CN103288854A

CN103288854A - 一种五水头孢唑啉钠化合物、其制备方法及其药物组合物

Info

Publication number: CN103288854A
Application number: CN2013101670612A
Authority: CN
Inventors: 梁宏平; 闫晓晔
Original assignee: SICHUAN PROVINCE HUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN PROVINCE HUIDA PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2013-05-08
Filing date: 2013-05-08
Publication date: 2013-09-11

Abstract

本发明提供了一种五水头孢唑啉钠化合物，所述五水头孢唑啉钠化合物的结构式为：

Description

一种五水头孢唑啉钠化合物、其制备方法及其药物组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种五水头孢唑啉钠化合物、该五水头孢唑啉钠化合物的制备方法及含有该五水头孢唑啉钠化合物的药物组合物。

背景技术

五水头孢唑啉钠，化学名称为：(6R,7R)-3-[[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1-基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐五水合物；分子式：C₁₄H₁₃N₈NaO₄S₃·5H₂O；分子量：566.57。

头孢唑林为第一代头孢菌素，抗菌谱广。作用机制为与细胞膜上的青霉素结合蛋白结合，使转肽酶酰化，细菌生长受抑制，以至溶解死亡。除肠球菌属、耐甲氧西林葡萄球菌属外，该品对其他革兰阳性球菌均有良好抗菌活性，肺炎链球菌和溶血性链球菌对该品高度敏感。白喉杆菌、炭疽杆菌、李斯特菌和梭状芽胞杆菌对该品也甚敏感。该品对部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌和肺炎克雷伯菌具有良好抗菌活性，但对金葡菌的抗菌作用较差。伤寒杆菌、志贺菌属和奈瑟菌属对该品敏感，其他肠杆菌科细菌、不动杆菌和铜绿假单胞菌耐药。产酶淋球菌对该品耐药；流感嗜血杆菌仅中度敏感。革兰阳性厌氧菌和某些革兰阴性厌氧菌对该品多敏感。脆弱拟杆菌耐药。

CN101696215A的中国专利提供一种五水头孢唑啉钠化合物的合成方法,包括以四氮唑乙酸和2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑为原料合成四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑酯,以及四氮唑乙酸2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑酯和7-氨基头孢烷酸反应生成头孢唑啉钠的步骤。与现有技术中合成四氮唑乙酸2-巯基-1,3,4-噻二唑酯的方法中使用三氟乙酸酐、三甲基铝或DCC等昂贵的试剂作为缩合剂相比较,本发明对该合成方法进行了改进,不仅简化了操作步骤,而且,令人意外地是,在产品收率和纯度上都有很大提高,降低了成本,给工业化奠定了基础。

五水头孢唑啉钠的稳定性较差，对高温和光照比较敏感，需要在低温条件下避光保持，现有技术以及上述专利都没有解决上述技术问题，为了获得一种性能更好的五水头孢唑啉钠化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种五水头孢唑啉钠化合物，该五水头孢唑啉钠化合物具有更好的储存稳定性。

本发明第二目的在于提供一种上述五水头孢唑啉钠化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述五水头孢唑啉钠化合物的药物组合物。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种五水头孢唑啉钠化合物，所述五水头孢唑啉钠化合物的结构式为：

所述五水头孢唑啉钠化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

本发明提供的五水头孢唑啉钠化合物的固体内部分子排列结构的改变导致了其物理性能也相应地发生了变化，发明人通过稳定性实验发现本发明所提供的五水头孢唑啉钠化合物的特殊结晶形式与现有技术的五水头孢唑啉钠的固体形式相比，具有更强的储存稳定性，这极大地提高了患者的用药安全。

本发明还提供了一种上述的五水头孢唑啉钠化合物的制备方法，所述制备方法包括：将五水头孢唑啉钠粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌条件下缓慢加入40～50℃的水，所述N,N-二甲基甲酰胺的体积与五水头孢唑啉钠的质量比为1ml：35-50mg，所述N,N-二甲基甲酰胺与水的体积比为2-3：1，调节至pH5.0～5.5，搅拌25-35min后得到澄清药液，将药液移入反应釜内，于130～150℃条件下放置24～48h，取出，静置，并按5～10℃/min的速率降温至60～70℃，开釜，滴加乙醇，并搅拌，所述乙醇的体积用量为药液体积的5～8倍，滴加完后，冷却至0～5℃，过滤，洗涤，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末。

本发明中，发明人通过反复的实验，不断改变结晶方法和结晶条件，最终制备出一种具有全新的五水头孢唑啉钠化合物，该五水头孢唑啉钠化合物的固体内部分子排列方式与现有技术中的五水头孢唑啉钠不同，具有非常高的晶格能，五水头孢唑啉钠分子受晶格束缚更大，具有良好的储存稳定性。

上述制备方法中，滤饼依次用水和乙醇洗涤。

上述制备方法中，将澄清药液移入反应釜之前还可进行脱色处理，所述的加入活性碳除菌为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

为了进一步提高制剂产品质量，本发明还可优选在脱色后的过滤为使用超滤膜过滤。

本发明还提供了一种含有前面所述的五水头孢唑啉钠化合物的药物组合物。

本发明通过改变五水头孢唑啉钠化合物的固体结构，得到的五水头孢唑啉钠具有更高的储存稳定性，进而改善了含有五水头孢唑啉钠的药物组合物的储存稳定性，与现有技术的五水头孢唑啉钠药物组合物相比，本发明提供的含有五水头孢唑啉钠的药物组合物具有更好的储存稳定性，极大地提高了患者的用药安全。

本发明的药物组合物可制备成各种制剂，如液体制剂、固体制剂，优选的，所述的药物组合物为注射剂。

所述的注射剂包括水针剂、无菌粉针剂、冻干粉针剂。

优选的，所述注射剂为无菌粉针剂。

优选的，按质量百分含量计，所述无菌粉针剂含有99.8%～99.9%的五水头孢唑啉钠和0.1%～0.2%的苯甲酸钠。

更优选的，所述所述无菌粉针剂含有99.9%的五水头孢唑啉钠和0.1%的苯甲酸钠。

更优选的，所述无菌粉针剂含有99.8%的五水头孢唑啉钠和0.2%的苯甲酸钠。

一种所述的组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）所述制备方法包括：将五水头孢唑啉钠粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌条件下缓慢加入40～50℃的水，所述N,N-二甲基甲酰胺的体积与五水头孢唑啉钠的质量比为1ml：35-50mg，所述N,N-二甲基甲酰胺与水的体积比为2-3：1，调节至pH5.0～5.5，搅拌25-35min后得到澄清药液，将药液移入反应釜内，于130～150℃条件下放置24～48h，取出，静置，并按5～10℃/min的速率降温至60～70℃，开釜，滴加乙醇，并搅拌，所述乙醇的体积用量为药液体积的5～8倍，滴加完后，冷却至0～5℃，过滤，洗涤，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末；

（2）将步骤（1）得到的白色微晶粉末与药学上可接受的载体制成药物组合物。

所述步骤（2）中，将白色微晶粉末与药学上可接受的载体通过无菌分装制成无菌粉针剂。

本发明中，所述的无菌粉针剂可采用现有技术的制备方法，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。

与现有技术相比，本发明提供的五水头孢唑啉钠化合物及其药物组合物具有如下优点：

（1）本发明的五水头孢唑啉钠化合物长时间储存杂质含量少，储存稳定性好；

（2）本发明的含有五水头孢唑啉钠的药物组合物储存稳定性好，安全性能更高。

附图说明

图1为本发明实施例1提供的五水头孢唑啉钠化合物的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。

实施例1

五水头孢唑啉钠化合物的制备

将五水头孢唑啉钠溶于N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌条件下缓慢加入40℃的水，所述N,N-二甲基甲酰胺的体积与五水头孢唑啉钠的质量比为1ml：35mg，所述N,N-二甲基甲酰胺与水的体积比为3：1，调节至pH5.0，搅拌35min后得到澄清药液，将药液移入反应釜内，于130℃条件下放置24h，取出，静置，并按10℃/min的速率降温至60℃，开釜，滴加乙醇，并搅拌，所述乙醇的体积用量为药液体积的5倍，滴加完后，冷却至0℃，过滤，用乙醇洗涤2次，再用水洗涤2次，再减压干燥2h，即得。收率64.4%，HPLC含量99.79%。mp：238-242℃。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图为图1所显示。

实施例2

五水头孢唑啉钠化合物的制备

将五水头孢唑啉钠溶于N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌条件下缓慢加入50℃的水，所述N,N-二甲基甲酰胺的体积与五水头孢唑啉钠的质量比为1ml：50mg，所述N,N-二甲基甲酰胺与水的体积比为2：1，调节至pH5.5，搅拌25min后得到澄清药液，将药液移入反应釜内，于150℃条件下放置48h，取出，静置，并按5℃/min的速率降温至70℃，开釜，滴加乙醇，并搅拌，所述乙醇的体积用量为药液体积的8倍，滴加完后，冷却至5℃，过滤，用乙醇洗涤2次，再用水洗涤2次，再减压干燥4h，即得。收率65.5%，HPLC含量99.80%。mp：238-242℃。

使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。

实施例3

五水头孢唑啉钠无菌粉针剂的制备

在无菌条件下称取实施例1制备的五水头孢唑啉钠999g、苯甲酸钠1g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含长春西汀0.25g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实施例4

五水头孢唑啉钠无菌粉针剂的制备

在无菌条件下称取实施例1制备的五水头孢唑啉钠998g、苯甲酸钠2g，置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装，每瓶含长春西汀0.5g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。

实验例1

本试验例对实施例1～2所制备的五水头孢唑啉钠中有关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIXF药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：

表1有关物质的检验结果

制剂	N,N-二甲基甲酰胺	乙醇	其它有关物质
				实施例1产品	符合规定	符合规定	符合规定
实施例2产品	符合规定	符合规定	符合规定

实验例2

本实验例考察了本发明提供的五水头孢唑啉钠的稳定性

本试验按照中国药典2005版第二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：

表2、加速试验含量测定结果

	0个月	1个月	3个月	6个月	9个月
						1	100.00%	99.99%	99.97%	99.92%	99.72%
2	99.77%	99.76%	99.73%	99.69%	99.51%
						3	99.78%	99.76%	99.60%	99.00%	98.28%
4	99.85%	99.78%	99.43%	99.14%	98.49%

表3、长期试验含量测定结果

	0个月	3个月	6个月	9个月	15个月	24个月
							1	100.00%	99.95%	99.92%	99.87%	99.72%	99.60%
2	99.77%	99.71%	99.67%	99.62%	99.43%	99.23%
							3	99.78%	99.72%	99.67%	99.32%	98.65%	97.80%
4	99.85%	99.78%	99.43%	99.15%	98.52%	97.74%

样品1为本发明实施例1的产品；

样品2为本发明实施例2的产品；

样品3为参照CN101696215A实施例1制备的五水头孢唑啉钠，HPLC为99.78%；

样品4为参照CN102321101A实施例1制备的五水头孢唑啉钠，HPLC为99.85%；

通过本实验例的加速试验和长期试验可知，与现有技术相比，本发明提供的五水头孢唑啉钠的稳定性更好。

Claims

1.一种五水头孢唑啉钠化合物，其特征在于，所述五水头孢唑啉钠化合物的结构式为：

2.一种权利要求1所述的五水头孢唑啉钠化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将五水头孢唑啉钠粗品溶于N,N-二甲基甲酰胺，在搅拌条件下缓慢加入40～50℃的水，所述N,N-二甲基甲酰胺的体积与五水头孢唑啉钠的质量比为1ml：35-50mg，所述N,N-二甲基甲酰胺与水的体积比为2-3：1，调节至pH5.0～5.5，搅拌25-35min后得到澄清药液，将药液移入反应釜内，于130～150℃条件下放置24～48h，取出，静置，并按5～10℃/min的速率降温至60～70℃，开釜，滴加乙醇，并搅拌，所述乙醇的体积用量为药液体积的5～8倍，滴加完后，冷却至0～5℃，过滤，洗涤，再减压干燥2～4h，即得白色微晶粉末。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，滤饼依次用水和乙醇洗涤。

4.一种含有权利要求1所述的五水头孢唑啉钠化合物的药物组合物。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为注射剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的注射剂包括水针剂、无菌粉针剂、冻干粉针剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述注射剂为无菌粉针剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，按质量百分含量计，所述无菌粉针剂含有99.8%～99.9%的五水头孢唑啉钠和0.1%～0.2%的苯甲酸钠。

9.一种权利要求4所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中，将白色微晶粉末与药学上可接受的载体通过无菌分装制成无菌粉针剂。