CN101074235B - 头孢硫脒醇水化合物及其制备方法 - Google Patents

头孢硫脒醇水化合物及其制备方法 Download PDF

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本发明涉及一种头孢硫脒醇水化合物，其制备方法为向头孢硫脒中边加入乙醇边搅拌，至剩余头孢硫脒质量3％～10％不溶解，40～60℃加热至全部溶解，逐渐滴加溶剂至出现浑浊，轻轻振摇立即消失为止，静置即得。本发明所涉及的头孢硫脒醇水化合物性质稳定，制备方法操作简便。头孢硫脒醇水化合物对肺炎球菌、化脓性链球菌、MSSA、MSSE和卡他莫拉菌有较强的抗菌活性，优于头孢唑林、头孢呋辛钠和头孢他啶。对流感嗜血杆菌的抗菌作用与头孢呋辛钠、头孢他啶体外抗菌活性相近，优于头孢唑林。头孢硫脒醇水化合物对MRSA、MRSE亦有一定的抗菌活性，但明显高于万古霉素对MRSA和MRSE的MIC90值。体外杀菌活性测定结果表明头孢硫脒醇水化合物有较好的杀菌活性。

Description

头孢硫脒醇水化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地说，涉及头孢硫脒醇水化合物及其制备方法。
背景技术
头孢硫脒为一广谱抗生素，对临床分离的大部分革兰阳性菌和部分革兰阴性菌有强的杀菌作用，尤以对革兰阳性球菌的作用较为突出，在目前临床应用的头孢菌素类抗生素中对肠球菌作用最强，改变了头孢菌素类抗生素对肠球菌不敏感的观点，对金黄色葡萄球菌、破伤风杆菌、产期荚膜杆菌、鼠疫杆菌、布氏杆菌等也具有良好的抗菌作用。本品吸收良好，与本品1g静脉注射相比，本品1g肌注的生物利用度为(90.3±6.4)％。此外，本品具有血药浓度高，组织分布广和不良反应少等特点。临床应用上，对由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷白菌、大肠杆菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌等引起的呼吸道、泌尿系统、软组织、烧伤及手术后等的感染有效。临床上使用头孢硫脒无菌结晶性粉末。
头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，在制备头孢硫脒晶体的过程中很容易使头孢硫脒降解。因此，对其晶型制备方法的研制一直是本领域的热点。本发明的发明人也是在进行制备方法的研究过程中，对实验产物分析中，意外发现产物的结构与头孢硫脒的结构不同，为一新的头孢硫脒醇水化合物。
发明内容
(一)要解决的技术问题
本发明的目的旨在提供一种全新的化合物头孢硫脒醇水化合物及其制备方法。
(二)技术方案
为了实现上述目的，本发明涉及了一种头孢硫脒醇水化合物，其物理化学特性如下：
(1)外观：无色透明片状晶体；
(2)分子式：(C19H28N4O6S2)2·(H2O)0.5·(C2H5OH)0.25；
(3)分子结构示意图：
Figure G2006100118969D00021
本发明还提供了所述头孢硫脒醇水化合物的方法，包括以下步骤：向头孢硫脒中边加入乙醇边搅拌，至剩余头孢硫脒质量3％～10％不溶解，40～60℃加热至全部溶解，逐渐滴加溶剂至出现浑浊，轻轻振摇立即消失为止，静置即得。
其中所述的溶剂优选为乙醚、氯仿、低级醇、低级酮或低级酯；所述的低级醇更优选为甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或异丁醇；所述的低级酮更优选为丙酮、甲乙酮或戊酮；所述的低级酯更优选为乙酸甲酯或甲酸乙酯。
其中所述的乙醇优选为95％乙醇。
本发明所涉及的头孢硫脒醇水化合物性质稳定，制备方法操作简便。头孢硫脒醇水化合物对肺炎球菌、化脓性链球菌、MSSA、MSSE和卡他莫拉菌有较强的抗菌活性，优于头孢唑林、头孢呋辛钠和头孢他啶。对流感嗜血杆菌的抗菌作用与头孢呋辛钠、头孢他啶体外抗菌活性相近，优于头孢唑林。头孢硫脒醇水化合物对MRSA、MRSE亦有一定的抗菌活性，但明显高于万古霉素对MRSA和MRSE的MIC90值。体外杀菌活性测定结果表明头孢硫脒醇水化合物有较好的杀菌活性。
附图说明
图1热重分析曲线，其中，1-头孢硫脒结晶II型；2-头孢硫脒+甘露醇；3-头孢硫脒冻干；4-头孢硫脒醇水化合物。
具体实施方式
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地理解本发明，但下述实施例不是对本发明的限定。
实施例1
称取头孢硫脒5mg放入样品玻璃瓶中，边加入95％乙醇边搅拌，至剩余头孢硫脒质量4％不溶解，在40℃热水的烧杯中，放入样品瓶底部在热水中晃动，使瓶内样品均匀加热至全部溶解，逐渐滴加丙酮至出现浑浊，轻轻振摇立即消失为止，将样品瓶放入干燥器中，干燥器底部加入丙酮溶剂，使样品在一个干燥、恒压、恒湿的环境中进行晶体生长，将干燥器放在一个非常稳定的地方，避免震动，出现晶体后继续放置一周左右，使晶体保持稳定，即得。将制得的头孢硫脒醇水化合物进行衍射实验，结果见表1、2。
表1.衍射实验结果
Figure G2006100118969D00031
Figure G2006100118969D00041
Figure G2006100118969D00051
Figure G2006100118969D00061
表2.键长和键角
Figure G2006100118969D00071
Figure G2006100118969D00081
Figure G2006100118969D00091
头孢硫脒醇水化合物呈无色透明片状，衍射实验用晶体大小为0.10×0.30×0.50mm，属正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数：a＝14.187(1)，b＝16.977(1)，
Figure G2006100118969D00092
晶胞体积
Figure G2006100118969D00093
晶胞内分子数Z＝4。
用MAC DIP-2030K面探测仪收集衍射强度数据，MoKα辐射，石墨单色器，准直光管为0.90mm，晶体与IP板距离d＝100mm，管压50kV，管流50mA，ω扫描，最大2θ角为50.0°，扫描范围为0-180°，回摆角度为5°，间隔为5°，扫描速度为1.5°/min，每个画面扫描2次，总计摄取36幅图象，独立衍射点为5972个，可观察点(|F|2≥3σ|F|2)为4871个。
在微机上用直接法(SHELXS-86)解析晶体结构，获得56个非氢原子位置，交迭使用最小二乘法和差值Fourier法获得其它非氢原子位置，使用最小二乘法修正结构参数和判别原子种类，使用几何计算法和差值Fourier法获得全部氢原子位置，最终可靠因子Rf＝0.072，Rw＝0.079。最终确定不对称单位化学计量式为(C19H28N4O6S2)2·(H2O)0.5·(C2H5OH)0.25，计算单分子(不含溶剂分子)为472.59，计算晶体密度1.093g/cm3。
结果表明分子的系统命名为：3-[(乙酸酯)甲基]-7-[(2-[(异丙胺)(异丙胺)甲基]乙酰磺胺)氨基]-6-氧-7，7a-二氢-2H，6H-氮杂环[2，1-b][1，3]噻嗪-4-羧酸。该化合物分子骨架由四元内酰胺环B(平面)和六元氢化噻嗪环A(信封式)骈合及柔性侧链取代基构成。最终确定：晶态下1个不对称单位中含有2个侧链构象不同的化合物分子、0.5个结晶水分子和0.25个乙醇分子。分子中的O6、C11、C12、C13、C14、C15、C18、C19、O6’、C11’、C12’、C13’、C14’、C15’、C18、C19’侧链末端的上列16个原子，则因单键旋转而导致相应原子的温度因子偏大。晶态下分子排列属于第一类空间群，故应具有旋光活性。晶态下分子内无氢键联系，分子间氢键为：N4......O4(-x+1/2，-y+2，z+1/2)：
Figure G2006100118969D00101
Figure G2006100118969D00102
N4’......O4’(-x+1，y，z)：晶态下分子间以氢键作用力和范德华力维系其在空间的稳定排列。
实施例2
称取头孢硫脒10mg放入样品玻璃瓶中，边加入95％乙醇边搅拌，至剩余头孢硫脒质量5％不溶解，在50℃热水的烧杯中，放入样品瓶底部在热水中晃动，使瓶内样品均匀加热至全部溶解，逐渐滴加甲酸乙酯至出现浑浊，轻轻振摇立即消失为止，将样品瓶放入干燥器中，干燥器底部加入丙酮溶剂，使样品在一个干燥、恒压、恒湿的环境中进行晶体生长，将干燥器放在一个非常稳定的地方，避免震动，出现晶体后继续放置一周左右，使晶体保持稳定，即得。
所得头孢硫脒醇水化合物衍射实验结果见表1、2。
实施例3
称取头孢硫脒20mg放入样品玻璃瓶中，边加入95％乙醇边搅拌，至剩余头孢硫脒质量6％不溶解，在60℃热水的烧杯中，放入样品瓶底部在热水中晃动，使瓶内样品均匀加热至全部溶解，逐渐滴加正丙醇至出现浑浊，轻轻振摇立即消失为止，将样品瓶放入干燥器中，干燥器底部加入丙酮溶剂，使样品在一个干燥、恒压、恒湿的环境中进行晶体生长，将干燥器放在一个非常稳定的地方，避免震动，出现晶体后继续放置一周左右，使晶体保持稳定，即得。
所得头孢硫脒醇水化合物衍射实验结果见表1、2。
实施例4
称取头孢硫脒50mg放入样品玻璃瓶中，边加入95％乙醇边搅拌，至剩余头孢硫脒质量7％不溶解，在45℃热水的烧杯中，放入样品瓶底部在热水中晃动，使瓶内样品均匀加热至全部溶解，逐渐滴加乙醚至出现浑浊，轻轻振摇立即消失为止，将样品瓶放入干燥器中，干燥器底部加入丙酮溶剂，使样品在一个干燥、恒压、恒湿的环境中进行晶体生长，将干燥器放在一个非常稳定的地方，避免震动，出现晶体后继续放置一周左右，使晶体保持稳定，即得。
所得头孢硫脒醇水化合物衍射实验结果见表1、2。
实施例5
称取头孢硫脒75mg放入样品玻璃瓶中，边加入95％乙醇边搅拌，至剩余头孢硫脒质量8％不溶解，在55℃热水的烧杯中，放入样品瓶底部在热水中晃动，使瓶内样品均匀加热至全部溶解，逐渐滴加乙酸甲酯至出现浑浊，轻轻振摇立即消失为止，将样品瓶放入干燥器中，干燥器底部加入丙酮溶剂，使样品在一个干燥、恒压、恒湿的环境中进行晶体生长，将干燥器放在一个非常稳定的地方，避免震动，出现晶体后继续放置一周左右，使晶体保持稳定，即得。
所得头孢硫脒醇水化合物衍射实验结果见表1、2。
实施例6
称取头孢硫脒100mg放入样品玻璃瓶中，边加入95％乙醇边搅拌，至剩余头孢硫脒质量9％不溶解，在50℃热水的烧杯中，放入样品瓶底部在热水中晃动，使瓶内样品均匀加热至全部溶解，逐渐滴加氯仿至出现浑浊，轻轻振摇立即消失为止，将样品瓶放入干燥器中，干燥器底部加入丙酮溶剂，使样品在一个干燥、恒压、恒湿的环境中进行晶体生长，将干燥器放在一个非常稳定的地方，避免震动，出现晶体后继续放置一周左右，使晶体保持稳定，即得。
所得头孢硫脒醇水化合物衍射实验结果见表1、2。
实施例7
本发明所述的头孢硫脒醇水化合物为单晶，稳定性明显高于头孢硫脒无定型粉末和其他结晶型粉末。
利用TGA分析各个头孢硫脒样品，发现头孢硫脒在140℃左右开始热裂解，在热裂解之前没有热失重台阶，无熔点。头孢硫脒冻干样品在133.46℃开始裂解，头孢硫脒冻干样品混入甘露醇后在140.24℃开始裂解，说明加了甘露醇保护剂后，头孢硫脒的稳定性提高，需较高的温度才能裂解。结晶型样品的裂解温度较无定形高，头孢硫脒醇水化合物在152.82℃开始裂解、结晶II型样品在148.72℃开始裂解，可以看出头孢硫脒醇水化合物的裂解温度高于结晶II型，比它更稳定，各样品的热重分析曲线见图1。
由于头孢硫脒具有两性离子内盐的独特分子结构，遇热不稳定，在制备头孢硫脒晶体的过程中很容易使头孢硫脒降解。因此，本发明所述的更稳定的头孢硫脒醇水化合物将为头孢硫脒的使用增加更大的选择。
实施例8体外抗菌活性研究
研究测定了头孢硫脒醇水化合物对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)、对甲氧西林敏感表皮葡萄球菌(MSSE)、肠球菌、草绿色链球菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌和流感嗜血杆菌的体外抗菌活性和对部分细菌的杀菌活性，并与头孢唑林、头孢呋辛钠、头孢他啶体外抗菌活性进行了比较。对头孢硫脒醇水化合物和万古霉素对对甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)和对甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(MRSE)的体外抗菌活性比较。对头孢硫脒醇水化合物和万古霉素对肠球菌的体外抗菌活性和杀菌活性比较。现将结果报告如下。
1.材料与方法
1.1材料
1.1.1药物
试验药：自制头孢硫脒醇水化合物。
对照药：上海新亚药业生产的头孢呋辛钠批号050201、南昌立健药业生产的头孢他啶批号040902、珠海联邦制药厂生产的头孢唑林批号041201、美国礼莱公司生产的万古霉素批号050102.
1.1.2细菌
共83株，购自国家细菌耐药性监测中心。其中金黄色葡萄球菌31株(MSSA 15株，MRSA 16株)；表皮葡萄球菌16株(MSSE 8株，MRSE 8株)；肺炎球菌7株；化脓性链球菌6株；肠球菌11株；流感嗜血杆菌7株；卡他莫拉菌5株。
1.2方法
(1)培养基：大部分使用Muller-Hinton培养基，卡他莫位菌和链球菌属采用的培养基含5％脱纤维羊血，流感嗜血杆菌用巧克力培养基(根据细菌种类使用相应的培养基及加入应需要添加剂)。按NCCLS(抗微生物敏感试验操作标准)要求，与同浓度药液分别混台制成含药培基。
(2)最低抑菌浓度(MIC)测定：
用0.1mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.0)，作为溶剂，将测试药溶解，对倍稀释后，药液与Muller-Hinton培养基按比例混匀成浓度为512～0.015μg/mL的一系列含药平板，将6～8h待测菌培养物用无菌生理盐水稀释至麦氏0.5管(108CFU/mL)再稀释10倍(107CFU/mL)。将配好的菌液加入已经高压蒸气灭菌后的加样容板中，用MIC接种仪分别接种至含有不同浓度药液的培养基上，最终接种菌量每个接种点107CFU。置35℃培养(流感嗜菌置5％CO2)18h，按NCCLS标断结果。
(3)最低杀菌浓度(MBC)测定
采用试管液体二倍稀释法，测出供试品对试验茵的MIC，再从肉眼无菌生长试管中取0.1mL溶液倾倒于不含药血平板中，37℃培养18h，记录菌落数，其菌落数＜5个的最低药液浓度即为MBC。
2.结果见表3、4。
表3头孢硫脒醇水化合物与头孢唑林、头孢呋辛钠、头孢他啶体外抗菌活性比较
Figure G2006100118969D00151
表4头孢硫脒醇水化合物与万古霉素抗菌效果比较
Figure G2006100118969D00152
头孢硫脒醇水化合物对肺炎球菌、化脓性链球菌、MSSA、MSSE和卡他莫拉菌有较强的抗菌活性，优于头孢唑林、头孢呋辛钠和头孢他啶。对流感嗜血杆菌的抗菌作用与头孢呋辛钠.头孢他啶体外抗菌活性相近，优于头孢唑林。头孢硫脒醇水化合物对肠球菌的体外抗菌活性稍差于万古霉素。头孢硫脒醇水化合物对MRSA、MRSE亦有一定的抗菌活性，但明显高于万古霉素对MRSA和MRSE的MIC90值。体外杀菌活性测定结果表明头孢硫脒醇水化合物有较好的杀菌活性。

Claims (3)

1.一种头孢硫脒醇水化合物，其特征在于：
(1)外观：无色透明片状晶体；
(2)分子式：(C19H28N4O6S2)2·(H2O)0.5·(C2H5OH)0.25
(3)分子结构示意图：
Figure F2006100118969C00011
其中，头孢硫脒醇水化合物为单晶，属正交晶系，空间群为P212121，晶胞参数：a＝14.187(1)，b＝16.977(1)，c＝24.459(1)
Figure F2006100118969C00012
。
2.一种制备权利要求1所述头孢硫脒醇水化合物的方法，其特征在于包括以下步骤：向头孢硫脒中边加入乙醇边搅拌，至剩余头孢硫脒质量3％～10％不溶解，40～60℃加热至全部溶解，逐渐滴加溶剂至出现浑浊，轻轻振摇立即消失为止，静置即得；其中所述溶剂为乙醚、氯仿、甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、甲乙酮、戊酮、乙酸甲酯或甲酸乙酯。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于其中所述的乙醇为95％乙醇。
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