CN103044450B - 头孢唑肟钠化合物、其制备方法及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，具体涉及一种头孢唑肟钠化合物，所述头孢唑肟钠化合物为头孢唑肟钠水合物，所述头孢唑肟钠水合物的分子式为C13H12N5NaO5S2·3.5H2O。所述的头孢唑肟钠化合物具有在水中的溶解速率快，储存稳定性高等特点。本发明还提供了所述的头孢唑肟钠化合物的制备方法以及含有所述的头孢唑肟钠化合物的药物组合物。所述的头孢唑肟钠药物组合物溶解速率快，复溶性好，使用方便，贮存稳定性高，大大提高了患者用药安全。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说本发明涉及一种头孢唑肟钠化合物、其制备方法及其药物组合物。
背景技术
头孢唑肟钠(Ceftizoxime Sodium)，化学名称为[6R-[6(，7((Z)]]-7[[2，3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，是由头孢烯酸和氨噻肟酸合成的第三代头孢菌素。性状为白色或灰黄色结晶性粉末，几无臭，熔点227℃(分解)。
头孢唑肟钠为第三代头孢菌素类抗生素，与头孢类抗生素母核相同，而其头孢烯母核7位不同的侧链影响该药抗菌作用、组织分布、有效性、安全性。7位上的氨基噻唑甲氧亚氨基团增加了对质粒和染色体诱导的β-内酰胺酶的稳定性，对PBP有高度亲和力，同时还显示了广谱抗菌活力；结构中的氨基噻唑环扩大了其对革兰氏阴性菌的抗菌谱，如大肠杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌的作用；连接在肟基上的甲基对革兰氏阳性菌和阴性菌的是通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。头孢唑肟主要与PBP-1A、PBP-1B和PBP-3结合，使细菌生长和繁殖受抑制，并溶解死亡。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。
头孢唑肟的抗菌作用特点是对大多数革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧菌厌氧菌均具有抗菌活性，因而在临床上具有很重要的应用价值。
本品已在临床应用多年，用于治疗各种细菌所致的感染，取得良好的疗效。主要适用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。
临床观察结果显示，头孢唑肟钠适用于防治成人和小儿各种类型的感染-炎症性疾病，疗效高，患者耐受性好，具有良好的药代动力学特点。
中国申请CN201110065513.7公开了一种头孢唑肟钠结晶水合物，该头孢唑肟钠结晶水合物的分子式为C13H12N5NaO5S2·nH2O，n=1.5-1.85。该头孢唑肟钠结晶水合物具有较好的储存稳定性。
中国申请CN201010201084.7公开了一种注射用头孢唑肟钠组合物无菌粉针，该无菌粉针含有99.0-99.9wt%头孢唑肟钠和0.10-1.00wt%苯甲酸钠，其中头孢唑肟钠为结晶形式的头孢唑肟钠。
为了得到一种性能更优异的头孢唑肟钠化合物，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢唑肟钠化合物，所述的头孢唑肟钠化合物在水中的溶解速率快，储存稳定性高。
本发明的第二目的在于提供上述头孢唑肟钠化合物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供含有上述头孢唑肟钠化合物的药物组合物。
为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：
一种头孢唑肟钠化合物，所述头孢唑肟钠化合物为头孢唑肟钠水合物，所述头孢唑肟钠水合物的分子式为C13H12N5NaO5S2·3.5H2O。
所述的头孢唑肟钠化合物的制备方法，包括如下步骤：向头孢唑肟钠粗品中缓慢加入水/乙二醇的混合溶剂并搅拌，直至形成头孢唑肟钠的饱和溶液，混合溶剂中水和乙二醇的体积比为1-2：1，用三乙胺或乙酸调节药液pH值至7.5-8，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液移入反应釜中，于120-150℃的条件下放置24-36h，静置降温至60-70℃，开釜，滴加乙醇并缓慢搅拌，降温至0-5℃，过滤，去离子水洗涤，减压干燥，即得所述的头孢唑肟钠水合物。
所述反应釜于140-150℃的条件下放置24-30h。
所述乙醇与混合溶剂的体积比为3-4：1。
在滴加乙醇时的搅拌速率为15-20r/min。
所述的加入活性碳除菌为本领域常用技术手段，可以参见任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动，即可根据其自身掌握的现有技术进行适当的选择，并实现本发明目的。
为了进一步提高产品质量，本发明还可优选在脱色后的过滤为使用超滤膜过滤。
现有技术中的头孢唑肟钠有无水物以及含有1.5-1.85个结晶水的头孢唑肟钠水合物，发明人通过不断地改变结晶条件，得到了一种和现有技术不同的的头孢唑肟钠水合物，本发明中的头孢唑肟钠水合物为C13H12N5NaO5S2·3.5H2O，发明人对该C13H12N5NaO5S2·3.5H2O进行了许多性能实验，研究结果表明本发明提供的头孢唑肟钠水合物溶解速率快，储存稳定性高。
一种药物组合物，包括所述的头孢唑肟钠化合物以及药学上可接受的载体。
本发明提供的头孢唑肟钠药物组合物具有溶解速率快，复溶性好，使用方便，储存稳定性高等特点，极大地提高了患者的用药安全。
所述药学可接受的载体包括等渗剂、pH调节剂、抗氧化剂、赋形剂的一种或多种组合；所述等渗剂优选包括氯化钠或葡萄糖；所述赋形剂优选包括甘露醇、乳糖、右旋糖酐的一种或多种组合；所述pH调节剂优选为精氨酸、柠檬酸盐、碳酸钠、苯甲酸或苯甲酸钠中的一种或多种组合；所述抗氧化剂优选为焦亚硫酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、抗坏血酸、亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的一种或多种组合。
本发明提供的头孢唑肟钠药物组合物可以制备为现有技术任何适合的剂型，本发明优选为固体制剂或液体制剂；所述液体制剂优选为水针剂；所述固体制剂优选为无菌粉针剂、冻干粉针剂。
进一步优选的，所述药物组合物为头孢唑肟钠无菌粉针，所述头孢唑肟钠无菌粉针包括头孢唑肟100份，NaCl1-2份。
最优选的，所述头孢唑肟钠无菌粉针包括头孢唑肟100份，NaCl1.5份。
最优选的，所述头孢唑肟钠无菌粉针包括头孢唑肟100份，NaCl1份。
本发明提供的头孢唑肟钠化合物及其药物组合物具有如下优点：
（1）本发明的头孢唑肟钠化合物在水中的溶解速率快，复溶性好；
（2）本发明的头孢唑肟钠化合物的储存稳定性高；
（3）本发明的头孢唑肟钠药物组合物溶解速率快，复溶性好，使用方便，储存稳定性高，大大提高了患者用药安全。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的头孢唑肟钠水合物的X-粉末衍射谱图。
图2为本发明实施例1制备的头孢唑肟钠水合物的热重分析图
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容做进一步说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
C13H12N5NaO5S2·3.5H2O的制备
向头孢唑肟钠粗品100g中缓慢加入水/乙二醇的混合溶剂并搅拌，直至形成头孢唑肟钠的饱和溶液，混合溶剂中水和乙二醇的体积比为1：1，用三乙胺或乙酸调节药液pH值至8，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液移入反应釜中，于120℃的条件下放置36h，静置降温至65℃，开釜，滴加乙醇并缓慢搅拌，搅拌速率为15r/min，其中乙醇与混合溶剂的体积比为4：1，降温至0℃，过滤，去离子水洗涤，减压干燥，即得。收率88.5%，HPLC含量99.69%，mp：208-210℃。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图中特征峰在2θ处6.0°、11.0°、15.4°、17.4°、19.7°、23.4°、24.1°、25.2°、27.8°、28.3°、30.4°、32.2°显示。
采用美国Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(%)计算值为：C(33.33)，H(4.09)，N(14.95)，Na(4.91)，O(29.03)，S(13.69)；元素分析(%)测定值：C(33.35)，H(4.06)，N(14.97)，Na(4.91)，O(29.01)，S(13.70)。
采用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，热重分析实验表明（见图2）：头孢唑肟钠水合物在温度在室温到89℃之间的曲线为一平台，说明在这一温度范围内头孢唑肟钠水合物晶体十分稳定，尚未发生分解，在89-112℃时失去1.5个H2O分子，在151-182℃时失去2个H2O分子。
实施例2
C13H12N5NaO5S2·3.5H2O的制备
向头孢唑肟钠粗品100g中缓慢加入水/乙二醇的混合溶剂并搅拌，直至形成头孢唑肟钠的饱和溶液，混合溶剂中水和乙二醇的体积比为2：1，用三乙胺或乙酸调节药液pH值至7.5，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液移入反应釜中，于150℃的条件下放置24，静置降温至70℃，开釜，滴加乙醇并缓慢搅拌，搅拌速率为20r/min，其中乙醇与混合溶剂的体积比为4：1，降温至5℃，过滤，去离子水洗涤，减压干燥，即得。收率86.5%，HPLC含量99.54%，mp：208-210℃。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。
采用美国Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(%)计算值为：C(33.33)，H(4.09)，N(14.95)，Na(4.91)，O(29.03)，S(13.69)；元素分析(%)测定值C(33.36)，H(4.06)，N(14.92)，Na(4.90)，O(29.05)，S(13.71)。
使用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，其结果与实施例1的结果一致。
实施例3
C13H12N5NaO5S2·3.5H2O的制备
向头孢唑肟钠粗品100g中缓慢加入水/乙二醇的混合溶剂并搅拌，直至形成头孢唑肟钠的饱和溶液，混合溶剂中水和乙二醇的体积比为2：1，用三乙胺或乙酸调节药液pH值至7.8，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液移入反应釜中，于140℃的条件下放置32h，静置降温至60℃，开釜，滴加乙醇并缓慢搅拌，搅拌速率为18r/min，其中乙醇与混合溶剂的体积比为3：1，降温至2℃，过滤，去离子水洗涤，减压干燥，即得。收率85.9%，HPLC含量99.66%，mp：208-210℃。
使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱图与实施例1的结果一致。
采用美国Perkin-Elmer公司PE2400Ⅱ元素分析仪，元素分析(%)计算值为：C(33.33)，H(4.09)，N(14.95)，Na(4.91)，O(29.03)，S(13.69)；元素分析(%)测定值：C(33.34)，H(4.06)，N(14.97)，Na(4.90)，O(29.05)，S(13.68)。
使用美国Perkin-Elmer公司PE Pyris Diamond TG热分析仪，其结果与实施例1的结果一致。
实施例4
头孢唑肟钠药物组合物粉针的制备方法
在无菌操作室内准确称取本发明实施例1制备的无菌头孢唑肟钠水合物1000g，无菌NaCl10g，将头孢唑肟钠水合物和无菌NaCl置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装于抗生素玻璃瓶中，每瓶含头孢唑肟钠1g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。
实施例5
头孢唑肟钠药物组合物粉针的制备方法
在无菌操作室内准确称取本发明实施例1制备的无菌头孢唑肟钠水合物1000g，无菌NaCl20g，将头孢唑肟钠水合物和无菌NaCl置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装于抗生素玻璃瓶中，每瓶含头孢唑肟钠0.5g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。
实施例6
头孢唑肟钠药物组合物粉针的制备方法
在无菌操作室内准确称取本发明实施例1制备的无菌头孢唑肟钠水合物1000g，无菌NaCl15g，将头孢唑肟钠水合物和无菌NaCl置于固体粉末混合机中均匀混合，所得原料转入无菌制剂车间，精密计量分装于抗生素玻璃瓶中，每瓶含头孢唑肟钠0.75g，加塞、轧盖，成品包装入库并送检。
实验例1
本试验例对实施例1~3所制备的头孢唑肟钠水合物中有残留溶剂和关物质进行了检测，本试验按照中国药典2010版第二部附录ⅧP残留溶剂测定法、附录XIX F药品杂质分析指导原则进行，其结果见表1：
表1有关物质的检验结果
实验例2
测量不同的头孢唑肟钠化合物的溶解速率，实验条件均为：将样品1-5各2g分别置于50ml烧杯中，将烧杯置于特定测量温度的水浴中，各加入该特定测量温度的10ml蒸馏水并同时开启电磁搅拌器，搅拌速率为15r/min，记录该特定测量温度下自加入蒸馏水至完全溶解所需的时间，结果见表2。特定测量温度分别为0℃、15℃和25℃。
表2
样品1为本发明实施例1的产品；
样品2为本发明实施例2的产品；
样品3为本发明实施例3的产品；
样品4为参照CN201110065513.7实施例2制备的带有1.75个水的头孢唑肟钠；
样品5为参照CN201110065513.7实施例3制备的带有1.5个水的头孢唑肟钠；
样品6为市售的不带结晶水的头孢唑肟钠，产自湖北威得利化学科技有限责任公司；
根据表2可知，在相同的溶解条件下，本发明制备的C13H12N5NaO5S2·3.5H2O的溶解时间最短，即其溶解速率最快。
实验例3
本实验例考察了本发明提供的C13H12N5NaO5S2·3.5H2O的稳定性
本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：
表2、加速试验含量测定结果
| 0个月 | 1个月 | 3个月 | 6个月 | 9个月 | |
| 1 | 99.85% | 99.84% | 99.83% | 99.81% | 99.63% |
| 2 | 99.71% | 99.70% | 99.68% | 99.65% | 99.45% |
| 3 | 99.79% | 99.78% | 99.76% | 99.70% | 99.52% |
| 4 | 99.65% | 99.62% | 99.55% | 99.40% | 99.14% |
| 5 | 99.74% | 99.72% | 99.61% | 99.35% | 99.08% |
| 6 | 99.85% | 99.78% | 99.45% | 99.15% | 98.52% |
表3、长期试验含量测定结果
| 0个月 | 3个月 | 6个月 | 9个月 | 15个月 | 24个月 | |
| 1 | 99.85% | 99.83% | 99.80% | 99.75% | 99.60% | 99.81% |
| 2 | 99.71% | 99.69% | 99.65% | 99.60% | 99.41% | 99.65% |
| 3 | 99.79% | 99.76% | 99.72% | 99.67% | 99.50% | 99.71% |
| 4 | 99.65% | 99.60% | 99.50% | 99.38% | 99.11% | 99.58% |
| 5 | 99.74% | 99.70% | 99.65% | 99.30% | 99.04% | 99.70% |
| 6 | 99.85% | 99.75% | 99.40% | 99.11% | 98.50% | 99.74% |
样品1为本发明实施例1的产品；
样品2为本发明实施例2的产品；
样品3为本发明实施例3的产品；
样品4为参照CN201110065513.7实施例2制备的带有1.75个水的头孢唑肟钠HPLC为99.79%；
样品5为参照CN201110065513.7实施例3制备的带有1.5个水的头孢唑肟钠，LPLC为99.76%；
样品6为市售的不带结晶水的头孢唑肟钠，产自湖北威得利化学科技有限责任公司；
通过本实验例的加速试验和长期试验可知，与现有技术相比，本发明提供的C13H12N5NaO5S2·3.5H2O的稳定性更好。
Claims (10)
1.一种头孢唑肟钠化合物，其特征在于，所述头孢唑肟钠化合物为头孢唑肟钠水合物，所述头孢唑肟钠水合物的分子式为C13H12N5NaO5S2·3.5H2O。
2.一种权利要求1所述的头孢唑肟钠化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：向头孢唑肟钠粗品中缓慢加入水/乙二醇的混合溶剂并搅拌，直至形成头孢唑肟钠的饱和溶液，混合溶剂中水和乙二醇的体积比为1-2：1，用三乙胺或乙酸调节药液pH值至7.5-8，再加入活性炭，搅拌吸附，过滤脱碳除菌，得到澄清溶液，将澄清溶液移入反应釜中，于120-150℃的条件下放置24-36h，静置降温至60-70℃，开釜，滴加乙醇并缓慢搅拌，降温至0-5℃，过滤，去离子水洗涤，减压干燥，即得所述的头孢唑肟钠水合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应釜于140-150℃的条件下放置24-30h。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述乙醇与混合溶剂的体积比为3-4：1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在滴加乙醇时的搅拌速率为15-20r/min。
6.一种药物组合物，包括权利要求1所述的头孢唑肟钠化合物以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药学可接受的载体包括等渗剂、pH调节剂、抗氧化剂、赋形剂的一种或多种组合；所述等渗剂优选包括氯化钠或葡萄糖；所述赋形剂优选包括甘露醇、乳糖、右旋糖酐的一种或多种组合；所述pH调节剂优选为精氨酸、柠檬酸盐、碳酸钠、苯甲酸或苯甲酸钠中的一种或多种组合；所述抗氧化剂优选为焦亚硫酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、抗坏血酸、亚硫酸钠或硫代硫酸钠中的一种或多种组合。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为头孢唑肟钠无菌粉针，所述头孢唑肟钠无菌粉针包括头孢唑肟钠100份，NaCl 1-2份。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于：所述头孢唑肟钠无菌粉针包括头孢唑肟钠100份，NaCl 1.5份。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述头孢唑肟钠无菌粉针包括头孢唑肟钠100份，NaCl 1份。
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