CN115521304B - 一种盐酸小檗碱共晶物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸小檗碱共晶物的制备方法，包括以下步骤：在盐酸小檗碱的溶液中加入共晶形成物的溶液，回收溶剂，研磨成粉末；或者盐酸小檗碱与共晶形成物直接研磨成粉末；或者在盐酸小檗碱的溶液中加入共晶形成物的溶液，然后结晶析出；其中，回收溶剂是在常压下或者减压下进行.本发明制备的盐酸小檗碱共晶，可降低盐酸小檗碱的吸湿性，改善盐酸小檗碱的溶解度和溶出度，提高其生物利用度；提高盐酸小檗碱的制剂成型性；提高盐酸小檗碱的制药和医疗应用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸小檗碱共晶物的制备方法。
背景技术
盐酸小檗碱的收载于中国药典2部，作为一个抗菌消炎药使用。同时它还作为一种指标性成分，用于黄连，黄柏以及黄连解毒汤、左金丸、香连丸、葛根芩连汤的指标性成分。近年来，人们又发现他有广泛的药理活性，如强烈的抗菌活性，抗癌活性，抗糖尿病活性，抗肥胖活性，神经保护活性，抗腹泻活性，抗炎活性，抗抑郁活性，肝保护活性等。但小檗碱是亲水性的化合物，口服后进行广泛的代谢，因此 口服给药生物利用度极低。通常情况下，盐酸小檗碱的存在形式为无水物、一水合物、二水合物以及四水合物，盐酸小檗碱在室温下储存或胶囊制作过程中，由于湿度的变化，易吸收水分发生相变，从而改变固体形态；由于不能保证单一固相，这给药物的生产带来一定的困难。当环境的相对湿度高于12%，转化为二水合物;当相对湿度大于70%时，二水合物转化为四水合物，而四水合物是非常不稳定的。加热时，40℃时很容易脱水转化为到二水合物，80℃时再脱两分子水变为无水合物。药典中盐酸小檗碱主要是二水合物形式，因为它在常温下是稳定性。可是在湿法制粒过程中，盐酸小檗碱由于强的吸水性，导致其不稳定，《中国药典》、《韩国药典》和《日本药典》规定，盐酸小檗碱在商业临床应用中,水含量“不超过12%”,而二水合物中和四水合物水含量分别为8.84%和16.22%。所以，符合药典标准的盐酸小檗碱并不代表只是以一种固体形态存在,中国药典中盐酸小檗碱以二水合物形式存在。基于此，本发明采用盐酸小檗碱与共晶物形成物的方法来克服它易吸湿与生物利用度低的问题。余飞在2017年对市售的 11 个不同生产厂家的盐酸小檗碱片的体外溶出实验中，盐酸小檗碱片的溶出度存在差异。其原料药测试结果表明具有两种晶型，盐酸小檗碱晶型 A 和盐酸小檗碱晶型 B。
药物共晶体是由两个或两个以上组成的多组分体系，活性原料药分子和共晶形成物分子之间通过键结合在一起的复合物，其中，共晶形成物可以是食品添加剂、维他命、矿物质、氨基酸甚至是另外一种活性原料药。对于盐酸小檗碱，从剑桥晶体数据库中查到有14种共晶物，国内刘琪又制得了盐酸小檗碱与柠檬酸/乳酸共晶物两种（上海工程技术大学硕士学位论文，2019）。
氟在人体内的微量元素中排行第三，其在人体内正常的含量约为2.6g。氟是骨骼和牙齿珐琅质的正常成分，是坚硬骨骼的必需元素。适量的氟能够提高牙齿的抗酸能力，还能够抑制口腔的细菌滋生，还有利于钙和磷在体内的利用及在骨骼中的沉积，可以加速骨骼形成，促使骨骼钙化。缺乏时容易造成龋齿和老年骨质疏松。然而，饮用水中氟化物的含量会使牙釉质产生灰斑和脆性，导致自发性骨折。食物中钙、镁、铝可抑制氟吸收和储存。如要防止氟吸收过度，可以将氢氧化镁、硫酸铝中加入高氟水中并给予一定量的维生素D和钙。虽然人体所必需适量的氟，但是它的安全范围很窄，稍一过量就会给人体带来各种危害和病痛。氟过量可引起斑齿、骨硬化症、胃肠道出血溃疡病以及对神经系统和心血管、肾脏系统的影响。最佳摄入范围为2~10mg•d-1。氟化物的药物应用形式是氟离子，以前常用的是氟化钠，但是由于它胃肠道耐受性差。现在临床上用的是氟代磷酸钠与氟代磷酸谷氨酰胺（周伟澄，高等药物化学选论）。但氟化钾与小檗碱的共晶物自今未见报道。
Jiri Dostal等作者在Journal of Molecular structure,2004,(687):135-142指出由于小檗碱母核带正电荷，易受亲核试剂进攻，比如氰根离子、甲氧根离子、氯仿、液氨，并制得了这些试剂的加成物。但未报道甲醇钠的共晶物。
关于药物硫氰酸盐，药用的有兽用红霉素。近年来Hall Luke等作者研究表明口服硫氰酸盐预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有保护作用； Ugwu Angela等作者研究表明ω-3脂肪酸和硫氰酸钾可以使镰状细胞性贫血患者条件收缩期脑动脉峰值血流速度恢复正常；苏羽屾等作者研究表明芥子碱硫氰酸盐通过AKT/β-catenin通路抑制皮肤鳞癌A431和Colo-16细胞的恶性生物学行为；可能通过抑制EGFR/PI3K/Akt信号通路的活化而抑制人皮肤鳞癌SCL-1细胞的增殖、EMT和转移,且其毒副作用较小。孙远梅等作者研究表明芥子碱硫氰酸盐能靶向抑制多耐药相关蛋白ABCB1和ABCG2,增强肝癌HepG2细胞对吉西他滨的敏感性。Liu Yang等作者研究表明西奈平硫氰酸盐通过抑制NLRP3炎症小体的激活,改善高血压患者血管内皮功能障碍；Flouda Konstantina等作者研究表明硫氰酸盐和硒类似物调节次氯酸对血管平滑肌细胞的损伤；谢明等作者研究表明可能通过结合Wnt/β-catenin信号通路关键分子β-catenin,抑制胶质瘤T98细胞的增殖、迁移和侵袭；Guo Chaorui等作者研究表明硫氰酸盐在慢性炎症时髓过氧化物酶源性硫醇氧化修复中的作用是减少过氧化的损伤而发挥作用。这些均与盐酸小檗碱的药理活性相似。但硫氰酸盐与小檗碱的共晶物自今未见报道。
药物共晶的筛选与制备方法有很多种，如蒸发溶剂、固相研磨、溶液结晶、浆液转化、熔体结晶、热熔挤出、喷雾结晶。本发明采用溶剂蒸发法与结晶法加研磨来制备盐酸小檗碱共晶物并通过红外光谱与粉末x衍射图谱来证实其形成；通过红外光谱、氢谱与质谱确定其结构。
发明内容
本发明的目的是通过盐酸小檗碱中加入一些具有一定药理活性的共晶形成物，来提高盐酸小檗碱稳定性，保证质量，增强疗效。
本发明优点是：本发明的方法是盐酸小檗碱分别与氟化钾、甲醇钠、硫氰酸盐来制得共晶物，其制备方法是采用蒸发溶剂、固相研磨、溶液结晶来制备，形成的复合物得到了熔点、红外光谱、X-粉末衍射光谱的确认，其结构通过红外光谱、氢谱、质谱的鉴定。
将盐酸小檗碱与共晶形成物按摩尔比1:1投料,分别用适当的溶剂溶解，混合，析晶或者回收溶剂后，研磨成粉末；或者直接按摩尔比1:1投料，研磨成粉末即得。
仪器：傅里叶变换红外光谱仪（北京普析仪器公司；
检测条件：扫描波段为 4000～400 cm-1，样品采用 KBr 固体压片，分辨率：1cm-1。
仪器：X 射线衍射仪（德国 BRUKER 公司，D2 型）；
检测条件：Cu-Ka 靶，电压 30kV，电流 10mA，扫描速度为 5o/min，步宽 0.02，数据收集范围 θ 为 2°-80°。
另外，对盐酸小檗碱共晶物按常规进行了氢谱、质谱检测。
本发明制备的盐酸小檗碱共晶，可降低盐酸小檗碱的吸湿性，改善盐酸小檗碱的溶解度和溶出度，提高其生物利用度；提高盐酸小檗碱的制剂成型性；提高盐酸小檗碱的制药和医疗应用。本文制备工艺简单易控，产率和纯度高，适于工业化生产，成本低廉。更重要的是可以通过共晶物来拓展应用范围，以及改变给药途径以局部应用。
附图说明
图1为盐酸小檗碱硫氰酸铵共晶物的红外谱图。
图2为盐酸小檗碱的红外谱图。
图3为硫氰酸铵的红外图谱。
图4为盐酸小檗碱甲醇钠共晶物的红外图谱。
图5为甲醇钠的红外图谱。
图6为盐酸小檗碱氟化钾共晶物的红外图谱。
图7为盐酸小檗碱X-粉末衍生图。
图8为硫氰酸铵X-粉末衍生图。
图9为盐酸小檗碱硫氰酸铵X-粉末衍生图。
图10为甲醇钠X-粉末衍生图。
图11为盐酸小檗碱甲醇钠X-粉末衍生图。
图12为盐酸小檗碱氟化钾X-粉末衍生图。
图13为盐酸小檗碱甲醇钠共晶物的氢谱图。
图14为盐酸小檗碱甲醇钠共晶物的质谱纯度图。
图15为盐酸小檗碱甲醇钠共晶物的质谱数据图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。通常在此处附图中描述和示出的本发明实施例的组件可以以各种不同的配置来布置和设计。
因此，以下对在附图中提供的本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，而是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步定义和解释。
在本发明实施例的描述中，需要说明的是，若出现术语“上”、“下”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，或者是该发明产品使用时惯常摆放的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，本发明的描述中若出现术语“第一”、“第二”等仅用于区分描述，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
在本发明实施例的描述中，还需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，若出现术语“设置”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
具体实施例1
称取盐酸小檗碱0.2克，用甲醇5ml加热使溶解，另取硫氰酸铵40mg，用甲醇2ml加热使溶解。将二者混合，降压回收甲醇，烘干，置干净的乳钵中研磨成细粉，即得。
分别取盐酸小檗碱1mg，加光谱纯溴化钾200mg，常规制作红外光谱测定用样品，测定其红外光谱；取硫氰酸铵1mg，加光谱纯溴化钾200mg，常规制作红外光谱测定用样品，测定其红外光谱；取盐酸小檗碱硫氰酸铵共晶物1mg，加光谱纯溴化钾200mg，常规制作红外光谱测定用样品，测定其红外光谱。
分别取盐酸小檗碱1g，硫氰酸铵1g，盐酸小檗碱硫氰酸铵共晶物1g，常规制作X-粉末射线衍射图谱。
盐酸小檗碱硫氰酸铵共晶物红外谱图如附图1所示。
盐酸小檗碱红外谱图如附图2所示。
硫氰酸铵红外图谱如附图3所示。
盐酸小檗碱硫氰酸铵共晶物、盐酸小檗碱、硫氰酸铵红外光谱数据，如下表1所示。
表1
如果在两种物质之间形成键并有共晶产生，则红外吸收峰的位置将相应地发生蓝移或红移。如上所述，盐酸小檗碱硫氰酸铵共晶物的红外光谱图均与相应的盐酸小檗碱或者硫氰酸铵的相应位置的峰均发生了蓝移或红移。
盐酸小檗碱X-粉末衍生图如附图7所示。
硫氰酸铵X-粉末衍生图如附图8所示。
盐酸小檗碱硫氰酸铵X-粉末衍生图如附图9所示。
盐酸小檗碱X-粉末衍生图具体数据如下表2所示：
表2
硫氰酸铵X-粉末衍生图具体数据如下表3所示：
表3
盐酸小檗碱硫氰酸铵X-粉末衍生图具体数据如下表4所示：
表4
每种晶体对应于不同的粉末衍射分布, 衍射线的分布和强度具有特征规律，在是否有新晶相产生阶段起着决定性的作用。当形成新相时，X 射线粉末衍射图案将不同于原料药和配体。通过PXRD 光谱鉴定产生新相，可以对其进行分析和鉴别。对图谱与数据进行分析，可以看出盐酸小檗碱硫氰酸铵共晶物与盐酸小檗碱及硫氰酸铵明显不同，可以判断形成了共晶物。盐酸小檗碱硫氰酸铵共晶在衍射角 2θ 的 10.096°±0.4、12.402°±0.18、15.33°±0.3、 17.298°±0.5、37.01°±0.2、46.84°±0.4、52.788°±0.17、58.20°±0.2、68.33°±0.4、77.82°±0.3处有特征峰。盐酸小檗碱在衍射角 2θ 为 6.969°±0.9 、9.224°±0.5、13.118°±0.15、13.895°±0.18、 14.17°±0.2、14.82°±0.3、18.58°±0.8、24.71°±0.3、29.17°±0.2、 43.686°±0.9、 45.233°±0.7、 50.91°±0.15、 57.257°±0.11、 66.523°±0.16、 69.468°±0.16、 70.759°±0.18、 72.709°±0.8、86.395°±0.6处有特征峰。硫氰酸铵在衍射角 2θ为14.56°±0.2、24.492°±0.6、33.283°±0.11、34.495°±0.17、34.909°±0.6 、 38.720°±0.15 、41.06°±0.7、43.355°±0.19 处有特征峰。很明显，共晶物的粉末X-衍射图与盐酸小檗碱及硫氰酸铵均不同。因此可以判断形成了共晶物。
具体实施例2
称取盐酸小檗碱0.2克，再取硫氰酸铵40mg，将二者混合，置干净的乳钵中研磨1小时使成细粉，即得。
具体实施例3
称取盐酸小檗碱0.2克，用乙醇5ml加热使溶解，另取硫氰酸铵40mg，用乙醇2ml加热使溶解。将二者混合，常压回收乙醇，烘干，置干净的乳钵中研磨成细粉，即得。
具体实施例4
称取盐酸小檗碱0.2克，用水5ml加热使溶解，另取硫氰酸铵40mg，用水2ml加热使溶解。将二者混合，减压回收水，烘干，置干净的乳钵中研磨成细粉，即得。
具体实施例5
称取盐酸小檗碱0.2克，用乙醇5ml加热使溶解，另取甲醇钠29mg，用乙醇2ml加热使溶解。将二者混合，降压回收乙醇，烘干，置干净的乳钵中研磨成细粉，即得。
分别取盐酸小檗碱1mg，加光谱纯溴化钾200mg，常规制作红外光谱测定用样品，测定其红外光谱；取甲醇钠1mg，加光谱纯溴化钾200mg，常规制作红外光谱测定用样品，测定其红外光谱；取盐酸小檗碱甲醇钠共晶物1mg，加光谱纯溴化钾200mg，常规制作红外光谱测定用样品，测定其红外光谱。
分别取盐酸小檗碱1g，甲醇钠1g，盐酸小檗碱甲醇钠共晶物1g，常规制作X-粉末射线衍射图谱。
盐酸小檗碱甲醇钠共晶物和甲醇钠的红外光谱图分别如附图4和5所示。
盐酸小檗碱甲醇钠共晶物、盐酸小檗碱、甲醇钠红外光谱数据如表5所示。
表5
如果在两种物质之间形成键并有共晶产生，则红外吸收峰的位置将相应地发生蓝移或红移。如上所述，盐酸小檗碱甲醇钠共晶物的红外光谱图均与相应的盐酸小檗碱或者甲醇钠的相应位置的峰均发生了蓝移或红移。而且产生了新峰比如2362.57,1144.42同时消失了一些峰比如1616.06,1080.24,766.81,711.60。
甲醇钠X-粉末衍生图如附图10所示。
盐酸小檗碱甲醇钠X-粉末衍生图如附图11所示。
甲醇钠X-粉末衍生图和盐酸小檗碱甲醇钠X-粉末衍生图的具体数据如表6和表7所示。
表6
表7
对相应的图谱与数据进行分析，可以看出盐酸小檗碱甲醇钠共晶物与盐酸小檗碱及甲醇钠明显不同，可以判断形成了共晶物。盐酸小檗碱甲醇钠共晶物在衍射角2θ的11.67°±0.7、15.02°±0.4、 21.54°±0.5、25.299°±0.6、28.08°±0.4、28.60°±0.6处有特征峰。盐酸小檗碱在衍射角2θ为 7.31°±0.2 、 8.755°±0.16、13.118°±0.15、 14.82°±0.3、24.71°±0.3、25.611°±0.18、 30.37°±0.9、 43.35°±0.3处有特征峰。甲醇钠在衍射角2θ为8.430°±0.6、26.146°±0.15、27.63°±0.5、31.56°±0.2、34295°±0.17 、34.48°±0.3、35.231°±0.16、39.88°±0.5、41.146°±0.11、46.5°±0.1、48.32°±0.3、53.170°±0.14、62.596°±0.18处有特征峰。很明显，共晶物的粉末X-衍射图与盐酸小檗碱及甲醇钠均不同。因此可以判断形成了共晶物。
具体实施例6
称取盐酸小檗碱0.2克，用甲醇5ml加热使溶解，另取甲醇钠29mg，用甲醇2ml加热使溶解。将二者混合，降压回收乙醇，烘干，置干净的乳钵中研磨成细粉，即得。
具体实施例7
称取盐酸小檗碱0.2克，再取氟化钾31mg，将二者混合，置干净的乳钵中研磨1小时使成细粉，即得。
具体实施例8
称取盐酸小檗碱0.2克，用甲醇5ml加热使溶解，另取氟化钾31mg，用甲醇2ml加热使溶解。将二者混合，降压回收乙醇，烘干，置干净的乳钵中研磨成细粉，即得。
分别取盐酸小檗碱1mg，加光谱纯溴化钾200mg，常规制作红外光谱测定用样品，测定其红外光谱；取氟化钾1mg，加光谱纯溴化钾200mg，常规制作红外光谱测定用样品，测定其红外光谱；取盐酸小檗碱氟化钾共晶物1mg，加光谱纯溴化钾200mg，常规制作红外光谱测定用样品，测定其红外光谱。
分别取盐酸小檗碱1g，氟化钾1g，盐酸小檗碱氟化钾共晶物1g，常规制作X-粉末射线衍射图谱。
盐酸小檗碱氟化钾共晶物的红外光谱图如附图6所示。
氟化钾红外光谱图（网上可查到，因为研磨时液化了，无法用溴化钾压片法测定）。
盐酸小檗碱红外光谱图与前面的一样。
盐酸小檗碱氟化钾共晶物、盐酸小檗碱、氟化钾红外光谱数据如表8所示。
表8
如果在两种物质之间形成键并有共晶产生，则红外吸收峰的位置将相应地发生蓝移或红移。如上所述，盐酸小檗碱氟化钾共晶物的红外光谱图均与相应的盐酸小檗碱相应位置的峰均发生了蓝移或红移。
盐酸小檗碱氟化钾X-粉末衍生图如附图12所示。
盐酸小檗碱氟化钾X-粉末衍生图的具体数据如表9所示。
表9
对相应的图谱与数据进行分析，可以看出盐酸小檗碱氟化钾共晶物与盐酸小檗碱明显不同，可以判断形成了共晶物。盐酸小檗碱氟化钾共晶物在衍射角 2θ 的 10.096°±0.4、12.402°±0.18、15.33°±0.3、 17.298°±0.5、37.01°±0.2、46.84°±0.4、52.788°±0.17、58.20°±0.2、68.33°±0.4、77.82°±0.3处有特征峰。盐酸小檗碱在衍射角 2θ 为6.969°±0.9 、 9.224°±0.5、13.118°±0.15、13.895°±0.18、 14.17°±0.2、14.82°±0.3、18.58°±0.8、24.71°±0.3、29.17°±0.2、 43.686°±0.9、 45.233°±0.7、 50.91°±0.15、 57.257°±0.11、 66.523°±0.16、 69.468°±0.16、 70.759°±0.18、 72.709°±0.8、86.395°±0.6处有特征峰。很明显，共晶物的粉末X-衍射图与盐酸小檗碱不同。因此可以判断形成了共晶物。
具体实施例9
称取盐酸小檗碱0.2克，再取氟化钾31mg，将二者混合，置干净的乳钵中研磨1小时使成细粉，即得。
另外。取适量盐酸小檗碱甲醇钠共晶物，送样检测氢谱、质谱。
从附图13的盐酸小檗碱甲醇钠共晶物的氢谱图可以看出，盐酸小檗碱甲醇钠共晶物的盐酸小檗碱中甲氧基化学位移值从3.93转变成4.3。盐酸小檗碱甲醇钠共晶物的质谱也是从371转变成336，如附图15所示。
上述实施案例只为说明本发明的技术方案及特点，其目的在于更好的让熟悉该技术的人士予以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，均在本发明保护范围之内，其中未详细说明的为现有技术。
Claims (2)
1.一种盐酸小檗碱共晶物，其特征在于，共晶形成物为硫氰酸铵；
盐酸小檗碱硫氰酸铵共晶物X-粉末衍生图如附图9所示。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸小檗碱共晶物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：称取盐酸小檗碱0.2克，用甲醇5ml加热使溶解，另取硫氰酸铵40mg，用甲醇2ml加热使溶解，将二者混合，降压回收甲醇，烘干，置干净的乳钵中研磨成细粉，即得。
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