CN109081839A - 小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
小檗碱‑邻苯二甲酸药物盐单晶体及其制备方法,本发明提供了一种小檗碱药物盐单晶体的制备方法,本发明制备得到小檗碱‑邻苯二甲酸药物盐单晶体,其化学式为C20H18NO4·C8H5O4,晶体结构属于三斜晶系,空间群为P,a=7.3443(6)Å,b=11.1081(9)Å,c=14.3643(11)Å,α=90°,β=99°,γ=97°,V=1144.18(16)Å3,Z=2。本发明制备得到的小檗碱‑邻苯二甲酸药物盐单晶体,能够在保证小檗碱原有药物活性不变的前提下,有效地改善小檗碱的吸湿稳定性及其对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌活性,这对于改善小檗碱的理化性质及生物活性具有重要的学术探究意义及临床应用价值。
Description
技术领域
本发明提供了一种小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体及其制备方法。
背景技术
盐酸小檗碱(Berberine hydrochloride),C20H18NO4Cl,其化学结构式如下:
小檗碱又称黄连素,属异喹啉类生物碱,主要存在于小檗科、罂粟科、毛莨科和芸香科等多个科的许多植物根皮及茎皮中。小檗碱具有良好的抗菌、抗痢和抗肿瘤等多种药理活性,其主要以离子形式存在自然界中,临床常用的是盐酸小檗碱。但盐酸小檗碱吸湿稳定性差,其在空气中吸湿后易发生结块、潮解或霉变等现象,甚至可能会带来不可预见的用药风险,从而影响其运输、储存及临床药用的效果。因此,在盐酸小檗碱的临床药用研究与开发中,盐酸小檗碱吸湿稳定性差是制约其工业生产和发展的一个重要因素。目前改善盐酸小檗碱吸湿稳定性主要有化学结构修饰和添加药用辅料等方法,然而这些传统方法都存在某些不足或缺点,如化学结构修饰后原有药物可能变为新的化合物,使得其生物活性或毒副作用产生不可预测的变化;盐酸小檗碱与药用辅料物理混合后,其均一度和稳定性难以保证。
因此,如何在保证小檗碱原有药物活性不变的前提下,安全有效地改善其理化性质就极具重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体及其制备方法,利用小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体改善小檗碱的吸湿稳定性及增强小檗碱对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌活性。
本发明所选用原料药盐酸小檗碱,英文名称为Berberine hydrochloride,化学式为C20H18NO4Cl,式量为371.81,其分子结构如a所示;本发明所选用反应物邻苯二甲酸氢钾,英文名称为Potassium biphthalate,化学式为C8H5KO4,式量为204.22,其分子结构如b所示。
本发明的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体,具有如下特征:
本发明制备得到的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体是一种均一稳定的固态形式,其晶体结构简单概括如下:小檗碱阳离子和邻苯二甲酸阴离子构成小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体结构的不对称单元。小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体为三斜晶系,空间群为 α=90°,β=99°,γ=97°,Z=2,其结构式如下所示。
X-射线粉末衍射(XRD)
本发明制备得到的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体是一种均一稳定的固态形式。采用X射线粉末衍射技术(XRD)来辅助验证小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体,其X-射线粉末衍射(XRD)特征衍射峰出现在6.74-7.00°,8.99-9.26°,13.60-13.73°,16.70-17.29°,18.41-18.79°,20.00-20.38°,22.93-23.14°,25.60-25.73°及26.40-26.66°处。
红外光谱
本发明制备得到的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体是一种均一稳定的固态形式。采用红外光谱技术的KBr压片法测得其红外吸收光谱来辅助验证小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体,测得其红外吸收光谱的主要特征峰为:511,851,1102,1324,1584,1706,2584,2713,2964和3607cm-1。
一种小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体制备方法是将盐酸小檗碱和邻苯二甲酸氢钾按1:10-10:1的摩尔比共同溶解在5-10mL水中,30-70℃水浴加热搅拌2-8小时后过滤,所得到的沉淀在30-100℃环境下烘干后,溶于异丙醇、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一种、两种或两种以上溶剂混合而成的溶液中(溶液中的小檗碱所占质量浓度为1g/L-20g/L),待充分反应后,将所得的混合溶液置于室温下挥发,约1-30天后生成黄色块状晶体,即为均一稳定的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体。
有益效果
采用本方法制备得到小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的吸湿稳定性相比于盐酸小檗碱明显提高,这将有利地避免小檗碱引湿而引起结块、潮解或变质等现象;采用本方法制备得到的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌活性相比于盐酸小檗碱均有提高,这对于改善小檗碱的理化性质及生物活性具有重要的学术研究意义和临床应用价值。
本发明利用晶体合成技术制备得到了一种小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体,可以在保证小檗碱原有药物活性不变的前提下,有效地改善小檗碱的吸湿稳定性,且其对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌活性相比于盐酸小檗碱均有明显提高,这有利于提高小檗碱的临床药用价值。
附图说
图1是小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的晶体结构的不对称单元图。
图2是小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体中的氢键作用。
图3是小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的XRD谱图。
图4是小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的红外谱图。
图5是小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的吸湿稳定性曲线。
图6是小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌实验结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明。但这些实施例仅是范例性的,并不对本发明的范围构成任何限制。
实施例1
一种小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的制备方法,将盐酸小檗碱0.1mmol和邻苯二甲酸氢钾0.1mmol按1:1的摩尔比加入到10mL水中,60℃水浴条件下搅拌4小时,过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干3小时后,溶于乙醇(3mL)和乙酸乙酯(7mL)的混合溶液中,待充分反应后,将所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发,约1-30天后得到小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体。
实施例2
一种小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的制备方法,将盐酸小檗碱0.1mmol和邻苯二甲酸氢钾0.2mmol按1:2的摩尔比加入到10mL水中,60℃水浴条件下搅拌3小时,过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干3小时后,溶于乙醇(4mL)和乙酸乙酯(6mL)的混合溶液中,待充分反应后,将所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发,约1-30天后得到小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体。
实施例3
一种小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的制备方法,将盐酸小檗碱0.1mmol和邻苯二甲酸氢钾0.1mmol按1:1的摩尔比加入到10mL水中,60℃水浴条件下搅拌3小时,过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干4小时后,溶于乙醇(10mL)的单一溶剂中,待充分反应后,将所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发,约1-30天后得到小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体。
实施例4
一种小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的制备方法,将盐酸小檗碱0.1mmol和邻苯二甲酸氢钾0.2mmol按1:2的摩尔比加入到5mL水中,60℃水浴条件下搅拌4小时,过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干4小时后,溶于甲醇(10mL)的单一溶液中,待充分反应后,将所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发,约1-30天后得到小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体。
小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体制备方法,将盐酸小檗碱和邻苯二甲酸氢钾按1:10-10:1的摩尔比共同溶解在5-10mL水中,30-70℃水浴加热搅拌2-8小时后过滤,所得到的沉淀在30-100℃环境下烘干后,溶于异丙醇、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一种、两种或两种以上溶剂混合而成的溶液中(溶液中的小檗碱所占质量浓度为1g/L-20g/L),待充分反应后,将所得的混合溶液置于室温下挥发,约1-30天后生成黄色块状晶体,即为均一稳定的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体。
按照上述实施例1方法制备得到的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体,由小檗碱和邻苯二甲酸构成,其晶体特征如图1-4所示:
如图1所示,在小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的晶体结构中,其不对称单元包含一个小檗碱阳离子和一个邻苯二甲酸阴离子。小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的晶体结构为三斜晶系,其空间群为 α=90°,β=99°,γ=97°,Z=2。
如图2所示,小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体中的氢键是由小檗碱阳离子的6位碳原子、7位碳原子及14位碳原子为氢键供体分别与邻苯二甲酸阴离子中的3位氧原子及5位氧原子为氢键受体形成的。
如图3所示,从小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的XRD谱图中可以看出在6.74-7.00°,8.99-9.26°,13.60-13.73°,16.70-17.29°,18.41-18.79°,20.00-20.38°,22.93-23.14°,25.60-25.73°,26.40-26.66°处有特征峰。这些特征峰与盐酸小檗碱的XRD特征峰不同,表明制备得到的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体是新的单相。
如图4所示,小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的红外光谱主要特征峰为:511,851,1102,1324,1584,1706,2584,2713,2964和3607cm-1。
小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的吸湿稳定性曲线如图5所示。由图可以看出,本发明所制备得到的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的吸湿稳定性相比于盐酸小檗碱有明显提高,这将有利于避免小檗碱药物在生产、运输及储存过程中由于吸湿而引起潮解或霉变等现象,临床效果更为可靠。
小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌实验结果如图6所示。由图可以看出,本发明所制备得到的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体对大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抑菌活性相比于盐酸小檗碱均有明显提高,这将有利于提高小檗碱的临床药用价值。
Claims (8)
1.一种小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体,其特征在于:以盐酸小檗碱为原料药,以邻苯二甲酸氢钾为反应物,两者通过溶剂挥发法制备得到一种均一稳定的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体,小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体由小檗碱和邻苯二甲酸构成,其晶体结构中不对称单元包含一个小檗碱阳离子和一个邻苯二甲酸阴离子,其化学式为C20H18NO4·C8H5O4,式量为501.47;由单晶X-射线衍射分析结构可知:小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的晶体结构为三斜晶系,其空间群为 α=90°,β=99°,γ=97°,Z=2,其结构式如下所示。
2.如权利要求1所述的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体,其特征在于,利用X-射线粉末衍射技术(XRD)对小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体进行辅助验证,其XRD谱图特征峰值出现在:6.74-7.00°,8.99-9.26°,13.60-13.73°,16.70-17.29°,18.41-18.79°,20.00-20.38°,22.93-23.14°,25.60-25.73°和26.40-26.66°处。
3.如权利要求1所述的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体,其特征在于,利用红外光谱技术对小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体进行辅助验证,采用KBr压片法测得其在511,851,1102,1324,1584,1706,2584,2713,2964和3607cm-1处有特征吸收峰。
4.如权利要求1-3任一项所述的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体,其特征在于,在小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体的晶体结构中,其不对称单元包含一个小檗碱阳离子和一个邻苯二甲酸阴离子。
5.如权利要求1-3任一项所述的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体制备方法,其特征在于,将盐酸小檗碱和邻苯二甲酸氢钾按1:10-10:1的摩尔比共同溶解在5-10mL水中,30-70℃水浴加热搅拌2-8小时后过滤,所得到的沉淀在30-100℃环境下烘干后,溶于异丙醇、乙醇、甲醇和乙酸乙酯中的一种、两种或两种以上溶剂混合而成的溶液中(溶液中的小檗碱所占质量浓度为1g/L-20g/L),待充分反应后,将所得的混合溶液置于室温下挥发,约1-30天后生成黄色块状晶体,即为均一稳定的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体。
6.如权利要求1-3任一项所述的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体制备方法,其特征在于,将盐酸小檗碱0.1mmol和邻苯二甲酸氢钾0.1mmol按1:1的摩尔比加入到10mL水中,60℃水浴条件下搅拌4小时,过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干3小时后,溶于乙醇3mL和乙酸乙酯7mL的混合溶液中,待充分反应后,将所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发,约1-30天后得到小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体。
7.如权利要求1-3任一项所述的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体制备方法,其特征在于,将盐酸小檗碱0.1mmol和邻苯二甲酸氢钾0.2mmol按1:2的摩尔比加入到10mL水中,60℃水浴条件下搅拌3小时,过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干3小时后,溶于乙醇4mL和乙酸乙酯6mL的混合溶液中,待充分反应后,将所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发,约1-30天后得到小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体。
8.如权利要求1-3任一项所述的小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体制备方法,其特征在于,将盐酸小檗碱0.1mmol和邻苯二甲酸氢钾0.1mmol按1:1的摩尔比加入到10mL水中,60℃水浴条件下搅拌3小时,过滤后得到的沉淀在70℃环境下烘干4小时后,溶于乙醇10mL的单一溶剂中,待充分反应后,将所得的混合溶液置于室温下缓慢挥发,约1-30天后得到小檗碱-邻苯二甲酸药物盐单晶体。
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GR01 | Patent grant | ||
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