CN114315821A

CN114315821A - 一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法

Info

Publication number: CN114315821A
Application number: CN202111588320.XA
Authority: CN
Inventors: 全继平; 吕勇均; 曾庆东; 王丹; 刘秀洁; 唐凤
Original assignee: Pku Healthcare Corp ltd
Current assignee: Pku Healthcare Corp ltd
Priority date: 2021-12-23
Filing date: 2021-12-23
Publication date: 2022-04-12

Abstract

本发明公开了一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型及其制备方法。本发明公开的无定形晶型具有不易吸潮，稳定性好，不易转晶的特性，本发明方法制备无定形晶型具有操作简单、经济环保、成本低廉、适合工业化生产等优点。

Description

一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸帕洛诺司琼的晶型，具体涉及盐酸帕洛诺司琼的一种无定形晶型及其制备方法。

技术背景

肿瘤已成为威胁人类健康的头号杀手，化疗是治疗肿瘤疾病的主要手段。抗癌化疗和放疗的副作用恶心、呕吐是一个普遍而长期的问题。呕吐可导致脱水、电解质失调、神经衰弱，严重影响了治疗后患者的生活质量。目前主要通过拮抗与5-HT₃受体相关的大脑功能治疗呕吐，代表药物有昂丹司琼、格拉司琼、阿洛司琼、托烷司琼等。帕洛诺司琼作为一种新型5-HT₃受体拮抗剂于2003年7月在美国上市，上市后很快便成为预防恶心、呕吐的首选药物，其质量效果较目前大部分的5-HT₃受体拮抗剂具有更有效的数量级。

帕洛诺司琼药用剂型主要有注射剂、胶囊剂、喷雾剂和膜剂等，以注射剂临床使用最多。尽管注射剂具有很多临床价值和优势，但是注射剂存在着有关活性药物稳定性和储存周期的特殊问题。注射剂不便于患者自行用药，并且会增加污染和认为错误的风险。因此，其他剂型的开发具有重要意义。固体制剂约在药物制剂中约占70％，原料药的多晶现象将直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解性和生物利用度，进而影响到药物的安全有效性。因此，药品研发过程中，需要全面考虑药品的多晶现象。

目前，已知盐酸帕洛诺司琼有三种晶型，即晶型Ⅰ、晶型Ⅱ和无定形晶型，专利WO2008073757A1或US20160214976A1对这三种晶型进行了DSC和粉末衍射表征；专利中无定形晶型采用冻干技术制备，该法制备的无定形晶型具有暴露在室温环境中极易吸潮的特性，吸水后固化形成晶型Ⅱ，再转晶为晶型Ⅰ。

本申请的发明者在由亚胺制备盐酸帕洛诺司琼粗品时：

发现后处理过程有一种不明有机物析出，对其进行核磁、质谱、高效液相色谱等手段进行鉴别后，确证析出物为盐酸帕洛诺司琼。析出物经有机溶剂重结晶，烘干后得到盐酸帕洛诺司琼无定形晶型。

发明内容

本发明的目的在于提供一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型，它具有不易吸潮，稳定性好，不易转晶的特性，因而特别适合用于生产固体制剂。

本发明的另一目的是提供一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备新方法。

本发明的第一目的：提供一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型，所述无定型晶型用CuKa射线测量得到的X射线粉末衍射图中，包括2θ衍射角在：11.8±0.2°，16.3±0.2°，19.6±0.2°处有特征衍射峰。

更具体地，上述盐酸帕洛诺司琼的无定形晶型的X射线粉末衍射图谱见附图1。

上述盐酸帕洛诺司琼的无定形晶型使用DSC扫描在115.9℃处有一放热峰，在229.2℃处有一吸热峰，其DSC图谱见附图2。

上述盐酸帕洛诺司琼的无定形晶型用KBr压片测得的红外吸收图谱，在792、859、1188、1366、1476、1591、1647、2454、2957、2999cm^-1处有特征吸收峰，其红外吸收图谱见附图3。

本发明第二目的：提供一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法，该方法包含如下步骤：

a).将(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺(简称：亚胺)，反应溶剂，加入到反应瓶中，加入三光气。加毕，室温反应1～20小时，加入三氟化硼乙醚；加毕，回流反应6小时。降至室温，加入水，盐酸，加毕，回流反应4小时，降至30～40℃，过滤，使用水洗涤。滤饼，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。

b).将盐酸帕洛诺司琼粗品使用有机溶剂升温回流溶解澄清，梯度降温至0～5℃，搅拌2小时，过滤，使用有机溶剂洗涤，干燥，得盐酸帕洛诺司琼。

进一步地，步骤a)中反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合。

更进一步地，步骤a中反应溶剂优选甲苯；三光气加入方式优选滴加方式。

进一步地，骤b)中结晶溶剂选自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的组合。

步骤b)析晶温度为0～30℃。

步骤b)盐酸帕洛诺司琼粗品与有机溶剂的质量比为1：3～20。

步骤b)中干燥温度为50～110℃；干燥时间为1～24小时。

更进一步地，步骤b)中结晶溶剂优选二氯甲烷或氯仿；结晶溶剂量优选盐酸帕洛诺司琼粗品与有机溶剂质量比1：5～20；析晶温度优选0～5℃；干燥温度优选60～80℃，干燥10～24小时。

本发明由于上述技术方案而产生技术效果是显而易见的，即本发明公开的盐酸帕洛诺司琼无定形晶型具有不易吸潮，稳定性好，不易转晶的特性，本发明方法制备所述无定形晶型具有操作简单、经济环保、成本低廉、适合工业化生产等优点。

附图说明

图1为实施例1制备的盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的XRPD图；

图2为实施例1制备的盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的DSC图；

图3为实施例1制备的盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的红外吸收图；

图4为实施例1制备的盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的H¹-NMR图；

图5为实施例1制备的盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的LC-MS图。

具体实施方式

本发明的盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的结构表征使用了X射线粉末衍射，

差热扫描量热法。化合物纯度使用Waters高效液相色谱检测。

X射线粉末衍射使用高分辨透射模式XRPD图在PANalytical X’Pert3 X射线粉末衍射分析仪上采集，XRPD测试参数如下：X射线Kα1

1.540598；扫描范围(°2TH)3°-40°；扫描步长(°2TH)0.0131；每步扫描时间(s)97.767。

差热扫描量热使用T-A差热热量及DSC2000，操作方法：使用t-zero瓶，加热范围为30～350℃，加热速度为每分钟5℃，氮气流速为80ml/min。

下面结合具体的实例对本发明的技术方案作进一步的说明

实施例1盐酸帕洛诺司琼无定形晶型型的制备

称取(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺(简称亚胺)40.0g，甲苯400.0g，加入到反应瓶中，室温滴加三光气的甲苯溶液(75.0g三光气加入到300.0g甲苯中搅拌溶解)。滴加完毕，室温反应10小时，加入75.0g三氟化硼乙醚。加毕，回流反应8小时。降至室温，加入水400.0g，盐酸40.0g，加毕，回流反应4～6小时，降至室温，有淡黄色固体析出，过滤，使用水洗涤。滤饼于60～80℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。称取盐酸帕洛诺司琼粗品20.0g，加入二氯甲烷200.0g，回流溶解澄清，梯度降温至0～5℃，搅拌2小时，过滤，使用二氯甲烷20.0g洗涤，滤饼于60～70℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼14.2g，收率71％，纯度99.85％。其XRPD如图1，DSC如图2，红外吸收如图3，H-NMR如图4，LC-MS如图5。

实施例2盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备

称取(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺(简称亚胺)65.0g，二甲苯650.0g，加入到反应瓶中，室温滴加三光气的二甲苯溶液(121.9g三光气加入到487.0g二甲苯中搅拌溶解)。滴加完毕，室温反应1小时，加入122.0g三氟化硼乙醚。加毕，回流反应8小时。降至室温，加入水650.0g，盐酸65.0g，加毕，回流反应4～6小时，降至室温，过滤，使用水洗涤。滤饼于60～80℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。称取盐酸帕洛诺司琼粗品50.0g，加入氯仿400.0g，回流溶解澄清，梯度降温至0～5℃，搅拌2小时，过滤，使用氯仿50.0g洗涤，滤饼于60～70℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼37.5g，收率75％，纯度99.81％。

实施例3盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备

称取(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺(简称亚胺)40.0g，甲苯400.0g，加入到反应瓶中，分批次加入三光气75.0g。加毕，室温反应10小时，加入75.0g三氟化硼乙醚。加毕，回流反应8小时。降至室温，加入水400.0g，盐酸40.0g，加毕，回流反应4～6小时，过滤，使用水洗涤。滤饼于60～80℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。称取盐酸帕洛诺司琼粗品15.0g，加入丙酮45.0g，回流溶解澄清，梯度降温至0～5℃，搅拌2小时，过滤，使用冷的丙酮15.0g洗涤，滤饼于60～70℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼11.85g，收率79％，纯度99.78％。

实施例4盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备

称取(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺(简称亚胺)20.0g，甲苯200.0g，加入到反应瓶中，分批次加入三光气37.5g。加毕，室温反应5小时，加入37.5g三氟化硼乙醚。加毕，回流反应8小时。降至室温，加入水200.0g，盐酸20.0g，加毕，回流反应4～6小时，降至室温，过滤，使用水洗涤。滤饼于60～80℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品。称取盐酸帕洛诺司琼粗品10.0g，加入纯净水15.0g，升温至80℃，搅拌溶解，缓慢降温至0～10℃，过滤，使用冷的水5.0g洗涤，滤饼于70～80℃，干燥，得盐酸帕洛诺司琼5.2g，收率52％，纯度99.85％。

实施例5盐酸帕洛诺司琼无定形晶型稳定性评价

将制得的盐酸帕洛诺司琼晶体开展影响因素试验、加速稳定性试验，试验方法参见《中国药典(2015)》第二部附录XIXC《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》。

(一)影响因素试验：

1.高温试验：取上述实施例中制备的盐酸帕洛诺司琼，于60℃放置10天，第10天取样，测定各指标与0天进行对照，试验结果见表1。

2.高湿试验：取上述实施例中制备的盐酸帕洛诺司琼，于湿度在75％下放置10天，第10天取样，测定各指标与0天进行对照，试验结果见表1。

3.强光照射试验：取上述实施例中制备的盐酸帕洛诺司琼，于照度为(4500±500)Lux的条件下放置10天，第10天取样，测定各指标与0天进行对照，试验结果见表1。

表1盐酸帕洛诺司琼影响因素试验

(二)加速稳定性试验：

上述实施例中制备的盐酸帕洛诺司琼在恒温恒湿箱中进行1个月的加速稳定性试验。试验条件湿：40℃/75％相对湿度(RH)，1个月后取样，进行纯度，有关物质和XRPD检测，结果见表2。

表2盐酸帕洛诺司琼的加速稳定性试验

由上述影响因素试验和加速试验可以看出，本发明制备的盐酸帕洛诺司琼在高温、高湿和光照条件下杂质未见明显增加，纯度无明显变化，晶型未发生转变；加速稳定性试验证明产品质量稳定性良好。

综上所述，本发明公开的盐酸帕洛诺司琼无定形晶型具有不易吸潮、质量稳定性好、晶型稳定的特点，有利于运输，储存，为药物制剂的开发提供了一个备选晶型。本发明公开的盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法，具有操作简单、经济环保、成本低廉、适合工业化生产等优点。

Claims

1.一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型，其特征在于：所述无定型晶型用CuKa射线测量得到的X射线粉末衍射图中，包括2θ衍射角在：11.8±0.2°，16.3±0.2°，19.6±0.2°处有特征衍射峰。

2.如权利要求1所述的一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型，其特征在于：所述无定型晶型用KBr压片测得的红外吸收图谱，在792、859、1188、1366、1476、1591、1647、2454、2957、2999cm^-1处有特征吸收峰。

3.根据权利要求1或2所述的一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型，其特征在于：所述无定型晶型其用DSC扫描在115.9℃处有一放热峰，在229.2℃处有一吸热峰。

4.一种制备如权利要求1～3之一所述的一种盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的方法，其特征在于，包含如下步骤：

a).将(S)-N-(((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)奎宁环-3-胺，反应溶剂，加入到反应瓶中，加入三光气，室温反应1～20小时，加入三氟化硼乙醚；加毕，回流反应6小时；降至室温，加入水，盐酸，加毕，回流反应4小时；降至40℃以下，过滤，使用水洗涤，干燥，得盐酸帕洛诺司琼粗品；

b).将盐酸帕洛诺司琼粗品使用结晶溶剂，升温回流溶解澄清，梯度降温，低温搅拌2小时，过滤，使用有机溶剂洗涤，干燥，得盐酸帕洛诺司琼。

5.根据权利要求4所述盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法，其特征在于，步骤a)中反应溶剂选自甲苯、二甲苯、氯仿、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯中的一种或几种的组合。

6.根据权利要求4所述盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法，其特征在于，步骤a)中三光气的加入方式包括三光气溶解于有机溶剂中滴加和直接加入两种。

7.根据权利要求4所述盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法，其特征在于，步骤b)中结晶溶剂选自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的组合。

8.根据权利要求4所述盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法，其特征在于，步骤b)析晶温度为0～30℃。

9.根据权利要求4所述盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法，其特征在于，步骤b)盐酸帕洛诺司琼粗品与有机溶剂的质量比为1：3～20。

10.根据权利要求4所述盐酸帕洛诺司琼无定形晶型的制备方法，其特征在于，步骤b)中干燥温度为50～110℃；干燥时间为1～24小时。