CN106831709A - 右旋兰索拉唑-异烟碱共晶及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种右旋兰索拉唑-异烟碱共晶及其应用。所述共晶是由右旋兰索拉唑和异烟碱按照1:1的摩尔比非共价结合形成的晶体复合物，其X射线粉末衍射图谱中包括以下2θ角表示的衍射峰：5.4±0.1、10.8±0.1、12.9±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、18.5±0.1、19.2±0.1、20.0±0.1、22.1±0.1、22.7±0.1、24.4±0.1、25.9±0.1、26.3±0.1、27.1±0.1、27.5±0.1、31.5±0.1、32.6±0.1度。与现有技术相比，本发明的右旋兰索拉唑-异烟碱共晶晶型稳定性优异，在超纯水中有更大的最大表观溶解度，生物利用度高，且其制备方法简单，条件温和，重复性高，可便捷稳定的获取产物，且产物晶型纯度高，无明显原料杂质和残留溶剂。

Description

右旋兰索拉唑-异烟碱共晶及其应用
技术领域
本发明涉及一种右旋兰索拉唑共晶，特别涉及一种右旋兰索拉唑-异烟碱共晶、其制备方法与应用。
背景技术
兰索拉唑，化学名2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，英文名Lansoprazole，是由日本武田公司在1991年开发的世界上第二个质子泵抑制剂类药物,1992年初正式投放市场。作为质子泵抑制剂，它作用于胃壁细胞的H+-K+-ATP酶，使胃壁细胞的H+不能转运到胃中去，从而胃液中胃酸量大为减少，临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾综合征(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，对幽门螺杆菌有抑制作用。2009年1月30日，美国FDA批准日本武田制药公司研发的新药右旋兰索拉唑上市。右旋兰索拉唑，英文名dexlansoprazole或R-Lansoprazole，是兰索拉唑的R型对映体。其获准上市是基于在20多个国家对约6000例糜烂性和非糜烂性GERD患者临床评价的全球性研究结果。右旋兰索拉唑控释胶囊与兰索拉唑进行了2项相同设计的8周随机双盲对照治疗糜烂性食管炎。8周时，右旋兰索拉唑较兰索拉唑获得较高的治愈率，且患者耐受性好。
然而，右旋兰索拉唑水溶性极差，而且对光、热、湿敏感，因此寻找其新的晶型，水合物，溶剂化物，盐或共晶来改善右旋兰索拉唑的这些缺点，一直是国际上的研究热点。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种右旋兰索拉唑-异烟碱共晶、其制备方法与应用，以克服现有技术中的不足。
为实现前述发明目的，本发明采用的技术方案包括：
在本发明的一些实施例中提供了一种右旋兰索拉唑-异烟碱共晶，其化学式如式(Ⅰ)所示：
进一步的，所述右旋兰索拉唑-异烟碱共晶是由右旋兰索拉唑和异烟碱按1:1的摩尔比非共价结合形成的晶体复合物。
进一步的，所述右旋兰索拉唑-异烟碱共晶的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角度2θ为5.4±0.1、10.8±0.1、12.9±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、18.5±0.1、19.2±0.1、20.0±0.1、22.1±0.1、22.7±0.1、24.4±0.1、25.9±0.1、26.3±0.1、27.1±0.1、27.5±0.1、31.5±0.1、32.6±0.1度处具有特征峰。
进一步的，以甘氨酸定标(-347.0ppm)，所述右旋兰索拉唑-异烟碱共晶的15N固体核磁共振谱图中在-59.8±0.1、-91.2±0.1、-132.5±0.1、-230.1±0.1、-276.9±0.1ppm处具有特征峰。
进一步的，所述右旋兰索拉唑-异烟碱共晶的制备方法为溶剂结晶法，其中采用的溶剂为乙腈或含乙腈的混合溶剂。
在本发明的一些实施例中提供了一种制备所述右旋兰索拉唑-异烟碱共晶的方法，其包括：以右旋兰索拉唑和异烟碱为原料，采用溶剂结晶法制得所述右旋兰索拉唑-异烟碱共晶。
进一步的，所述溶剂结晶法中采用的有机溶剂选自乙腈或乙腈与甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的任意一种或两种以上按任意比例混合形成的组合物。优选的，所述有机溶剂选用乙腈。
进一步的，所述溶剂结晶法是在0～60℃的温度条件下进行，尤其优选在室温下进行。
在一些较为具体的实施案例中，所述的制备方法包括：
将右旋兰索拉唑和异烟碱分别溶解于有机溶剂中制成第一饱和溶液和第二饱和溶液；
将所述第一饱和溶液和第二饱和溶液分别过滤后混合，并静置挥发得到沉淀；
将所述沉淀过滤，干燥，得到所述右旋兰索拉唑-异烟碱共晶，其为白色颗粒或块状固体。
在本发明的一些实施例中提供了所述右旋兰索拉唑-异烟碱共晶的用途，特别是在制备药物中的用途。
例如，在本发明的一些实施例中提供了一种组合物，其包含所述的右旋兰索拉唑-异烟碱共晶以及药学上可接受的载体。
其中，所述“药学上可接受的载体”包括任意的和所有的溶剂、分散介质、涂层、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐类、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂等、及其组合，正如本领域技术人员所知的(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing公司，1990，第1289～1329页)。除了任何常规载体与活性成分不相容外，可设想其在治疗性组合物或药物组合物中的用途。
根据本发明的一些药物组合物产品包含所述的右旋兰索拉唑-异烟碱共晶以及一种或多种药学上可接受的载体材料(载体、赋形剂)。这些组合产品或构成该组合产品的组合伴侣可以被配制成用于特定的给药途径，例如口服给药、胃肠外给药、和直肠给药等。另外，本发明的组合产品可以采用固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉剂或栓剂)来制备，或者采用液体形式(包括但不限于溶液、悬浮液或乳剂)来制备。该组合产品和/或它们的组合伴侣可以经历常规的制药生产操作(例如灭菌)，并且/或者可以含有常规的惰性稀释剂、润滑剂、或缓冲剂、以及辅助剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等)。
与现有技术相比，本发明的优点包括：
(1)提供的右旋兰索拉唑-异烟碱共晶在40℃、75％的湿度下加速老化1个月未见晶型变化，因此晶型稳定性优异，且其相对于原料(右旋兰索拉唑)在超纯水中有更大的最大表观溶解度，有利于提高该药物的生物利用度；
(2)提供的右旋兰索拉唑-异烟碱共晶制备方法简单，条件温和，重复性高，可便捷稳定的获取产物，且经粉末X射线衍射(XRD)和差示扫描量热法分析(DSC)等测试表明，所获产物晶型纯度高，无明显原料杂质和残留溶剂。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是实施例1所获右旋兰索拉唑-异烟碱共晶的粉末X射线衍射图；
图2是实施例1所获右旋兰索拉唑-异烟碱共晶的差示扫描量热法分析(DSC)图；
图3是实施例1所获右旋兰索拉唑-异烟碱共晶的红外光谱(IR)图；
图4是实施例1所获右旋兰索拉唑-异烟碱共晶的15N固体核磁共振图谱；
图5是实施例1所获右旋兰索拉唑-异烟碱共晶的溶出度曲线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合附图对本发明的具体实施方式进行详细说明。这些优选实施方式的示例在附图中进行了例示。附图中所示和根据附图描述的本发明的实施方式仅仅是示例性的，并且本发明并不限于这些实施方式。
在此，还需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在附图中仅仅示出了与根据本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其他细节。又及，如下实施例中，除非另有说明，所示的原料、试剂均可通过市售购买的方式获得。
实施例1将右旋兰索拉唑144mg和异烟碱约50mg(摩尔比1:1)分别溶解在2～3mL乙腈溶剂里，加热到40℃，使用滤孔孔径约0.22μm的有机尼龙头过滤后混合两种溶液，室温静置挥发24h之后过滤，常温下真空干燥24h，得到白色块状固体134mg,产率约为69％。
实施例2将右旋兰索拉唑295mg和异烟碱约50mg(摩尔比为2:1)分别溶解在2～3mL乙腈溶剂里，加热到40℃，使用滤孔孔径约0.22μm的有机尼龙头过滤后混合两种溶液，室温静置挥发24h之后过滤，常温下真空干燥24h，得到白色块状固体180mg,产率约为52％。
实施例3将右旋兰索拉唑142mg和异烟碱约98mg(摩尔比为1:2)分别溶解在2～3mL乙腈溶剂里，加热到40℃，使用滤孔孔径约0.22μm的有机尼龙头过滤后混合两种溶液，室温静置挥发24h之后过滤，常温下真空干燥24h，得到白色块状固体159mg,产率约为66％。
实施例4本实施例对实施例1所获得的右旋兰索拉唑-异烟碱共晶进行了测定和表征，具体如下。
采用Bruker D8 Advance衍射仪测定实施例1中获得的右旋兰索拉唑-异烟碱的粉末衍射图，测定条件如下：Cu Kα，40kV，40mV为光源，步长0.0128°，扫描范围3～40°，室温。其X射线粉末衍射在衍射角度2θ(误差±0.1度)在5.4、10.8、12.9、15.0、16.2、18.5、19.2、20.0、22.1、22.7、24.4、25.9、26.3、27.1、27.5、31.5、32.6度处具有特征峰，如图1。
采用TA Q2000差示扫描量热仪测定实施例1中获得的右旋兰索拉唑-异烟碱共晶，测定条件如下：大约3mg的样品用铝盘封装，加热温度范围25～200℃，升温速率10.0℃/min，吹扫气为50mL/min的氮气，温度校准使用NIST铟金属进行。该共晶的差示扫描热分析图(DSC)如图2所示，可知该共晶熔点为168.3℃。
采用Thermo-Nicolet 6700红外光谱仪测定实施例1中获得的右旋兰索拉唑-异烟碱共晶，测定条件如下：检测波长范围400～4000cm-1，扫描分辨率为4cm-1。其红外光谱图(IR)如图3所示，其IR(KBr，cm-1)数据为：3330、3164、3075、2975、2795、1691、1627、1586、1553、1436、1415、1298、1263、1246、1223、1174、1163、1115、1047、966、851、803、742、658、630。
采用Bruker AVANCE III-500核磁共振波谱仪测定实施例1中获得的右旋兰索拉唑-异烟碱共晶，测定条件如下：4mm双共振固体探头，磁场强度11.7T，魔角旋转速度为8kHz，L-甘氨酸定标(-347.0ppm)。其15N固体核磁共振谱(误差±0.1ppm)在-59.8、-91.2、-132.5、-230.1、-276.9ppm处具有特征峰，如图4所示。
如图5所示系右旋兰索拉唑和右旋兰索拉唑-异烟碱共晶在超纯水中的溶出曲线，它们的最大表观溶解度为分别为0.15和0.41mg/mL。
最后，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
应当理解，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种右旋兰索拉唑-异烟碱共晶，其化学式如下式所示：
2.根据权利要求1所述的右旋兰索拉唑-异烟碱共晶，其特征在于：所述右旋兰索拉唑-异烟碱共晶的X射线粉末衍射图谱中，在衍射角度2θ为5.4±0.1、10.8±0.1、12.9±0.1、15.0±0.1、16.2±0.1、18.5±0.1、19.2±0.1、20.0±0.1、22.1±0.1、22.7±0.1、24.4±0.1、25.9±0.1、26.3±0.1、27.1±0.1、27.5±0.1、31.5±0.1、32.6±0.1度处具有特征峰。
3.根据权利要求1所述的右旋兰索拉唑-异烟碱共晶，其特征在于：以甘氨酸定标(-347.0ppm)，所述右旋兰索拉唑-异烟碱共晶的15N固体核磁共振谱图中在-59.8±0.1、-91.2±0.1、-132.5±0.1、-230.1±0.1、-276.9±0.1ppm处具有特征峰。
4.根据权利要求1-3中任一项所述右旋兰索拉唑-异烟碱共晶，其特征在于所述右旋兰索拉唑-异烟碱共晶的制备方法为溶剂结晶法，其中采用的溶剂为乙腈或含乙腈的混合溶剂。
5.一种组合物，其特征在于包含权利要求1-3中任一项所述的右旋兰索拉唑-异烟碱共晶以及药学上可接受的载体。
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