CN105061427A - 一种治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物。本发明的他达拉非化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，本发明提供的他达拉非化合物具有明显改善的水溶性，杂质含量低，稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及一种治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物。
背景技术
他达拉非目前作为Cialis销售。Cialis是EliLilly研制的，用于治疗阳萎。在该性能方面，据报导，他达拉非通过抑制环鸟苷酸(cGMP)-特定的磷酸二酯酶5型(PDE5)起作用。PDE5的抑制大概通过提高cGMP的量导致平滑肌松弛和增加血流而减轻阳萎。
同质多晶现象，即，出现不同的晶形，是一些分子和分子配合物的特性。单一分子，如他达拉非，可能产生许多晶形，它们具有不同的晶体结构和物理性能，如熔点、X射线衍射图、红外吸收指纹和固态NMR光谱。一种晶形可能产生不同于另外晶形的热活动方式。热活动方式可以通过例如毛细管熔点法、热重分析(“TGA”)和差示扫描量热法(“DSC”)的技术在实验室内测量，这些方法已经用于区别多晶的形式。
不同的晶形物理性能的差异源于在块状固体中相邻的分子或配合物的取向和分子间相互作用。相应地，与其它相同化合物或配合物的晶形的相比，多晶形物是共用相同分子式而具有不同的有益物理性能的独特固体。
药物化合物的一个最重要的物理性能是其在水溶液中的溶解度，特别是其在患者胃液中的溶解度。例如，当通过胃肠道的吸收缓慢时，往往希望对在患者的胃或肠内条件不稳定的药物缓慢溶解，从而不在有害的环境内蓄积。相同药物化合物的不同晶形或多晶形物可能并且据报道称具有不同的水溶解度。
他达拉非被认为是基本上不溶于水且仅微溶于某些有机溶剂例如甲醇、乙醇和丙酮的固体。美国专利No.6,841,167报道他达拉非在25℃具有约2μg/ml水的水溶解度。
他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，会产生多种不良放应，不合理用药可造成视力损伤或丧失。针对他达拉非的药物制剂在提高药物的生物利用度，降低不良反应的发生的研究，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性性功能障碍尤为重要。
现有技术应用不同的方法来克服他达拉非明显不良的水溶解性。公开的国际专利申请WO01/08686似乎公开了与稀释剂、滑润剂、亲水性结合剂和崩解剂混合的以″游离药物″型含有他达拉非的药物制剂。
应用来改善溶解性的另一技术包括使用他达拉非的″共沉淀物″制备制剂，其中他达拉非和载体在非水性水易混合溶剂和(任选)水中的″紧密结合物″，是使用其中载体是基本上不溶解的水性″共沉淀介质″从″紧密结合物″中共同沉淀出来的。参见美国专利No.5,985,326，其中一些清楚的信息还是不存在的。
本发明人从他达拉非固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了一种他达拉非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体具有明显改善的水溶性，杂质含量低，稳定性好。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提出了一种他达拉非化合物。
本发明的第二发明目的在于提出了他达拉非化合物的制备方法。
为了实现本发明的第一目的，本发明采用的技术方案为：
一种治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物，所述的他达拉非化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
药物多晶型现象是现在药物研究中普遍存在的问题。药物的多晶型现象会影响其理化性质，进而可能影响到药物的临床疗效。现有技术中的他达拉非水溶性差，导致生物利用度低。本发明人通过大量的试验得到了一种明显改善水溶性，杂质含量低，稳定性好的他达拉非化合物。
为了实现本发明的第二目的，本发明采用的技术方案为：
一种他达拉非化合物的制备方法，该方法包括如下步骤：
（1）将他达拉非粗品进行研磨，过筛，然后加入到二甲亚砜和乙醇的混合溶液中，搅拌15-25分钟；
（2）搅拌加入二甲亚砜，同时升温；
（3）溶液加完后，静置2-3小时，搅拌的条件下滴加0℃-5℃的去离子水，1h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温，继续搅拌1-2h，静置3-5h析出晶体，过滤，真空干燥获得他达拉非晶体。
作为优选，步骤（1）中所述过筛为过80-100目筛。
作为优选，步骤（1）中所述二甲亚砜和乙醇的混合溶液的体积为他达拉非重量的8-10倍。
作为优选，步骤（1）中所述二甲亚砜和乙醇的体积比为4.5:1。
作为优选，步骤（1）中所述搅拌速度为100-120转/分钟，步骤（2）中所述搅拌速度为80-90转/分钟，步骤（3）中所述搅拌速度为150-170转/分钟，步骤（4）中所述搅拌速度为20-30转/分钟。
作为优选，步骤（2）中所述二甲亚砜的体积为他达拉非重量的8-12倍。
作为优选，步骤（2）中所述升温至30-35℃。
作为优选，步骤（3）中所述去离子水的体积为他达拉非重量的7-9倍。
作为优选，步骤（4）中所述降温至-10℃-5℃。
本发明人在对其进行了大量的研究后，得到了上述制备方法，制备出了一种不同于现有技术的他达拉非晶体化合物，经过试验惊喜地发现，该化合物晶体具有明显改善的水溶性，杂质含量低，稳定性好。
附图说明
图1为实施例1制备的他达拉非化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
本发明的具体实施方式仅限于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构成限制。
实施例1：他达拉非化合物的制备
（1）将他达拉非粗品进行研磨，过80目筛，然后加入到体积为他达拉非重量的8倍的二甲亚砜和乙醇的混合溶液中，二甲亚砜和乙醇的体积比为4.5:1，100转/分钟搅拌15分钟；
（2）80转/分钟搅拌下加入体积为他达拉非重量的8倍的二甲亚砜，同时升温至30℃；
（3）溶液加完后，静置2小时，150转/分钟搅拌的条件下滴加0℃的去离子水，去离子水的体积为他达拉非重量的7倍，1h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-10℃，在20转/分钟的搅拌速率下继续搅拌1h，静置3h析出晶体，过滤，真空干燥获得他达拉非晶体。
对所制备的他达拉非化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。
实施例2：他达拉非化合物的制备
（1）将他达拉非粗品进行研磨，过90目筛，然后加入到体积为他达拉非重量的9倍的二甲亚砜和乙醇的混合溶液中，二甲亚砜和乙醇的体积比为4.5:1，110转/分钟搅拌20分钟；
（2）85转/分钟搅拌下加入体积为他达拉非重量的10倍的二甲亚砜，同时升温至32.5℃；
（3）溶液加完后，静置2.5小时，160转/分钟搅拌的条件下滴加2.5℃的去离子水，去离子水的体积为他达拉非重量的8倍，1h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至-2.5℃，在25转/分钟的搅拌速率下继续搅拌1.5h，静置4h析出晶体，过滤，真空干燥获得他达拉非晶体。
对所制备的他达拉非化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
实施例3：他达拉非化合物的制备
（1）将他达拉非粗品进行研磨，过100目筛，然后加入到体积为他达拉非重量的10倍的二甲亚砜和乙醇的混合溶液中，二甲亚砜和乙醇的体积比为4.5:1，120转/分钟搅拌25分钟；
（2）90转/分钟搅拌下加入体积为他达拉非重量的12倍的二甲亚砜，同时升温至35℃；
（3）溶液加完后，静置3小时，170转/分钟搅拌的条件下滴加5℃的去离子水，去离子水的体积为他达拉非重量的9倍，1h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温至5℃，在30转/分钟的搅拌速率下继续搅拌2h，静置5h析出晶体，过滤，真空干燥获得他达拉非晶体。
对所制备的他达拉非化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图与实施例1相似。
试验例1：水溶性试验
本实验例对实施例1-3的他达拉非化合物晶体的溶解性性能进行试验分析。具体实验方法为：在带有恒温夹套的小容量瓶中加入适量的蒸馏水，在25℃下加入他达拉非至不再溶解为止，启动电磁搅拌器，恒温下持续搅拌，在实验过程中体系始终处于两相共存的状态，70分钟后体系的液相中他达拉非浓度即为该温度下的溶解度。在2小时后进行取样分析，取相邻两次结果相近的平均值作为实验测定值，取样前，为了使固液充分分离，停止搅拌后，未溶的他达拉非沉淀到小容量瓶的底部，用注射器抽取少量上部清液，用0.45微米的滤纸过滤，从滤液中取样品，通过HPLC测出他达拉非的含量，具体见表1。
表1室温下本发明实施例1-3的他达拉非晶体化合物在水中的溶解性
从上表分析，本发明提供的他达拉非晶体化合物的水溶性是市售产品2倍多。
试验例2：影响因素试验
将实施例1制得的他达拉非晶体化合物均匀分摊至培养皿中，厚度约为4mm，分别置于光照强度为4500±500Lx的光橱中、高温试验60℃、高湿试验RH92.5%条件下分别于0、5和10天取样检测有关物质和含量的变化情况，并与0天的结果进行对照，结果见表2。
表2影响因素试验结果
本品除在4500lx光照10天，有关物质略有增加，在RH92.5%、温度25℃高湿条件下放置10天，其他各项质量指标与0天数据比较，未见明显变化。对实施例2-3的产品进行同样的影响因素试验，结果与其相吻合。
Claims (10)
1.一种治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物，其特征在于：所述的他达拉非化合物为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
2.一种制备权利要求1所述的治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将他达拉非粗品进行研磨，过筛，然后加入到二甲亚砜和乙醇的混合溶液中，搅拌15-25分钟；
（2）搅拌加入二甲亚砜，同时升温；
（3）溶液加完后，静置2-3小时，搅拌的条件下滴加0℃-5℃的去离子水，1h内匀速滴加完毕；
（4）滴加完成后降温，继续搅拌1-2h，静置3-5h析出晶体，过滤，真空干燥获得他达拉非晶体。
3.根据权利要求2所述的治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述过筛为过80-100目筛。
4.根据权利要求2所述的治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述二甲亚砜和乙醇的混合溶液的体积为他达拉非重量的8-10倍。
5.根据权利要求2所述的治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述二甲亚砜和乙醇的体积比为4.5:1。
6.根据权利要求2所述的治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中所述搅拌速度为100-120转/分钟，步骤（2）中所述搅拌速度为80-90转/分钟，步骤（3）中所述搅拌速度为150-170转/分钟，步骤（4）中所述搅拌速度为20-30转/分钟。
7.根据权利要求2所述的治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述二甲亚砜的体积为他达拉非重量的8-12倍。
8.根据权利要求2所述的治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中所述升温至30-35℃。
9.根据权利要求2所述的治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述去离子水的体积为他达拉非重量的7-9倍。
10.根据权利要求2所述的治疗男性勃起功能障碍的药物他达拉非化合物的制备方法，其特征在于：步骤（4）中所述降温至-10℃-5℃。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20151118 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |