CN109160932A - 一种11/2水胞磷胆碱钠化合物及其药物组合物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种11/2水胞磷胆碱钠化合物及其制法，其中，每摩尔胞磷胆碱钠含11/2摩尔水。将胞磷胆碱钠粗品溶于纯化水中，搅拌溶解。加入活性炭，脱炭；用酸调pH，搅匀；缓慢滴加乙醇，滴毕，加入晶种，控温，静置析晶，过滤，用乙醇洗涤过滤物，真空干燥，得胞磷胆碱钠化合物。本发明的11/2水胞磷胆碱钠化合物引湿性低，杂质含量低，稳定性好，具有更广泛地应用前景。同时，本发明还公开了一种11/2水胞磷胆碱钠化合物的药物组合物制剂。本发明所述的11/2水胞磷胆碱钠药物组合物制剂较以往制剂具有更好的稳定性。

Description

一种11/2水胞磷胆碱钠化合物及其药物组合物制剂
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域，涉及一种11/2水胞磷胆碱钠化合物及其药物组合物制剂。
背景技术
胞磷胆碱钠(Citicoline Sodium)为胞嘧啶核苷二磷酸胆碱的简称，是磷脂类磷脂酰胆碱的前体物质，为卵磷脂合成的必要辅酶。其分子式为C14H25N4NaO11P2，分子量为510.31，CAS号为33818-15-4。临床上主要用于头部外伤及脑术后伴有意识障碍、脑梗塞急性意识障碍、促进脑卒中偏瘫患者上肢功能恢复及急性胰腺炎等病症，对急性中风、外科手术后引起的神经损伤、意识障碍，对帕金森综合症、痴呆症、青光眼等有明显的临床治疗效果。
1961年日本武田制药公司开发生产出胞磷胆碱钠，并于1988年在我国注册。胞磷胆碱钠原料药已被中国药典2015版二部收载，目前国内已有多家药厂生产上市。临床上使用以胞磷胆碱钠注射剂为主，口服制剂有胞磷胆碱钠片和胞磷胆碱钠胶囊。
目前制备胞磷胆碱钠的方法有化学合成法、使用酵母等微生物菌体的酶法、利用基因重组微生物进行转化的酶法等。CN104031105A公开了一种胞磷胆碱钠的制备方法，向氯化磷酸胆碱钙盐水溶液中加入草酸，除去沉淀和水之后，在固体光气作用下，与胞苷酸反应，然后通过重结晶方法纯化胞磷胆碱钠。CN101538300A公开了一种胞磷胆碱钠的盐析-溶析结晶方法，包括在一定pH和浓度的胞磷胆碱水溶液中加入无机钠盐和一定体积的溶析剂，然后在10～40℃下搅拌，加入乙醇后沉淀，得到胞磷胆碱钠晶体。专利CN1944661A公布了一种胞磷胆碱钠的制备方法，以5’-胞苷酸和磷酸胆碱作为反应物、以酵母作为生物催化剂生物合成胞磷胆碱钠。目前国内采用上述方法制备的胞磷胆碱钠同国外同类产品相比存在引湿性高、杂质偏高、稳定性较差等质量方面的差距，而这些差距主要是由于制备工艺落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。因此，对胞磷胆碱钠制备工艺进行改进并寻找各方面性能更好的胞磷胆碱钠化合物形式显得尤为重要。
本发明利用溶析结晶法并将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到胞磷胆碱钠的制备过程中。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种较同类产品引湿性低，杂质含量低，稳定性好的胞磷胆碱钠化合物。该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。通过对该化合物及其药物组合物的稳定性研究发现，该化合物及其药物组合物的稳定性好于其他产品。
发明内容
本发明公开了胞磷胆碱钠的一种新的溶剂化物，更具体的为11/2水胞磷胆碱钠化合物，即每摩尔胞磷胆碱钠化合物含11/2摩尔水，分子式为C14H25N4NaO11P2·11/2H2O，分子量为537.31，结构式如下：
本发明所述的11/2水胞磷胆碱钠化合物，制备包括以下步骤：
向反应器中加入纯化水，称取胞磷胆碱钠粗品加入反应器中，室温下搅拌至溶解。向其中加入活性炭，搅拌，过滤。用酸调pH，搅匀。控温，向上述溶液中缓慢滴加乙醇。待乙醇滴加完毕，加入晶种，控温，静置析晶，过滤，用乙醇洗涤过滤物，真空干燥，得11/2水胞磷胆碱钠化合物。
上述制备方法中，所述各步反应搅拌速度为250～300r/min。
上述制备方法中，所述酸调节滤液pH值范围为1.5～2.0。
上述制备方法中，所述乙醇和反应溶液的体积比为1：(3～4)。
上述制备方法中，所述滴加乙醇的时间为1～1.5h。
上述制备方法中，所述晶种质量为溶液中理论胞磷胆碱钠质量的0.45～0.55％。
上述制备方法中，所述静置析晶温度为0～15℃，时间为0.5～3h。
上述制备方法中，所述真空干燥温度为50～70℃，时间为2～3h。
本发明所述的11/2水胞磷胆碱钠化合物，其红外光谱在波数为3414.8±2cm-1，3204.3±2cm-1，1654.2±2cm-1，1612.0±2cm-1，1487.3±2cm-1，1380.0±2cm-1，1234.2±2cm-1，1135.3±2cm-1，1072.2±2cm-1，1014.3±2cm-1，833.2±2cm-1，781.7±2cm-1处有特征吸收峰，如附图1所示。红外光谱测试条件为：安捷伦Cary 630，溴化钾压片。
本发明所述的11/2水胞磷胆碱钠化合物，其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为6.05±0.2°，6.55±0.2°，9.68±0.2°，14.59±0.2°，15.77±0.2°，17.55±0.2°，19.38±0.2°，24.30±0.2°，26.58±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为90.20，100，26.61，18.30，13.00，16.03，30.40，28.02，17.67。如附图2所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。
本发明所述的11/2水胞磷胆碱钠化合物，其DSC分析结果显示，在约256.2℃有吸热峰，在约273.6℃有放热峰。如附图3所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。
卡尔费休法是各种测定物质中含有水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的基本方法，尤其是对有机化合物，结果准确可靠。本发明公开的胞磷胆碱钠化合物用卡尔费休法测定水分含量在4.95％～5.10％之间，理论水分含量为5.03％，可初步确定本发明胞磷胆碱钠化合物含有11/2个水。
本发明所述的11/2水胞磷胆碱钠化合物，其TG分析结果显示，根据TG线的失重百分率计算结果可知，失重约5.01％，胞磷胆碱钠化合物分子中水的理论百分含量是5.03％，参照费休氏法测得胞磷胆碱钠化合物水分含量为4.95％～5.10％，而实验测得TG失重为5.01％，与理论水含量基本相符。因此可推断胞磷胆碱钠化合物TG失重是脱除水所致，且每摩尔胞磷胆碱钠化合物含11/2摩尔水。如附图4所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA 449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10k/min，温度测试范围为25～400℃。样品分解温度约为272.2℃。
加速稳定性试验表明本发明11/2水胞磷胆碱钠化合物性质稳定，与其他胞磷胆碱钠化合物相比更不易吸湿。因此本发明提供的11/2水胞磷胆碱钠化合物在稳定性、抗湿性方面优于其他胞磷胆碱钠化合物，具有更广泛的应用前景。
本发明的进一步的目的，提供了一种含11/2水胞磷胆碱钠化合物的药物组合物制剂。优选地，所述药物组合物制剂包含11/2水胞磷胆碱钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。
附图说明
图1 11/2水胞磷胆碱钠化合物的傅里叶红外光谱图；
图2 11/2水胞磷胆碱钠化合物的X射线衍射图谱；
图3 11/2水胞磷胆碱钠化合物的DSC分析图；
图4 11/2水胞磷胆碱钠化合物的TG分析。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1 11/2水胞磷胆碱钠化合物的制备
制备过程：向反应器中加入纯化水200mL，称取胞磷胆碱钠粗品100.2g加入反应器中，室温下搅拌至溶解。向其中加入活性炭0.3g，搅拌吸附30min，过滤脱炭，用1mol/L盐酸调pH至1.5，搅匀，控温在15～20℃，向上述溶液中缓慢滴加乙醇100mL，待乙醇滴加完毕，加入晶种0.5g，控温5～8℃，静置析晶1.5h，过滤；用乙醇80mL×2洗涤过滤物，60℃真空干燥2.5h，得11/2水胞磷胆碱钠化合物99.6g。
红外光谱在波数为3414.8cm-1，3204.3cm-1，1654.2cm-1，1612.0cm-1，1487.3cm-1，1380.0cm-1，1234.2cm-1，1135.3cm-1，1072.2cm-1，1014.3cm-1，833.2cm-1，781.7cm-1处有特征吸收峰。
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为6.05°，6.55°，9.68°，14.59°，15.77°，17.55°，19.38°，24.30°，26.58°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为90.20，100，26.61，18.30，13.00，16.03，30.40，28.02，17.67。
元素分析理论值为：C：31.28％，H：5.21％，Na：4.28％，N：10.43％，O：37.24％，P：11.55％；实测值为：C：31.31％，H：5.19％，Na：4.27％，N：10.44％，O：37.26％，P：11.53％。
HPLC法检测纯度为99.92％；卡尔费休法测定水分为5.04％，热重分析失重为5.01％，这样与含有的11/2个水的结果(理论值5.03％)基本一致。
取上述制备的胞磷胆碱钠化合物，制备成规格为0.25g的冻干制剂。经卡尔费休法测定其含水量为5.06％，与冻干前基本一致，水并未失去，推断其所含水应为11/2个结晶水。
实施例2 11/2水胞磷胆碱钠化合物的制备
制备过程：向反应器中加入纯化水250mL，称取胞磷胆碱钠粗品100.3g加入反应器中，室温下搅拌至溶解。向其中加入活性炭0.3g，搅拌吸附30min，过滤脱炭，用1mol/L盐酸调pH至2.0，搅匀，控温在20～25℃，向上述溶液中缓慢滴加乙醇100mL，待乙醇滴加完毕，加入晶种0.6g，控温8～10℃，静置析晶1h，过滤；用乙醇80mL×2洗涤过滤物，70℃真空干燥2h，得11/2水胞磷胆碱钠化合物99.5g。
红外光谱在波数为3414.5cm-1，3204.1cm-1，1654.3cm-1，1612.2cm-1，1487.4cm-1，1380.3cm-1，1234.5cm-1，1135.4cm-1，1072.4cm-1，1014.6cm-1，833.3cm-1，781.9cm-1处有特征吸收峰。
粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为6.07°，6.53°，9.69°，14.55°，15.76°，17.53°，19.36°，24.35°，26.54°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为90.85，100，27.33，18.12，13.49，16.37，30.24，28.48，17.35。
元素分析理论值为：C：31.28％，H：5.21％，Na：4.28％，N：10.43％，O：37.24％，P：11.55％；实测值为：C：31.27％，H：5.22％，Na：4.29％，N：10.43％，O：37.23％，P：11.56％。
HPLC法检测纯度为99.91％；卡尔费休法测定水分为5.10％，热重分析失重为5.06％，这样与含有的11/2个水的结果(理论值5.03％)基本一致。
取上述制备的胞磷胆碱钠化合物，制备成规格为0.25g的冻干制剂。经卡尔费休法测定其含水量为5.08％，与冻干前基本一致，水并未失去，推断其所含水应为11/2个结晶水。
实施例3 11/2水胞磷胆碱钠药物组合物制剂的制备
取实施例2制备的胞磷胆碱钠化合物，采用此原料制备胞磷胆碱钠注射液，规格2ml：0.1g。
处方：
制备过程：
1、配液：
(1)向配液罐中加入总量80％的注射用水；
(2)搅拌状态下加入处方量的11/2水胞磷胆碱钠，搅拌使完全溶解；
(3)用0.2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.5；
(4)补加注射用水至全量；
(5)加入总体积0.05％(w/v)的活性炭，搅拌吸附15分钟；
(6)溶液粗滤脱炭：经0.45μm过滤器过滤；
2、中间体检测：检测配制溶液的pH值和胞磷胆碱钠的含量。
3、灌装
4、灭菌、灯检、入库。
对比例1胞磷胆碱钠一水合物的制备
根据专利文献CN1284880A中实施例的方法制备胞磷胆碱钠1水合物
取市售胞磷胆碱钠原料，直接暴露于40℃，60％RH的条件下5小时。
卡尔费休法检测胞磷胆碱钠中水的含量为3.43％，而胞磷胆碱钠1水合物理论水的含量为3.41％，基本一致，可以确定该胞磷胆碱钠化合物中含1摩尔水。
HPLC法检测纯度为99.51％；元素分析理论值为：C：31.83％，H：5.15％，Na：4.35％，N：10.61％，O：36.34％，P：11.73％；实测值为：C：31.82％，H：5.15％，Na：4.34％，N：10.63％，O：36.34％，P：11.72％。
对比例2胞磷胆碱钠二水合物的制备
根据专利文献CN1284880A中实施例的方法制备胞磷胆碱钠2水合物
取市售胞磷胆碱钠原料，直接暴露于40℃，75％RH的条件下8小时。
卡尔费休法检测胞磷胆碱钠中水的含量为6.63％，而胞磷胆碱钠2水合物理论水的含量为6.59％，基本一致，可以确定该胞磷胆碱钠化合物中含2摩尔水。
HPLC法检测纯度为99.47％；元素分析理论值为：C：30.78％，H：5.35％，Na：4.21％，N：10.26％，O：38.07％，P：11.34％；实测值为：C：30.75％，H：5.36％，Na：4.23％，N：10.24％，O：38.08％，P：11.35％。
对比例3胞磷胆碱钠药物组合物制剂的制备
取对比例1中的胞磷胆碱钠1水合物制备胞磷胆碱钠注射液，规格2ml：0.1g。
制备过程：
1、配液：
(1)向配液罐中加入总量80％的注射用水；
(2)搅拌状态下加入处方量的胞磷胆碱钠，搅拌使完全溶解；
(3)用0.2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.5；
(4)补加注射用水至全量；
(5)加入总体积0.05％(w/v)的活性炭，搅拌吸附15分钟；
(6)溶液粗滤脱炭：经0.45μm过滤器过滤；
2、中间体检测：检测配制溶液的pH值和胞磷胆碱钠的含量。
3、灌装
4、灭菌、灯检、入库。
对比例4胞磷胆碱钠药物组合物制剂的制备
取对比例2中的胞磷胆碱钠2水合物制备胞磷胆碱钠注射液，规格2ml：0.1g。
处方：
制备过程：
1、配液：
(1)向配液罐中加入总量80％的注射用水；
(2)搅拌状态下加入处方量的胞磷胆碱钠，搅拌使完全溶解；
(3)用0.2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至7.0～7.5；
(4)补加注射用水至全量；
(5)加入总体积0.05％(w/v)的活性炭，搅拌吸附15分钟；
(6)溶液粗滤脱炭：经0.45μm过滤器过滤；
2、中间体检测：检测配制溶液的pH值和胞磷胆碱钠的含量。
3、灌装
4、灭菌、灯检、入库。
试验例1引湿性考察
将本发明实施例1和对比例1、对比例2制备的胞磷胆碱钠化合物置于动态蒸汽吸附仪中40℃条件下，记录3h内的质量变化。
试验结果如下：
相对湿度RH/％ 实施例1重量变化率(％) 对比例1重量变化率(％) 对比例2重量变化率(％)
0 0 0 0
10 0 0 0
20 0.01 0.06 0
30 0.02 0.08 0.05
40 0.03 0.08 0.07
50 0.20 0.57 0.48
60 0.28 0.65 0.69
70 0.53 1.31 1.44
结论：本发明实施例1制备的11/2水胞磷胆碱钠化合物与对比例1的一水合物和对比例2制备的二水合物相比更不易吸湿。
试验例2纯度检测
本发明人对本发明实施例1和对比例1、对比例2所制备的胞磷胆碱钠化合物进行了纯度和有关物质检测。
检测结果见下表：
结果：本发明实施例1制备的11/2水胞磷胆碱钠化合物纯度高于对比例1、对比例2制备的胞磷胆碱钠化合物，有关物质低于对比例1、对比例2制备的胞磷胆碱钠化合物，本发明产品质量较好。
试验例3稳定性考察
1、60℃下稳定性考察
将本发明实施例1和对比例1、对比例2所制备的胞磷胆碱钠化合物置于60℃条件下进行考察，于第5天和第10天进行取样。考察指标为重量变化率。
试验结果如下：
结论：上述试验结果可以看出，本发明实施例1水分未发生明显变化，对比例1、对比例2水分明显降低。可推断本实施例1制备的样品所含水分应为结晶水，对比例1、对比例2制备的样品所含水应为吸附水。
2、加速稳定性考察
将本发明实施例1和对比例1、对比例2所制备的胞磷胆碱钠化合物进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为样品的性状、溶液的澄清度与颜色、酸碱度、水分、含量及有关物质。结果见附表1。
结论：由考察结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例1制备的样品各项检测指标明显优于对比例1、对比例2制备的样品。说明本发明所述的11/2水胞磷胆碱钠化合物稳定性好；通过样品含水量的变化可看出，实施例1样品的水分基本未发生变化，对比例1、对比例2样品的水分含量明显降低。可推断本实施例1制备的样品所含水应为结晶水，且每摩尔化合物含11/2摩尔水；对比例1、对比例2制备的样品所含水应为吸附水。
通过上述试验可知，本发明所述的胞磷胆碱钠化合物每摩尔中含11/2摩尔结晶水。经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明，本发明的11/2水胞磷胆碱钠化合物稳定性好，远远优于现有技术的产品，本发明具有预料不到的技术效果，质量可靠。

Claims (4)

1.一种11/2水胞磷胆碱钠化合物，其特征在于，分子式为C14H25N4NaO11P2·11/2H2O，分子量为537.31，每摩尔胞磷胆碱钠含11/2摩尔水，结构式如下：
2.一种药物组合物制剂，其特征在于包含权利要求1所述的11/2水胞磷胆碱钠化合物。
3.一种药物组合物制剂，其特征在于包含权利要求1所述的11/2水胞磷胆碱钠化合物和药学上接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物制剂，其特征在于所述药物组合物制剂选自药学上可接受的剂型。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1284880A (zh) * 1997-12-24 2001-02-21 英特纳龙制药公司 高水合化胞磷胆碱、方法和应用
CN102010454A (zh) * 2010-12-02 2011-04-13 胡建荣 一种胞磷胆碱钠化合物及其新方法
CN103509073A (zh) * 2013-08-29 2014-01-15 洪军 一种胞磷胆碱钠化合物
CN104031105A (zh) * 2014-06-06 2014-09-10 浙江天冉药物研究有限公司 一种胞磷胆碱钠的制备方法
CN109096305A (zh) * 2017-06-20 2018-12-28 刘兆娟 一种1/4水头孢噻肟钠化合物
CN109160931A (zh) * 2017-08-17 2019-01-08 王秀香 一种1/2水胞磷胆碱钠化合物
CN109160923A (zh) * 2017-07-26 2019-01-08 刘兆娟 一种1/4水头孢替唑钠化合物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1284880A (zh) * 1997-12-24 2001-02-21 英特纳龙制药公司 高水合化胞磷胆碱、方法和应用
CN102010454A (zh) * 2010-12-02 2011-04-13 胡建荣 一种胞磷胆碱钠化合物及其新方法
CN103509073A (zh) * 2013-08-29 2014-01-15 洪军 一种胞磷胆碱钠化合物
CN104031105A (zh) * 2014-06-06 2014-09-10 浙江天冉药物研究有限公司 一种胞磷胆碱钠的制备方法
CN109096305A (zh) * 2017-06-20 2018-12-28 刘兆娟 一种1/4水头孢噻肟钠化合物
CN109160923A (zh) * 2017-07-26 2019-01-08 刘兆娟 一种1/4水头孢替唑钠化合物
CN109160931A (zh) * 2017-08-17 2019-01-08 王秀香 一种1/2水胞磷胆碱钠化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111840220A (zh) * 2020-08-19 2020-10-30 开封康诺药业有限公司 一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法
CN111840220B (zh) * 2020-08-19 2022-09-30 开封康诺药业有限公司 一种胞磷胆碱钠注射液及其制备方法

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