CN111574359A - 乐伐替尼-没食子酸共晶晶型及其应用 - Google Patents

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CN111574359A CN201910122621.XA CN201910122621A CN111574359A CN 111574359 A CN111574359 A CN 111574359A CN 201910122621 A CN201910122621 A CN 201910122621A CN 111574359 A CN111574359 A CN 111574359A
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Abstract

本发明公开了乐伐替尼‑没食子酸共晶晶型及其应用。该共晶由式(I)所示化合物与式(II)所示化合物组成。该共晶可用于抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体，血小板来源的生长因子受体以及原癌基因，该共晶可用于预防和/或治疗甲状腺癌或肝癌。

Description

乐伐替尼-没食子酸共晶晶型及其应用
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体地，本发明涉及乐伐替尼-没食子酸共晶晶型及其应用。
背景技术
乐伐替尼是日本卫材公司研制上市的抗癌药物，其被批准用于治疗甲状腺癌和肝癌。乐伐替尼是一种多酶抑制剂，可以抑制三种血管内皮生长因子受体(VEGFR1,2,3)，成纤维细胞生长因子受体(FGFR 1,2,3,4)，血小板来源的生长因子受体(PDGFR)以及原癌基因。
药剂学上所说的共晶，指的是活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，API)和共晶形成物(cocrystalformer，CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
目前关于乐伐替尼共晶的研究较少，因而乐伐替尼共晶仍有待开发。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明提出一种溶出速率与已上市药物-甲磺酸乐伐替尼相似，但稳定性更高的乐伐替尼-没食子酸(LVB-GA·H2O)共晶，且获得了它的两种晶型：晶型I和晶型II。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种共晶。根据本发明的实施例，所述共晶由式(I)所示化合物与式(II)所示化合物组成，
Figure BDA0001972466710000011
发明人发现，上述共晶具有与上市药物-甲磺酸乐伐替尼相似的溶出速率，但是和甲磺酸乐伐替尼相比，具有更低的引湿性、更高的化学稳定性、更高的热稳定性以及更高的生物利用度。
根据本发明的实施例，上述共晶还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述式(I)所示化合物与式(II)所示化合物的摩尔比为1:1。
根据本发明的实施例，所述共晶的晶型为晶型I，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：：6.4°±0.2°，8.0°±0.2°，11.5°±0.2°，12.7°±0.2°，15.9°±0.2°，19.3°±0.2°，20.5°±0.2°，21.6°±0.2°，23.6°±0.2°，25.0°±0.2°，25.9°±0.2°。发明人发现，上述晶型I和甲磺酸乐伐替尼相比，具有更低的引湿性、更高的化学稳定性、更高的热稳定性以及更高的生物利用度。
根据本发明的实施例，所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施例，所述晶型I的差示扫描量热曲线在200℃±3℃处具有吸热峰。
根据本发明的实施例，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。
根据本发明的实施例，所述共晶的晶型为晶型II，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.3°±0.2°，11.2°±0.2°，13.4°±0.2°，13.9°±0.2°，20.6°±0.2°，22.8°±0.2°，24.1°±0.2°，25.2°±0.2°，26.4°±0.2°，26.6°±0.2°，28.2°±0.2°。发明人发现，上述晶型II和甲磺酸乐伐替尼相比，具有更低的引湿性、更高的化学稳定性、更高的热稳定性以及更高的生物利用度。
根据本发明的实施例，所述晶型II具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
根据本发明的实施例，所述晶型II的差示扫描量热曲线在208℃±3℃处具有吸热峰。
根据本发明的实施例，所述晶型II具有基本上如图4所示的差示扫描量热曲线。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备式(I)所示化合物与式(II)所示化合物共晶晶型I的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将式(I)所示化合物与式(II)所示化合物在甲醇/二氯甲烷混合溶剂中进行结晶处理，以便获得晶型I。发明人发现，用甲醇，乙腈，丙酮，二氯甲烷，四氢呋喃这些单一溶剂都不能制备出晶型I，采用甲醇-二氯甲烷混合溶剂能制备出本发明的晶型I。根据本发明实施例的方法，操作简单，能有效获得共晶晶型I。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述式(I)所示化合物与式(II)所示化合物的摩尔比为1:1。
根据本发明的实施例，所述甲醇/二氯甲烷混合溶剂中甲醇与二氯甲烷的体积比为100:1～1:100。
根据本发明的实施例，所述晶型I在所述甲醇/二氯甲烷混合溶剂中的最终固含量为1-50％。
根据本发明的实施例，进一步将结晶处理后产物进行过滤和干燥处理。
根据本发明的实施例，所述干燥处理是在室温条件下进行的。进而可避免共晶的分解。
在本发明的第三方面，本发明提出了一种制备式(I)所示化合物与式(II)所示化合物共晶晶型II的方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将式(I)所示化合物与式(II)所示化合物共晶的晶型I与甲醇/二氯甲烷/水混合溶剂进行晶型转变，以便获得晶型II。根据本发明的实施例，将式(I)所示化合物与式(II)所示化合物在甲醇/二氯甲烷/水混合溶剂中进行结晶处理，以便获得晶型II。由此，操作简单，能获得共晶晶型II。
根据本发明的实施例，上述方法还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述甲醇/二氯甲烷/水混合溶剂中甲醇与二氯甲烷体积比为100:1～1:100，同时水占总体积的1％-50％。
根据本发明的实施例，所述晶型II在所述甲醇/二氯甲烷/水混合溶剂中的最终固含量为1-50％。
在本发明的第四方面，本发明提出了一种药物组合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物包括：前面所述的共晶或根据前面所述的方法制备获得的晶型I或根据前面所述的方法制备获得的晶型II。由此，根据本发明实施例的药物组合物能抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体，血小板来源的生长因子受体以及原癌基因，进而用于预防和/或治疗甲状腺癌或肝癌。
根据本发明的实施例，上述药物组合物还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
在本发明的第五方面，本发明提出了前面所述的共晶或根据前面所述的方法制备获得的晶型I或根据前面所述的方法制备获得的晶型II或前面所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗甲状腺癌或肝癌。
在本发明的第六方面，本发明提出了前面所述的共晶或根据前面所述的方法制备获得的晶型I或根据前面所述的方法制备获得的晶型II或前面所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体，血小板来源的生长因子受体以及原癌基因。
根据本发明的实施例，上述用途还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，所述血管内皮生长因子受体包括选自下列的因子的至少之一：VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3。
根据本发明的实施例，所述成纤维细胞生长因子受体包括选自下列的因子的至少之一：FGFR 1、FGFR 2、FGFR 3和FGFR 4。
附图说明
图1是根据本发明实施例的晶型I的X射线粉末衍射图谱；
图2是根据本发明实施例的晶型I的差示扫描量热曲线；
图3是根据本发明实施例的晶型II的X射线粉末衍射图谱；
图4是根据本发明实施例的晶型II的差示扫描量热曲线；
图5是根据本发明实施例的LVB-GA·H2O共晶晶型I以及晶型II与原料药乐伐替尼(LVB)，一水合没食子酸(GA·H2O)粉末X射线分析结果；
图6是根据本发明实施例的LVB-GA·H2O共晶晶型I以及晶型II与原料药乐伐替尼(LVB)，一水合没食子酸(GA·H2O)的DSC分析结果；
图7是根据本发明实施例的LVB-GA·H2O共晶晶型I以及晶型II与原料药乐伐替尼(LVB)，一水合没食子酸(GA·H2O)的TGA分析结果；
图8是根据本发明实施例的LVB-GA·H2O共晶晶型I以及晶型II与原料药乐伐替尼(LVB)，一水合没食子酸(GA·H2O)的核磁氢谱分析结果；
图9是根据本发明实施例的LVB-GA·H2O共晶晶型I与原料药乐伐替尼游离碱(LVB)SEM图像；
图10是根据本发明实施例的LVB-GA·H2O共晶晶型I初步稳定性考察结果，其中，图A、B、C分别是DSC，TGA以及PXRD测定结果；
图11是根据本发明实施例的LVB-GA·H2O共晶晶型I与已上市LVB甲磺酸固有溶出结果；以及
图12是根据本发明实施例的共晶筛选结果。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例的示例在附图中示出。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
除非另有说明，本发明使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员所通常理解的具有相同含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。尽管在本发明的实践或者测试中可以使用与本发明所述相似或者相同的任何方法和物质，但是本发明中描述的是优选的方法、设备和物质。
X射线粉末衍射(XRPD)可检测晶型的变化、结晶度、晶构状态等信息，是鉴别晶型的常用手段。XRPD图谱的峰位置主要取决于晶型的结构，对实验细节相对不敏感，而其相对峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素。因此，在一些实施例中，本发明的晶型的特征在于具有某些峰位置的XRPD图，其基本上如本发明附图中提供的XRPD图所示。同时，XRPD图谱的2θ的量度可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，XRPD图谱的2θ的量度可能会略有差别，因此所述2θ的数值不能视为绝对的。根据本发明试验所用仪器状况，衍射峰存在±0.2o的误差容限。
差示扫描量热(DSC)是在程序控制下，通过不断加热或降温，测量样品与惰性参比物(常用α-Al2O3)之间的能量差随温度变化的一种技术。DSC曲线的熔化峰高取决于与样品制备和仪器几何形状有关的许多因素，而峰位置对实验细节相对不敏感。因此，在一些实施例中，本发明所述晶型的特征在于具有特征峰位置的DSC图，其基本上如本发明附图中提供的DSC图所示。同时，DSC图谱可以有实验误差，不同仪器以及不同样品之间，DSC图谱的峰位置和峰值可能会略有差别，因此所述DSC吸热峰的峰位置或峰值的数值不能视为绝对的。根据本发明试验所用仪器状况，熔化峰存在±3℃的误差容限。
差示扫描量热(DSC)还可用于检测分析晶型是否有转晶或混晶现象。
化学组成相同的固体，在不同的热力学条件下，常会形成晶体结构不同的同质异构体，或称为变体，这种现象称为同质多晶或同质多相现象。当温度和压力条件变化时，变体之间会发生相互转变，此现象称为晶型转变。由于晶型转变，晶体的力学、电学、磁学等性能会发生巨大的变化。当晶型转变的温度在可测范围内时，在差示扫描量热(DSC)图上可观察到这一转变过程，其特征在于，DSC图具有反映这一转变过程的放热峰，且同时具有两个或多个吸热峰，分别为转变前后的不同晶型的特征吸热峰。
热重分析(TGA)是在程序控制下，测定物质的质量随温度变化的一种技术，适用于检查晶体中溶剂的丧失或样品升华、分解的过程，可推测晶体中含结晶水或结晶溶剂的情况。TGA曲线显示的质量变化取决于样品制备和仪器等许多因素；不同仪器以及不同样品之间，TGA检测的质量变化略有差别。在一些实施例中，本发明所述的晶型I在50-140℃温度范围内失水约3.4％。在一些实施例中，本发明所述的晶型II在110-180℃温度范围内失水约2.7％。在一些实施例中，本发明所述一水合没食子酸在60-110℃温度范围内失重约10％。根据本发明试验所用的仪器状况，质量变化存在±0.1％的误差容限。
在本发明的上下文中，X-射线粉末衍射图中的2θ值均以度(°)为单位。
术语“结晶处理”是指晶体在溶液中形成的过程。
术语“晶型转变”是指由于物理化学条件的改变，一种同质多相固体在固态条件下改变内部结构而成为另一种晶相结构的过程。
术语“基本上如图所示”是指X-射线粉末衍射图或DSC图或拉曼光谱图或红外光谱图中至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少80％，或至少90％，或至少95％，或至少99％的峰显示在其图中。
当提及谱图或/和出现在图中的数据时，“峰”指本领域技术人员能够识别的不会归属于背景噪音的一个特征。
“基本上纯净的”是指一种晶型基本上不含另外一种或多种晶型，即晶型的纯度至少80％，或至少85％，或至少90％，或至少93％，或至少95％，或至少98％，或至少99％，或至少99.5％，或至少99.6％，或至少99.7％，或至少99.8％，或至少99.9％，或晶型中含有其它晶型，所述其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于3％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“基本上不含”是指一种或多种其它晶型在晶型的总体积或总重量中的百分比少于20％，或少于10％，或少于5％，或少于4％，或少于3％，或少于2％，或少于1％，或少于0.5％，或少于0.1％，或少于0.01％。
“相对强度”是指X-射线粉末衍射图(XRPD)的所有衍射峰中第一强峰的强度为100％时，其它峰的强度与第一强峰的强度的比值。
在本发明的上下文中，当使用或者无论是否使用“大约”或“约”等字眼时，表示在给定的值或范围的10％以内，适当地在5％以内，特别是在1％以内。或者，对于本领域普通技术人员而言，术语“大约”或“约”表示在平均值的可接受的标准误差范围内。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％或N+/-10％值以内的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非其他方面表明，本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构，和几何异构(或构象异构))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，和(Z)、(E)的构象异构体。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体，非对映异构体，或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献：S.P.Parker,Ed.,McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company,NewYork；and Eliel,E.and Wilen,S.,"Stereochemistry of Organic Compounds",JohnWiley&Sons,Inc.,New York,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心，因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式，包括但绝不限于，非对映异构体，对映异构体，阻转异构体，和它们的混合物，如外消旋混合物，组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在，即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时，前缀D、L或R、S用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(-)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号，(-)或l是指化合物是左旋的，前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的，但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映体，异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物，缺乏光学活性。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的载体，辅剂，或赋形剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrickand J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的载体可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的载体媒介与本发明式(I)化合物的晶型或无定形不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。
本发明共晶晶型I或II可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊(其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内(大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。
本发明共晶晶型I或II的给药方案将随已知的各种因素而不同，如特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的种族，年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、抵销或者阻止甲状腺癌或肝癌的发展。
本发明共晶晶型I或II可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。
典型地，本发明共晶晶型II或II与根据施用的形式和常规的药学实践来选择的合适的药物稀释剂，赋形剂，或者载体(在此是指药物载剂)混和施用，施用方式可以是口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆等等。
例如，对于以片剂或者胶囊形式口服施用，活性药物组分可以和一种口服的、非毒性的、药学上可接受的惰性载剂结合，如乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖、甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等等；对于以液体形式口服施用，口服药物组分可以和任何口服的、非毒性的、药学上可以接受的惰性载剂结合，如乙醇，甘油，水等等。而且，当需要或必需时，合适的粘合剂、滑润剂、分解试剂以及着色剂也可以加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或者β-乳糖，玉米甜味剂，天然的和合成的树胶如阿拉伯胶，黄芪胶，或者藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙烯乙二醇，蜡等等。在这些剂型中应用的润滑剂包括油酸钠，硬脂酸钠，硬脂酸镁，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠等等。分解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，黄原胶，等等。
本发明共晶晶型I或II也可以以脂质体传递系统的形式施用，如小的单层的囊泡，大的单层的囊泡以及多层囊泡。脂质体可以通过不同的磷脂形成，如胆固醇，硬脂胺，或者磷脂酰胆碱。
本发明共晶晶型I或II也与可溶性的聚合物偶联，该多聚物作为靶向的药物载剂。这样的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羟基乙基天冬酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明共晶晶型I或II可以与一类生物可降解的聚合物偶联，用于完成可控制的药物释放，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或者两亲性的阻断共聚物。
适于施用的剂型(药物组合物)的每一单位剂量，可以含有大约1mg到大约100mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的重量一般将占组合物的总重量的大约0.5-95％。
明胶胶囊可以含有活性成分以及粉末载剂，如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸，等等。可以使用类似的稀释剂制作压缩片剂。可以制造片剂和胶囊作为可持续释放的产物来提供在一段时间内连续释放的药物。压缩的片剂可以加糖衣或者包上一层薄膜来掩盖任何不愉快的味道而且使片剂与空气隔绝，或者加上肠溶性的包被以用于在肠胃消化道中选择性地分解。
口服施用的液体剂型可以含有着色剂和调味料以提高病人的接受度。
通常，水，一种合适的油，盐水，水合的右旋糖(葡萄糖)，和相关的糖溶液以及二醇(如丙二醇或者聚乙二醇)是不经肠道的溶液的合适载剂。不经肠道施用的溶液优选含有活性成分的水溶性盐，合适的稳定剂，以及可能必要的缓冲液物质。抗氧化剂是合适的稳定剂，如亚硫酸氢钠，亚硫酸钠，或者维生素C，既可以单独也可以组合使用也可以用柠檬酸和其盐以及EDTA钠盐。此外，不经肠道的溶液也含有防腐剂，如洁尔灭，甲基-或者丙基-对羟基苯甲酸酯，和氯代丁醇。
一旦了解本公开内容，这些以及其它的使本发明的联合产物的组分间的接触最小化的方法对于本领域技术人员是很明显的，无论它们是以单一剂型施用或者以分离的形式施用，但是是在相同的时间或以相同的方式施用。
在本发明的具体实施例中，采用乐伐替尼游离碱(LVB)以及没食子酸一水合物(GA·H2O)制备乐伐替尼-没食子酸共晶(LVB-GA·H2O)，二者分子结构如下：
Figure BDA0001972466710000091
实施例1
LVB-GA·H2O晶型I制备方法：500mg乐伐替尼，220mg一水合没食子酸(摩尔比1:1)加入8ml甲醇：二氯甲烷(1:1)搅拌48小时，过滤，室温干燥即得。
LVB-GA·H2O晶型II制备方法：取上述制备的LVB-GA·H2O晶型I在适量甲醇/二氯/水(5/5/0.5)条件下搅拌48小时即得到晶型II。
PXRD对共晶进行表征
通过粉末X射线(PXRD)对制备的共晶以及原料药进行分析结果如图5所示，从结果中可以看出新制备的LVB-GA·H2O共晶晶型I以及晶型II与原料药乐伐替尼(LVB),一水合没食子酸(GA·H2O)呈现明显不同的衍射图案，说明成功制备出了新的共晶。
TGA以及DSC对共晶进行表征
热重分析(TGA)以及差示扫描量热分析(DSC)，以升温速率20℃/min,氮气为保护气对制备的共晶粉末进行表征结果如图6、7所示。从图6中可看出，LVB-GA·H2O晶型I与LVB-GA·H2O晶型II以及乐伐替尼游离碱(LVB)的熔点峰值分别为200℃，208℃以及241℃。GA·H2O热信号比较复杂，其在120℃，175℃存在失水或晶型转变导致的热信号变化，其脱水后熔点在260℃左右。采用TGA测定发现，见图7，LVB-GA·H2O晶型I在50-140℃范围内失水约3.4％，LVB-GA·H2O晶型II在110-180℃范围内失水约2.7％；而GA·H2O在60-110℃范围内失重约10％，与GA理论含水量相符。
采用HPLC测定LVB-GA·H2O晶型I以及晶型II中LVB含量
HPLC条件：乙腈-PH4.0醋酸铵(40-60)，1ml/min,检测波长250nm。称取一定量LVB-GA·H2O共晶到容量瓶中用甲醇溶解定容。测定出LVB-GA·H2O晶型I以及晶型II中LVB含量分别为70.8％，71.2％，与理论值69.4％非常接近。
采用NMR对共晶进行表征
精密称取5mg LVB,GA,LVB-GA·H2O晶型I以及晶型II分别添加0.55ml氘代DMSO溶解，然后测定核磁氢谱，结果见图8。从图8中可以看出LVB-GA·H2O晶型I以及晶型II中LVB与GA摩尔比都是1:1，说明LVB与GA确实是形成了1:1的共晶，该结果与HPLC测定结果吻合。
采用扫描电子显微镜(SEM)对共晶表征
LVB-GA·H2O共晶晶型I与原料药乐伐替尼游离碱(LVB)扫描电子显微镜(SEM)图像如图9所示，从图9中可以看出新制备的LVB-GA·H2O共晶与原料药LVB形貌完全不同。LVB-GA·H2O共晶晶型I呈现疏松棉花状，而LVB游离碱为针状晶体。
实施例2
LVB-GA·H2O共晶晶型I初步稳定性试验
将制备的LVB-GA·H2O共晶晶型I放置在40℃，75％RH加速稳定性测定条件下放置10天，从DSC、TGA以及PXRD(见图10)表征结果来看没有明显变化，说明LVB-GA·H2O共晶晶型I初步稳定性良好。
LVB-GA·H2O共晶晶型I以及晶型II与已上市LVB甲磺酸盐固有溶出实验结果
以固有溶出装置(富科思分析仪器有限公司，中国)做实验。LVB-GA·H2O共晶晶型I,晶型II或LVB甲磺酸与水溶性淀粉按重量比7/3物理混合，然后以300kgf压力压片2min制备片剂溶出。固有溶出条件：500ml 0.1M HCl(0.1％吐温80)溶出介质，转速300RPM。分别在2、4、6、8、10min取样1ml,13000RPM离心测定2min后测定上清中LVB浓度，结果如图11所示。结果证明LVB-GA·H2O共晶晶型I以及晶型II与已上市LVB甲磺酸盐有着相近的固有溶出速率。
对比例1共晶筛选
称取约20mg LVB游离碱以及等摩尔量的共晶形成物，添加适量有机溶剂(比如甲醇，甲醇/二氯甲烷(1:1))搅拌48小时，然后离心，室温干燥沉淀后测定X射线粉末衍射。通过X射线结果判断有无新的晶型产生。具体实验结果如图12所示，烟酰胺，尿素，丁二酸，苯甲酸，阿斯巴甜，三氯蔗糖，安赛蜜，甘露糖与乐伐替尼不能形成共晶。
对比例2溶剂的选择
步骤同实施1中LVB-GA·H2O晶型I制备方法，区别在于溶剂不同。
在共晶筛选过程中发明人发现，常见的制备共晶的单一溶剂比如甲醇，二氯甲烷，丙酮，乙腈，四氢呋喃等都无法制备得到LVB-GA·H2O共晶，采用甲醇/二氯甲烷混合溶剂的时候可有效制备出共晶。
对比例3
步骤同实施1中LVB-GA·H2O晶型I制备方法，区别在于采用的是无水没食子酸而不是一水合没食子酸，
结论：采用无水的GA无法直接制备出LVB-GA共晶。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (19)

1.一种共晶，其特征在于，所述共晶由式(I)所示化合物与式(II)所示化合物组成，
Figure FDA0001972466700000011
2.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述式(I)所示化合物与式(II)所示化合物的摩尔比为1:1。
3.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述共晶的晶型为晶型I，所述晶型I的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.4°±0.2°，8.0°±0.2°，11.5°±0.2°，12.7°±0.2°，15.9°±0.2°，19.3°±0.2°，20.5°±0.2°，21.6°±0.2°，23.6°±0.2°，25.0°±0.2°，25.9°±0.2°。
4.根据权利要求3所述的共晶，其特征在于，所述晶型I具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求3所述的共晶，其特征在于，所述晶型I的差示扫描量热曲线在200℃±3℃处具有吸热峰。
6.根据权利要求5所述的共晶，其特征在于，所述晶型I具有基本上如图2所示的差示扫描量热曲线。
7.根据权利要求1所述的共晶，其特征在于，所述共晶的晶型为晶型II，所述晶型II的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：9.3°±0.2°，11.2°±0.2°，13.4°±0.2°，13.9°±0.2°，20.6°±0.2°，22.8°±0.2°，24.1°±0.2°，25.2°±0.2°，26.4°±0.2°，26.6°±0.2°，28.2°±0.2°。
8.根据权利要求7所述的共晶，其特征在于，所述晶型II具有基本上如图3所示的X射线粉末衍射图谱。
9.根据权利要求7所述的共晶，其特征在于，所述晶型II的差示扫描量热曲线在208℃±3℃处具有吸热峰。
10.根据权利要求9所述的共晶，其特征在于，所述晶型II具有基本上如图4所示的差示扫描量热曲线。
11.一种制备式(I)所示化合物与式(II)所示化合物共晶晶型I的方法，其特征在于，包括：
将式(I)所示化合物与式(II)所示化合物在甲醇/二氯甲烷混合溶剂中进行结晶处理，以便获得晶型I。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述式(I)所示化合物与式(II)所示化合物的摩尔比为1:1；
任选地，所述甲醇/二氯甲烷混合溶剂中甲醇与二氯甲烷的体积比为100:1～1:100；
任选地，所述晶型I在所述甲醇/二氯甲烷混合溶剂中的最终固含量为1-50％；
优选地，进一步将结晶处理后产物进行过滤和干燥处理；
优选地，所述干燥处理是在室温条件下进行的。
13.一种制备式(I)所示化合物与式(II)所示化合物共晶晶型II的方法，其特征在于，包括：
将晶型I与甲醇/二氯甲烷/水混合溶剂进行晶型转变，或
将式(I)所示化合物与式(II)所示化合物在甲醇/二氯甲烷/水混合溶剂中进行结晶处理，以便获得晶型II。
14.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，所述甲醇/二氯甲烷/水混合溶剂中甲醇与二氯甲烷体积比为100:1～1:100，同时水占总体积的1％-50％；
任选地，所述晶型II在所述甲醇/二氯甲烷/水混合溶剂中的最终固含量为1-50％。
15.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-10任一项所述的共晶或根据权利要求11或12的方法制备获得的晶型I或根据权利要求13或14的方法制备获得的晶型II。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
17.权利要求1-10任一项所述的共晶或根据权利要求11或12的方法制备获得的晶型I或根据权利要求13或14的方法制备获得的晶型II或权利要求15或16所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗甲状腺癌或肝癌。
18.权利要求1-10任一项所述的共晶或根据权利要求11或12的方法制备获得的晶型I或根据权利要求13或14的方法制备获得的晶型II或权利要求15或16所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于抑制血管内皮生长因子受体、成纤维细胞生长因子受体，血小板来源的生长因子受体以及原癌基因。
19.根据权利要求18所述的用途，其特征在于，所述血管内皮生长因子受体包括选自下列的因子的至少之一：
VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3；
任选地，所述成纤维细胞生长因子受体包括选自下列的因子的至少之一：
FGFR 1、FGFR 2、FGFR 3和FGFR 4。
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