CN107698496A - 一种邻苯二甲酸与依托考昔形成盐的晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明制备的依托考昔与邻苯二甲酸形成的盐，经热失重（TGA）、核磁共振氢谱（H‑NMR）、X‑射线粉末衍射（P‑XRD）、紫外（UV）、X‑射线单晶衍射（S‑XRD）以及差示扫描量热（DSC）等分析方法检测为依托考昔与邻苯二甲酸形成的摩尔比例为1：1的盐。与依托考昔的其他固体形态相比，邻苯二甲酸与依托考昔的共晶在溶解度，生物活性，物理稳定性方面有潜在的提高，还可以改善药物的吸湿性、化学稳定性等。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物化合物共晶的制备，具本涉及依托考昔与邻苯二甲酸形成的盐的晶型及制备方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
依托考昔（Etoricoxib），商品名为安康信（Arcoxia），化学名称：5−氯−6'−甲基−3−[4−(甲磺酰基)苯基]−2，3'−联吡啶，是Merck公司研发的一种高选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制药。依托考昔具有独特的化学结构即甲磺酰基，这个基团的引入不仅增加了药物对COX-2的选择性，而且，不会产生和磺胺类药物的交叉过敏反应。依托考昔于2002年首先在英国获批上市，随后上市的国家和地区包括欧盟、亚太、澳大利亚和拉丁美洲等，截至2013年底，已在全球97个国家获批上市，广泛应用于骨关节炎( osteoarthritis，OA) 、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、慢性下腰背疼痛、急性痛风性关节炎、原发性痛经和术后疼痛等多个疾病的治疗。依托考昔在我国台湾和香港地区也均已上市，2008年在中国大陆上市，批准的适应证是急性痛风性关节炎和OA，2014 年下半年获批原发性痛经适应证。
药物共晶，指的是活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中，API 和 CCF 的纯态在室温下均为固体，晶型药物在制备过程中，为改善 API 的活性，常见方法就是化合物成盐或形成络合物。目前，仅有 10 种可用于成盐的酸性配位分子使用率超过 1 %，可用于成盐的碱性配位分子的使用率则更低。而形成药物共晶中的CCF 可以包括生理上可接受的酸碱盐和非离子化分子，如食品添加剂，防腐剂，药用辅料，维生素，矿物质、氨基酸以及其他活性分子，甚至是其他的 API 等，他们可与API以氢键、∏-∏堆积、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。从化学角度讲，API 分子本身并未发生变化，因此还保持原有的药效，而共晶药物的溶解度，生物利用度，稳定性等方面却会有极大的改善，尤其对于一些口服药物制剂的发展有非常积极的作用。因此药物共晶作为一种新型的药物固体型态有着比传统药物更多的优势。
本发明通过研究依托考昔的成盐方法，制备一种新的依托考昔盐晶，即得到一种依托考昔与邻苯二甲酸盐晶，保持原有的药效，而对其溶解度，生物利用度，稳定性等方面却有极大的改善。
发明内容
本发明的目的在于提供一种依托考昔与邻苯二甲酸形成的盐晶，并提供其制备方法。制备方法经过筛选，具有一定的特殊性。其结构如下式所示：
本发明所制备的依托考昔与邻苯二甲酸形成的盐的晶型，其特征在于：该药物共晶是以依托考昔作为药物活性成分，以邻苯二甲酸为反应物，在混合溶剂中形成盐，其空间群为单斜晶系，依托考昔与邻苯二甲酸分子按照1:1的比例成盐，通过成盐时形成的氢键结合在一起构成依托考昔与邻苯二甲酸的基本单元，其晶体学特征在于：晶系属于单斜晶系，a=8.4340，b=12.172，c=12.816，α=89.98，β=77.41，γ=72.52；；XRD特征峰值出现在14.58、16.00、16.60、21.66、23.88、25.54。
本发明所制备的依托考昔与邻苯二甲酸形成的盐晶，其特征在于：核磁共振氢谱的位移如下：
1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz,1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 5.7,3.3 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.7, 3.3 Hz, 2H),7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.51 (s,3H).
本发明所制备的依托考昔与邻苯二甲酸形成的盐晶，其特征在于：根据TG/DSC显示熔点为179℃-188℃，在397℃-399℃开始进行分解；
本发明所制备的依托考昔与邻苯二甲酸形成的盐晶，其特征在于：在204.4nm及234.8nm处有最大紫外吸收峰。
本发明所制备的依托考昔与邻苯二甲酸形成的盐晶除了在溶解度，生物活性，物理稳定性方面有潜在的提高以外，它还可以提高许多重要参数，包括吸湿性，化学稳定性等。
附图说明：图1为盐晶的核磁共振氢谱；
图2为盐晶的TG/DSC谱图；
图3为盐晶的粉末衍射图谱；
图4为盐晶单晶结构示意图；
图5为紫外吸收图谱。
以下通过实施例形式再对本发明的内容做进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明内。
实施例1
室温下，精密称取依托考昔原料药（359mg，1mmol）加入到50ml烧杯中，加入邻苯二甲酸（166mg，1mmol），在超声的状态下滴加无水甲醇至刚好完全溶解之后，继续超声5min，滤纸过滤。
将滤液转移至50ml烧杯中，将50ml烧杯放置于装有纯化水的大烧杯中，室温条件下，真空挥发析晶（真空度-0.05MP）。大约72-96h之后即有大量透明块状晶体析出，过滤，冷的甲醇洗涤滤饼，即得所需盐晶。
实施例2
室温下，精密称取依托考昔原料药（359mg，1mmol）加入到50ml烧杯中，加入邻苯二甲酸（166mg，1mmol），在超声的状态下滴加无水甲醇至刚好完全溶解之后，继续超声5min，滤纸过滤。
将滤液转移至50ml烧杯中，将50ml烧杯放置于装有纯化水的大烧杯中，60℃条件下，真空挥发析晶（真空度-0.08MP）。大约48-72h之后即有大量透明块状晶体析出，过滤，冷的甲醇洗涤滤饼，即得所需盐晶。
实施例3：高温试验
温度分别选择40℃、60℃两个温度水平。将样品在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。若样品无明显变化则不进行40℃条件下的试验；若样品有明显变化(如含量下降5%，鉴别不明显外观色泽变化大等)，则须在40℃条件下同法进行试验。
实施例4：高湿试验
选择相对湿度为75%±5%、90%±5%两个湿度水平（T=25℃）。将样品置于相对湿度90%±5%条件下（装KNO3饱和溶液的干燥器中，用封口胶密封）放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，同时准确称量试验前后样品的重量，若样品无明显变化，则不进行75%±5% 条件下的试验；若样品有明显变化（如含量下降5%，鉴别不明显，外观色泽变化大、吸湿重5%以上等），则须在相对湿度75%±5%条件下（装有NaCl饱和溶液的干燥器中，用凡士林密封）同法进行试验。
实施例5：照射试验
将样品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500 lx±500 lx的条件下放置10天，于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意样品的外观变化。
一般条件的稳定性试验：
HPLC检测结果如下所示：
从以上数据可知，依托考昔邻苯二甲酸盐晶相较于依托考昔原料药具有更好的稳定性。
Claims (4)
1. 一种依托考昔与邻苯二甲酸形成的盐的晶型，其特征在于：该药物共晶是以依托考昔作为药物活性成分，以邻苯二甲酸为反应物，在混合溶剂中形成盐，其空间群为单斜晶系，依托考昔与邻苯二甲酸分子按照1:1的比例成盐，通过成盐时形成的氢键结合在一起构成依托考昔与邻苯二甲酸的基本单元，其晶体学特征在于：晶系属于单斜晶系，a= 8.4340，b=12.172，c=12.816，α=89.98，β=77.41，γ=72.52；XRD特征峰值出现在14.58、16.00、16.60、21.66、23.88、25.54。
2.根据权利要求1所述的依托考昔与邻苯二甲酸形成的盐，其制备方法如下：
1）称取1.0-1.1mmol的依托考昔置于50ml烧杯中，再加入1.3-1.4mmol的邻苯二甲酸，在超声的状态下，滴加无水甲醇至刚好溶清，继续超声5min，使API与邻苯二甲酸进行充分的反应；
2）将烧杯置于装有纯化水的大烧杯中，室温条件下，真空挥发析晶（真空度-0.05MP），大约72-96h之后即有大量透明块状晶体析出，过滤，冷的甲醇洗涤滤饼，即得所需共晶。
3. 根据权利要求1所述的依托考昔与邻苯二甲酸形成的盐，其特征在于核磁共振氢谱的位移如下：1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.31 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.76 (dd, J= 5.7, 3.3 Hz, 2H), 7.72 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 5.7, 3.3Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H),2.51 (s, 3H)。
4.根据权利要求1所述的依托考昔与邻苯二甲酸形成的盐晶，其特征在于：根据TG/DSC显示熔点为179℃-188℃，在397℃-399℃开始进行分解。
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