm-1、514.8 cm-1、556.3 cm-1、613.1 cm-1、633.0 cm-1、652.2 cm-1、678.2 cm-1、692.3 cm-1、733.1cm-1、741.4 cm-1、758.3 cm-1、797.8 cm-1、811.5 cm-1、867.3 cm-1、883.1 cm-1、904.0 cm-1、928.9 cm-1、957.6 cm-1、986.0 cm-1、1007.7 cm-1、1037.2 cm-1、1057.5 cm-1、1091.8 cm-1、1116.5 cm-1、1164.8 cm-1、1189.2 cm-1、1221.5 cm-1、1234.7 cm-1、1278.0 cm-1、1315.8cm-1、1334.8 cm-1、1349.9 cm-1、1374.1 cm-1、1393.5 cm-1、1429.6 cm-1、1442.1 cm-1、1459.7 cm-1、1495.4 cm-1、1524.8 cm-1、1587.4 cm-1、1605.0 cm-1、1621.7 cm-1、2402.3cm-1、2469.3 cm-1、2572.5 cm-1、2657.1 cm-1、2684.2 cm-1、2798.7 cm-1、2836.2 cm-1、2906.4 cm-1、2941.1 cm-1、2961.3 cm-1、2999.0 cm-1、3142.5 cm-1、3298.3 cm-1、3518.5cm-1。
2.一种制备权利要求1所述的盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型的方法,其特征在于:按如下步骤实现:
(1)盐酸四氢小檗碱经过硫酸-间苯三酚体系得到盐酸去亚甲基四氢小檗碱;
(2)将步骤(1)所得盐酸去亚甲基四氢小檗碱利用乙醇或者甲醇溶解,加入乙酸乙酯,4摄氏度条件下重结晶,得盐酸去亚甲基四氢小檗碱C晶型。
3.根据权利要求2所述的盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型的制备方法,其特征在于:步骤(2)还包括加入少量C晶种。
4.根据权利要求3所述的盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型的制备方法,其特征在于:步骤(2)还包括加入少量C晶种,加入10-20%体积的乙醚,加入10-20%体积的二甲苯,加入10-20%体积的甲苯。
5.根据权利要求2所述的盐酸去亚甲基四氢小檗碱晶型的制备方法,其特征在于:步骤(1)中硫酸-间苯三酚体系为在60℃-100℃温度范围内,硫酸浓度为40%-80%,间苯三酚与四氢小檗碱质量比为1:3 - 3:1。
6.含有权利要求1所述的一种盐酸去亚甲基四氢小檗碱的晶型的药物组合物,其特征在于所述药物组合物是片剂、胶囊、丸剂、注射剂或缓释剂。
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