CN113956250A - 盐酸小檗碱药物共晶及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了盐酸小檗碱药物共晶及其制备方法和用途，属于有机药物共晶技术领域。该盐酸小檗碱药物共晶是以盐酸小檗碱为活性药物分子、以芳香酸为共晶形成物构成基本结构单元的盐酸小檗碱‑芳香酸共晶，通过盐酸小檗碱和芳香酸溶解在溶剂中后降温静置析晶得到；其中芳香酸为4‑氨基苯甲酸或4‑羟基苯甲酸，形成的盐酸小檗碱‑4‑氨基苯甲酸共晶为单斜晶系，P‑21/C空间群；盐酸小檗碱‑4‑羟基苯甲酸共晶为三斜晶系，P‑1空间群。本发明通过形成药物共晶的方式改善盐酸小檗碱的粉末溶出度和固有溶出速率，降低其吸湿性的同时提高稳定性，改善盐酸小檗碱的生物利用度使其充分发挥疗效，制备条件温和且重现性好，易于实现大规模生产。

Description

盐酸小檗碱药物共晶及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于有机药物共晶技术领域，涉及盐酸小檗碱药物共晶及其制备方法和用途。
背景技术
药物共晶，指活性药物分子(API)和共晶形成物(CCF)按照固定的化学计量比通过非共价键和非离子键的相互作用构成的共晶，合成的药物共晶能够在改善难溶性药物理化性质的同时不会使活性药物分子的结构有所改变下，现有技术中制备药物共晶的方法如溶剂蒸发法、研磨法、超临界流体技术等，因制备技术不同形成的产物形式也有所不同。药物共晶的形成在药物理化性质方面产生有效改进，与新的化学药物相比开发周期也将大大缩短，可为改善新药开发耗时耗力的现状开辟一条新的途径，在改善原料药性质和提高其生物利用度方面具有广泛的应用前景。
盐酸小檗碱(Berberine hydrochloride)，别名黄连素，是黄连中最主要的成分，其分子式为C20H18ClNO4。盐酸小檗碱是常用药物中抗菌谱较广的一种，在体外可对多种革兰氏阳性及阴性菌产生极强的抑制作用，还可以通过对α-受体进行阻断以达到抗心律失常的作用，具有多种药理活性且临床疗效好。但是，其在水中溶解度较小致使其生物利用度不高，不能很好地发挥药效，口服生物利用度(低于5％)较低，半衰期短，治疗效果不佳，还表现出固态不稳定性，如在药品生产或运输过程中，结晶水的含量会随着湿度和温度的变化而变化，在一水合物、二水合物和四水合物之间进行固态转换，严重影响药品的质量控制和临床治疗效果。为提高盐酸小檗碱的生物利用度，可通过将其和CCF制备药物共晶对盐酸小檗碱的性质进行改善。另一方面，溶出速率以及溶出度是原料药在体内表现的重要指标，药物需被崩解溶解后才能被人体所吸收，若药物浓度低于其有效浓度会导致治疗效果不佳。市场中以片剂形式出售的药物超过80％，而水溶性的约占40％，因该缺点在药物研发阶段即淘汰的备选药物高达90％。因此，解决药物溶出度和溶出速率等问题也迫在眉睫。
发明内容
本发明的第一目的是提供一种盐酸小檗碱药物共晶，降低盐酸小檗碱吸湿性的同时提高其热稳定性，改善溶出度及溶出速率。
本发明的第二目的是提供上述盐酸小檗碱药物共晶的制备方法。
本发明的第三目的是提供上述盐酸小檗碱药物共晶的医药用途。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
本发明提供的盐酸小檗碱药物共晶是以盐酸小檗碱为活性药物分子(API)、以芳香酸为共晶形成物(CCF)构成基本结构单元的盐酸小檗碱-芳香酸共晶，其中：
所述芳香酸选自4-氨基苯甲酸或4-羟基苯甲酸；
形成的盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸(BCl-4ABA)共晶为单斜晶系，P-21/C空间群；
形成的盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸(BCl-4HBA)共晶为三斜晶系，P-1空间群。
作为优选的技术方案，所述盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶的基本结构单元由一个盐酸小檗碱分子和一个4-氨基苯甲酸分子构成，晶胞参数为：
Figure BDA0003313733230000021
Figure BDA0003313733230000022
α/°＝90，β/°＝92.377(6)，γ/°＝90，
Figure BDA0003313733230000023
Z＝4，分子式为C27H25ClN2O6。
优选地，所述盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶的X射线衍射图谱以衍射角2θ表示，在8.7±0.2°、17.2±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、23.7±0.2°、24.9±0.2°、26.1±0.2°和27.1±0.2°处各有特征衍射峰。
作为优选的技术方案，所述盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶的基本结构单元由两个盐酸小檗碱分子和一个4-羟基苯甲酸分子构成，晶胞参数为：
Figure BDA0003313733230000024
Figure BDA0003313733230000025
α/°＝73.404(3)，β/°＝84.208(3)，γ/°＝82.838(2)，
Figure BDA0003313733230000026
(3)，Z＝2，分子式为C47H42Cl2N2O11。
优选地，所述盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶的X射线衍射图谱以衍射角2θ表示，在9.6±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、22.9±0.2°、24.2±0.2°、25.1±0.2°、26.1±0.2°和28.7±0.2°处各有特征衍射峰。
优选地，在相同条件下，盐酸小檗碱(粉末)的溶出曲线下面积为10359.2mg·min(n＝3)，所述盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(粉末)和所述盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶(粉末)的溶出曲线下面积分别为11558.6mg·min(n＝3)和11448.5mg·min(n＝3)。
优选地，在相同条件下，盐酸小檗碱在37℃水中溶出速率的IDR值为0.28344mg·cm-1·min-1(n＝3)，所述盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶和所述盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶在37℃水中溶出速率的IDR值分别为0.63281mg·cm-1·min-1(n＝3)，和0.50676mg·cm-1·min-1(n＝3)。
优选地，在相同条件下，所述盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶在湿度达70％RH的条件下不稳定，会发生相变；所述盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶在湿度达95％RH的条件下稳定，不会发生相变。
本发明提供上述盐酸小檗碱药物共晶的制备方法，包括以下步骤：
(1)溶解：将盐酸小檗碱和芳香酸溶解在溶剂中，所述芳香酸选自4-氨基苯甲酸或4-羟基苯甲酸；
(2)析晶：采用降温静置析晶，析出的晶体为盐酸小檗碱药物共晶或盐。
优选地，步骤(1)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种或两种以上组合；和/或盐酸小檗碱和芳香酸的质量体积比为1:50–250(g/ml)，溶解温度为30–60℃，采用超声辅助溶解，超声频率为30–40KHz，功率为100–120W。
优选地，步骤(2)中，所述降温静置析晶在室温下静置并自然降温析晶。
作为优选的技术方案，所述盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶的制备方法包括：摩尔比1:1的盐酸小檗碱和4-氨基苯甲酸加入到溶剂中，加热超声辅助溶解，反应体系中盐酸小檗碱和4-氨基苯甲酸的质量体积比为1:50–100(g/ml)；溶解澄清后，缓慢降温析晶或室温下静置析晶，1-96小时后有淡黄色晶体析出即得；
或所述盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶的制备方法包括：摩尔比2:1的盐酸小檗碱和4-羟基苯甲酸加入到溶剂中，加热超声辅助溶解，反应体系中盐酸小檗碱和4-羟基苯甲酸的质量体积比为1:50–100(g/ml)；溶解澄清后，缓慢降温析晶或室温下静置析晶，1-72小时后有淡黄色晶体析出即得。
本发明提供的盐酸小檗碱药物共晶作为药物制剂或在制备药物制剂中的用途。
本发明的原理是：药物共晶是一个超分子自组装体系，是动力学、热力学及分子识别三个方面相互平衡后所得到的结果，自组装过程中共晶体系超分子网络的产生很大程度上受空间效应和分子间相互作用影响，进而影响晶体的组成。本发明中盐酸小檗碱药物共晶体被分子间氢键组成的致密氢键网络填充形成稳定的结构，由此提高药物共晶的湿度稳定性。另外将溶解性能好的芳香酸与盐酸小檗碱结合到同一晶格中，使盐酸小檗碱的溶出性能得以提高，具体体现为其溶出曲线下面积以及溶出速率的增大。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
(1)本发明的盐酸小檗碱药物共晶通过形成共晶的方式改善盐酸小檗碱的溶出度及溶出速率，极大地改善盐酸小檗碱的生物利用度，更好地发挥其疗效。
(2)本发明的盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶吸湿性低，稳定性好，在湿度95％RH条件下非常稳定，不会发生相变，作为药物原料在制剂生产和贮存过程中更稳定。
(3)本发明中盐酸小檗碱药物共晶的制备方法简便易行，条件温和且容易控制，重现性好，容易实现大规模的工业生产，生产成本低，具有极大的商业应用价值。
附图说明
图1是实施例1中盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)的粉末X射线衍射(PXRD)图；
图2是实施例1中盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)的晶体结构图；
图3是实施例1中盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)的氢键连接图；
图4是实施例1中盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)的热分析(TG-DSC)图；
图5是实施例1中盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)的红外光谱(IR)图；
图6是实施例5中盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶(共晶2)的粉末X射线衍射图；
图7是实施例5中盐酸小檗碱-4-羟基苯甲共晶(共晶2)的晶体结构图；
图8是实施例5中盐酸小檗碱-4-羟基苯甲共晶(共晶2)的氢键连接图；
图9是实施例5中盐酸小檗碱-4-羟基苯甲共晶(共晶2)的TG-DSC图；
图10是实施例5中盐酸小檗碱-4-羟基苯甲共晶(共晶2)的IR图；
图11是实施例1中盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)和实施例5中盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶(共晶2)的粉末溶出度图；
图12是实施例1中盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)和实施例5中盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶(共晶2)的固有溶出速率(IDR)图；
图13是实施例1中盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)和实施例5中盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶(共晶2)的动态水蒸气吸附(DVS)图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式，结合说明书附图，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
单晶衍射表征：Bruker Smart Apex II型X-射线单晶衍射仪，用SHELXS97和SHELXL97进行结构解析和修正，使用Diamond和Mercury软件获得结构图。
粉末X射线衍射(PXRD)表征：RigakuD/Max-2550PC，CuKα辐射，功率40kV，250mA；检测条件：扫描范围2θ为5–45°，步宽0.02°，扫描速度5°/min。
热分析(TG-DSC)表征：美国TA仪器公司，SDTQ600热分析仪器，检测条件：氮气50ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温–250℃。
傅立叶红外(IR)表征：傅里叶变换红外光谱仪(德国BRUKER公司，Equinox 55型)；检测条件：扫描波段为4000–400cm-1，样品采用KBr固体压片，分辨率：1cm-1。
溶出度和固有溶出速率：药物溶出仪(上海黄海药检仪器有限公司，SY-2D)。
动态水蒸气吸附(DVS)：DVS仪器(英国表面测量系统公司，SMS DVS)。
盐酸小檗碱，化学名称为5,6-二氢-9,10-二甲氧苯并[g]-1,3-苯并二氧环戊烷[5,6-a]喹嗪盐酸盐，分子式为C20H18ClNO4，结构式为
Figure BDA0003313733230000051
4-氨基苯甲酸，分子式为C7H7NO2，结构式为
Figure BDA0003313733230000052
4-羟基苯甲酸，分子式为C7H6O3，结构式为
Figure BDA0003313733230000053
实施例1
取摩尔比为1:1的盐酸小檗碱(100mg)和4-氨基苯甲酸加入到甲醇中，超声，加热至40℃，溶液澄清，继续超声一段时间后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶；其中，盐酸小檗碱和4-氨基苯甲酸的总质量g与甲醇的体积ml比为1:50–100。
实施例2
取摩尔比为1:1的盐酸小檗碱(100mg)和4-氨基苯甲酸加入到乙醇中，超声，加热至50℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-4-氨基苯甲共晶；其中，盐酸小檗碱和4-氨基苯甲的总质量g与乙醇的体积ml比为1:100–150。
实施例3
取摩尔比为1:1的盐酸小檗碱(100mg)和4-氨基苯甲酸加入到异丙醇中，超声，加热至60℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待72h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶；其中，盐酸小檗碱和4-氨基苯甲酸的总质量g与异丙醇的体积ml比为1:150–200。
实施例4
取摩尔比为1:1的盐酸小檗碱(100mg)和4-氨基苯甲酸加入到丙酮中，超声，加热至40℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶；其中，盐酸小檗碱和4-氨基苯甲酸的总质量g与丙酮的体积ml比为1:200–250。
实施例1–4中制得的盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶的基本结构单元由一个盐酸小檗碱分子和一个4-氨基苯甲酸分子构成，晶胞参数为：
Figure BDA0003313733230000061
Figure BDA0003313733230000062
α/°＝90，β/°＝92.377(6)，γ/°＝90，
Figure BDA0003313733230000063
Z＝2，分子式为C27H25ClN2O6；盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶的X射线衍射图谱以衍射角2θ表示为：在8.7±0.2°、17.2±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、23.7±0.2°、24.9±0.2°、26.1±0.2°和27.1±0.2°处各有特征衍射峰。
将对实施例1制备得到盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)进行测试，测试结果如图1–5中所示，图1是盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)的PXRD图谱，图2是盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)的晶体结构图，晶体学参数如表1所示。其中，4-氨基苯甲酸分子中羧酸基团的羟基与盐酸小檗碱分子中游离的氯离子形成氢键(O-H…Cl)，羧酸基团的羰基与盐酸小檗碱含氮杂环上的C-H形成氢键(C-H…N)，沿a轴方向无限延伸，形成链状分子结构。
表1：盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶的晶体学参数
Figure BDA0003313733230000064
图3是盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)的氢键连接图，分子间通过氢键维持其在空间的稳定排列。
图4是盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)的TG-DSC图谱，在室温–100℃的温度区间内，共晶1有1.15％的质量损失，在对应的温度下无吸热峰，说明得到的药物共晶结合部分吸附水。由DSC曲线可见，在218.5±1.345℃处出现强而尖锐的单一吸热峰，结合其TG曲线在该温度下伴有失重现象，可知该共晶在熔融的同时逐渐分解蒸发。
图5是盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)的IR图，盐酸小檗碱在3416cm-1及1625cm-1处有特征峰，4-氨基苯甲酸至少在3465cm-1和1665cm-1处有特征峰，共晶1在3323cm-1、1601cm-1及1631cm-1处有特征峰。相对于盐酸小檗碱和4-氨基苯甲酸，共晶1的红外特征峰发生了显著变化，说明盐酸小檗碱与4-氨基苯甲酸之间发生反应，生成了新相。
实施例5
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和4-羟基苯甲酸加入到甲醇中，超声，加热至40℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待24h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶；其中，盐酸小檗碱和4-羟基苯甲酸的总质量g与甲醇的体积ml比为1:50–100。
实施例6
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和4-羟基苯甲酸加入到乙醇中，超声，加热至40℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待24h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶；其中，盐酸小檗碱和4-羟基苯甲酸的总质量g与乙醇的体积ml比为1:100–150。
实施例7
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和4-羟基苯甲酸加入到异丙醇中，超声，加热至50℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶；其中，盐酸小檗碱和4-羟基苯甲酸的总质量g与异丙醇的体积ml比为1:150–200。
实施例8
取摩尔比为2:1的盐酸小檗碱和4-羟基苯甲酸加入到丙酮中，超声，加热至40℃，溶液澄清，继续超声10min后，取出于常温静置，待48h析出完全后过滤、烘干，即得淡黄色的固体粉末，为盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶；其中，盐酸小檗碱和4-羟基苯甲酸的总质量g与丙酮的体积ml比为1:250–300。
实施例5–8制得的盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶的基本结构单元由两个盐酸小檗碱分子和一个4-羟基苯甲酸分子构成，晶胞参数为：
Figure BDA0003313733230000071
Figure BDA0003313733230000072
α/°＝73.404(3)，β/°＝84.208(3)，γ/°＝82.838(2)，
Figure BDA0003313733230000073
Z＝2，分子式为C47H42Cl2N2O11。
盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶粉末的X射线衍射(PXRD)图谱，以衍射角2θ表示为：在9.6±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、22.9±0.2°、24.2±0.2°、25.1±0.2°、26.1±0.2°和28.7±0.2°处各有特征衍射峰。
将由实施例5制备得到盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶(共晶2)进行测试，测试结果如图6–10中所示。图6是盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶(共晶2)的PXRD图谱，图7是盐酸小檗碱药物共晶(共晶2)的晶体结构图，晶体学参数如表2所示。4-羟基苯甲酸分子中羧酸基团的羟基与盐酸小檗碱分子中游离的氯离子形成氢键(C-H…Cl)，羧酸基团的羰基与盐酸小檗碱含氮杂环上的C-H形成氢键(C-H…O)，沿a轴方向无限延伸，形成链状分子结构。
表2：盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶的晶体学参数
Figure BDA0003313733230000081
图8是盐酸小檗碱药物共晶(共晶2)的氢键连接图；
图9是盐酸小檗碱药物共晶(共晶2)的TG-DSC图谱，共晶2的TG-DSC图谱分析结果表明，在室温–100℃的温度区间内，共晶2有2.05％的质量损失，对应的温度下无吸热峰，说明得到的药物共晶结合部分吸附水。由DSC曲线可见，在229.4±1.457℃处出现强而尖锐的单一吸热峰，结合其TG曲线在该温度下伴有失重现象，因此这一吸热峰为熔融分解峰。
图10是盐酸小檗碱药物共晶(共晶2)的IR图，盐酸小檗碱在3416cm-1及1625cm-1处有特征峰，4-羟基苯甲酸在3462cm-1和1675cm-1处有特征峰，共晶2在3393cm-1、1663cm-1及1593cm-1处有特征峰。由图可知，相对于盐酸小檗碱和4-羟基苯甲酸，共晶2的红外特征峰发生了显著变化，说明盐酸小檗碱与4-羟基苯甲酸之间发生反应，生成了新相。
图11是实施例1中的盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)和实施例7中的盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶(共晶2)的粉末溶出度图；精确称取盐酸小檗碱(100mg)、共晶1(115.70mg)和共晶2(118.83mg)，各样品含API的量均为100mg，以900mL去离子水为溶出介质，采用浆法，设置转速为50r/min，测量温度为37℃，投料时开始计时，分别在5、10、15、20、30、45、60、90、120min取出5mL的溶出介质，每次取完之后补充相同体积的新鲜溶出介质，将取出的溶出介质用水系滤膜过滤，滤液移至液相小瓶内，使用HPLC测定其含量。结果显示，盐酸小檗碱、共晶1(n＝3)和共晶2(n＝3)的溶出曲线下面积(mg·min)分别为10359.2、11558.6、11448.5。
图12是实施例1中的盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)和实施例7中的盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶(共晶2)的固有溶出速率图；在900mL去离子水中对盐酸小檗碱、共晶1和共晶2进行了IDR实验，由结果可知盐酸小檗碱、共晶1(n＝3)和共晶2(n＝3)的IDR值(mg·cm-1·min-1)分别为0.28344、0.63281、0.50676，即形成共晶后固有溶出速率增加。
图13是盐酸小檗碱及实施例1中的盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(共晶1)和实施例7中的盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶(共晶2)的动态水蒸气吸附(DVS)；在10％RH条件下，盐酸小檗碱迅速吸收水分，并获得与二水合物相当的重量。随着相对湿度增加到70％RH，由于表面水的吸附作用，样品重量逐渐增加。在70–95％RH范围内样品的重量急剧增加，到95％RH时总增重与四水合物的预期含水量(16.3％)相当。解吸过程中，四水合物保持稳定到20％RH。当相对湿度从20％降至0％时，大约有16％的重量损失。
已知共晶1的相对分子质量为508.94，随相对湿度增加到70％，样品重量增重3.83％，相当于一个水分子的重量(3.5％)；在70-95％RH范围内样品重量急剧增加至7.388％，相当于两个水分子的重量(7.07％)；解吸过程中，同盐酸小檗碱，在95％-20％范围内保持稳定；在相对湿度达20％时开始脱水6.103％，约等于两个水分子重量(7.07％)；已知共晶2的相对分子质量为881.72，随相对湿度增加到80％，样品重量仅增重0.0029％；在80％-95％-80％RH范围内样品重量仅增重0.688％；解吸过程中，随相对湿度减小，逐渐脱水至0。整个过程几乎呈稳定变化。
本发明制备得到的共晶1和共晶2均保留了盐酸小檗碱的药理活性，在溶出度、固有溶出速率和稳定性等方面均有明显改善。

Claims (10)

1.盐酸小檗碱药物共晶，是以盐酸小檗碱为活性药物分子(API)、以芳香酸为共晶形成物(CCF)构成基本结构单元的盐酸小檗碱-芳香酸共晶，其中：
所述芳香酸选自4-氨基苯甲酸或4-羟基苯甲酸；
形成的盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸(BCl-4ABA)共晶为单斜晶系，P-21/C空间群；
形成的盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸(BCl-4HBA)共晶为三斜晶系，P-1空间群。
2.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱药物共晶，其特征在于，所述盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶的基本结构单元由一个盐酸小檗碱分子和一个4-氨基苯甲酸分子构成，晶胞参数为：
Figure FDA0003313733220000011
α/°＝90，β/°＝92.377(6)，γ/°＝90，
Figure FDA0003313733220000012
Z＝4，分子式为C27H25ClN2O6。
3.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱药物共晶，其特征在于，所述盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶的X射线衍射图谱以衍射角2θ表示，在8.7±0.2°、17.2±0.2°、19.9±0.2°、20.5±0.2°、23.7±0.2°、24.9±0.2°、26.1±0.2°和27.1±0.2°处各有特征衍射峰。
4.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱药物共晶，其特征在于，所述盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶的基本结构单元由两个盐酸小檗碱分子和一个4-羟基苯甲酸分子构成，晶胞参数为：
Figure FDA0003313733220000013
α/°＝73.404(3)，β/°＝84.208(3)，γ/°＝82.838(2)，
Figure FDA0003313733220000014
Z＝2，分子式为C47H42Cl2N2O11。
5.根据权利要求1所述的盐酸小檗碱药物共晶，其特征在于，所述盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶的X射线衍射图谱以衍射角2θ表示，在9.6±0.2°、17.4±0.2°、18.9±0.2°、22.9±0.2°、24.2±0.2°、25.1±0.2°、26.1±0.2°和28.7±0.2°处各有特征衍射峰。
6.根据权利要求1至5任一项所述的盐酸小檗碱药物共晶，其特征在于，在相同条件下，盐酸小檗碱(粉末)的溶出曲线下面积为10359.2mg·min(n＝3)，所述盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶(粉末)和所述盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶(粉末)的溶出曲线下面积分别为11558.6mg·min(n＝3)和11448.5mg·min(n＝3)；
和/或在相同条件下，盐酸小檗碱在37℃水中溶出速率的IDR值为0.28344mg·cm-1·min-1(n＝3)，所述盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶和所述盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶在37℃水中溶出速率的IDR值分别为0.63281mg·cm-1·min-1(n＝3)，和0.50676mg·cm-1·min-1(n＝3)；
和/或在相同条件下，所述盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶在湿度达70％RH的条件下不稳定，会发生相变；所述盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶在湿度达95％RH的条件下稳定，不会发生相变。
7.权利要求1至6任一项所述盐酸小檗碱药物共晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)溶解：将盐酸小檗碱和芳香酸溶解在溶剂中，所述芳香酸选自4-氨基苯甲酸或4-羟基苯甲酸；
(2)析晶：采用降温静置析晶，析出的晶体为盐酸小檗碱药物共晶或盐。
8.根据权利要求7所述盐酸小檗碱药物共晶的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯中的一种或两种以上组合；
和/或盐酸小檗碱和芳香酸的质量体积比为1:50–250(g/ml)，溶解温度为30–60℃，采用超声辅助溶解，超声频率为30–40KHz，功率为100–120W；
和/或步骤(2)中，所述降温静置析晶在室温下静置并自然降温析晶。
9.根据权利要求7或8所述盐酸小檗碱药物共晶的制备方法，其特征在于，
所述盐酸小檗碱-4-氨基苯甲酸共晶的制备方法包括：摩尔比1:1的盐酸小檗碱和4-氨基苯甲酸加入到溶剂中，加热超声辅助溶解，反应体系中盐酸小檗碱和4-氨基苯甲酸的质量体积比为1:50–100(g/ml)；溶解澄清后，缓慢降温析晶或室温下静置析晶，1-96小时后有淡黄色晶体析出即得；
或所述盐酸小檗碱-4-羟基苯甲酸共晶的制备方法包括：摩尔比2:1的盐酸小檗碱和4-羟基苯甲酸加入到溶剂中，加热超声辅助溶解，反应体系中盐酸小檗碱和4-羟基苯甲酸的质量体积比为1:50–100(g/ml)；溶解澄清后，缓慢降温析晶或室温下静置析晶，1-72小时后有淡黄色晶体析出即得。
10.权利要求1至6任一项所述盐酸小檗碱药物共晶作为药物制剂或在制备药物制剂中的用途。
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