CN116143616A - 丹参素钠ⅱ晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种丹参素钠Ⅱ晶型及其制备方法。该丹参素钠Ⅱ晶型：
Figure DDA0003845252190000011
其中，所述丹参素钠Ⅱ晶型的X‑射线粉末衍射图在2θ＝9.860、14.000、15.900、16.900、19.260、23.480、24.520、25.220、26.480、28.180、29.520、29.960、30.440、31.880、32.460、37.100、37.680和40.620处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。本发明提供的丹参素钠Ⅱ晶型具有溶解度高、稳定性好等优点，更有利于制剂开发，适合工业化生产。

Description

丹参素钠Ⅱ晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及丹参素钠多晶型，具体地说，涉及丹参素钠Ⅱ晶型及其制备方法，以及与该晶型相关的活性药物和药物组合物。
背景技术
丹参素(Danshensu)化学名为[D-(+)-β-(3,4-二羟基苯基)乳酸]，因结构不稳定通常将其制成钠盐进行保存。丹参素钠的分子式为C9H9O5Na，分子量为220.15，结构式为：
Figure BDA0003845252170000011
丹参素是丹参的主要活性成分之一，国内外学者对其药理作用进行了大量的研究。发现丹参素具有清除自由基、抗氧化、抗炎、抗纤维化、抗脂质过氧化、抗凋亡、抗自噬、抗Ca2+超载、抑制血小板聚集、抑制血栓形成、预防动脉粥样硬化、保护脉管内皮细胞、保护心肌缺血缺氧、扩张冠脉血管、改善内皮祖细胞功能、改善微循环、改善线粒体功能及免疫调节脂肪代谢等多种药理活性，对心脑血管、肝脏、肾脏、肺都有保护作用，是中药丹参治疗心脑血管疾病的主要成分之一(Zhang Jinli,et al.Eur J Pharmacol.2019,864:172710；Bao Xiaoyi,et al.Front Pharmacol.2018,9:1445)。丹参素广泛的药理作用提示，丹参素及其钠盐对多种心脑血管疾病的治疗具有广阔的潜在治疗前景，值得临床扩大研究和进一步开发。
众所周知，多晶型现象在固体药物中普遍存在，多晶型是影响固体药物质量和疗效的重要因素之一。同一药物的不同晶型具有不同的机械学、热力学、物理学和化学特性，在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响其在体内的溶解和吸收，进而影响药物的生物利用度、疗效，甚至产生不良反应，影响用药安全。
因此，晶型对于药品研发具有重要意义。但到目前为止，尚无文献报道过丹参素钠晶型的特征及其制备方法，以及含有该晶型的药物组合。
发明内容
本发明的目的在于提供丹参素钠Ⅱ晶型及其制备方法。本发明提供的丹参素钠Ⅱ晶型具有溶解度高、稳定性好等优点，更有利于制剂开发，适合工业化生产。
本发明提供的丹参素钠Ⅱ晶型，该晶型的X-射线粉末衍射图在2θ＝9.860、14.000、15.900、16.900、19.260、23.480、24.520、25.220、26.480、28.180、29.520、29.960、30.440、31.880、32.460、37.100、37.680和40.620处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
进一步地，所述丹参素钠Ⅱ晶型的X-射线粉末衍射图在2θ＝9.860、10.900、11.520、14.000、14.700、15.900、16.900、17.780、18.380、19.260、20.380、20.940、22.480、22.980、23.480、24.520、25.220、26.480、28.180、29.520、29.960、30.440、31.880、32.460、33.120、35.800、36.460、37.100、37.680、38.860、40.620和43.480处有衍射峰。
进一步地，所述丹参素钠Ⅱ晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
本发明还提供了上述丹参素钠Ⅱ晶型的制备方法，包括：
1)a.取丹参素钠原料药，加水和有机溶剂，升温搅拌溶解；
或b.取丹参素钠原料药，第一次加水或有机溶剂，升温搅拌溶解；然后第二次再加入水或有机溶剂继续搅拌溶解；其中，当第一次加入的为水时，则第二次加入有机溶剂；若第一次加入的为有机溶剂时，则第二次加入水；
2)在室温下保持继续搅拌，待大量结晶析出，过滤并干燥处理，即得丹参素钠晶体物。
进一步地，所述步骤1)中的丹参素钠原料药与水的质量体积比为1g：(1-30)mL。
进一步地，所述步骤1)中的有机溶剂可以为酮类、醚类、烷烃、芳香烃、酯类、腈类、醇类或卤代烃等有机溶剂或组合，优选丙酮、甲乙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、叔丁基醚、石油醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种；其中，所述有机溶剂的用量为水的使用量的0.5～5倍。
进一步地，所述步骤1)中的升温搅拌溶解的温度控制在10～70℃；优选20～45℃。
进一步地，所述步骤1)b中的第二次再加入水或有机溶剂继续搅拌溶解的温度控制在0～50℃；优选20～40℃。
进一步地，所述在室温下保持继续搅拌的时间控制在12～48小时，优选24小时。
进一步地，所述干燥处理具体是在80℃真空烘箱中减压干燥24小时或用油泵减压干燥12小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明制备出的丹参素钠Ⅱ晶型，实验研究发现新晶型在水溶液中有更好的溶解度及在PBS溶液中具有更快的溶出速度，利于在人体内的溶解吸收，其良好的溶解特性使得该新晶型具备较大的应用前景。
本发明制备出的丹参素钠Ⅱ晶型，实验研究发现新晶型在于高湿(25℃/90％湿度)条件下、高温(60℃/空气湿度)、光照(光照强度4500lux±500lux)条件下存放，本发明所得的丹参素钠新晶型，含量、外观及晶型等均无明显变化，具有良好的稳定性好，可更好的应用到药物制剂中。
附图说明
图1是本发明制备的丹参素钠Ⅱ晶型的X-射线粉末衍射谱(XRPD)图；
图2是本发明制备的丹参素钠Ⅱ晶型的热失重分析(TG)图；
图3是本发明制备的丹参素钠Ⅱ晶型的差示扫描量热分析(DSC)图；
图4是本发明制备的丹参素钠Ⅱ晶型的红外光谱(IR)图；
图5是本发明制备的丹参素钠Ⅱ晶型的核磁氢谱(H NMR)图；
图6是本发明制备的丹参素钠Ⅱ晶型的高效液相色谱(HPLC)图；
图7是本发明制备的丹参素钠Ⅱ晶型高湿条件下0d，10d的稳定性X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图8是本发明制备的丹参素钠Ⅱ晶型高温条件下0d，10d的稳定性X-射线粉末衍射(XRPD)图；
图9是本发明制备的丹参素钠Ⅱ晶型光照条件下0d，10d的稳定性X-射线粉末衍射(XRPD)图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但下列实施例不应看作对本发明的限制。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。
下述实施例中所用的丹参素钠按照专利申请号为202110184726.5发明名称为“一种高纯度丹参素钠的提取工艺”的中国专利，其全部内容通过引用结合在本申请中。制得。
X-射线粉末衍射(XRD)分析：日本RigakuD/Max-2500型：辐射源：铜靶在室温条件下扫描：扫描范围2.0～50.0°，步长：0.02°，扫描速率：8°/min；
热重分析仪(TG)分析：瑞士梅特勒托利多TGA2热重分析仪，扫描范围30～180℃测试失重曲线，升温速率设为10℃min-1，氮气保护；
差示扫描量热法(DSC)分析：瑞士梅特勒-托利多DSC1型，30～280℃范围，加热速率：5℃/min，氮气保护；
红外光谱(IR)分析：美国PerkinElmer公司的Spectrum 400对样品进行扫描，光谱扫描范围为4000-500cm-1，分辨率4.000cm-1，扫描次数16次，采用衰减全反射技术(ATR)测定；
高效液相色谱(HPLC)检测纯度条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(150mm×4.6mm，3μm)；流动相为0.5％冰醋酸溶液-甲醇(90:10)；柱温为28℃；检测波长为280nm；
核磁氢谱(H NMR)分析：布鲁克600MHz核磁共振NMR波谱仪，氘水为溶剂。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
实施例1：丹参素钠Ⅱ晶型的制备
取丹参素钠原料药10g，加入纯化水20mL，升温至50℃溶解，加入乙醇40mL，保温搅拌1小时，再缓慢降温至室温，搅拌析晶12h，大量结晶析出，过滤；滤饼在70℃真空烘箱中减压干燥24小时，得丹参素钠晶体物8.7g，收率87％，HPLC纯度99.85％以上。
将该实施例制备的样品取样进行XRD检测，如图1所示，显示得到的晶型为Ⅱ晶型。具体峰位如下表1所示。
表1：本发明实施例2丹参素钠Ⅱ晶型的X-射线粉末衍射数据
Figure BDA0003845252170000051
/>
Figure BDA0003845252170000061
本领域技术人员应理解在本实施例中，表中衍射峰不代表是丹参素钠Ⅱ晶型所显示衍射峰的详尽情况。X射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化，所引用的值不视为绝对值。还应理解的是，峰的相对强度可能随取向效应而变，因此本发明所含的XRPD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较。
对本实施例得到的晶体样品进行热失重分析、差示扫描量热法和红外光谱测试，得到的TG谱图、DSC热谱和红外光谱如图2、图3和图4所示。
本实施例的制备方法，首先利用水溶解丹参素钠，然后加入有机溶剂使得丹参素钠进行析晶，通过水与有机溶剂的配合使用成功制备出了具有新晶型的丹参素钠，并且获得的丹参素钠晶体纯度高，经HPLC检测纯度可达99.85％，最大单杂含量极低小于0.01％。HPLC液相纯度如图5所示。
产品的1H-NMR谱图如图6所示，核磁数据如下：
1H-NMR(600MHz，D2O)δ6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝1.8Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.4,1.8Hz，1H)，4.24-4.22(m,1H)，3.02(dd，J＝14.4，4.2Hz，1H)，2.81(dd，J＝14.4，7.8Hz，1H)。
实施例2：丹参素钠Ⅱ晶型的制备
取丹参素钠原料药10g，加入乙醇30mL，正丁醇5mL，再加入纯化水40mL，升温至60℃溶解，保温搅拌1小时，再缓慢降温至12℃，搅拌析晶12h，大量结晶析出，过滤；滤饼置于20mL乙醇中搅拌8h，过滤；滤饼于60℃真空干燥，得丹参素钠晶体物，通过X-射线粉末衍射(XRPD)分析，其结果显示得到的晶型为Ⅱ晶型。
实施例3：丹参素钠Ⅱ晶型的高湿稳定性考察
将实施例1制备的丹参素钠Ⅱ晶型固体放置于高湿(25℃/90％湿度)条件下存放10天，于第0和10天时取样，采用HPLC分析以确定实验样品的纯度变化；采用XRPD进行X-射线粉末衍射检测以确定实验样品的晶型变化情况(如图7所示)。结果显示，丹参素钠Ⅱ晶型在高湿条件下稳定(如表2所示)。
实施例4：丹参素钠Ⅱ晶型的高温稳定性考察
将实施例1制备的丹参素钠Ⅱ晶型固体放置于高温(60℃/空气湿度)条件下存放10天，于第0和10天时取样，采用HPLC分析以确定实验样品的纯度变化；采用XRPD进行X-射线粉末衍射检测以确定实验样品的晶型变化情况(如图8所示)。详见表2丹参素钠Ⅱ晶型稳定性结果。结果显示，丹参素钠Ⅱ晶型在高温条件下稳定(如表2所示)。
实施例5：丹参素钠Ⅱ晶型的光照稳定性考察
将实施例1制备的丹参素钠Ⅱ晶型固体放置于4500lux±500lux光照强度下存放10天，于第0和10天时取样，采用HPLC分析以确定实验样品的纯度变化；采用XRPD进行X-射线粉末衍射检测以确定实验样品的晶型变化情况(如图9所示)。以考察样品对光照的晶型稳定性。结果显示，丹参素钠Ⅱ晶型在光照条件下稳定(如表2所示)。
表2：丹参素钠Ⅱ晶型的稳定性
Figure BDA0003845252170000071
Figure BDA0003845252170000081
实施例3-5实验结果表明：
在上表实验条件下，本发明所得的丹参素钠Ⅱ晶型，含量、外观及晶型等均无明显变化，具有良好的稳定性好，可更好的应用到药物制剂中。
应用实施例：丹参素钠Ⅱ晶型的液体剂型(如注射剂、溶液剂等)、固体剂型(如片剂、胶囊剂等)、半固体剂型(如软膏剂、凝胶剂等)、气体剂型(如气雾剂、喷雾剂等)
注射剂：将20克丹参素钠Ⅱ晶型加入到1L注射用水中进行溶解，加入10克氯化钠渗透压调节剂，用稀盐酸调节PH值至7.0～8.0，通过0.22μm滤膜过滤后，分装，121℃灭菌30分钟，即得。
片剂：将10克丹参素钠Ⅱ晶型加入到400克乳糖中充分进行混合，加入30％pvp粘合剂进行制粒，干燥后，进行压片，即得。
胶囊：将10克丹参素钠Ⅱ晶型加入到100克微晶纤维素和300克淀粉中充分进行混合，加入30％pvp粘合剂进行制粒，干燥后，进行胶囊填充，即得。
软膏剂：将300克凡士林、100克高级脂肪醇、50克单硬脂酸甘油酯加热至80℃使熔化，用细布滤过；另将5克月桂醇硫酸钠溶于水，加热至95℃，将水溶液慢慢加入油相中，边加边搅，制成乳剂基质。加入10克丹参素钠Ⅱ晶型并搅拌至冷凝，分装，即得。
喷雾剂：用800mL注射用水将9g氯化钠溶解，加20克丹参素钠Ⅱ晶型使溶解，用稀盐酸调节pH至7.0～8.0，加注射用水调剂至1000mL。将所配药液用0.22μm除菌过滤器过滤，然后分装入喷鼻装置瓶中，加盖即可。
比较实施例：丹参素钠Ⅱ晶型与市售丹参素钠的溶解度比较
受试样品来源：实施例1制备的丹参素钠Ⅱ晶型，纯度大于99％；市售丹参素钠纯度大于98％。
实验方法：将丹参素钠Ⅱ晶型和市售丹参素钠充分溶解于pH6.8磷酸缓冲盐溶液(配制方法见中国药典)，用高效液相检测个溶液的浓度，直至其浓度不再增加，记录下最终浓度并据此计算各晶型的溶解度。
实验结果：
表3：丹参素钠不同晶型的溶解度
晶型 溶解性(pH6.8磷酸缓冲盐溶液)
丹参素钠Ⅱ晶型 218.76mg/mL
市售丹参素钠 157.30mg/mL
根据上述结果可知，丹参素钠Ⅱ晶型的溶解度比市售的丹参素钠溶解度好。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

1.一种丹参素钠Ⅱ晶型，其特征在于：
Figure FDA0003845252160000011
其中，所述丹参素钠Ⅱ晶型的X-射线粉末衍射图在2θ＝9.860、14.000、15.900、16.900、19.260、23.480、24.520、25.220、26.480、28.180、29.520、29.960、30.440、31.880、32.460、37.100、37.680和40.620处有衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2。
2.根据权利要求1所述的丹参素钠Ⅱ晶型，其特征在于：所述丹参素钠Ⅱ晶型的X-射线粉末衍射图在2θ＝9.860、10.900、11.520、14.000、14.700、15.900、16.900、17.780、18.380、19.260、20.380、20.940、22.480、22.980、23.480、24.520、25.220、26.480、28.180、29.520、29.960、30.440、31.880、32.460、33.120、35.800、36.460、37.100、37.680、38.860、40.620和43.480处有衍射峰。
3.根据权利要求1所述的丹参素钠Ⅱ晶型，其特征在于：所述丹参素钠Ⅱ晶型，具有与说明书附图图1基本上相同的XRPD图谱。
4.根据权利要求1-3任一项所述的丹参素钠Ⅱ晶型的制备方法，包括：
1)a.取丹参素钠原料药，加水和有机溶剂，升温搅拌溶解；
或b.取丹参素钠原料药，第一次加水或有机溶剂，升温搅拌溶解；然后第二次再加入水或有机溶剂继续搅拌溶解；其中，当第一次加入的为水时，则第二次加入有机溶剂；若第一次加入的为有机溶剂时，则第二次加入水；
2)在室温下保持继续搅拌，待大量结晶析出，过滤并干燥处理，即得丹参素钠晶体物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的丹参素钠原料药与水的质量体积比为1g：(1-30)mL。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的有机溶剂选自丙酮、甲乙酮、乙腈、乙酸乙酯、乙醚、叔丁基醚、石油醚、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或几种；其中，所述有机溶剂的用量为水的使用量的0.5～5倍。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中的升温搅拌溶解的温度控制在10～70℃。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)b中的第二次再加入水或有机溶剂继续搅拌溶解的温度控制在0～50℃。
9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述在室温下保持继续搅拌的时间控制在12～48小时。
10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述干燥处理具体是在80℃真空烘箱中减压干燥24小时或用油泵减压干燥12小时。
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