CN109081848B - 一种1/4水头孢唑林钠化合物 - Google Patents

一种1/4水头孢唑林钠化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN109081848B
CN109081848B CN201710445372.9A CN201710445372A CN109081848B CN 109081848 B CN109081848 B CN 109081848B CN 201710445372 A CN201710445372 A CN 201710445372A CN 109081848 B CN109081848 B CN 109081848B
Authority
CN
China
Prior art keywords
water
cefazolin sodium
comparative example
sodium compound
cefazolin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201710445372.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109081848A (zh
Inventor
陶灵刚
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHAANXI DUNSI PHARMACEUTICAL CO.,LTD.
Tibet Bangchen Pharmaceutical Sales Co., Ltd
Original Assignee
Shaanxi Fotboll Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shaanxi Fotboll Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shaanxi Fotboll Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710445372.9A priority Critical patent/CN109081848B/zh
Publication of CN109081848A publication Critical patent/CN109081848A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109081848B publication Critical patent/CN109081848B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02Preparation
    • C07D501/12Separation; Purification

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种1/4水头孢唑林钠化合物及其制法,每摩尔头孢唑林钠含1/4摩尔水。本发明所得到的1/4水头孢唑林钠化合物粒度分布好、流动性好、杂质含量低、热力学稳定,具有更广泛地应用前景。

Description

一种1/4水头孢唑林钠化合物
技术领域
本发明属于化学工程医药结晶技术领域,涉及一种1/4水头孢唑林钠化合物及其制法。
背景技术
头孢唑林钠(Cefazolin Sodium)1971年由日本藤泽公司开发,为半合成第一代头孢菌素。头孢唑林钠临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系、胆囊炎、肝脓肿、心内膜炎、败血症及软组织及耳部感染等。已见报道的多晶型有五种,分别为含有五个结晶水的α晶型,脱水α晶型,含有1个结晶水的一水头孢唑林钠晶型和脱水的一水头孢唑林钠晶型以及无定型。专利US4104470报道了一水头孢唑林钠的制备方法;专利US4132848、US4146971A报道了一种速溶晶体态头孢唑林钠的制备方法;专利US4002748公开了头孢唑林钠无定型的制备方法;专利CN200510016123报道了五水头孢唑林钠晶体结构以及晶体分子组装制备方法;专利CN 102321101 A报道了一种头孢唑林钠无水物的制备;上述专利中报道的头孢唑林钠,仍存在热稳定性差,在一定温度和压力下易脱水或吸潮而相互转化的问题,不适合工业化生产。目前α晶型头孢唑林钠只有日本藤泽药业在生产,但迄今为止,在国内外文献中,对其结晶过程的报道几乎没有。临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的头孢唑林钠。
本发明人之一天津大学王静康教授等人的高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目中涉及的药物晶体的超分子组装机理,为高端医药产品的研发奠定理论基础。药物晶体的超分子组装行为,会引起其理化性质差异,进而可能得到具有新特性的化合物。
本发明将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢唑林钠的制备过程中,用于解决头孢唑林钠生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响,得到了一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、热力学稳定的含水的头孢唑林钠化合物,该生产过程简单,原料、试剂价格便宜,适于工业化规模生产。
发明内容
本发明公开了头孢唑林钠的一种新的溶剂化物,更具体的为1/4水头孢唑林钠化合物,即每摩尔头孢唑林钠化合物含1/4摩尔水,分子式为C14H13N8NaO4S3·1/4H2O,分子量为481.01,结构式如下:
本发明所述的1/4水头孢唑林钠化合物,制备包括以下步骤:
(1)将头孢唑林酸溶于水中,搅拌成混悬液;向其中滴加三乙胺,搅拌溶解,加入活性炭脱色,过滤,少量水洗滤饼;向滤液中滴加异辛酸钠与乙醇形成的溶液,加毕,搅拌,缓慢滴加乙醇,析出类白色固体;过滤,干燥,得头孢唑林钠粗品;
(2)将头孢唑林钠粗品溶于水和甲醇的混合溶液中,搅拌溶解;加入晶种,控温,静置析晶;过滤,过滤物用丙酮洗涤,干燥,得1/4水头孢唑林钠化合物。
作为本发明一优选实施方案,所述步骤中反应搅拌速度为100~500r/min;优选搅拌速度为300~400r/min。
作为本发明一优选实施方案,所述步骤(1)中头孢唑林酸和异辛酸钠的质量比为1~4:1;优选质量比为2.83:1。
作为本发明一优选实施方案,所述步骤(1)中滴加三乙胺时的温度为0~15℃;优选0~5℃。
作为本发明一优选实施方案,所述步骤(2)中水和甲醇的体积比为1:1~3;优选1:2。
作为本发明一优选实施方案,上述步骤(2)中加入晶种的质量为理论头孢唑林钠质量的0.1~1.0%;优选0.5%。
作为本发明一优选实施方案,上述步骤(2)中析晶时控制温度为0~15℃;优选5~10℃。
卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一,已被列为许多物质中水分测定的标准方法,尤其对有机化合物,结果准确可靠。本发明公开的头孢唑林钠化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在0.83~1.03%之间。理论水含量为0.94%,可确定本发明每个头孢唑林钠化合物含有1/4摩尔水。
本发明所述的1/4水头孢唑林钠化合物,其TG分析结果显示,头孢唑林钠化合物的失重百分率计算结果可知,失重约0.96%,头孢唑林钠分子中水的理论百分含量是0.94%,参照费休氏法测得头孢唑林钠水分含量为0.83~1.03%,而实验测得TG失重为0.96%,与理论水含量基本相符。因此可推断头孢唑林钠TG失重是脱除水所致,且每摩尔头孢唑林钠含1/4摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到。分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min,升温速率10K/min,温度测试范围为25~400℃。样品分解温度为191.2℃。
本发明所述的1/4水头孢唑林钠化合物,其粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为6.22±0.2°,7.22±0.2°,15.60±0.2°,17.82±0.2°,18.84±0.2°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,12.87,30.49,8.19,8.29,如附图2所示。X射线粉末衍射测试条件:荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪,CuKα辐射,光管电压40kV,灯丝电流300mA,连续扫描,步长0.02°,扫描速度8°/min,扫描范围为2~50°。
本发明所述的1/4水头孢唑啉钠化合物,其红外光谱在波数为3294.6±2cm-1,1762.1±2cm-1,1668.5±2cm-1,1599.7±2cm-1,1542.0±2cm-1,1390.3±2cm-1,1359.9±2cm-1,1240.5±2cm-1,1184.4±2cm-1,1104.7±2cm-1,980.6±2cm-1处有特征吸收峰,如附图3所示。红外光谱测试条件为:安捷伦Cary 630,溴化钾压片。
本发明所述的1/4水头孢唑啉钠化合物,其DSC分析结果显示,在约175.1℃的吸热峰为熔融分解峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCH STA 449C)分析得到,分析条件为:样品2~10mg,氧化铝坩埚,高纯氮气做反应气和保护气,流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min,温度范围25~400℃。
本发明的进一步的目的,提供了一种含1/4水头孢唑林钠化合物的药物组合物。优选地,所述药物组合物包含1/4水头孢唑林钠化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地,药物组合物选自药学上可接受的剂型。
附图说明
图1 1/4水头孢唑啉钠化合物的TG分析图;
图2 1/4水头孢唑啉钠化合物的X射线衍射图谱;
图3 1/4水头孢唑啉钠化合物的傅里叶红外光谱图;
图4 1/4水头孢唑啉钠化合物的DSC分析图。
具体实施方式
下面将通过具体实施方式对本发明做进一步说明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中,本领域的技术人员应理解,对本发明内容所做的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1:1/4水头孢唑林钠化合物的制备
制备过程:
(1)取头孢唑林酸28.3g溶于50mL水中,搅拌成混悬液。降温至5℃,向其中滴加三乙胺4.0mL,搅拌溶解,加入活性炭0.2g,脱色30min,滤过,少量水洗滤饼,向滤液中滴加异辛酸钠28.3g与乙醇50ml形成的溶液,加毕,搅拌30min,缓慢滴加乙醇100ml,析出类白色固体,搅拌30min,过滤,40℃真空干燥,得头孢唑林钠粗品25.8g。
(2)将头孢唑林钠粗品25.8g溶于180ml水和甲醇(1:2)的混合溶液中,搅拌溶解;加入晶种,控温在8℃,静置析晶2h;过滤,过滤物用丙酮150ml洗涤,45℃真空干燥40min,得1/4水头孢唑林钠化合物21.6g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.22°,7.22°,15.60°,17.82°,18.84°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,12.87,30.49,8.19,8.29;
傅里叶红外光谱图数据如下:
序号 波数 面积
1 3294.638 964.089
2 1762.099 2670.759
3 1668.465 1114.409
4 1599.674 1052.635
5 1541.978 717.307
6 1390.280 236.990
7 1359.883 421.515
8 1240.520 469.675
9 1184.414 558.425
10 1104.701 370.102
11 980.553 350.485
HPLC法检测纯度为99.18%;卡尔费休法测定水分为0.97%,热重分析失重为0.96%,这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.94%)基本一致;元素分析理论值为:C:34.96%,H:2.83%,N:23.30%,Na:4.78%,O:14.14%,S:20.00%;实测值为:C:34.92%,H:2.85%,N:23.29%,Na:4.80%,O:14.15%,S:19.99%。
实施例2:1/4水头孢唑林钠化合物的制备
制备过程:
(1)取头孢唑林酸28.4g溶于50mL水中,搅拌成混悬液。降温至10℃,向其中滴加三乙胺4.0mL,搅拌溶解,加入活性炭0.2g,脱色30min,滤过,少量水洗滤饼,向滤液中滴加异辛酸钠14.2g与乙醇50ml形成的溶液,加毕,搅拌30min,缓慢滴加乙醇100ml,析出类白色固体,搅拌30min,过滤,40℃真空干燥,得头孢唑林钠粗品25.4g。
(2)将头孢唑林钠粗品25.4g溶于210ml水和甲醇(1:3)的混合溶液中,搅拌溶解;加入晶种,控温在10℃,静置析晶1.5h;过滤,过滤物用丙酮150ml洗涤,45℃真空干燥40min,得1/4水头孢唑林钠化合物20.9g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.25°,7.20°,15.63°,17.85°,18.88°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,12.81,30.66,8.37,8.85;
傅里叶红外光谱图数据如下:
HPLC法检测纯度为99.13%;卡尔费休法测定水分为0.83%,热重分析失重为0.95%,这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.94%)基本一致;元素分析理论值为:C:34.96%,H:2.83%,N:23.30%,Na:4.78%,O:14.14%,S:20.00%;实测值为:C:34.97%,H:2.84%,N:23.28%,Na:4.79%,O:14.16%,S:19.97%。
实施例3:1/4水头孢唑林钠化合物的制备
制备过程:
(1)取头孢唑林酸28.3g溶于50mL水中,搅拌成混悬液。向其中滴加三乙胺4.0mL,搅拌溶解,加入活性炭0.2g,脱色30min,滤过,少量水洗滤饼,向滤液中滴加异辛酸钠9.58g与乙醇20ml形成的溶液,加毕,搅拌30min,缓慢滴加乙醇100ml,析出类白色固体,搅拌30min,过滤,40℃真空干燥,得头孢唑林钠粗品26.1g。
(2)将头孢唑林钠粗品26.1g溶于210ml水和甲醇(1:1)的混合溶液中,搅拌溶解;加入晶种,控温在5℃,静置析晶2h;过滤,过滤物用丙酮150ml洗涤,45℃真空干燥40min,得头1/4水头孢唑林钠化合物22.0g。
X射线粉末衍射图谱在衍射角2θ为6.30°,7.28°,15.55°,17.78°,18.86°处有特征衍射峰,衍射角的相对衍射强度分别为100,12.58,31.10,8.74,8.02;
傅里叶红外光谱图数据如下:
序号 波数 面积
1 3294.710 963.904
2 1762.321 2671.013
3 1668.505 1114.558
4 1599.514 1052.411
5 1542.032 717.283
6 1390.421 237.009
7 1359.804 421.602
8 1240.481 469.419
9 1184.079 558.506
10 1104.798 370.005
11 980.643 350.617
HPLC法检测纯度为99.25%;卡尔费休法测定水分为1.03%,热重分析失重为0.97%,这样与含有的1/4个水的结果(理论值0.94%)基本一致;元素分析理论值为:C:34.96%,H:2.83%,N:23.30%,Na:4.78%,O:14.14%,S:20.00%;实测值为:C:34.96%,H:2.84%,N:23.32%,Na:4.75%,O:14.13%,S:20.01%。
对比例1:根据现有技术文献CN1793147A制备头孢唑林钠五水合物
采用该专利文献实施例2相同的方法
制备过程:
将100ml乙醇加入带夹套的玻璃反应器内,同时加入g头孢唑林酸10g和乙醇钠2g,搅拌,使其反应完全,调节终点pH值为4.0,抽滤至带夹套的结晶器内,开动搅拌20分钟,水浴冷却降温,在60℃左右加入晶种,结晶器内出现浑浊,养晶0.5h,缓慢加入加入5倍体积的异丙醇和丙酮(丙酮占5%)。抽滤,用甲醇洗涤,干燥4小时,干燥温度30℃,得五水头孢唑林钠8.8g。
HPLC法检测纯度为97.43%;卡尔费休法测定水分为15.85%,热重分析失重为15.94%,这样与含有的5个水的结果(理论值15.89%)基本一致;元素分析理论值为:C:29.68%,H:4.09%,N:19.78%,Na:4.06%,O:25.42%,S:16.98%;实测值为:C:29.65%,H:4.08%,N:19.80%,Na:4.05%,O:25.44%,S:16.99%。
对比例2:根据现有技术文献CN104530087A制备头孢唑林钠无水物
采用该专利文献实施例1相同的方法
制备过程:
将头孢唑林钠产品30g加入到100ml N,N-二甲基乙酰胺中,配置成0.3g/ml的悬浮液,搅拌速度恒定在200r/min,将悬浮液以0.1℃/min的速率升温至30℃,恒温搅拌0.5h,然后以1℃/min的速度程序降温至0℃,并恒温养晶0.5h,抽滤所得的晶浆液,并将得到的湿晶体产品在20℃、真空度为0.1Mpa下干燥20h,得到的头孢唑林钠无水物21.3g。
HPLC法检测纯度为97.88%;卡尔费休法测定水分为0.24%,热重分析失重为0.21%,这样与无水物结果基本一致;元素分析理论值为:C:39.29%,H:2.75%,N:23.52%,Na:4.82%,O:13.43%,S:20.18%;实测值为:C:39.26%,H:2.77%,N:23.53%,Na:4.80%,O:13.45%,S:20.18%。
试验例1 粒度分布考察
本发明人对本发明实施例1~3和对比例1、对比例2所制备头孢唑林钠的粒度分布进行了研究。检测结果见下表:
结果:本发明制备的1/4水头孢唑林钠化合物粒度分布较对比例1、对比例2制备的头孢唑林钠集中,且粒度大小可进行调整,能满足不同制剂制备的需要。
试验例2 流动性考察
本发明人对本发明实施例1~3和对比例1、对比例2所制备头孢唑林钠的流动性进行了研究。休止角检测方法为将颗粒置于固定的漏斗中,使其自由落至水平面上,形成一底部半径为r的圆盘形堆积体,测定堆积体的高度为H,根据公式tanθ=H/r计算。
检测结果见下表:
结果:本发明实施例1~3制备的1/4水头孢唑林钠化合物的流动性明显好于现有技术对比例1、对比例2制备的头孢唑林钠五水物和无水物,在制剂的制备过程中,可以满足多种制备方式的需要。
试验例3 纯度检测
本发明人对本发明实施例1~3和对比例1、对比例2所制备头孢唑林钠进行了纯度和有关物质检测。
检测结果见下表:
结果:本发明制备的1/4水头孢唑林钠化合物纯度高于对比例1、对比例2制备的头孢唑林钠,有关物质低于对比例1、对比例2制备的头孢唑林钠,本发明产品质量较好。
试验例4 溶解性考察
将实施例1~3和对比例1、对比例2所制备的头孢唑林钠分别溶于水溶液中,震摇20min,通过检测含量计算实施例1~3、对比例1、对比例2制备的头孢唑林钠化合物在水中的溶解度。
溶解度检测结果
实施例 溶解度
实施例1 0.58g/ml
实施例2 0.63g/ml
实施例3 0.56g/ml
对比例1 0.44g/ml
对比例2 0.32g/ml
结论:本发明实施例1~3制备的1/4水头孢唑林钠化合物的溶解性明显好于对比例1、对比例2的头孢唑林钠化合物。
试验例5 稳定性考察
本发明人对本发明实施例1~3和对比例1、对比例2所制备头孢唑林钠进行了加速稳定性考察。考察条件为温度40℃±2℃,放置6个月,分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、溶液的澄清度与颜色、水分、不溶性微粒、含量及有关物质。
考察结果见下表:
结果:由上述结果可知,通过6个月加速试验,本发明实施例1~3制备的样品各项检测指标明显优于对比例1、对比例2制备的产品,充分说明了本发明制备的1/4头孢唑林钠化合物稳定性更好,质量优于同类产品,同时实施例1~3和对比例1的水分基本没有明显变化,推断其含有的水均为结晶水,而非吸附水。
本发明的1/4水头孢唑林钠化合物经各项指标检验和加速稳定性试验考察表明稳定性好,远远优于现有技术的产品,本发明具有预料不到的技术效果,质量可靠。
试验例6 结晶水验证考察
为了充分验证本发明头孢唑林钠化合物中的1/4水为结晶水,本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法,考察各实施例和对比例的水分结果,具体如下:
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重,是验证结晶水或吸附水的重要方法,本发明人分别对各实施例和对比例制备的头孢唑林钠化合物进行了热重分析,结果汇总如下:
实施例 热重法失重(%)
实施例1 0.96
实施例2 0.95
实施例3 0.97
对比例1 15.94
对比例2 0.21
结果,实施例1~3制备的1/4水头孢唑林钠化合物失重与含有的1/4个水的结果(理论值0.94%)基本一致;对比例1制备的头孢唑林钠五水合物失重与含有的5个水的结果(理论值15.89%)基本一致;对比例2制备的头孢唑林钠无水物失重与无水物理论值差别不大。推断本发明实施例1~3和对比例1制备的头孢唑林钠化合物所含水为结晶水,对比例2制备的头孢唑林钠化合物所含水为吸附水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的1/4水头孢唑林钠化合物和对比例1制备的头孢唑林钠五水物,以及对比例2制备的头孢唑林钠无水物分别置于60℃烘箱中10天,分别于0、10天用卡尔费休法检测水分,结果如下:
实施例 0天(%) 10天(%)
实施例1 0.97 0.95
实施例2 0.83 0.84
实施例3 1.03 1.00
对比例1 15.85 15.76
对比例2 0.24 0.13
结果,高温60℃放置10天,实施例1~3制备的1/4水头孢唑林钠化合物和对比例1制备的头孢唑林钠五水物水分基本没有明显变化,对比例2制备的头孢唑林钠无水物水分明显降低,推断本发明实施例1~3和对比例1制备的头孢唑林钠化合物所含水为结晶水,对比例2制备的头孢唑林钠化合物所含水为吸附水。
3、冷冻真空干燥10小时
将本发明实施例制备的1/4水头孢唑林钠化合物和对比例1制备的头孢唑林钠五水物,以及对比例2制备的头孢唑林钠无水物分别置于-45℃冷冻干燥机中抽真空10小时,分别于0、10小时用卡尔费休法检测水分,结果如下:
实施例 0小时(%) 10小时(%)
实施例1 0.97 0.94
实施例2 0.83 0.81
实施例3 1.03 1.01
对比例1 15.85 15.80
对比例2 0.24 0.11
结果,低温-45℃冷冻真空干燥10小时,实施例1~3制备的1/4水头孢唑林钠化合物和对比例1制备的头孢唑林钠五水物水分基本没有明显变化,对比例2制备的头孢唑林钠无水物水分明显降低,推断本发明实施例1~3和对比例1制备的头孢唑林钠化合物所含水为结晶水,对比例2制备的头孢唑林钠化合物所含水为吸附水。

Claims (4)

1.一种1/4水头孢唑林钠化合物,其特征在于,每摩尔头孢唑林钠含1/4摩尔水,分子式为C14H13N8NaO4S3·1/4H2O,分子量为481.01,结构式如下:
2.一种药物组合物,其特征在于包含权利要求1所述的1/4水头孢唑林钠化合物。
3.一种药物组合物,其特征在于包含权利要求1所述的1/4水头孢唑林钠化合物和药学上接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于所述药物组合物选自药学上可接受的剂型。
CN201710445372.9A 2017-06-14 2017-06-14 一种1/4水头孢唑林钠化合物 Active CN109081848B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710445372.9A CN109081848B (zh) 2017-06-14 2017-06-14 一种1/4水头孢唑林钠化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710445372.9A CN109081848B (zh) 2017-06-14 2017-06-14 一种1/4水头孢唑林钠化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109081848A CN109081848A (zh) 2018-12-25
CN109081848B true CN109081848B (zh) 2019-07-26

Family

ID=64838806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710445372.9A Active CN109081848B (zh) 2017-06-14 2017-06-14 一种1/4水头孢唑林钠化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109081848B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109096306A (zh) * 2017-06-20 2018-12-28 樊艳芳 一种1/2水头孢唑林钠化合物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100391961C (zh) * 2005-11-16 2008-06-04 天津大学 五水头孢唑林钠晶体结构及晶体分子组装制备方法
CN103288854A (zh) * 2013-05-08 2013-09-11 四川省惠达药业有限公司 一种五水头孢唑啉钠化合物、其制备方法及其药物组合物
CN103965215B (zh) * 2014-04-30 2016-04-27 悦康药业集团有限公司 一种头孢唑林钠化合物及其无菌粉针
CN104788472B (zh) * 2015-04-23 2017-03-08 天津大学 一水头孢唑林钠球形粒子及其结晶制备方法
CN105884801A (zh) * 2015-07-28 2016-08-24 石药集团中诺药业(石家庄)有限公司 一种新的头孢唑啉钠化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CN109081848A (zh) 2018-12-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109134503A (zh) 一种四水头孢曲松钠化合物
CN109081848B (zh) 一种1/4水头孢唑林钠化合物
CN109134500A (zh) 一种1/2水头孢拉定化合物
CN109134506A (zh) 一种一水盐酸头孢替安化合物及其药物组合物
CN106432273A (zh) 一种利用流体力学原理制备的头孢哌酮钠化合物及其制剂
CN114728954B (zh) Tropifexor的新晶型及其制备方法
CN109134502A (zh) 一种1/2水头孢呋辛钠化合物
CN109096304A (zh) 一种3/4水头孢呋辛钠化合物
CN109134581A (zh) 一种三水地塞米松磷酸钠化合物及其药物组合物制剂
CN109096306A (zh) 一种1/2水头孢唑林钠化合物
CN106432269A (zh) 一种采用高通量药物晶型快速筛选技术制备的头孢拉定化合物及其制剂
CN109134561A (zh) 一种1/4水曲克芦丁化合物及其药物组合物
CN109134501A (zh) 一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂
CN109081847A (zh) 一种1/2水头孢噻肟钠化合物
CN109096309B (zh) 一种43/4水头孢他啶化合物及其药物组合物
CN109096305A (zh) 一种1/4水头孢噻肟钠化合物
CN109096310A (zh) 一种1/4水头孢西丁钠化合物
CN109096307A (zh) 一种33/4水头孢曲松钠化合物
CN109134505A (zh) 一种1/2水头孢哌酮钠化合物及其药物组合物制剂
CN114174264A (zh) 一种甲磺酸仑伐替尼晶型xi及其制备方法
CN109134507A (zh) 一种1/5水头孢哌酮钠化合物
KR20170060035A (ko) 나트륨 글루코스 공동운반체 2 억제제의 l- 프롤린 화합물, 및 l- 프롤린 화합물의 모노하이드레이트 및 결정
CN109160932A (zh) 一种11/2水胞磷胆碱钠化合物及其药物组合物制剂
CN109160931A (zh) 一种1/2水胞磷胆碱钠化合物
CN109096308A (zh) 一种1/4水盐酸头孢甲肟化合物及其药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20190701

Address after: 710399 Standardized Workshop Phase I Construction Zone of Fengjing Industrial Park, Xi'an City, Shaanxi Province

Applicant after: Shaanxi fotboll Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: 570125 2D902, No. 102 Guanhai Road, Haikou Bay, Haikou City, Hainan Province

Applicant before: Tao Linggang

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20211119

Address after: 710399 First Stage Construction Zone of Standardized Workshop of Fengjing Industrial Park, Xi'an City, Shaanxi Province

Patentee after: SHAANXI DUNSI PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

Patentee after: Tibet Bangchen Pharmaceutical Sales Co., Ltd

Address before: 710399 phase I construction area of standardized plant in Fengjing Industrial Park, Xi'an City, Shaanxi Province

Patentee before: SHAANXI DUNSI PHARMACEUTICAL CO.,LTD.