CN110279698B

CN110279698B - 头孢特咯瓒抗生素组合物

Info

Publication number: CN110279698B
Application number: CN201910642287.0A
Authority: CN
Inventors: J·特拉希亚诺; N·达穆尔; C·蒋; G·福利亚托; G·A·多纳德利; D·雷塞米尼
Original assignee: Merck Sharp and Dohme BV
Current assignee: Merck Sharp and Dohme BV
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2022-10-28
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: US20140274994A1; WO2014144295A1; KR102226197B1; WO2014144295A8; JP2021102652A; WO2014144295A4; JP6543611B2; EP2893929A1; JP6870029B2; UA121298C2; CN105392485A; EA029090B1; MX2015012833A; CA2906151A1; PE20160048A1; CN110279698A; KR20150135363A; JP2019151668A; TN2015000411A1; US20140309205A1

Abstract

本公开提供包含头孢特咯瓒的药物组合物、包含头孢特咯瓒和他唑巴坦的药物组合物、制备那些组合物的方法以及这些组合物的相关方法和用途。

Description

头孢特咯瓒抗生素组合物

本申请为国际申请PCT/US2014/028642进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201480026917.7，申请日为2014年3月14日，发明名称为“头孢特咯瓒抗生素组合物”)的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请第61/792,092号；2013年3月15日提交的美国临时申请第61/793,007号；2013年9月26日提交的美国临时申请号第61/882,936号；和2013年10月21日提交的美国临时申请第61/893,436号的优先权。这些申请的内容通过应用以其整体并入本文。

技术领域

本公开涉及包含头孢特咯瓒的药物组合物、包含他唑巴坦和头孢特咯瓒的药物组合物、制备那些组合物的方法及其相关方法和用途。

发明背景

头孢特咯瓒是一种头孢菌素抗菌剂。头孢特咯瓒的抗菌活性被认为导致其与青霉素结合蛋白(PBP)的相互作用，以抑制起到阻止细菌复制的作用的细菌细胞壁的生物合成。头孢特咯瓒也被称为“CXA-101”、FR264205、(6R,7R)-3-[(5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基)甲基]-7-({(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐、或(6R,7R)-3-[5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)脲基]-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基甲基]-7-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸)。如本文所使用，术语“头孢特咯瓒”意指(6R,7R)-3-[(5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基)甲基]-7-({(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸盐或以其游离碱或盐形式(包括硫酸盐形式)的(6R,7R)-3-[5-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)脲基]-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基甲基]-7-[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(Z)-1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基]乙酰氨基]-3-头孢烯-4-羧酸)。除非另外指出，否则如本文所使用的术语“CXA-101”可以指以任何药学上可接受形式的头孢特咯瓒，例如以其游离碱或盐形式的头孢特咯瓒，包括硫酸头孢特咯瓒盐形式。硫酸头孢特咯瓒是可以与氯化钠和其他组分组合以获得适用于通过注射施用或输注的抗生素组合物的头孢特咯瓒的药学上可接受的盐。

抗菌药物组合物可以包括被配制成用于静脉内施用的作为药学上可接受的盐的头孢特咯瓒。硫酸头孢特咯瓒是式(I)的药学上可接受的头孢特咯瓒盐，其可以被配制成用于静脉内施用或输注。

美国专利第7,129,232号公开了头孢特咯瓒和各种头孢特咯瓒盐。例如，公开了头孢特咯瓒盐中的硫酸头孢特咯瓒氢盐，头孢特咯瓒可以“用碱加成盐或酸加成盐例如具有无机碱的盐，例如，碱金属盐[例如，钠盐、钾盐等]、碱土金属盐[例如，钙盐、镁盐等]，铵盐；具有有机碱的盐，例如，有机胺盐[例如，三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N,N′-二苄基乙二胺盐等]；无机酸加成盐[例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐等]；有机羧酸加成盐或有机磺酸加成盐[例如，甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸酯、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐等]；以及具有碱性或酸性氨基酸的盐[例如，精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等]形成。

包含β-内酰胺抗生素化合物(例如，头孢菌素)(即，具有一个或多个β-内酰胺部分的抗生素化合物)的抗生素药物组合物可与β-内酰胺酶抑制剂(BLI)化合物一起施用。例如，诸如头孢特咯瓒或其他头孢菌素抗生素化合物的β-内酰胺抗生素化合物可以与β-内酰胺酶抑制化合物(例如，他唑巴坦及其盐)一起配制和/或与β-内酰胺酶抑制化合物(例如，他唑巴坦及其盐)组合施用，以减轻可以产生对抗生素疗法的细菌抗性的细菌β-内酰胺酶的作用。他唑巴坦是被批准按与哌拉西林的固定剂量组合用在以商品名ZOSYN(美国)和TAZOCIN(例如，在加拿大和英国)可获得的可注射抗菌产品中的BLI化合物。他唑巴坦钠(青霉素核的衍生物)是具有(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸钠-4,4-二氧化物的化学名的青霉烷酸砜。该化学式是C₁₀H₁₁N₄NaO₅S且分子量为322.3。他唑巴坦钠的化学结构是：

头孢特咯瓒可以与他唑巴坦一起配制成称为CXA-201(用于注射的头孢特咯瓒/他唑巴坦)的抗生素组合物，包含按头孢特咯瓒活性物的量和他唑巴坦酸的量之间的2:1的重量比的头孢特咯瓒和他唑巴坦，无论这些的组合物的盐形式如何(例如，1,000mg头孢特咯瓒活性物可以包含在约1,147mg硫酸头孢特咯瓒中)。CXA-201组合物包含提供500mg他唑巴坦酸/1,000mg头孢特咯瓒活性物的量的药学上可接受形式的量的他唑巴坦作为被配制成用于注射或用于胃肠外施用之前的重建的组合物。在一个产品展示中，CXA-201可以包含硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦钠的单个容器提供，通过重建固体CXA-201的容器-单位剂型容器以形成重建的可注射制剂施用。在一个展示(例如，用于治疗某些泌尿道感染和/或某些腹腔内感染)中，CXA-201的单位剂型容器可以容纳1000mg头孢特咯瓒活性物(游离碱等效重量，例如，作为药学上可接受的盐例如硫酸头孢特咯瓒提供)和等效于500mg他唑巴坦游离酸的量的以固体形式的无菌他唑巴坦钠。在另一展示(例如，用于治疗医院获得性/呼吸机相关的细菌性肺炎(HABP/VABP))中，CXA-201产品可以包含提供2,000mg头孢特咯瓒活性物(例如，作为硫酸头孢特咯瓒的等效量)和1,000mg他唑巴坦酸(例如，作为他唑巴坦钠的等效量)的单位剂型容器。CXA-201组合物显示抵抗各种革兰氏阴性感染的有效力的抗菌活性，例如，诸如，并发的腹腔内感染(cIAI)、并发的泌尿道感染(cUTI)或医院获得性/呼吸机相关的细菌性肺炎(HABP/VABP)。

如本文公开的，在CXA-101和CXA-201药物组合物的开发过程中起初发现头孢特咯瓒在某些评估的冻干组合物中是化学不稳定。例如，于在70℃的3天的稳定性测试期间，在不存在稳定剂下头孢特咯瓒具有约51％的残留率，这表示在测试过程中损失几乎一半的头孢特咯瓒(实施例2，表2对照样品)，以及于在60℃的7天的稳定性测试期间，在不存在稳定剂下头孢特咯瓒的纯度降低5.88％(实施例2，表2a对照样品)。其次，通过在头孢特咯瓒单独的稳定性测试中使用高效液相色谱(HPLC)观察到的另外的峰(例如，实施例4的表4中的峰P12和实施例8的表15中的RT63峰)，以及通过头孢特咯瓒和他唑巴坦的共冻干形成的具有他唑巴坦和头孢特咯瓒的组合物的测试(例如，实施例7的表12和表13中的RRT1.22峰)，观察到在起始组合物的制备期间形成许多另外的头孢特咯瓒降解产物。因此，仍存在对鉴定制剂和有效地使固体和液体两种形式的头孢特咯瓒稳定的制造方法以提供包含头孢特咯瓒和他唑巴坦的适当稳定的药物组合物(用于重建的粉剂形式和用于胃肠外递送的重建形式两者)的未满足的需要。这些制剂应解决提供具有所需的水平的头孢特咯瓒和他唑巴坦效力以及对于胃肠外施用而言是治疗上可接受的水平的杂质的药物组合物的需要。

概述

如本文提供的，头孢特咯瓒可以被稳定在包含头孢特咯瓒和稳定有效量的稳定剂的药物组合物中，稳定剂选自由以下组成的组：氯化钠、葡聚糖40、乳糖、麦芽糖、海藻糖和蔗糖。本文提供的药物组合物部分地基于令人惊讶的发现，即相比于包含头孢特咯瓒、不含稳定剂的对照样品，包含这些稳定剂的头孢特咯瓒药物组合物展现出改善的头孢特咯瓒残留率(例如，于在70℃的3天之后，如通过HPLC测得的％剩余的头孢特咯瓒)和/或化学稳定性(例如，于在60℃的7天之后，如通过HPLC测得的孢特咯瓒纯度的较低的减少)。

因此，优选的药物抗生素组合物可以包含硫酸头孢特咯瓒和稳定剂(例如，以冻干的单位剂型(例如，容器中的粉剂)的300-500mg稳定剂/1,000mg头孢特咯瓒活性物)。可以用药学上可接受的载体(例如，0.9％氯化钠水性等渗盐水和/或注射用水)溶解单位剂型，然后静脉内施用。在某些头孢特咯瓒组合物中，稳定剂可以选自由以下组成的组：氯化钠、乳糖、麦芽糖和葡聚糖40，和/或选自由以下组成的组：氯化钠、海藻糖和蔗糖。

此外，本公开提供头孢特咯瓒药物组合物部分地基于令人惊讶的发现，即相比于包含头孢特咯瓒与相对较少的氯化钠的药物组合物，包含1000mg头孢特咯瓒活性物/189mg钠(来自氯化钠)的头孢特咯瓒药物组合物展现出改善的化学稳定性和纯度。例如，本发明部分地基于在包含约1,000mg头孢特咯瓒和189mg来自氯化钠的钠的药物组合物的HPLC分析中不存在“RT63杂质”(在本文也称为“式III”)的发现。通过比较，相对于测试组合物中的头孢特咯瓒减少氯化钠的量产生至少高1.5倍的RT＝63分钟的杂质(通过使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的HPLC观察)。具有减少的钠水平的头孢特咯瓒制剂不如含有约1,000mg孢特咯瓒/189mg钠(来自氯化钠)的头孢特咯瓒制剂般稳定。含有约1,000mg头孢特咯瓒有效物/稳定有效量的钠(来自氯化钠)的头孢特咯瓒制剂使RT63杂质保持低于通过Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的HPLC测得的检测限(例如，0.03％)。

在本文提供的另一个实施方案中，硫酸头孢特咯瓒被稳定在药物组合物中通过掺入有效量的无机盐稳定剂，特别是125-500mg(例如，480-500mg)氯化钠/克头孢特咯瓒活性物。这部分地基于令人惊讶的发现，即相比于包含头孢特咯瓒与相对较少的氯化钠的药物组合物，包含125-500mg氯化钠(例如，480-500mg)/1,000mg头孢特咯瓒活性物的头孢特咯瓒药物组合物展现出改善的头孢特咯瓒纯度和化学稳定性。例如，所公开的药物组合物具有作为通过实施例5中的7天稳定性研究过程中鉴定的HPLC峰1和峰7表征的头孢特咯瓒纯度的比率的下降和/或物质的形成速率的下降的改善的稳定性。所公开的头孢特咯瓒药物组合物包含稳定量的氯化钠(例如，125-500mg氯化钠[更具体地，480-500mg]/1,000mg头孢特咯瓒活性物)。相比于包含头孢特咯瓒与相对较少的氯化钠的药物组合物，某些优选的组合物展现出改善的头孢特咯瓒纯度(例如，表6)和化学稳定性(例如，相对于表7中的HPLC峰1的组合物而言)。例如，所公开的药物组合物在60℃储存7天之后通常包含如通过使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的HPLC确定的小于约4％的总杂质。可选地，所公开的药物组合物在60℃储存7天之后包含如通过使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的HPLC确定的通过峰1表示的小于约2％的杂质，其中峰1具有0.1的相对于头孢特咯瓒的保留时间。

在一个实施方案中，本文提供的药物抗生素组合物可以包含以单位剂型(例如，容器中的粉剂)的硫酸头孢特咯瓒和稳定量的氯化钠(例如，125-500mg，更具体地480-500mg氯化钠和1,000mg头孢特咯瓒活性物)。可以用药学上可接受的载体溶解单位剂型，然后静脉内施用。

在另一方面，本文提供了包含125mg-500mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物的药物组合物，其中在将药物组合物在密封容器中于60℃储存七天之后，如通过使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的HPLC确定的头孢特咯瓒总纯度的下降不大于约4％。

在另一方面，本文提供了包含125mg-500mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物的药物组合物，其中在将药物组合物在密封容器中于60℃储存七天之后，如通过使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的HPLC确定的通过峰1表示的纯度的量的减少不大于约2％，其中峰1具有约0.1的相对于头孢特咯瓒的保留时间。

在这些方面的实施方案中，药物组合物还包含L-精氨酸或柠檬酸。在其他实施方案中，药物组合物被配制成用于胃肠外施用。在另一个实施方案中，组合物可以是包含125mg-500mg氯化钠、1,000mg以硫酸头孢特咯瓒形式的单位剂型的头孢特咯瓒、L-精氨酸和柠檬酸。

在这些方面的其他实施方案中，药物组合物是冻干的。在另一个实施方案中，头孢特咯瓒是硫酸头孢特咯瓒。

在另一方面，本文提供了包含125mg-500mg氯化钠和1,000mg头孢特咯瓒活性物的单位剂型的可注射药物组合物，作为式(I)组合物

在另一方面，本文提供了包含125mg-500mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物(作为硫酸头孢特咯瓒存在)的药物组合物，其中在将药物组合物在60℃储存三天之后，如通过使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的HPLC确定的头孢特咯瓒总纯度为至少约94％。

申请人还发明了包含具有减少的或甚至不可检测的量的化合物RRT 1.22的头孢特咯瓒和他唑巴坦的药物组合物以及制造这些组合物的方法。这是部分基于这样的发现，即如果通过在不存在他唑巴坦下冻干头孢特咯瓒以及然后用干的他唑巴坦组合物掺混冻干的头孢特咯瓒RRT 1.22不被完全抑制的话，也可以减少RRT 1.22的形成，干的他唑巴坦组合物例如在不存在他唑巴坦下冻干的头孢特咯瓒组合物(参见实施例10以及报告在表23和表24中的结果)。基于这些结果，本文提供了包含头孢特咯瓒和他唑巴坦的药物组合物和使用头孢特咯瓒和他唑巴坦制备的药物组合物。特别地，这些药物组合物可以包含具有减少的或甚至不可检测的量的化合物RRT 1.22的头孢特咯瓒和/或他唑巴坦：

在一个实施方案中，药物组合物可以包含头孢特咯瓒和他唑巴坦以及按重量计小于0.15％、0.10％、0.05％或0.03％的；或通过HPLC测得的0.03-0.05％、0.03-0.1％或0.03-0.15％的或甚至不可检测量的RRT 1.22(例如，通过HPLC测得的小于约0.03％的化合物RRT 1.22)。这些药物组合物可以通过包含以下步骤的工艺获得：(a)在不存在他唑巴坦下冻干头孢特咯瓒，获得冻干的头孢特咯瓒组合物；和(b)在适于获得具有前述纯度水平的药物组合物的条件下将冻干的头孢特咯瓒与他唑巴坦组合。冻干的头孢特咯瓒组合物与他唑巴坦的组合可以包括将冻干的头孢特咯瓒组合物与冻干的或结晶的他唑巴坦材料掺混。

另外，本文提供了包含按提供1,000mg头孢特咯瓒活性物/500mg他唑巴坦活性物的量的分别冻干的他唑巴坦和硫酸头孢特咯瓒的掺混物、还包含按重量计小于0.15％、0.10％、0.05％或0.03％的；通过HPLC测得的0.03-0.05％、0.03-0.1％或0.03-0.15％的；或甚至不可检测量(例如，通过HPLC小于约0.03％)的式(III)化合物的药物组合物，式(III)化合物通过按使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的高效液相色谱(HPLC)在1.22的相对于头孢特咯瓒的保留时间下是可检测的(在下文被称为“实施例1的方法”)。

包含按重量计小于0.15％、0.10％、0.05％或0.03％的；或通过HPLC测得的0.03-0.05％、0.03-0.1％或0.03-0.15％的式(III)化合物的CXA-201组合物可以通过包括以下步骤的工艺获得：(a)形成包含头孢特咯瓒(例如，以在药学上可接受的盐，例如式(I))的第一水性溶液；(b)冻干第一水性溶液以获得冻干的头孢特咯瓒组合物，以及(c)将冻干的头孢特咯瓒组合物与他唑巴坦组合物(例如，在不存在头孢特咯瓒下冻干的他唑巴坦酸)按提供头孢特咯瓒活性物和他唑巴坦活性物的量之间的2:1的重量比的量掺混。

在又另一方面，本文提供了用于治疗哺乳动物中的细菌性感染的方法，方法包括将治疗有效量的本文提供的药物组合物中的任何一种施用给哺乳动物。在一个实施方案中，细菌性感染是由选自由：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、大肠杆菌(Escherichia coli)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumanii)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonia)和铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)组成的组的细菌引起。在另一个实施方案中，细菌性感染选自由医院性肺炎、并发的腹腔内感染和并发的泌尿道感染组成的组。

在又另一方面，本文提供的药物组合物的任一种可以用于制造用于治疗并发的腹腔内感染(cIAI)、并发的泌尿道感染(cUTI)、或医院获得性/呼吸机相关的细菌性肺炎(HABP/VABP)的药剂。

在本文提供的再另一方面，抗生素药物组合物包含按1,000mg头孢特咯瓒活性物/500mg他唑巴坦活性物的固定剂量组合的头孢特咯瓒(或其药学上可接受的盐)和他唑巴坦(或其药学上可接受的盐)，以及125mg-500mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物。

在本文提供的另一方面，公开了包含经稳定的硫酸头孢特咯瓒的药物组合物通过包括冻干包含125mg-500mg氯化钠与提供1,000mg头孢特咯瓒活性物的量的硫酸头孢特咯瓒的水性溶液以获得冻干的经稳定的硫酸头孢特咯瓒组合物的工艺获得。

在本文提供的又另一方面，公开了包含按1,000mg头孢特咯瓒/500mg他唑巴坦活性物的比例的硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦的抗菌药物组合物，该药物组合物通过包括以下步骤的工艺获得：

a)在不存在他唑巴坦下冻干第一水性溶液，第一水性溶液在冻干之前包含硫酸头孢特咯瓒，以获得第一冻干的头孢特咯瓒组合物；和

b)将第一冻干的头孢特咯瓒组合物与他唑巴坦掺混，以获得包含通过HPLC测得的小于0.13％的式(III)化合物的抗菌组合物，式(III)化合物通过按使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的高效液相色谱在1.22的相对于头孢特咯瓒的保留时间下是可检测的

(III)

附图简述

图1是表示如本文所述使用掺混工艺制备包含头孢特咯瓒(称为CXA-101)和他唑巴坦的CXA-201组合物的步骤的流程图，其中头孢特咯瓒和他唑巴坦在掺混之前是冻干的。

图2是表示如本文所述使用共冻干工艺制备包含头孢特咯瓒(称为CXA-101)和他唑巴坦的CXA-201组合物的步骤的流程图。

图3是显示头孢特咯瓒(CXA-101)的峰和相关的组合物峰的参考HPLC色谱图。

图4是来自表6的数据点的曲线图，示出了如通过HPLC测得的于60℃在第0天、第1天、第3天以及第7天的CXA-101组合物中的头孢特咯瓒的纯度，其中CXA-101组合物包含头孢特咯瓒和氯化钠。

图5是来自表7的数据点的曲线图，示出了如通过HPLC测得的于60℃在第0天、第1天、第3天以及第7天的CXA-101组合物中的组合物峰1的峰面积，其中CXA-101组合物包含头孢特咯瓒和氯化钠。

图6是来自表8的数据点的曲线，示出了如通过HPLC测得的于60℃在第0天、第1天、第3天以及第7天的CXA-101组合物中的具有0.43的RRT的组合物和组合物峰3的总峰面积，其中CXA-101组合物包含头孢特咯瓒和氯化钠。

图7是来自表9的数据点的曲线图，示出了如通过HPLC测得的于60℃在第0天、第1天、第3天以及第7天的CXA-101组合物中的组合物峰7的峰面积，其中CXA-101组合物包含头孢特咯瓒和氯化钠。

图8是来自表17的数据点的曲线图，示出了如通过HPLC测得的于60℃在第0天、第1天、第3天以及第7天的CXA-201组合物中的头孢特咯瓒的纯度，其中CXA-201组合物包含头孢特咯瓒、他唑巴坦和氯化钠。

图9是来自表18的数据点的曲线，如通过HPLC测得的于60℃在第0天、第1天、第3天以及第7天的CXA-201组合物中的组合物峰1的峰面积，其中的CXA-201组合物包含头孢特咯瓒、他唑巴坦和氯化钠。

图10是来自表19的数据点的曲线图，示出了示出了如通过HPLC测得的于60℃在第0天、第1天、第3天以及第7天的CXA-201组合物中的具有0.43的RRT的组合物和组合物峰3的总峰面积，其中CXA-201组合物包含头孢特咯瓒、他唑巴坦和氯化钠。

图11是来自表20的数据点的曲线，示出了如通过HPLC测得的于60℃在第0天、第1天、第3天以及第7天的CXA-101组合物中的组合物峰7的峰面积，其中CXA-201组合物包含头孢特咯瓒、他唑巴坦和氯化钠。

图12是表示经由经由联合填充的头孢特咯瓒/他唑巴坦组合物的制造工艺的流程图。

图13a是表示使用掺混工艺的在专用生产区域中根据FDA指南制备包含头孢特咯瓒(称为CXA-101)和他唑巴坦的CXA-201组合物的工艺的流程图。

图13b是表示经由联合填充在专用的生产区域中根据FDA指南制备头孢特咯瓒/他唑巴坦组合物的工艺的流程图。

图14表示针对RRT 1.22化合物获得的质谱。

图15表示针对图14中的色谱图中的某些峰的化学结构。

详细描述

I.稳定头孢特咯瓒

头孢特咯瓒可以被稳定在包含头孢特咯瓒和稳定有效量的稳定剂的药物药物组合物中，稳定剂选自由以下组成的组：氯化钠、葡聚糖40、乳糖、麦芽糖、海藻糖和蔗糖。稳定剂和与头孢特咯瓒组合用的稳定剂的稳定有效量通过高效液相色谱(HPLC)分析确定，例如通过检测针对头孢特咯瓒获得的峰面积相比于针对其他物质的峰的比。

优选的经稳定的头孢特咯瓒组合物具有大于针对没有稳定剂的可比较的头孢特咯瓒组合物测得的残留率的头孢特咯瓒残留率。除非另有指示，否则残留率通过在稳定性测试之前和之后使用HPLC检测样品中的头孢特咯瓒的量以及确定在稳定性测试期间最后的头孢特咯瓒的百分数来测量。

参照实施例2(包括表2)，在于70℃在3天后的不含稳定剂的对照样品(即，100mg头孢特咯瓒)中的头孢特咯瓒残留率为51.2％，意味着在稳定性测试之后的针对头孢特咯瓒的HPLC峰面积是在稳定性测试开始时针对头孢特咯瓒的HPLC峰面积的约51.2％(即，3天，在70℃)。氯化钠、葡聚糖40、乳糖和麦芽糖全部表现高于实施例2中的对照的头孢特咯瓒残留率，而当与果糖、木糖醇、山梨糖醇与葡萄糖组合时头孢特咯瓒比对照更不稳定(例如，如通过低于对照的残留率的残留率证实的)。在一个实施方案中，经稳定的头孢特咯瓒组合物包含头孢特咯瓒(例如，硫酸头孢特咯瓒)和稳定有效量的稳定剂，稳定剂选自由以下组成组：氯化钠、葡聚糖40、乳糖和麦芽糖，其中稳定有效量提供于70℃在3天后的经稳定的头孢特咯瓒组合物中的至少51.2％的头孢特咯瓒残留率。优选地，于70℃在3天后的经稳定的头孢特咯瓒药物组合物可以包含药物组合物中的起始量的经稳定的头孢特咯瓒的至少约70％(即，约70％或更大的残留率，如实施例2所示)，其中根据实施例1通过高效液相色谱(HPLC)测得头孢特咯瓒的％。

参照实施例2(表2a)，经稳定的头孢特咯瓒组合物的特征在于在60℃于7天后的小于约5％的头孢特咯瓒的减少，其中根据实施例1通过HPLC测量头孢特咯瓒的％减少。包含头孢特咯瓒和稳定剂(稳定剂选自由以下组成的组：氯化钠、海藻糖和蔗糖)的经稳定的头孢特咯瓒药物组合物于60℃在7天后可以损失头孢特咯瓒的量的小于5％，其中根据实施例1通过HPLC测量％头孢特咯瓒的损失。氯化钠、海藻糖和蔗糖于在60℃的7天稳定性测试后全部表现出减少的头孢特咯瓒纯度的减少(如通过对应于稳定性测试之前和之后的头孢特咯瓒的％HPLC峰测得)。在一个实施方案中，经稳定的头孢特咯瓒组合物包含头孢特咯瓒(例如，硫酸头孢特咯瓒)和稳定有效量的稳定剂，稳定剂选自由以下组成的组：氯化钠、海藻糖和蔗糖，其中稳定有效量提供对于在70℃于3天后的经稳定的头孢特咯瓒组合物中的头孢特咯瓒而言不大于约5％(例如，不大于约4％)的头孢特咯瓒纯度的减少。

因此，一方面，本文提供了通过包括冻干包含头孢特咯瓒和稳定剂的组合物以获得冻干的经稳定的头孢特咯瓒药物组合物的工艺获得的包含经稳定的头孢特咯瓒的药物组合物，稳定剂选自由以下组成的组：氯化钠、葡聚糖40、乳糖、麦芽糖、海藻糖和蔗糖。在一个实施方案中，稳定剂选自由以下组成的组：氯化钠、海藻糖和蔗糖。在另一方面，本文提供了包含稳定头孢特咯瓒和稳定剂的药物组合物，稳定剂选自由以下组成的组：氯化钠、葡聚糖40、乳糖、麦芽糖、海藻糖和蔗糖，其中于70℃在3天后的药物组合物包含药物组合物中的起始量的经稳定的头孢特咯瓒的至少约70％。

在另一方面，本文提供了包含单位剂型的药物组合物的容器，药物组合物被配制成用于用于治疗并发的腹腔内感染或并发的泌尿道感染的胃肠外施用，药物组合物包含1,000mg头孢特咯瓒活性物、L-精氨酸、柠檬酸和约300-500mg稳定剂，稳定剂选自由以下组成的组：氯化钠、海藻糖和蔗糖，其中于70℃在3天后的药物组合物包含药物组合物中的起始量的头孢特咯瓒的至少约70％。

本文描述了各种头孢特咯瓒组合物。一种经稳定的头孢特咯瓒组合物包含头孢特咯瓒(例如，硫酸头孢特咯瓒)、L-精氨酸、柠檬酸和稳定剂。优选地，经稳定的头孢特咯瓒组合物包含1,000mg头孢特咯瓒活性物、L-精氨酸和稳定有效量的稳定剂。稳定有效量可以容易使用如本文公开的HPLC和稳定性测试确定。稳定有效量可有效地提供：(1)在70℃于3天后通过HPLC测得的至少约51.2％(包括，例如至少约70％、至少约80％)的头孢特咯瓒残留率，和/或(2)在60℃于7天后通过HPLC测得的不大于约5.11％(包括，例如不大于约5％或4％的减少)的头孢特咯瓒纯度的减少。稳定有效量的实例包括100mg-500mg稳定剂/1,000mg头孢特咯瓒活性物，更优选约300-500mg稳定剂/1,000mg头孢特咯瓒活性物。

在头孢特咯瓒稳定剂的筛选中，已经令人惊讶地发现优选量的氯化钠可以改善头孢特咯瓒的稳定性，包括以硫酸头孢特咯瓒形式的头孢特咯瓒。例如，在一个实验中，相比于许多包含已知的稳定糖(例如果糖、木糖醇、山梨糖醇、葡萄糖和D-甘露醇)的头孢特咯瓒组合物，包含约100mg(约1.71mmol)头孢特咯瓒/100mg(约0.15mmol)氯化钠的头孢特咯瓒组合物是更稳定的，并且如其他包含相同量的某些糖(例如葡聚糖40、乳糖和麦芽糖)的头孢特咯瓒组合物(参见实施例2)般稳定。有趣的是，另外的实验表明在头孢特咯瓒组合物中使用麦芽糖产生显著量的其他化合物(参见实施例3)。

令人惊讶地，相比于包含头孢特咯瓒和较少的氯化钠(即，小于125mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒)的那些药物组合物(参见，例如，实施例5)，已观察到包含头孢特咯瓒和125-1000mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒的药物组合物在时间过程中和/或在热量的存在下显示出更好的化学稳定性和更少的其他化合物。在本文所述的具体实施方案中，已发现包含头孢特咯瓒和125-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒的药物组合物比包含头孢特咯瓒和小于125mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒的组合物更稳定。

具有50-481mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物的头孢特咯瓒组合物如表5中所述地制备并如实施例5中所述地针对稳定性进行测试。头孢特咯瓒在含有至少125mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物的组合物中是更加稳定的，如通过检测针对头孢特咯瓒获得的峰面积相比于针对其他物质的峰的比通过高效液相色谱(HPLC)分析测得。(除非另有指示，否则本文报告的HPLC测量通过使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度获得。)

在对实施例5的稳定性测试期间，含有125mg、190mg和481mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物的头孢特咯瓒样品表现出通过HPLC测得的头孢特咯瓒的总纯度的下降比针对含有50mg或75mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物的制剂观察到的头孢特咯瓒的总纯度的减少低至少约35％。因此，具有相对于固定量的头孢特咯瓒至少125mg或更多的氯化钠的头孢特咯瓒组合物比具有小于125mg氯化钠(例如，针对含有75mg氯化钠的样品的头孢特咯瓒的％下降比针对含有190mg氯化钠的样品的头孢特咯瓒的可比较的％下降要大约35％)的可比较的头孢特咯瓒组合物稳定约35-90％。此外，获自含有125mg、190mg和481mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物的头孢特咯瓒组合物的样品表现出比针对含有50mg或75mg氯化钠/的制剂观察到的头孢特咯瓒的减少低多达约90％的头孢特咯瓒的下降(例如，针对含有50mg氯化钠的样品的头孢特咯瓒的％下降比针对含有481mg氯化钠的样品的头孢特咯瓒的可比较的％下降要大约90％)。

具有相对于固定量的1,000mg头孢特咯瓒活性物125mg或更多的氯化钠的头孢特咯瓒钠-经稳定的组合物还具有更低的量的通过峰1和峰7识别的具有通过HPLC测得的特征性保留时间的其他物质(参见表1，显示根据实施例1的HPLC方法测得的针对峰1的约0.1的相对于头孢特咯瓒的保留时间以及针对峰7的约1.3的相对于头孢特咯瓒的保留时间)。特别地，这些经氯化钠稳定的头孢特咯瓒组合物的特征在于比含有小于125mg氯化钠的可比较的头孢特咯瓒组合物低约37-94％的峰1的材料以及低约38-306％的峰7的材料(通过相应的HPLC峰面积测得)(例如，参见实施例5中的7天稳定性研究)。参照表7中的数据(图5)，峰1的组合物的量(根据实施例1通过HPLC测得)通过在实施例5的7天稳定性测试期间的峰1HPLC峰的％增加测得。

特别地，相比于含有50mg或75mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物的组合物，含有125mg、190mg和481mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物的样品表现出针对含有至少125mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物的这些制剂观察到的峰1组合物的量的至少37％的减少(例如，针对含有75mg氯化钠的样品的峰1％增加的比针对含有190mg氯化钠的样品的可比较的头孢特咯瓒的％下降要大约37％)。此外，含有125mg、190mg和481mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物的组合表现出相比于多达94％的峰值1组合物观察到的含有这些制剂的量至少125mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物，与具有50mg或75mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物的组合物比较(例如，对含有50mg氯化钠的样品来说，峰1的增加％为约94％，大于对含有481mg氯化钠的样品的头孢特咯瓒下降的可比的％)。

可以选择药物组合物的制剂以使组成药物质的分解最小化，并产生在多种储存条件下稳定的组合物。

本文提供了可用于治疗细菌性感染的包含头孢特咯瓒和氯化钠的药物组合物，其中氯化钠以足以稳定头孢特咯瓒的量存在。本文还提供了包含头孢特咯瓒、他唑巴坦和氯化钠的药物组合物，其中氯化钠以足以稳定头孢特咯瓒的量存在。有利地，这些药物组合物具有较少的其他化合物，并且是更化学稳定的，并可以因此被储存较长的时间。

在一个实施方案中，本文提供了包含头孢特咯瓒和125mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、例如125-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、200-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、300-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、400-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、450-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、460-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、或约476mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒的药物组合物，其中在70℃于3天后组合物中的头孢特咯瓒的纯度为75％或更高。在另一个实施方案中，本文提供了包含头孢特咯瓒及约487mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒的药物组合物，其中在70℃于3天后组合物中的头孢特咯瓒的纯度为75％或更高。在某些实施方案中，在70℃于3天后组合物中的头孢特咯瓒的纯度为80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高、97％或更高、或99％或更高。

在另一个实施方案中，本文提供了包含头孢特咯瓒和125mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、例如125-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、200-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、300-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、400-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、450-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、460-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、或约476mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒的药物组合物，其中在60℃于3天后组合物中的头孢特咯瓒的纯度为94.8％或更高。在另一个实施方案中，本文提供了包含头孢特咯瓒及约487mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒的药物组合物，其中在60℃于3天后组合物中的头孢特咯瓒的纯度为94.8％或更高。在某些实施方案中，在60℃于3天后组合物中的头孢特咯瓒的纯度为95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、或99％或更高。

在又一实施方案中，本文提供了包含头孢特咯瓒和125mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、例如125-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、200-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、300-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、400-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、450-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、460-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、或约476mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒的药物组合物，其中在60℃于3天后组合物中的头孢特咯瓒的纯度下降了3.1％或更少。在另一个实施方案中，本文提供了包含头孢特咯瓒及约487mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒的药物组合物，其中在60℃于3天后组合物中的头孢特咯瓒的纯度下降了3.1％或更少。在某些实施方案中，在60℃于3天后组合物中的头孢特咯瓒的纯度下降了3.0％或更少、2.5％或更少、2.0％或更少、1.5％的纯度或更少、或1％或更少。

在另一方面，本文提供了的药物组合物包含约1,000mg头孢特咯瓒活性物/189mg钠(来自氯化钠)和按高效液相色谱(HPLC)不大于0.03％的在通过使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的HPLC观察到的约63分钟的保留时间的RT63杂质，药物组合物通过包括冻干包含189mg钠(来自氯化钠)/1,000mg头孢特咯瓒活性物(以硫酸头孢特咯瓒形式)的水性溶液以获得冻干的头孢特咯瓒组合物以及由冻干的头孢特咯瓒组合物配制药物组合物的步骤的工艺获得。

在一个实施方案中，药物组合物包含总共1,000mg头孢特咯瓒活性物。在另一方面，本文提供了通过包括冻干包含189mg钠(来自氯化钠)/1,000mg头孢特咯瓒活性物(以硫酸头孢特咯瓒形式)的水性溶液以获得冻干的头孢特咯瓒组合物的步骤的工艺获得的药物组合物。

在一个实施方案中，水性溶液的pH为5.0-7.0，例如6.0-7.0，并且水性溶液还包含L-精氨酸。在另一个实施方案中，药物组合物配被制成用于胃肠外施用并且还包含柠檬酸。在另一个实施方案中，组合物是包含他唑巴坦和189mg钠(来自氯化钠)/1,000mg头孢特咯瓒活性物(以硫酸头孢特咯瓒形式)的容器中的单位剂型。

在另一个实施方案中，水性溶液还包含L-精氨酸和柠檬酸；水性溶液在冻干之前的pH为6.0-7.0；并且药物组合物还包含与冻干的头孢特咯瓒组合物掺混的他唑巴坦。

在又另一方面，本文提供了包含被配制成用于治疗并发的腹腔内感染或并发的泌尿道感染的胃肠外施用的药物组合物的单位剂型的药物组合物的容器，药物组合物包含189mg来自氯化钠的钠和1,000mg以硫酸头孢特咯瓒形式的头孢特咯瓒活性物。

在一个实施方案中，容器包含硫酸头孢特咯瓒、他唑巴坦和氯化钠以及按高效液相色谱(HPLC)的不大于0.03％的在通过使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的HPLC观察到的约63分钟的保留时间的RT63杂质。

通常，抗生素组合物不含氯化钠或只含有少量氯化钠。例如，被批准用于肺炎、针对粒细胞减少性发热患者的经验性疗法、无并发的和并发的泌尿道感染、无并发的皮肤和皮肤结构感染以及并发的腹腔内感染的

是盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的干混合物，其中混合物不含氯化钠。被批准用于呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤和皮肤结构感染、胆道感染、骨和关节感染、生殖器感染、败血症和心内膜炎和围手术期预防的注射用

包含不含另外的钠盐的冻干的头孢唑啉钠。此外，被批准用于下呼吸道感染、急性细菌性中耳炎、皮肤和皮肤结构感染、泌尿道感染、单纯性淋病、骨盆炎症性疾病、细菌性败血症，骨和关节感染、腹腔内感染、脑膜炎和手术预防的

包含只含有13.5mg游离钠/1000mg头孢三嗪钠的头孢曲松钠，这相当于约34mg氯化钠/1000mg头孢三嗪钠(如果游离钠是氯化钠的形式)。相比而言，本文提供的药物组合物(包含头孢特咯瓒和氯化钠的组合物和包含头孢特咯瓒、他唑巴坦和氯化钠的组合物)具有大量的氯化钠，例如125-1000mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒。

头孢特咯瓒

化合物5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基}-1-甲基-1H-吡唑鎓单硫酸盐(也称为硫酸头孢特咯瓒，FR264205“CXA-101”)是一种头孢菌素化合物(如下所示)，其合成中被描述在美国专利第7,129,232号中，其中该化合物也被命名为7β-[(Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基乙氧基亚氨基)乙酰氨基]-3-{3-氨基-4-[3-(2-氨基乙基)脲基]-2-甲基-1-吡唑啉}甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯。头孢特咯瓒具有以下化学式以及689293-68-3的CAS登记号。“头孢特咯瓒”可以作为盐，即硫酸头孢特咯瓒提供。

除非本文中另有指示，否则短语“1000mg头孢特咯瓒”或“1g头孢特咯瓒”是指含有游离碱等效重量的以游离碱形式或任何适合的盐形式提供的头孢特咯瓒的量的头孢特咯瓒，在适当情况下。例如，含有1000mg以硫酸头孢特咯瓒固体形式的头孢特咯瓒的组合物将包含大于1000mg的材料(例如，因至少硫酸根反离子的附加重量引起)。优选地，头孢特咯瓒作为硫酸头孢特咯瓒存在。如果硫酸头孢特咯瓒组合物包含“1000mg头孢特咯瓒”，那么它包含含有1000mg游离碱等效形式的头孢特咯瓒分子的量的硫酸头孢特咯瓒。例如，如表29中所示，1147mg硫酸头孢特咯瓒相当于1000mg头孢特咯瓒游离碱。

在另一个实施方案中，“1000mg头孢特咯瓒”是指被美国食品和药品管理局(FDA)认为是生物等效物的量的头孢特咯瓒，即针对90％CI的相对平均Cmax而言，AUC(0-t)和AUC(0-∞)在空腹状态中的参考制剂的80.00％-125.00％内(参见：“Guidance for Industry:Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered DrugProducts—General Considerations”.药品评估和研究中心，美国食品和药品管理局，2003)。

“头孢特咯瓒活性物”是指头孢特咯瓒的盐形式的活性部分，即，头孢特咯瓒的游离碱形式。

如本文所使用，“125-1000mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒”是指氯化钠对头孢特咯瓒游离碱等效物的比例。例如，“125-1000mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒”包括例如62.5-500mg氯化钠/500mg对头孢特咯瓒以及例如25-200mg氯化钠/200mg头孢特咯瓒等。

在另一方面，本文提供了用于治疗哺乳动物中的细菌性感染的方法，该方法包括将治疗有效量的如本文所述的包含头孢特咯瓒的药物组合物施用给哺乳动物。

II.在他唑巴坦的存在下的头孢特咯瓒

还已经观察到，相比于包含头孢特咯瓒和他唑巴坦、但不含氯化钠的那些药物组合物(参见，例如，实施例8)，包含头孢特咯瓒、他唑巴坦和125-1,000m氯化钠/克头孢特咯瓒的药物组合物表现出更好的化学稳定性和更少的其他化合物。在本文所述的具体实施方案中，已发现包含头孢特咯瓒、他唑巴坦和125-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒的药物组合物比包含头孢特咯瓒、他唑巴坦和小于125mg氯化钠/克头孢特咯瓒的组合物更稳定。

向CXA-201组合物(例如，125-1000mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、125-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、200-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、300-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、400-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、450-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、460-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、或约476mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒)加入大量的氯化钠还抑制了某些其他化合物的形成。将约487mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒至CXA_201组合物，其还可抑制某些额外的化合物形成。例如，在一个实验中，包含125-481mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒的CXA-201组合物发展出减少的量的在25℃于3个月后具有63分钟(“RT63”)的保留时间的组合物(参见在实施例8A中所示的HPLC测量)。

因此，在一方面，本文提供了包含头孢特咯瓒、他唑巴坦以及125-1000mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、例如125-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、200-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、300-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、400-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、450-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、460-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、或约476mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒的药物组合物。在另一个实施方案中，本文提供了包含头孢特咯瓒、他唑巴坦以及约487mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒的药物组合物。在另一个实施方案中，本文提供了包含头孢特咯瓒、他唑巴坦以及125-1000mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、例如125-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、200-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、300-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、400-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、450-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、460-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、或约476mg氯化钠/1000mg的头孢特咯瓒的药物组合物，其中在60℃于3天后组合物中的头孢特咯瓒的纯度为94.9％或更高。在另一个实施方案中，本文提供了一个药物组合物包含头孢特咯瓒、他唑巴坦以及约487mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒，其中在60℃于3天后组合物中的头孢特咯瓒的纯度为94.9％或更高。在某些实施方案中，在60℃于3天后组合物中的头孢特咯瓒的纯度为95％或更高、96％或更高、97％或更高、98％或更高、或99％或更高。

他唑巴坦

化合物(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚烷-2-羧酸4,4-二氧化物(也称为他唑巴坦)是具有下列结构的β-内酰胺酶抑制剂：

如本文所使用，他唑巴坦可以是游离酸、钠盐、精氨酸盐、或水合物或溶剂化物。短语“250-750mg他唑巴坦”、“250-700mg他唑巴坦”、“300-700mg他唑巴坦”、“300-650mg他唑巴坦”、“350-650mg他唑巴坦”、“350-600mg他唑巴坦”、“400-600mg他唑巴坦”、“400-550mg他唑巴坦”、“450-550mg他唑巴坦”或“约500mg他唑巴坦”是指含有游离酸等效重量的以游离酸形式或任何适合的盐形式提供的他唑巴坦的量的他唑巴坦。例如，包含500mg以他唑巴坦钠固态形式的他唑巴坦的组合物将包含大于500mg的材料(例如，因至少钠反离子的附加重量引起)。例如，如表29所示，537mg他唑巴坦钠相当于500mg他唑巴坦游离酸。优选地，他唑巴坦作为他唑巴坦钠存在。如果他唑巴坦钠组合物含有“500mg他唑巴坦”，那么它包含含有500mg游离酸等效形式的他唑巴坦分子的他唑巴坦钠的量。

在一个实施方案中，他唑巴坦是他唑巴坦钠无菌粉末。在又一个实施方案中，他唑巴坦钠无菌粉末通过用碳酸氢钠中和他唑巴坦酸随后冻干产生。

如本文所使用，术语“他唑巴坦活性物”是指他唑巴坦的盐形式的活性部分，即，他唑巴坦游离酸。

在某些实施方案中，药物组合物还包含等效于500mg以冻干粉末形式的他唑巴坦游离酸/1000mg头孢特咯瓒(无水的，游离碱等效物)的量的他唑巴坦钠。

III.液态药物组合物或制剂

在另一方面，本文提供了包含头孢特咯瓒和他唑巴坦的液态药物组合物(例如，静脉内输注溶液)，其中组合物适用于供静脉内施用。在一个实施方案中，组合物还包含125-1000mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒。在另一个实施方案中，组合物还包含125-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒。在一个实施方案中，液态药物组合物(例如，静脉内输注溶液)通过头孢特咯瓒和他唑巴坦组合物与无菌水和/或正常无菌盐水的重建制备，随后用无菌水和/或正常无菌盐水稀释。在一个实施方案中，液态药物组合物(例如，静脉内输注溶液)通过头孢特咯瓒和他唑巴坦组合物与正常无菌盐水的重建制备，随后用正常无菌盐水稀释。在另一个实施方案中，液态药物组合物(例如，静脉内输注溶液)具有与介于约300mOsm/kg和900mOsm/kg之间的渗透压，包括具有350-900mOsm/kg至350-800mOsm/kg、400-500mOsm/kg和500-600mOsm/kg的渗透压的可注射制剂。在另一个实施方案中，包含1,000mg头孢特咯瓒活性物和500mg他唑巴坦活性物(作为其药学上可接受的盐)的液态药物组合物(例如，静脉内输注溶液)具有介于约400mOsm/kg和500mOsm/kg(例如，446-478mOsm/kg、440-480mOsm/kg、420-490mOsm/kg)之间的渗透压。在另一个实施方案中，包含2,000mg头孢特咯瓒活性物和1000mg他唑巴坦活性物(作为其药学上可接受的盐)的液态药物组合物(例如，静脉内输注溶液)具有介于约500mOsm/kg和650mOsm/kg之间的渗透压。在又另一个实施方案中，液态药物组合物(例如，静脉内输注溶液)具有小于约600mOsm/kg(例如，290-610mOsm/kg、350-605mOsm/kg、550-605mOsm/kg、589-604mOsm/kg)的渗透压。在另一个实施方案中，液态药物组合物(例如，静脉内输注溶液)的头孢特咯瓒和他唑巴坦被控制至pH 5-7。在另一个实施方案中，液态药物组合物(例如，静脉内输注溶液)的头孢特咯瓒和他唑巴坦被控制至约pH6。

在一个实施方案中，该方法还包括在水性溶剂中重建冻干的混合物，以使得所得溶液适用于输注。该混合物可在注射用盐水和/或无菌水中被重建。

制备包含头孢特咯瓒和氯化钠的药物组合物的方法

包含头孢特咯瓒和稳定有效量的稳定剂的药物组合物可以通过冻干获得。如本领域技术人员而言众所周知的，冻干是一种冷冻干燥工艺，其中水从一种或多种溶质的冷冻溶液中升华。冻干的具体方法描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第84章，第1565页，第18版，A.R.Gennaro,(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990)中。包含头孢特咯瓒的药物组合物可以通过在冻干之前在水性溶液中按对头孢特咯瓒的固定比加入稳定量的氯化钠、然后冻干溶液获得包含氯化钠和头孢特咯瓒的冻干组合物来制备。

特别地，药物抗生素组合物可以包含通过包括冻干含有头孢特咯瓒和稳定有效量的稳定剂的水性溶液的步骤的工艺获得的经稳定的硫酸头孢特咯瓒，其中稳定有效量的稳定剂为在冻干之前在水性溶液中约100-500mg(优选300-500mg)稳定剂/1,000mg头孢特咯瓒活性物。治疗有效量的头孢特咯瓒(例如，硫酸头孢特咯瓒)和稳定有效量的稳定剂可以溶解于水性溶液中，水性溶液可以被冻干以获得经稳定的头孢特咯瓒药物组合物。

该方法还可以包括以下步骤：(1)形成包含氯化钠和头孢特咯瓒或其盐的溶液，随后冻干溶液；和(2)将冻干的头孢特咯瓒与其他组分(例如，β-内酰胺酶抑制剂，例如他唑巴坦，或冻干的β-内酰胺酶抑制剂，例如冻干的他唑巴坦)组合，以获得药物组合物。所得药物组合物可以是重建用粉剂，以获得可以静脉内施用给患者的可注射的药物组合物。在又另一个实施方案中，该方法包括在水性溶液中加入189mg钠(来自氯化钠)/1,000mg头孢特咯瓒活性物，然后冻干溶液，以获得包含按有效地提供具有如在实施例2中通过HPLC测得的小于0.03％的RT63杂质的产物的比例的氯化钠和硫酸头孢特咯瓒的冻干的材料。

A.掺混

在其他实施方案中，包含头孢特咯瓒的药物组合物可以通过包括以下步骤的方法获得：(1)将稳定量的氯化钠加入到头孢特咯瓒，任选地随后通过共冻干或喷雾干燥头孢特咯瓒和氯化钠；和(2)将步骤(1)的产物与其他组分组合。例如，步骤(1)的产物可以与β-内酰胺酶抑制剂，例如他唑巴坦(CAS#:89786-04-9)、阿维巴坦(CAS#1192500-31-4)、舒巴坦(CAS#68373-14-8)和/或克拉维酸盐(CAS#58001-44-8)组合。β内酰胺酶抑制剂可以被包含在结晶或无定形形式，例如冻干的他唑巴坦或结晶的他唑巴坦(例如，美国专利第8,476,425号和第5,763,603号)中，从而获得药物组合物。

包含头孢特咯瓒和他唑巴坦以及减少的或甚至不可检测水平的RRT 1.22的化合物(例如，包含根据实施例1通过HPLC为不可检测水平的RRT 1.22和/或包含按重量计小于0.15％、0.10％、0.05％或0.03％；或根据实施例1按HPLC为0.03-0.05％、0.03-0.1％或0.03-0.15％)的药物组合物可以通过将不存在他唑巴坦的包含治疗有效量的头孢特咯瓒的第一组合物与不存在头孢特咯瓒的包含治疗有效量的他唑巴坦的第二组合物掺混以形成掺混的药物组合物来获得。

不受理论束缚，化合物RRT 1.22可通过头孢特咯瓒和甲酰基乙酸之间的反应形成，一种如Marunaka等人说明的他唑巴坦的副产物(Chem.Pharm.Bull.，1988，第36卷第11期，第4478-4487页。

图1是示出了使用掺混工艺制备包含头孢特咯瓒(称为CXA-101)和他唑巴坦的CXA-201组合物的步骤的流程图，其中如本文所述，头孢特咯瓒和他唑巴坦在掺混之前分别是冻干的。

(第一)头孢特咯瓒组合物可通过在不存在他唑巴坦下形成包含硫酸头孢特咯瓒和其他组分(包括赋形剂、稳定剂、pH调节添加剂(例如，缓冲液)等)的第一水性溶液来制备。这些添加剂的非限制性实例包括氯化钠、柠檬酸和L-精氨酸。例如，使用氯化钠产生更大的稳定性；L-精氨酸用于调节水性溶液的pH(例如，至pH 6-7)，并提高头孢特咯瓒的溶解度；且柠檬酸用于防止产物的变色，由于它的螯合金属离子的能力。优选地，第一水性溶液包含约125mg-500mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物。头孢特咯瓒可以作为含有至少约1,000mg头孢特咯瓒活性物的量的式(I)的硫酸头孢特咯瓒被包含。然后冻干(第一)水性溶液以形成第一冻干的头孢特咯瓒组合物，将其与他唑巴坦(例如，冻干的他唑巴坦(例如，冻干的他唑巴坦钠))或结晶的他唑巴坦组合。

(第二)他唑巴坦组合物可以通过在不存在头孢特咯瓒下形成包含他唑巴坦的第二溶液来制备。他唑巴坦可以提供约500mg他唑巴坦活性物/1,000mg头孢特咯瓒活性物(即，1：2重量比的他唑巴坦活性物对头孢特咯瓒活性物)的量被包含。除非另有指示，否则他唑巴坦可以是游离酸、钠盐、精氨酸盐、或水合物或溶剂化物。在一个实施方案中，(第二)他唑巴坦组合物中的他唑巴坦是他唑巴坦酸并且第二组合物还包含碳酸氢钠或氢氧化钠。在碳酸氢钠或氢氧化钠的存在下冻干他唑巴坦形成冻干的他唑巴坦钠，然后可以将其进一步与(第一)冻干的头孢特咯瓒组合物掺混。

具有减少的或不可检测的量的RRT 1.22的化合物的药物组合物可通过在不存在甲酰基乙酸和/或他唑巴坦下于防止形成RRT 1.22的条件下冻干头孢特咯瓒获得(例如，实施例9)。RRT 1.22的存在可通过HPLC检测(例如，实施例1、实施例6和实施例7)。冻干的具体方法描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第84章，第1565页，第18版，A.R.Gennaro,(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1990)中。式(III)化合物的形成可通过防止头孢特咯瓒和甲酰基乙酸的反应避免。在一个实施方案中，式(III)化合物可以通过在各自的溶液中分别冻干硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦以及然后掺混冻干组合物以形成药物组合物抑制。

在一方面，包含头孢特咯瓒和他唑巴坦以及按重量计小于0.15％、0.10％、0.05％或0.03％的；或通过HPLC测得的0.03-0.05％、0.03-0.1％或0.03-0.15％的式(III)化合物的抗生素药物组合物通过包括以下步骤的工艺获得：(a)在不存在他唑巴坦下冻干头孢特咯瓒，获得冻干的头孢特咯瓒组合物，和(b)在适于实现前述纯度水平的条件下将冻干的头孢特咯瓒组合物与包含他唑巴坦的组合物掺混，例如，通过与结晶的他唑巴坦或冻干的他唑巴坦掺混。

在另一方面，包含头孢特咯瓒和他唑巴坦以及按重量计小于0.15％、0.10％、0.05％或0.03％的；或通过HPLC测得的0.03-0.05％、0.03-0.1％或0.03-0.15％的式(III)化合物的抗生素药物组合物通过包括以下步骤的工艺获得：(a)在不存在头孢特咯瓒下冻干他唑巴坦，获得冻干的他唑巴坦组合物，和(b)将冻干的他唑巴坦组合物与包含头孢特咯瓒(例如，冻干的硫酸头孢特咯瓒)的组合物掺混。

在第三方面，包含头孢特咯瓒和他唑巴坦以及按重量计小于0.15％、0.10％、0.05％或0.03％的；或通过HPLC测得的0.03-0.05％、0.03-0.1％或0.03-0.15％的式(III)化合物的抗生素药物组合物通过包括以下步骤的工艺获得：(a)在不存在头孢特咯瓒下冻干他唑巴坦，获得冻干的他唑巴坦组合物，(b)不存在他唑巴坦下冻干头孢特咯瓒，获得冻干的头孢特咯瓒组合物，和(c)将冻干的他唑巴坦组合物与冻干的头孢特咯瓒组合物掺混。

包含式化合物(III)、头孢特咯瓒和他唑巴坦的药物组合物可以被配制用于通过胃肠外施用(包括皮下、肌内和静脉内施用)治疗感染。药物组合物可另外包含赋形剂、稳定剂、pH调节添加剂(例如，缓冲液)等。这些添加剂的非限制性实例包括氯化钠、柠檬酸和L-精氨酸。例如，使用氯化钠产生更大的稳定性；L-精氨酸用于调节水性溶液的pH，并提高头孢特咯瓒的溶解度；且柠檬酸用于防止产物的变色，由于它的螯合金属离子的能力。在一个具体实施方案中，本文所述的药物组合物被配制成用于通过静脉内注射或输注施用。

其他制药抗生素组合物可以包含硫酸头孢特咯瓒和式(III)化合物。例如，本文中是包含0.13％、0.15％、0.30％、0.38％、0.74％或0.97％式(III)化合物的药物组合物。药物抗生素组合物可以以单位剂型(例如，在容器中)来提供。可以用药学上可接受的载体溶解单位剂型，然后静脉内施用。单位剂型包含1,000mg头孢特咯瓒活性物和500mg他唑巴坦、精氨酸盐或游离酸，通常1000mg头孢特咯瓒活性物作为硫酸头孢特咯瓒且500mg他唑巴坦活性物作为他唑巴坦钠。单位剂型通常储存在容器中。

在另一方面，本文提供了包含1,000mg头孢特咯瓒和500mg他唑巴坦的单位剂型的药物组合物，药物组合物被配制成用于治疗并发的腹腔内感染或并发的泌尿道感染的胃肠外施用，药物组合物包含硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦，药物组合通过包括以下步骤的工艺获得：冻干水性溶液，以获得冻干的头孢特咯瓒组合物，其中水性溶液包含水、硫酸头孢特咯瓒、在水性溶液中125-500mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物、在冻干之前在溶液中提供pH 6-7的量的L-精氨酸；以及按提供约500mg他唑巴坦游离酸/1,000mg头孢特咯瓒活性物的比例的量将冻干的头孢特咯瓒组合物与冻干的他唑巴坦组合物掺混，以获得单位剂型。

本发明的另一实施方案是含有被配制成用于治疗并发的腹腔内感染或并发的泌尿道感染的胃肠外施用的单位剂型的药物组合物的容器。容器可以通过包括以下步骤的工艺获得：a)冻干包含189mg钠(来自氯化钠)/1000mg头孢特咯瓒活性物(以硫酸头孢特咯瓒形式)的且还包含柠檬酸和L-精氨酸的水性溶液，以获得冻干的头孢特咯瓒组合物；和b)将足够量的冻干的组合物填充在容器中，以获得包含189mg来自氯化钠的钠和1,000mg以硫酸头孢特咯瓒形式的头孢特咯瓒活性物的单位剂型。在一方面，水性溶液的pH为6.0至7.0。在另一方面，药物组合物是通过在容器中重建药物组合物(例如，用10mL稀释剂例如注射用水或等渗盐水)、在随后将重建的药物组合加入至注射用载体(例如，约100mL等渗盐水或其他药学上可接受的用于静脉内施用的载体)而被配制成用于胃肠外施用。任选地，容器还填充了他唑巴坦(例如，冻干的他唑巴坦，例如他唑巴坦钠)。在又另一方面，药物组合物为包含189mg来自氯化钠的钠、1,000mg头孢特咯瓒活性物和提供约500mg他唑巴坦酸等效物/1,000mg头孢特咯瓒活性物的量的他唑巴坦的液态组合物，被配制成用于胃肠外施用，且水性溶液的pH是6.0-7.0。

容器中的药物组合物也可以是用于注射药品的头孢特咯瓒/他唑巴坦，1000mg/500mg。它是作为在旨在用于重建和静脉内输注的单一的容器中的两种无菌活性物粉剂的组合呈现。在一个实施方案中，药品通过将硫酸头孢特咯瓒转化为含有赋形剂柠檬酸、氯化钠和L-精氨酸的无菌药品中间体(组合物)粉剂来制备。如本文所述，这可以通过冻干完成。他唑巴坦钠原料药可以作为不含任何赋形剂的无菌粉剂呈现。在他唑巴坦钠原料药可以被冻干、喷雾干燥或作为结晶材料提供。然后通过相继地将两种粉剂(例如，两种分别冻干的药物粉剂)无菌填充入单个容器中来制备药品。

在一个实施方案中，头孢特咯瓒/他唑巴坦的注射用容器包含约2255mg头孢特咯瓒无菌组合物粉剂，粉剂含有1147mg硫酸头孢特咯瓒，其等效于1,000mg头孢特咯瓒游离碱，以及约537mg他唑巴坦钠无菌原料药，等效于500mg他唑巴坦游离酸。在施用时，容器用10mL媒介物、无菌的5％葡萄糖注射USP、注射用水或0.9％氯化钠注射USP重建，然后将容器内容物进一步稀释在0.9％氯化钠注射USP或5％葡萄糖注射USP的输注袋中，用于施用。成分列于表29中。

药物组合物可以包含按提供1,000mg头孢特咯瓒活性物/500mg他唑巴坦活性物的量的硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦以及通过HPLC测得的0.03％至0.15％的式(III)化合物，化合物通过按使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的高效液相色谱在1.22的相对于头孢特咯瓒的保留时间下是可检测的。任选地，药物组合物可以进一步包含125mg-500mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物和L-精氨酸。组合物中的他唑巴坦可以是他唑巴坦钠。

在这些制备方法的一个实施方案中，每1,000mg头孢特咯瓒组合125-500mg氯化钠。在这些制备方法的另一个实施方案中，组合的氯化钠的量是200-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、300-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、400-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、450-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、460-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、或约476mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒。在这些制备方法的另一个实施方案中，组合的氯化钠的量是约487mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒。

在这些制备方法的另一个实施方案中，该方法还包括在不存在他唑巴坦下冻干头孢特咯瓒。在又一实施方案中，该方法还可以包括在不存在头孢特咯瓒下冻干他唑巴坦。

因此，在一方面，本文提供了包含头孢特咯瓒和他唑巴坦的药物组合物，其中组合物包含按重量计小于0.5％、0.4％0.3％、0.25％、0.2％、0.15％、0.1％、或0.05％的化合物RRT 1.22。在另一方面，本文提供了包含头孢特咯瓒和他唑巴坦的药物组合物，其中组合物包含按重量计小于0.1％的化合物RRT 1.22。在一个实施方案中，药物组合物包含按重量计小于0.05％的化合物RRT 1.22。在另一个实施方案中，药物组合物包含按重量计小于0.15％的化合物RRT 1.22。在又一实施方案中，药物组合物不包含通过HPLC测得的可检测量的化合物RRT1.22。

相比而言，更大量的化合物RRT 1.22被发现在头孢特咯瓒和他唑巴坦的组合物中，其中组合物通过共冻干形成，即，将头孢特咯瓒和他唑巴坦组组合共冻干在一起，而不是被分别冻干和掺混在一起(参见，例如，实施例7和实施例10)。

在一方面，本文提供了包含按1,000mg头孢特咯瓒活性物/500mg他唑巴坦活性物的比例的硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦的抗菌药物组合物，药物组合物通过包括以下步骤的工艺获得：在不存在他唑巴坦下冻干第一水性溶液，第一水性溶液在冻干之前包含硫酸头孢特咯瓒，以获得第一冻干的头孢特咯瓒组合物；和将第一冻干的头孢特咯瓒组合物与他唑巴坦掺混，以获得含有通过HPLC测得的小于0.13％的式(III)化合物(化合物RRT 1.22)，化合物通过使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的高效液相色谱在1.22的相对于头孢特咯瓒的保留时间下是可检测的。

在一个实施方案中，抗菌组合物包含通过HPLC测得的小于0.03％的式(III)化合物。在另一个实施方案中，第一水性溶液在冻干之前还包含有效地将第一水性溶液的pH调节至6-7的量的L-精氨酸，以获得第一冻干的头孢特咯瓒组合物。

在另一个实施方案中，抗菌药物组合物通过还包括以下步骤的工艺获得：在不存在头孢特咯瓒下冻干包含他唑巴坦的第二溶液，以形成第二冻干的他唑巴坦组合物；和将第一冻干的头孢特咯瓒组合物和第二冻干的他唑巴坦组合物掺混，以获得抗菌组合物。

在另一个实施方案中，第二溶液中的他唑巴坦是他唑巴坦酸，并且其中第二溶液中的他唑巴坦酸在碳酸氢钠的存在下被冻，以形成第二冻干的他唑巴坦溶液。

在另一个实施方案中，第一水性溶液包含有效地提供约5-7、例如6-7的pH的量的L-精氨酸。在另一个实施方案中，第一水性溶液包含125mg-500mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物。

在另一个实施方案中，第一水性溶液还包含柠檬酸。在另一个实施方案中，第一水性溶液由硫酸头孢特咯瓒、柠檬酸、氯化钠、L-精氨酸和水组成。

在另一方面，本文提供了被配制成用于并发的治疗腹腔内感染或并发的泌尿道感染的胃肠外施用的单位剂型的药物组合物，药物组合物包含按1,000mg头孢特咯瓒活性物/500mg他唑巴坦活性物的比例的硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦，药物组合物通过包括以下步骤的工艺获得：在不存在他唑巴坦下冻干第一水性溶液，第一水性溶液在冻干之前包含硫酸头孢特咯瓒、125mg-500mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物，pH为6-7，以获得第一冻干的头孢特咯瓒组合物；在不存在头孢特咯瓒下冻干包含他唑巴坦的第二溶液，以形成第二冻干的他唑巴坦组合物；和将第一冻干的头孢特咯瓒组合物和第二冻干的他唑巴坦组合物掺混，以获得抗菌组合物。

在另一个实施方案中，单位剂型包含按HPLC总共不大于0.03％的式(III)化合物，化合物通过按使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的高效液相色谱在1.22的相对于头孢特咯瓒的保留时间下是可检测的

(III)

在另一个实施方案中，单位剂型包含总共1,000mg头孢特咯瓒活性物和总共500mg他唑巴坦活性物。

(III)

在另一方面，本文提供了式(III)化合物：

或其药学上可接受的盐。

在又另一方面，本文提供了包含式(III)化合物的药物组合物：

或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，药物组合物还包含硫酸头孢特咯瓒。在另一个实施方案中，药物组合物还包含他唑巴坦。

在另一个实施方案中，式(III)化合物通过包括使头孢特咯瓒和甲酰基乙酸反应以获得式(III)化合物的步骤的工艺获得。在另一个实施方案中，式(III)化合物通过包括使头孢特咯瓒和他唑巴坦酸反应以获得式(III)化合物的步骤的工艺获得。

在另一个实施方案中，式(III)化合物通过包括以下步骤的工艺获得：形成包含头孢特咯瓒和他唑巴坦酸的水性溶液；和冻干水性溶液以获得包含式(III)化合物的冻干组合物。在另一个实施方案中，水性溶液包含按头孢特咯瓒活性物的量和他唑巴坦酸的量之间的2：1重量比的硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦酸。在另一个实施方案中，水性溶液包含氯化钠、硫酸头孢特咯瓒、他唑巴坦酸和L-精氨酸。

在另一个实施方案中，水性溶液具有约5.0-7.0、例如6.0-7.0的pH。在另一个实施方案中，药物组合物被配制成用于胃肠外施用。在另一个实施方案中，获得式(III)化合物的工艺还包括在冻干组合物上实施高效液相色谱(HPLC)以分离出式(III)化合物的步骤。

在另一个实施方案中，药物组合物包含约0.13-0.97％的式(III)化合物。在另一个实施方案中，药物组合物包含多达约0.15％的式(III)化合物。在另一方面，本文提供了包含式(III)化合物的药物组合物，

式(III)化合物通过包括以下步骤的工艺获得：形成包含按在水性溶液中提供1,000mg头孢特咯瓒活性物/500mg他唑巴坦酸的量的他唑巴坦酸和硫酸头孢特咯瓒的水性溶液；冻干步骤(a)的水性溶液，以获得包含式(III)化合物的冻干组合物；和将冻干组合物配制成用于胃肠外递送的药物组合物。

在一个实施方案中，水性溶液的pH为5.0-7.0，例如6.0-7.0。在另一个实施方案中，药物组合物配制成用于胃肠外施用。

在另一方面，本文提供了被配制成用于治疗并发的腹腔内感染或并发的泌尿道感染的胃肠外施用的药物组合物，药物组合物包含通过冻干包含他唑巴坦和含有1,000mg头孢特咯瓒活性物/500mg他唑巴坦酸的量的硫酸头孢特咯瓒的水性溶液获得的冻干组合物中的式(III)化合物。

B.共冻干

在一方面，本文提供了制备包含头孢特咯瓒和氯化钠的组合物的方法，该方法包括将头孢特咯瓒与氯化钠组合，其中每1,000mg头孢特咯瓒组合125-1000mg氯化钠，然后将氯化钠头孢特咯瓒混合物冻干。此工艺在本文中称为“共冻干”。在另一方面，本文提供了制备包含氯化钠、他唑巴坦和头孢特咯瓒的组合物的方法，方法包括将氯化钠、他唑巴坦和头孢特咯瓒组合，其中每1000mg头孢特咯瓒组合125-1000mg氯化钠，然后将氯化钠、他唑巴坦和头孢特咯瓒的混合物的冻干。

另外，本文提供了制备包含氯化钠、头孢特咯瓒和他唑巴坦的药物组合物的方法，该方法包括将氯化钠、他唑巴坦和头孢特咯瓒组合，随后喷雾干燥氯化钠、头孢特咯瓒和他唑巴坦的混合物。

图2是示出了使用如本文所述的共冻干工艺制备包含头孢特咯瓒(称为CXA-101)和他唑巴坦的CXA-201组合物的步骤的流程图。

在另一方面，本文提供了包含稳定硫酸头孢特咯瓒的药物组合物，组合物通过包括冻干包含125mg-500mg氯化钠以及提供1,000mg头孢特咯瓒活性物的量的硫酸头孢特咯瓒的水性溶液以获得冻干的经稳定的硫酸头孢特咯瓒组合物的工艺获得。

在一个实施方案中，经稳定的头孢特咯瓒通过冻干氯化钠和硫酸头孢特咯瓒以及L-精氨酸获得。在另一个实施方案中，经稳定的头孢特咯瓒通过冻干具有约5.0-7.0、例如6.0-7.0的pH的水性溶液获得。

在另一个实施方案中，经稳定的头孢特咯瓒通过冻干氯化钠和硫酸头孢特咯瓒以及L-精氨酸和柠檬酸获得。在另一个实施方案中，药物组合物被配制成用于胃肠外施用。在另一个实施方案中，组合物是包含125mg-500mg氯化钠、1,000mg以硫酸头孢特咯瓒形式的头孢特咯瓒和L-精氨酸的容器中的单位剂型。在另一个实施方案中，药物组合物被配制成用于胃肠外施用。在另一个实施方案中，水性溶液的pH为6.0-7.0。

在另一方面，本文提供了包含经稳定的硫酸头孢特咯瓒的药物组合物的容器，通过包括以下步骤的工艺获得：冻干包含125mg-500mg氯化钠与提供1,000mg头孢特咯瓒活性物的量的硫酸头孢特咯瓒的水性溶液，以获得冻干的经稳定的硫酸头孢特咯瓒组合物；将冻干的经稳定的头孢特咯瓒组合物填充入容器。

IV.用于预防交叉污染的制造

最近的FDA制造指南(发表于2013年4月)指出专用于制造致敏性非青霉素β-内酰胺化合物的制造设施应该与其中制造任何一类致敏性β-内酰胺的设施中的区域“彻底且全面地分离”。参见美国卫生和人类服务食品和药品管理局，药品评估和研究中心，非青霉素β-内酰胺药品：用预防交叉污染的CGMP框架(2013年4月)(“FDA指南”)。FDA还认为将用于青霉素生产设施分离是好的制造实践。FDA指南可以被理解为需要使用专用的设施来制造包含非青霉素β-内酰胺化合物(例如，头孢菌素)和具有β-内酰胺环的BLI化合物(例如，他唑巴坦)的抗生素化合物。因此，制造用于在美国销售的含有头孢菌素和含有BLI(例如他唑巴坦)的β-内酰胺两者的产品的设施不能被随后用于制造任何含有β-内酰胺环的其他产品，而不是其他头孢菌素与相同的BLI化合物的另外的组合(例如，其他非青霉素β-内酰胺化合物(包括其他头孢菌素抗生素)不能随后在该设施中制造)。

β-内酰胺抗生素，包括青霉素和非青霉素类，共享包含三碳、单氮环胺结构的基本的被称为β-内酰胺环的化学结构。伴随β-内酰胺环的侧链是通过肽键连接至核心结构的可变基团；侧链可变性有助于抗菌活性。截止本公布之日，FDA已经批准了超过34种β-内酰胺化合物作为人类用的药物的活性成分。(参见，例如，FDA的获批准的具有治疗等价性评估的药品，一般被称为橙色书)β-内酰胺抗生素包括了下列5类：青霉素(例如，氨苄青霉素、苯唑西林)；头孢菌素(例如，头孢氨苄、头孢克洛)；青霉烯(例如，亚胺培南、美罗培南)；碳头孢烯(例如，氯碳头孢)；和单环内酰胺(例如，氨曲南)。(Yao，JDC，和RC Moellering，Jr.，Antibacterial agents，in Manual of Clinical Microbiology，第9版，由PR Murray等人编辑，Washington D.C.，ASM Press，2007。)

在FDA指南下，处理用于在美国销售的含有头孢菌素(例如，头孢特咯瓒)和青霉素核(例如，他唑巴坦)的产品的制造设施不能被随后用于制造任何其他类的β-内酰胺产品，包括所有其他青霉素、头孢菌素、青霉烯、碳头孢烯和单环内酰胺或用于制造其他成品药物或活性药物成分。FDA指南指出用于在美国销售的(非青霉素)头孢菌素β-内酰胺化合物(例如，头孢特咯瓒)必须与处理任何其他类的β-内酰胺化合物(例如，青霉素类中的化合物)的制造区域“彻底且全面地分离”。

含有头孢特咯瓒和他唑巴坦的产品包含非青霉素β-内酰胺头孢菌素(头孢特咯瓒)和具有β-内酰胺部分的β-内酰胺酶抑制剂(他唑巴坦)两者。在FDA指南下，这两种化合物必须“彻底且全面地分离”。因此，需要一种制造用于在美国销售的符合FDA指南的包含头孢特咯瓒和他唑巴坦抗生素组合物的方法，以及根据FDA指南制造的抗生素组合物，而不影响所得组合物的纯度、稳定性和安全性。

本文提供了根据FDA指南制造或制备含有两种或更多种β-内酰胺化合物的药物组合物的方法，以及制造的符合FDA指南的药物组合物。具体地，本文提供了符合FDA指南推荐的标准的用于避免非青霉素β-内酰胺药物的交叉污染的某些制造方法。

在一方面，本文提供了被配制成用于用于治疗感染的胃肠外施用的抗菌药物组合物，药物组合物包含按1,000mg头孢特咯瓒活性物/500mg他唑巴坦活性物的比例的治疗有效量的硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦，药物组合物通过包括以下步骤的工艺获得：

a.在不存在他唑巴坦下冻干第一水性溶液，第一水性溶液包含硫酸头孢特咯瓒，以获得第一冻干的头孢特咯瓒组合物；

b.将冻干的头孢特咯瓒组合物与在不存在头孢特咯瓒下制造并提供的包含他唑巴坦的他唑巴坦组合物掺混；

其中工艺在不存在其他非头孢菌素β-内酰胺化合物下完成。

在另一方面，本文提供了被配制成用于治疗并发的腹腔内感染或并发的泌尿道感染的胃肠外施用的单位剂型的药物组合物，药物组合物包含按1,000mg头孢特咯瓒活性物/500mg他唑巴坦活性物的比例的硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦，药物组合物通过包括以下步骤的工艺获得：

a在不存在他唑巴坦下冻干第一水性溶液，第一水性溶液包含硫酸头孢特咯瓒、125mg-500mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物，以获得第一冻干的头孢特咯瓒组合物，

b在不存在头孢特咯瓒下冻干包含他唑巴坦的第二溶液，以形成第二冻干的他唑巴坦组合物；和

c将第一冻干的头孢特咯瓒组合物和第二冻干的他唑巴坦组合物掺混，以获得抗菌组合物；

其中工艺在不存在其他非头孢菌素β-内酰胺化合物下完成。

V.治疗方法

包含头孢特咯瓒/他唑巴坦的药物组合物正发展为用于治疗并发的泌尿道感染(cUTI)和并发的腹腔内感染(cIAI)的静脉内(IV)制剂。

头孢特咯瓒/他唑巴坦是一种包含与他唑巴坦(β-内酰胺酶抑制剂(BLI))组合的头孢特咯瓒、具有有效力的抗假单胞菌头孢菌素活性的头孢菌素的抗菌组合物。如同头孢菌素类的其他成员，头孢特咯瓒被认为通过抑制必需的青霉素-结合蛋白(PBP)发挥其杀菌活性，导致细胞壁合成的抑制和随后的细胞死亡。头孢特咯瓒具有抵抗铜绿假单胞菌的活性，包括耐碳青霉烯、耐头孢菌素、耐氟喹诺酮和耐氨基糖苷和其他常见的革兰氏阴性病原体的菌株，包括产生大多数产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌。他唑巴坦抑制染色体-和质粒-介导的细菌性A类和C类β内酰胺酶。他唑巴坦被认为是通过共价结合这些酶保护头孢特咯瓒免受水解，并扩大覆盖率以包含大多数产生ESBL的大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌和其他肠杆菌科细菌，包括一些过表达AmpC的肠杆菌。他唑巴坦抑制或降低β-内酰胺酶(例如，细菌性β-内酰胺酶)的活性，并可以与β-内酰胺化合物(例如，抗生素)组合，从而拓宽了β-内酰胺化合物谱并增加β-内酰胺化合物抵抗产生β-内酰胺酶的有机体的功效。如果它杀死或削弱有机体，或抑制或阻止繁殖该生物体，则化合物或组合物具有抵抗有机体的功效。

CXA-201产品(注射用头孢特咯瓒/他唑巴坦)正在经历用于治疗由革兰氏阴性微生物和革兰氏阳性微生物的敏感分离株引起的并发的腹腔内感染(cIAI)的监管审查，微生物例如：弗氏柠檬酸杆菌(Citerobacter freundii)、大肠杆菌、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)和铜绿假单胞菌。在处于混合的好氧-厌氧菌感染的风险中的患者中，也可以使用采用抗厌氧菌剂的并行疗法。

CXA-201产品(注射用头孢特咯瓒/他唑巴坦)正在经历治疗由下列革兰氏阴性微生物的敏感分离株引起的包括肾盂肾炎的并发的泌尿道感染(cUTI)的监管审查：肠杆菌某种、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、奇异变形杆菌和铜绿假单胞菌。在一个实施方案中，包含CXA-201产品(例如，下表29的单位剂量容器)的药物组合物被重建在药学上可接受的载体中(例如，总体积约90-150mL、优选约110mL的注射用0.9％含水氯化钠或初始体积为10-20mL的注射用水或注射用0.9％含水氯化钠，随后将此溶液稀释到体积为100mL的注射用0.9％含水氯化钠)。所得药物组合物可以被输注到需要其的患者中，用于治疗并发的腹腔内感染(例如，使用1小时的输注时间)，每天三次(例如，每8小时一次)，用于推荐的治疗持续时间(例如4-10天)。

针对cUTI和cIAI的(注射用头孢特咯瓒/他唑巴坦)的优选剂量为每8小时通过静脉内(IV)输注经1小时施用1.5g至≥18岁的患者中。治疗持续时间应由感染的严重性和部位和患者的临床和细菌学进展来指导。在一个实施方案中，包含CXA-201产品(例如，下表29的单位剂量容器)的药物组合物被重建在药学上可接受的载体中(例如，总体积约90-150mL、优选约110mL的注射用0.9％含水氯化钠或初始体积为10-20mL的注射用水或注射用0.9％含水氯化钠，随后将此溶液稀释为体积为100mL的注射用0.9％含水氯化钠)。所得药物组合物可被输注到需要其的患者中，用于治疗包括肾盂肾炎的并发的泌尿道感染(cUTI)(例如，使用1小时的输注时间)，每天三次(例如，每8小时一次)，用于推荐的治疗持续时间(例如7天)。

头孢特咯瓒/他唑巴坦显示出抵抗常见的革兰氏阴性有机体的有效力的抗菌活性，包括肠杆菌和铜绿假单胞菌；选择革兰氏阳性有机体，包括链球菌；大多数病原性肠溶芽孢杆菌和选择革兰氏阳性厌氧某种，从而使头孢特咯瓒/他唑巴坦成为对于参与了胃-肠、泌尿和社区获得性以及医院性呼吸道感染的病原体而言的有效力的实用的选择。通常，头孢特咯瓒的革兰氏阳性谱和革兰氏阴性谱类似于头孢他啶，但它的抗假单胞菌活性在所有目前可用的β-内酰胺(包括头孢菌素和碳青霉烯)中是最有效力的。最重要的是，头孢特咯瓒已被证明积极抵抗耐碳青霉烯、耐头孢菌素、耐氟喹诺酮类和耐氨基糖苷的抗铜绿假单胞菌的菌株，包括大多数多重抗药性分离株。事实上，对于铜绿假单胞菌而言抑制90％的有机体的生长(MIC90)所需的最小抑制浓度(MIC)(MIC90≤2μg/mL)在所有全身性施用的抗假单胞菌抗生素中是最低的。

体外研究已表明该头孢特咯瓒/他唑巴坦具有抵抗革兰氏阴性细菌的广谱活性。头孢特咯瓒和头孢特咯瓒/他唑巴坦的体外活性被评估为抵抗广泛的革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌。据观察，他唑巴坦增效头孢特咯瓒抵抗不动杆菌某种和肠杆菌科的常见物种(包括柠檬酸杆菌某种、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、奇异变形杆菌和粘质沙雷氏菌)的活性。这些监测数据表明，这些肠杆菌科物种的88％-100％被抑制在<8μg/mL。

在一方面，本文提供了用于治疗哺乳动物中的细菌性感染的方法，该方法包括将治疗有效量的根据本文所述的方法制备的药物组合物施用给哺乳动物。在另一方面，本文提供了用于治疗哺乳动物中的细菌性感染的方法，该方法包括将治疗有效量的他唑巴坦和头孢特咯瓒施用给哺乳动物。在上述方法的某些实施方案中，细菌性感染由产生超广谱β-内酰胺酶的有机体引起。在某些实施方案中，细菌性感染由耐抗生素的有机体引起。在又另一方面，本发明是用于治疗哺乳动物中的细菌性感染的方法，该方法包括将治疗有效量的包含他唑巴坦和头孢特咯瓒两者的药物组合物施用给哺乳动物。在上述方法的某些实施方案中，细菌性感染由产生超广谱β-内酰胺酶的有机体引起。在某些实施方案中，细菌性感染由耐抗生素的生物体引起。

在另一方面，本文提供了用于治疗哺乳动物中的细菌性感染的方法，该方法包括将治疗有效量的包含他唑巴坦、头孢特咯瓒和按重量计小于0.1％的化合物RRT 1.22的药物组合物施用给哺乳动物。在治疗方法的另一个实施方案中，药物组合物包含他唑巴坦、头孢特咯瓒和按重量计小于0.05％的化合物RRT 1.22。

在治疗方法的某些实施方案中，药物组合物还包含125-1000mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒，例如125-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、200-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、300-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、400-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、450-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、460-500mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、或约476mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒。在治疗方法的一个具体实施方案中，药物组合物还包含约487mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒。

在治疗方法的其他实施方案中，药物组合物包含250-750mg他唑巴坦/1,000mg头孢特咯瓒，例如250-700mg他唑巴坦/1,000mg头孢特咯瓒、300-700mg他唑巴坦/1,000mg头孢特咯瓒、300-650mg他唑巴坦/1,000mg头孢特咯瓒、350-650mg他唑巴坦/1,000mg头孢特咯瓒、350-600mg他唑巴坦/1,000mg头孢特咯瓒、400-600mg他唑巴坦/1,000mg头孢特咯瓒、400-550mg他唑巴坦/1,000mg头孢的特咯瓒、450-550mg他唑巴坦/1,000mg头孢特咯瓒、或约500mg他唑巴坦/1,000mg头孢特咯瓒。

可以通过本发明的包括治疗的细菌性感染的非限制性实例包括由以下引起的感染：好氧和兼性革兰氏阳性微生物(例如，金黄色葡萄球菌、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、无乳链球菌(Streptococcusagalactiae)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、酿脓链球菌(Streptococcuspyogenes)、草绿色链球菌(Viridans group streptococci)、好氧和兼性革兰氏阴性微生物(例如，鲍曼不动杆菌、大肠杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏菌、铜绿假单胞菌、克氏柠檬酸杆菌(Citrobacter koseri)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、奇异变形杆菌、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、斯氏普罗维登斯菌(Providencia stuartii)、雷氏普罗威登斯菌(Providencia rettgeri)、肠道沙门氏菌(Salmonella enterica))、革兰氏阳性厌氧菌(产气荚膜梭菌(Clostridiumperfringens))和革兰氏阴性厌氧菌(例如，脆弱类杆菌族(例如，脆弱类杆菌(B.fragilis)、卵形类杆菌(B.ovatus)、多形类杆菌(B.thetaiotaomicron)和普通类杆菌(B.vulgates))、吉氏类杆菌(Bacteroides distasonis)、产黑色素普雷沃菌(Prevotellamelaninogenica))。

在本文所述的方法的某些实施方案中，由产生β-内酰胺酶的有机体导致的细菌性感染被治疗或控制。产生β-内酰胺酶的有机体的非限制性实例包括：

(1)产生ESBL(超广谱β-内酰胺酶)的有机体，有机体选自由肠杆菌某种：大肠杆菌、克雷伯氏菌某种(包括肺炎克雷伯氏菌和产酸克雷伯氏菌)、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、肠杆菌某种、沙雷氏菌某种、柠檬酸杆菌某种、假单胞菌某种、不动杆菌某种)和类杆菌某种组成的组；

(2)本领域技术人员已知的产生CSBL(常规谱β-内酰胺酶)的有机体；和

(3)可诱导的-AmpC型β-内酰胺酶，例如柠檬酸杆菌某种、沙雷氏菌某种、摩氏摩根菌、普通变形杆菌和阴沟肠杆菌。

在本文所述的方法的某些实施方案中，细菌性感染伴随有以下病况中的一种或多种：

由产生耐哌拉西林的β-内酰胺酶的大肠杆菌或脆弱类杆菌族的下列成员：脆弱类杆菌、卵形类杆菌、多形类杆菌或普通类杆菌的菌株引起的阑尾炎(并发有破裂或脓肿)和腹膜炎；

无并发的与并发的皮肤和皮肤结构感染，包括蜂窝组织炎、皮肤脓肿，以及由产生耐哌拉西林的β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌的菌株引起的缺血/糖尿病足感染；

由产生耐哌拉西林的β-内酰胺酶的大肠杆菌的菌株引起的产后子宫内膜炎或盆腔炎症性疾病；

由产生耐哌拉西林的β-内酰胺酶的流感嗜血杆菌的菌株引起的社区获得性肺炎(仅中度严重性)；

由产生耐哌拉西林的β-内酰胺酶的葡萄球菌和鲍曼不动杆菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯氏菌和铜绿假单胞菌的菌株引起的医院性肺炎(中度至重度)。医院性肺炎也被称为医院获得性/呼吸机相关的细菌性肺炎(HABP/VABP)；

并发的腹腔内感染(cIAI)；

并发的泌尿道感染(cUTI)；

急性肾盂肾炎；和

全身性炎症性响应综合征(SIRS)。

本文还提供了他唑巴坦及其水合物和溶剂化物与头孢特咯瓒组合用于制备治疗细菌性感染的药剂的用途。细菌性感染可由革兰氏阴性有机体或革兰氏阳性有机体引起。

本文提供的组合物可用于治疗由铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、或肺炎链球菌引起的感染。

在治疗方法的一个实施方案中，细菌性感染是革兰氏阴性细菌性感染。在一个实施方案中，革兰氏阴性感染是并发的泌尿道感染(cUTI)和并发的腹腔内感染(cIAI)。在另一个实施方案中，革兰氏阴性细菌性感染由铜绿假单胞菌、大肠杆菌、和/或肺炎克雷伯氏菌引起。

在另一个实施方案中，本文提供了用于治疗哺乳动物中的革兰氏阴性细菌性感染的方法，该方法包括将治疗有效量的包含头孢特咯瓒、约500mg他唑巴坦游离酸/1000mg头孢特咯瓒、约476mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、约587mg L-精氨酸/1000mg头孢特咯瓒以及约21mg无水柠檬酸/1000mg头孢特咯瓒的药物组合物施用给哺乳动物。在一个实施方案中，革兰氏阴性细菌性感染选自由并发的泌尿道感染(cUTI)和并发的腹腔内感染(cIAI)组成的组。在另一个实施方案中，革兰氏阴性细菌性感染是医院性肺炎。

在另一个具体实施方案中，本文提供了用于治疗哺乳动物中的革兰氏阴性细菌性感染的方法，该方法包括将治疗有效量的包含头孢特咯瓒治疗有效量、约500mg他唑巴坦游离酸等效物/1000mg头孢特咯瓒、约487mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒、约600mg L-精氨酸/1,000mg头孢特咯瓒以及约21mg无水柠檬酸/1000mg头孢特咯瓒的药物组合物施用给哺乳动物。在一个实施方案中，革兰氏阴性细菌性感染选自由并发的泌尿道感染(cUTI)和并发的腹腔内感染(cIAI)组成的组。在另一个实施方案中，革兰氏阴性细菌性感染是医院性肺炎。

在一个实施方案中，本文提供了用于治疗哺乳动物中的感染的方法，其中感染由铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、或肺炎链球菌引起，方法包括将治疗有效量的包含头孢特咯瓒，相当于约1,000mg头孢特咯瓒的游离碱形式；他唑巴坦，相当于约500mg他唑巴坦酸形式；和400-500mg氯化钠的药物组合物施用给哺乳动物。在一个实施方案中，该药物组合物还包含500-650mg L-精氨酸和15-30mg无水柠檬酸。

在另一个实施方案中，本文提供了用于治疗哺乳动物中的泌尿道感染、腹腔内感染、或医院性肺炎的方法，该方法包括将治疗有效量的包含头孢特咯瓒，相当于约1,000mg头孢特咯瓒的游离碱形式；他唑巴坦，相当于约500mg他唑巴坦酸形式；和400-500mg氯化钠的药物组合物施用给哺乳动物。在一个实施方案中，药物组合物包含487mg氯化钠。在一个实施方案中，药物组合物还包含500-650mg L-精氨酸和15-30mg无水柠檬酸。

在一个实施方案中，本文提供了用于治疗哺乳动物中的感染的方法，其中感染由铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、或肺炎链球菌引起，该方法包括将治疗有效量的包含约1147mg硫酸头孢特咯瓒；约537mg他唑巴坦钠；和400-500mg氯化钠的药物组合物施用给哺乳动物。在一个实施方案中，药物组合物还包含500-650mg L-精氨酸和15-30mg无水柠檬酸。

在另一个实施方案中，本文提供了用于治疗哺乳动物中的泌尿道感染、腹腔内感染、或医院性肺炎的方法，该方法包括将治疗有效量的包含约1147mg硫酸头孢特咯瓒；约537mg他唑巴坦钠；和400-500mg氯化钠的药物组合物施用给哺乳动物。在一个实施方案中，药物组合物包含487mg氯化钠。在一个实施方案中，药物组合物还包含500-650mg L-精氨酸和15-30mg无水柠檬酸。

在一个实施方案中，本文提供了用于治疗哺乳动物中的感染的方法，其中感染由铜绿假单胞菌、粘质沙雷氏菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、或肺炎链球菌引起，方法包括将治疗有效量的包含约1147mg硫酸头孢特咯瓒；约537mg他唑巴坦钠；约487mg氯化钠；和约600mg L-精氨酸的药物组合物施用给哺乳动物。在一个实施方案中，药物组合物还包含15-30mg无水柠檬酸。

如本文所使用，“治疗(treating)”、“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”描述了出于抗击疾病、病况或病症的目的患者的管理和护理，并包括施用本发明的药物组合物来缓解疾病、病况或病症的症状或并发症或消除该疾病、病况或病症。术语“治疗(treat)”还可以包括体外细胞治疗或动物模型的治疗。

本发明的化合物的“治疗有效量”是指足以治疗病症(例如，细菌性感染)的量的化合物。为治疗任何特定患者或有机体(例如，哺乳动物)所需的具体的治疗有效量将取决于多种因素，包括治疗的病症和该病症的严重性；采用的具体化合物或组合物的活性；采用的具体组合物；患者的年龄、体重、整体健康、性别和饮食习惯；施用的时间，施用的途径，和采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与采用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域熟知的因素的影响(参见，例如，Goodman和Gilman的，“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，第10版，A.Gilman、J.Hardman和L.Limbird，编者，McGraw-Hill Press，155-173，2001，其通过引用以其整体并入本文)。对于给定的情况而言的治疗有效量可以容易通过常规实验确定并且在普通临床医师的技能和判断范围内。

如本文所使用，“189mg钠(来自氯化钠)/1000mg头孢特咯瓒”是指来自氯化钠的钠对头孢特咯瓒活性物的比例。例如，“189mg钠(来自氯化钠)/1000mg头孢特咯瓒”包括例如94.5mg钠(来自氯化钠)/500mg头孢特咯瓒以及例如47.25mg钠(来自氯化钠)/250mg头孢特咯瓒。此外，“1,000mg为硫酸头孢特咯瓒的头孢特咯瓒”是指有效地提供1,000mg头孢特咯瓒的量的硫酸头孢特咯瓒。“189mg钠(来自氯化钠)”是指有效地提供189mg钠的氯化钠的量(例如，480mg)。在含有硫酸头孢特咯瓒、氯化物和氯化钠的药物组合物中/克头孢特咯瓒活性物的来自氯化钠的钠的量可以使用头孢特咯瓒、硫酸头孢特咯物瓒、氯化钠和钠的相关分子量计算。例如，包含约1147mg硫酸头孢特咯瓒和189mg来自氯化钠的钠的组合物含有480mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物。

除非另有指示，如本文所使用，关于HPLC检测的术语“相关物质”是指除根据实施例1分离出的且通过HPLC测得的头孢特咯瓒之外的所有的头孢特咯瓒相关工艺杂质和降解产物。除非另有指示，否则如本文所使用的术语“％相关物质”是指通过实施例1获得的归因于除头孢特咯瓒之外的所有的头孢特咯瓒相关工艺杂质和降解产物的总的HPLC峰面积的％。

仅出于举例的目的，本发明包括但不限于如下的技术方案：

技术方案1.一种抗生素药物组合物，其包含按1,000mg头孢特咯瓒活性物/500mg他唑巴坦活性物的固定剂量组合的头孢特咯瓒(或其药学上可接受的盐)和他唑巴坦(或其药学上可接受的盐)，以及头孢特咯瓒-稳定量的125mg-500mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物。

技术方案2.如技术方案1所述的药物组合物，其特征在于在将所述药物组合物在密封的容器中于60℃储存七天后，如通过使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的HPLC确定的通过峰1表示的杂质的量的增加不大于约2％，其中峰1具有约0.1的相对于头孢特咯瓒的保留时间。

技术方案3.如技术方案1或2所述的药物组合物，其还包含L-精氨酸。

技术方案4.如技术方案1-3中任一项所述的药物组合物，其还包含柠檬酸。

技术方案5.如技术方案1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是冻干的。

技术方案6.如技术方案1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述头孢特咯瓒是硫酸头孢特咯瓒。

技术方案7.一种药物组合物，其包含经稳定的硫酸头孢特咯瓒，所述经稳定的硫酸头孢特咯瓒通过包括冻干包含125mg-500mg氯化钠且具有提供1,000mg头孢特咯瓒活性物的量的硫酸头孢特咯瓒的水性溶液以获得冻干的经稳定的硫酸头孢特咯瓒组合物的工艺而获得。

技术方案8.如技术方案7所述的药物组合物，其中所述经稳定的头孢特咯瓒通过冻干所述氯化钠和硫酸头孢特咯瓒与L-精氨酸而获得。

技术方案9.如技术方案7或8所述的药物组合物，其中所述经稳定的头孢特咯瓒通过冻干具有约6.0-7.0的pH的水性溶液而获得。

技术方案10.如技术方案7-9中任一项所述的药物组合物，其中所述经稳定的头孢特咯瓒通过冻干所述氯化钠和硫酸头孢特咯瓒与L-精氨酸和柠檬酸而获得。

技术方案11.如技术方案1-4和7-10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制成用于胃肠外施用。

技术方案12.如技术方案1-4和9-11中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物是包含125mg-500mg氯化钠、1,000mg以硫酸头孢特咯瓒形式的头孢特咯瓒和L-精氨酸的容器中的单位剂型。

技术方案13.包含技术方案7-12中任一项所述的药物组合物的容器，其中所述工艺还包括将所述冻干的经稳定的头孢特咯瓒组合物填充在容器中的步骤。

技术方案14.如技术方案13所述的容器，其还包含他唑巴坦或其药学上可接受的盐。

技术方案15.一种抗菌药物组合物，其包含按1,000mg头孢特咯瓒活性物/500mg他唑巴坦活性物的比例的硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦，所述药物组合物通过包括以下步骤的工艺获得：

a)在不存在他唑巴坦下冻干第一水性溶液，所述第一水性溶液在冻干之前包含硫酸头孢特咯瓒，以获得第一冻干的头孢特咯瓒组合物；和

b)将所述第一冻干的头孢特咯瓒组合物与他唑巴坦掺混，以获得包含通过HPLC测得的小于0.13％的式(III)化合物的抗菌组合物，所述式(III)化合物通过使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的高效液相色谱在1.22的相对于头孢特咯瓒的保留时间下是可检测的

(III)

技术方案16.如技术方案15所述的抗菌组合物，其包含通过使用Develosil柱ODS-UG-5；5微米；250x 4.6mm，1.0mL/分钟流速的高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)的流动相和45℃的烘箱温度的HPLC检测的小于0.03％的式(III)化合物。

技术方案17.如技术方案15或16所述的抗菌组合物，其中所述抗菌药物组合物通过还包括以下步骤的工艺获得：

a)在不存在头孢特咯瓒下冻干包含他唑巴坦的第二溶液，以形成第二冻干的他唑巴坦组合物；和

b)将所述第一冻干的头孢特咯瓒组合物和所述第二冻干的他唑巴坦组合物掺混，以获得所述抗菌组合物。

技术方案18.如技术方案17所述的抗菌组合物，其中所述第二溶液中的所述他唑巴坦是他唑巴坦酸，并且其中所述第二溶液中的所述他唑巴坦酸在碳酸氢钠的存在下被冻干，以形成所述第二冻干的他唑巴坦溶液。

技术方案19.如技术方案15-18中任一项所述的抗菌组合物，其中所述第一水性溶液包含有效地提供约6-7的pH的量的L-精氨酸。

技术方案20.如技术方案15-19中任一项所述的抗菌组合物，其中所述第一水性溶液包含125mg-500mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物。

技术方案21.如技术方案15-20中任一项所述的抗菌组合物，其中所述第一水性溶液包含柠檬酸。

技术方案22.如技术方案15-21中任一项所述的抗菌组合物，其中所述第一水性溶液由硫酸头孢特咯瓒、柠檬酸、氯化钠、L-精氨酸和水组成。

技术方案23.一种单位剂型容器，其包含技术方案1-12或15-22中任一项的包含含有1,000mg头孢特咯瓒活性物和500mg他唑巴坦酸的药物组合物的抗菌组合物。

技术方案24.如技术方案23所述的单位剂型，其用于治疗腹腔内感染或泌尿道感染。

技术方案25.如技术方案23或24所述的单位剂型，其中所述单位剂型容器是包封所述头孢特咯瓒和所述他唑巴坦的小瓶或袋子。

技术方案26.一种单位剂型容器，其包含技术方案1-12或15-22中任一项的包含含有2,000mg头孢特咯瓒活性物和100mg他唑巴坦酸的药物组合物的抗菌组合物。

实施例

实施例1：包含头孢特咯瓒的组合物的HPLC分析。

使用以下描述的分析HPLC方法测量药物组合物中的头孢特咯瓒的纯度。

本文所述的HPLC方法学被用来获取在实施例5和实施例8中提供的数据。

分析HPLC方法

A.操作条件

柱 Develosil ODS-UG-5；5μm，250x 4.6mm(Nomura Chemical，日本)

流动相高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)/CH₃CN 90:10(v/v)

流速 1.0mL/分钟

波长 254nm

注射量 10μL

烘箱温度 45℃

运行时间 85分钟

梯度曲线：

时间(分钟)	A％	B％
			0	75	25
30	70	30
			60	0	100
85	0	100
			85.1	75	25
110	75	25

B.流动相制备。

通过将14.05g高氯酸钠一水合物溶解在1000.0mL水中，随后用稀释的高氯酸(1在20中)将pH调节至2.5制得高氯酸钠缓冲溶液。

然后通过按90:10(v/v)的比混合高氯酸钠缓冲溶液(pH 2.5)和乙腈制得流动相。

通过将1.36g醋酸钠三水合物溶解在1000.0mL水中，随后用稀释的乙酸(1在10中)将pH调节至5.5制得醋酸钠缓冲溶液pH 5.5(稀释剂)。

C.样品制备。

样品溶液：将20.0mg准确称量的样品溶解在20.0mL水(就在注射到HPLC系统之前制备)。

系统适应性溶液(1％)：取1.0mL样品溶液(如果存在更多则为第一样品)并转移至100.0mL容量瓶中，用水稀释至刻度并混合。

D.HPLC分析程序

1.注入空白物(水)

2.注入系统适用性溶液并检查针对CXA-101峰的拖尾因子和理论板数：

·拖尾因子不得大于1.5

·理论板数不得低于10000

3.注入样品溶液

4.注入系统适用性溶液并检查针对CXA-101峰的拖尾因子和理论板数。

·拖尾因子不得大于1.5

·理论板数不得低于1,0000

5.识别基于图3中报告的参考色谱图的样品色谱图中的相关物质的峰或者，可选地，基于在表1中列出的下列RRT值。

表1.与头孢特咯瓒相关的产物的识别和RRT

E.计算

I.对于每种相关物质而言将其量报告为通过面积百分数表示。

其中：

C_i＝样品中的相关物质i的量，面积％

A_i＝样品色谱图中的相关物质i的峰面积

A_t＝样品色谱图中的CXA-101峰的面积

A_t+ΣA_i＝样品色谱图中的总峰面积

稳定剂

氯化钠

果糖

木糖醇

山梨糖醇

葡聚糖40

考虑作为任何未指明的化合物，色谱图中的除CXA-101之外的每个峰，峰1到峰11和每个峰存在于空白色谱图中并报告最大的。

II.将总组合物含量报告为通过下式表示：

其中：

C_T＝样品中的总组合物含量，面积％

A_t＝样品色谱图中的CXA-101峰的面积

ΣA_i＝样品色谱图中的组合物的总峰面积

实施例2：稳定剂的筛选

筛选出九种稳定剂，其包括氯化钠、果糖、木糖醇、山梨糖醇、葡聚糖40、乳糖、葡萄糖、麦芽糖和D-甘露醇。将在于70℃在3天之后的包含100mg头孢特咯瓒和100mg稳定剂的组合物中的头孢特咯瓒的纯度与包含100mg头孢特咯瓒但不含稳定剂的组合物进行对比。

如表2所示，包含氯化钠、葡聚糖40、乳糖或麦芽糖的头孢特咯瓒组合物展现出比包含其他稳定剂或不含稳定剂的其他头孢特咯瓒组合物更稳定。选择氯化钠和麦芽糖用于进一步研究。

表2.稳定剂的筛选

其他非还原性糖例如蔗糖和海藻糖以及聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的稳定效果也在头孢特咯瓒制剂中进行了评估。

制备五个样品，每个样品的组分示于下表2a中。每个样品含有1000mg头孢特咯瓒活性物、40mg柠檬酸一水合物(相当于36mg无水柠檬酸)和相同量的L-精氨酸。四个样品中的稳定试剂分别是480mg氯化钠、300mg海藻糖、300mg蔗糖和300mgPVP。其中一个样品是不含稳定试剂的对照。样品为冻干形式并储存在60℃7天。通过HPLC监测在第0天、第1天、第3天和第7天的样品纯度。

表2a.稳定试剂之间的比较

赋形剂	NaCl	海藻糖	蔗糖	PVP	无
						头孢特咯瓒量	1,000	1,000	1,000	1,000	1,000
赋形剂量	480	300	300	300	N/A
						纯度：t<sub>0</sub>	98.42	98.09	98.14	97.89	97.94
60℃/1天	97.85	96.73	96.97	96.05	96.15
						60℃/3天	97.21	95.36	95.81	94.57	94.53
60℃/7天	95.65	94.21	94.19	92.78	92.06
						纯度Δ(0-7天)	-2.77％	-3.88％	-3.95％	-5.11％	-5.88％

如表2a所示，含有氯化钠的样品表现出最好的稳定性。含有氯化钠的样品中的对头孢特咯瓒的纯度经过7天具有最轻微的纯度下降。这个实验进一步支持氯化钠比其他试剂提供令人惊讶地更好的稳定效果的发现。

实施例3：包含氯化钠或麦芽糖或不含稳定剂的头孢特咯瓒组合物的稳定性研究

制备三种头孢特咯瓒组合物，每一种的组分示于表3中。将这些组合物置于应激的稳定性研究中，在70℃下持续3天、6天。使用实施例1中描述的HPLC方法分析组合物中的头孢特咯瓒的纯度。

表3.头孢特咯瓒组合物

结果示于表4中，其中只示出了最显著的组合物峰(P1、P7和P12)。结果发现，含有麦芽糖(CEF/麦芽糖)的组合物包含显著大量的组合物P12峰，其被识别为具有下列式：

此外，麦芽糖的存在在冻干之后产生了尤为聚集的粉剂，其对制造头孢特咯瓒组合物具有潜在的负面影响。

相比之下，包含氯化钠(CEF/氯化钠)的头孢特咯瓒组合物比包含麦芽糖的头孢特咯瓒组合物或不含稳定剂的头孢特咯瓒组合物稳定得多。因此，氯化钠对于头孢特咯瓒组合物而言是出乎意料地更好的稳定剂。

表4.包含氯化钠、或麦芽糖、或不含稳定剂的头孢特咯瓒组合物的稳定性研究

实施例4a:注射用单产品的制造程序

4a.1.CXA-101冻干产品的混配溶液的制备

1)将30kg注射用水称量到配混器皿中；

2)将100g无水柠檬酸和150g碳酸氢钠加入配混器皿中并通过混合使它们溶解；

3)称量5000g效价的CXA-101原料药并通过混合使它悬浮。(注意任何二氧化碳的生成。)

4)缓慢加入1,100g碳酸氢钠并通过混合溶解CXA-101。(再次注意任何二氧化碳的生成。)

5)加入1,146g氯化钠和10,000g麦芽糖，通过混合溶解。

6)用氮气吹扫溶液中溶解的二氧化碳，直到溶液的pH不发生变化。

7)用5％-碳酸氢钠溶液将溶液的pH调节至6.0±0.1。

8)用注射用水将总重量调节至56,850g(D₂₀＝1.137)。

9)确认配混的溶液的pH在6.0±0.1的范围内。

4a.2.预过滤和无菌-过滤

10)用由串联连接的0.2um聚偏二氟乙烯膜过滤器(

Millipore)和0.1urn聚偏二氟乙烯膜过滤器(

Millipore)组成的无菌过滤器组过滤配混的溶液。在过滤之前和之后确认每个过滤器的完整性。取约100mL滤液来检查生物负载。

11)通过由串联连接的0.2um聚偏二氟乙烯膜过滤器和0.1urn聚偏二氟乙烯膜滤器组成的无菌过滤器组过滤预过滤的配混的溶液，并将最终的滤液引入无菌室。在过滤之前和之后确认每个过滤器的完整性。

4a.3.容器、塞子和翻转盖的处理

12)用注射用水洗涤足够量的28mL容器并通过干热灭菌器将经洗涤的容器灭菌。然后将灭菌的容器转入位于无菌室中的等级A区域。

13)用注射用水洗涤足够量的塞子。用蒸汽灭菌器将经洗涤的塞子灭菌和干燥。然后将灭菌的塞子转入位于无菌室中的等级A区域。

14)通过蒸汽灭菌器将足够量的翻转盖灭菌。然后将灭菌的翻转盖转入位于无菌室中的等级A或等级B区域。

4a.4.填充和部分地盖塞

15)将经过滤的配混的溶液的填充重量调节至11.37g(相当于10mL配混的溶液)，然后开始填充操作。以足够的频率检查填充的重量，并确认它是在目标范围内(11.37g±1％，11.26-11.43g)。当出现自对照范围(11.37g±2％，11.14-11.59g)的偏移时，重新调节填充的重量。

16)在容器被填充之后立即用无菌塞子对该容器部分地盖塞。将经填充和部分盖塞的容器无菌地装载在冻干机的板架上。

4a.5.冻干至卷边、目视检查、填标签和包装

17)在将所有的经填充和部分盖塞的容器装载在冻干机中之后，开始如图4所示的冻干程序。在-40℃冷冻装载的容器，并保持直到所有的容器冷冻。将程序进行至初级干燥步骤(板架温度：-20℃，腔室压力：100-150毫托)。初级干燥时间应通过监测产品温度来确定。在初级干燥步骤完成后将程序进行至二次干燥步骤(板架温度：30℃，腔室压力：不大于10毫托)。在所有容器完全干燥后，采用灭菌的氮将室内压力回复到大气压。然后完全盖塞容器。

实施例4：散装(托盘)冻干的头孢特咯瓒的制造程序

在CXA-101药物组合物的制造中存在四个主要步骤：溶解、无菌过滤、散装冻干以及在

中包装。这四个主要步骤包含总共20个次要步骤。制造工艺的流程图说明如下。

I.溶解

1.将规定量的WFI(例如，81kg WFI)被装入溶解反应器。

2.加入规定量的柠檬酸(例如，20.7mg无水柠檬酸/头孢特咯瓒活性物)。

3.将溶液冷却至5℃-10℃。

4.将规定量的CXA-101原料药(例如，参考1000mg头孢特咯瓒活性物)加入到溶液。

5.将规定量的L-精氨酸(例如，587mg L-精氨酸/1000mg头孢特咯瓒活性物)缓慢加入到溶液。

6.执行对完全溶解的检查。溶液的pH被证实是在6.5-7.0的目标范围内。

7.将规定量的氯化钠(例如，476mg氯化钠/1,000mg头孢特咯瓒活性物)加入到溶液。

8.执行对完全溶解的检查。溶液的pH被证实是在6.0-7.0的目标范围内。如果该pH不在此范围内，则用L-精氨酸或柠檬酸调节。

9.加入WFI使净重量达到13.1g并将溶液充分混合。

10.将样品取出用于最终的pH的测试。

II.无菌过滤

11.使溶液通过过滤器(孔径0.45μm)，然后通过Criofarma冻干机上的板架上的两个过滤器(孔径0.22μm)。

12.用WFI洗涤生产线(line)。

13.使来自步骤12的洗涤溶液通过无菌过滤。

III.散装冻干

14.将洗涤溶液装载到冻干机上的独立板架上(并且稍后丢弃)。

15.将溶液冻干直至干燥。

16.将产品板架冷却至20℃±5℃。

IV.在

中包装

17.将冻干的药物组合物研磨。

18.将研磨的粉末过筛。

19.将过筛的粉末掺混30分钟。

20.然后将粉末排入到

中

实施例5：CXA-101组合物中的氯化钠的稳定效果

A.具有不同量的氯化钠的CXA-101药物组合物中的头孢特咯瓒的纯度的提高

在30℃和60℃进行稳定性研究并通过HPLC分析。CXA-101组合物中的氯化钠含量被描述在表5中。HPLC数据总结于表6至表9中。该数据也被绘制在图4至图7中以显示纯度的趋势，以及组合物峰1、具有0.43的RRT的组合物和组合物峰3以及组合物峰7在CXA-101组合物中相对于NaCl的量。

表5.CXA-101组合物中的氯化钠含量

样品	<u>NaCl含量</u>
		A1	481.0mg NaCl/1000mg头孢特咯瓒
A2	190.0mg NaCl/1000mg头孢特咯瓒
		A3	125.0mg NaCl/1000mg头孢特咯瓒
A4	75.0mg NaCl/1000mg头孢特咯瓒
		A5	50.0mg NaCl/1000mg头孢特咯瓒

表6.具有不同量的氯化钠的CXA-101组合物中的头孢特咯瓒的纯度

表7.具有不同量的氯化钠的CXA-101组合物中的组合物峰1的HPLC峰面积

表8.具有不同量的氯化钠的CXA-101组合物中的具有0.43的RRT的组合物和组合物峰3的HPLC峰面积

	天	A1	A2	A3	A4	A5
							t0/60℃	0	0.28	0.10	0.09	0.10	0.11
t0/30℃	0	0.15		0.10	0.10	0.11
							1天/60℃	1	0.37	0.13	0.16	0.35	0.36
1天/30℃	1	0.13		0.09	0.09	0.10
							3天/60℃	3	0.68	0.21	0.31	0.71	0.71
3天/30℃	3	0.17		0.13	0.13	0.14
							7天/60℃	7	1.04	0.36	0.30	0.81	0.81
7天/30℃	7	0.19		0.16	0.16	0.17
							增加％/60℃		0.76	0.26	0.21	0.71	0.7
增加％/30℃		0.04		0.06	0.06	0.06

表9.具有不同量的氯化钠的CXA-101组合物中的组合物峰7的HPLC峰面积

结论：稳定性测试表明高氯化钠含量提高了CXA-101组合物中的稳定性。

在第3天的HPLC测量被用来分析CXA-101组合物的稳定性。

CXA-101包含大量氯化钠(例如，125-1000mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒)的组合物被认为比包含少量氯化钠(例如，小于125mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒)的CXA-101组合物更为化学稳定的。表6表明，通过3天的在60℃的加热，具有最高盐浓度的样品A1是最稳定的，即，具有所有样品中最低的Δ_t0-t3。到第3天时，具有最低盐浓度的样品A5具有最高Δ_t0-t3，这意味着最多的降解。总体而言，A5已经比A1多降解了141％。此外，表6示出通过3天的在60℃的加热，包含在本发明的125mg的限制之内的较低的盐浓度的样品A3仍显著地比A4(含75.0mg盐的组合物)更稳定。A3具有3.1的Δ_t0-t3，而A4具有3.9的Δ_t0-t3，这意味着A4已经比A3多降解了26％。

B.具有不同量的氯化钠的CXA-101药物组合物的长期稳定性研究

另一稳定性研究在5℃和25℃进行。CXA-101组合物中的氯化钠含量被描述在表9a中。柠檬酸和L-精氨酸在每个组合物中的量是相同的。这些样品为冻干的形式并被长期(24-36个月)置于实时稳定性程序。

组合物峰1被认为是用于“诊断”制剂失效，因为它是偏离趋势或规格(1.5％)的第一峰。因此，这些CXA-101组合物的稳定性还通过储存的时间长度测量，直到通过组合物峰1指示的制剂失效。表9a中的数据由4个月后收集的数据外推。显然，基于组合物峰1在组合物中的量，具有约480mg氯化钠/1克头孢特咯瓒活性物的组合物显著地比含125mg或62.5mg氯化钠/1克活性头孢特咯瓒的组合物更加稳定(即，头孢特咯瓒组合物的稳定性：480>>125mg>62.5mg)。

表9a.具有不同量的氯化钠的CXA-101组合物的峰1失效点

实施例6:通过共冻干制造包含他唑巴坦和CXA-101/头孢特咯瓒的CXA-201组合物的工艺

通过共冻干制造包含他唑巴坦和头孢特咯瓒的CXA-201组合物的工艺示于图2中。将非无菌散装他唑巴坦和散装头孢特咯瓒混合，随后进行溶解和无菌过滤。然后对滤液进行托盘冻干以获得CXA-201组合物。CXA-201组合物可被容器填充的作为最终药品。通过共冻干制备的CXA-201组合物的组分示于表10中。

表10.通过共冻干制备的CXA-201组合物的组分

1.在冻干后的药品中的钠含量为约78mg/g他唑巴坦。

2.在冻干过程中除去水，并被控制为按重量计不超过4％。

实施例7：共冻干的组合药品(即CXA-201组合物)的评估

A.共冻干的组合药品(即CXA-201组合物)的制备

共冻干的CXA-201组合物的组分示于表11。如在上述实施例6中地制备此组合物。

表11：通过共冻干制备的CXA-201组合物的组分

B.应激的稳定性测试

通过共冻干制备的CXA-201组合物的稳定性研究在25℃和40℃进行。使用HPLC分析该组合物。下列表12和表13是在时间为零、在一个月(T1)后以及在三个月(T2)后的HPLC测量的总结。

表12:共冻干的CXA-201组合物在25℃/RH＝60％下的稳定性数据

表13:共冻干的CXA-201组合物在40℃/RH＝75％下的稳定性数据

测试项目	规格D.P.	T0	T1 40℃	T2 40℃
					相关物质
-峰1	<1.50％	0.31％	1.77％	2.22％
					-峰2	<0.40％	0.07％	0.10％	0.16％
-峰3	<0.30％	<0.03％	<0.03％	0.06％
					-峰4	<0.80％	0.08％	0.09％	0.09％
-峰5	<1.00％	0.27％	0.27％	0.30％
					-峰6	<0.15％	<0.03％	<0.03％	<0.03％
-峰7	<2.00％	0.64％	0.69％	0.78％
					-峰8	<0.15％	<0.03％	<0.03％	0.10％
-峰9	<0.60％	0.05％	0.09％	0.09％
					-峰10,11	每个<0.15％	0.04％	0.04％	0.05％
-峰12	<2.00％	<0.03％	<0.03％	<0.03％
					其他(RRT 0.43)	<0.15％	<0.03％	0.09％	0.15％
其他(RRT 1.22)	<0.15％	0.13％	0.74％	0.97％
					其他(RRT 2.18)	<0.15％	0.03％	<0.03％	0.08％
其他(RRT 2.77)	<0.15％	<0.03％	<0.03％	0.04％
					未知单峰	<0.15％	0.05％	0.11％	0.25％
总共	<5.00％	1.67％	4.49％	6.32％
					pH	报告值	5.5		4.09

C.结论：

在共冻干的CXA-201组合物中观察具有RRT＝1.22的新的化合物。虽然不希望被束缚受理论，但是将化合物RRT 1.22作为通过头孢特咯瓒和甲酰基乙酸之间的反应形成的化合物识别，其是如Marunaka等人(Chern.Pharm.Bull.，1988，第36卷第11期，第4478-4487页)中所述的他唑巴坦的副产物。在25℃和40℃的稳定性数据已经证实了随着时间的推移不断形成的化合物RRT 1.22。

实施例7a：识别式(III)化合物

如上述实施例6中所述地制备共冻干的组合药品。共冻干的组合药品的配方组成示于表11(实施例7)中。在一个月(T1)和三个月(T2)后该样品保持在25℃/RH＝60％和40℃/RH＝75％。如实施例1中所述地使用HPLC分析样品。通过HPLC的样品的分析数据示于表23(共冻干的组合药品在25℃的稳定性数据)和表24(共冻干的组合药品在40℃的稳定性数据)中的实施例10中。式(III)化合物的存在被识别为具有如通过HPLC测得的约1.22的保留时间(参见实施例2)。在共冻干的药品中观察RRT＝1.22。式(III)化合物被认为是通过头孢特咯瓒和甲酰基乙酸之间的反应形成，其是对他唑巴坦的降解产物。在25℃和40℃，式(III)化合物在包含头孢特咯瓒和他唑巴坦的组合物中的量可随着时间推移而增加。

通过LC/MS分析获自RRT 1.22峰的材料，得到图14中所示的色谱图。图15(下方)是针对图14中所示的的峰的相应结构。

由含有RRT 1.22杂质的头孢特咯瓒和他唑巴坦酸共混配溶液制备的测试样品被用在LC/MS实验上。液体色谱分离在Zorbax SB C8，3.5μm，3.0mm x 150mm柱上执行，使用具有含0.1％七氟丁酸(pH 3.2)的20mM甲酸铵的梯度洗脱液作为流动相A并将在乙腈中的0.1％七氟丁酸作为流动相B。梯度开始于3％(起始)，在20分钟内达到15％流动相B(其中RRT 1.22在约10.7分钟时洗脱)。在正离子模式下使用电喷雾离子化技术执行物质检测。在254nm下使用光电二极管阵列检测器监测柱流出物。使用氮气作为碰撞气体在m/z 737.3正离子上执行MS/MS片段化，其中将碰撞能量设定为35V。

实施例8：CXA-201组合物中的氯化钠的稳定效果

A.CXA-201组合物中的RT＝63分钟的组合物的减少

在25℃进行稳定性研究并通过HPLC分析。CXA-201组合物包含头孢特咯瓒和他唑巴坦，还包含大量、中等量、或少量氯化钠(分别为480、125、或62.5mg NaCl/1,000mg对头孢特咯瓒)。组合物的比较列于表14中。如通过HPLC方法测得的RT 63’组合物的量总结于表15中。

表14.CXA-201组合物的比较

批次	CXA-101	NaCl	他唑巴坦
				C1	10％	大量	Na
C2	20％	中等量	Na
				C3	20％	少量	Na
C4	20％	中等量	精氨酸盐
				C5	20％	少量	精氨酸盐

表15.在t＝3个月、25℃/60％RH储存下的RT 63’的峰面积

结论：在三个月的时间点，观察到减少的盐的配剂不如全盐制剂般稳定；和趋势指示盐的减少产生至少1.5倍的RT＝63分钟的组合物，如通过HPLC测得的。包含480mgNaCl/1,000mg头孢特咯瓒的组合物于25℃在3个月后含有最少量的组合物RT 63’。包含125mgNaCl/1000mg头孢特咯瓒的组合物中的RT 63’的量为或大于包含480mg NaCl/1000mg头孢特咯瓒的组合物的63’的1.5倍。包含62.5mg NaCl/1000mg头孢特咯瓒的组合物中的RT 63’的量为或大于包含480mg NaCl/1000mg头孢特咯瓒的组合物的RT 63’的2倍。因此，包含大量氯化钠(例如，125-1000mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒)的CXA-201组合物比包含少量氯化钠(例如，小于125mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒)的组合物是更化学稳定的。

B.具有不同量的氯化钠的CXA-201药物组合物中的头孢特咯瓒的纯度的提高

在30℃和60℃进行稳定性研究，并通过HPLC分析。CXA-201组合物中的氯化钠含量描述在表16中。在60℃的HPLC数据总结在表17至表20中。该数据也被绘制在图8至-图11中以显示纯度的趋势，以及组合物峰1、具有0.43的RRT的组合物和组合物峰3以及组合物峰7在CXA-201组合物中相对于NaCl的量。

表16.CXA-201组合物中的氯化钠含量

样品	NaCl含量
		B1	481.0mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒
B2	125.0mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒
		B3	75.0mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒
B4	50.0mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒

表17.具有不同量的氯化钠的CXA-201组合物中的头孢特咯瓒的纯度

表18.具有不同量的氯化钠的CXA-201组合物中的组合物峰1的HPLC峰面积

表19.具有不同量的氯化钠的CXA-201组合物中的具有0.43的RRT的组合物和组合物峰3的总HPLC峰面积

表20.具有不同量的氯化钠的CXA-201组合物中的组合物峰7的HPLC峰面积

结论：稳定性数据显示高氯化钠含量提高了CXA-201组合物的稳定性。

类似于CXA-101组合物，包含大量氯化钠(例如，125-1000mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒)的CXA-201组合物被认为比CXA-201包含少量氯化钠(例如，小于125mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒)的组合物是更化学稳定的。表17显示，通过3天在60℃的加热，含有高盐浓度的样品B1是最稳定的，即，具有所有样品中最低的Δ_t0-t3的。到第3天时，具有最低盐浓度的样品B4具有最高的Δ_t0-t3，这意味着最多的降解。总体而言，B4已经比B1多降解了15％。

实施例9：通过掺混制造CXA-201组合物(包含他唑巴坦和头孢特咯瓒)的工艺

A.散装冻干的头孢特咯瓒和散装冻干的他唑巴坦的无菌干掺混

采用通过翻滚以及还通过上下移动床搅动材料的低能鼓式掺混机。代表性的掺混工艺被描述如下，也示于图1中。将掺混机装有23.4kg的CXA-101散装产品和5.4kg的他唑巴坦散装产品。事前将CXA-101和他唑巴坦两者分别冻干。将该材料掺混180分钟。实施针对CXA-101和他唑巴坦两者的含量测定的在线测试，以使用取自三个位置的掺混材料的样品评估同质性。针对各自的CXA-101和他唑巴坦含量测定的相对标准偏差(RSD)不大于2％，且针对CXA-101/他唑巴坦的比例的RSD不大于2％(参见表21)。

表21.在三个位置的CXA-201组合物掺混样品的在线测试

RSD＝相对标准偏差

¹理论值：33.96％容许极限是理论值的90％-110％。

²理论值：16.99％容许极限是理论值的90％-110％。

³在三个位置每个时间点取得三个样品以测量头孢特咯瓒和他唑巴坦的按重量计的百分数。“平均”是头孢特咯瓒/他唑巴坦的百分数或重量比的平均值。

⁴容许极限基于批次历史(batch history)建立。

B.在

中包装

将掺混的粉末排入

中。

C.完成的CXA-201药品

填充和完成工艺被用于最终的药品，它是一种包含按1000mg/500mg的比例的CXA101和他唑巴坦的药物组合物。用WFI洗涤玻璃容器并在320℃的温度下在等级100的去热原隧道中去热原。经预洗涤和预硅化的塞子在121℃高压灭菌40分钟。将散装的药品包装在由三个袋子组成的

系统中。在等级10,000的无尘室中用消毒剂清洗外袋。将袋系统放置在穿过性UV盒中，在其中对它进行UV辐射(>20μW/cm²)20分钟来将外袋的表面灭菌。外袋被移除并留在UV盒中。将中间的袋子放置在等级A的层流气流(LAF)罩中。在LAF下移除无菌的中间袋。然后将无菌的瓶状内袋放置在无菌的不锈钢载体和附着于填充机。

在氮气包覆下将无菌的散装CXA 101/他唑巴坦药品装入30mL、I型透明的玻璃容器中。在LAF下通过重力将无菌药品供给到填充机。在整个填充操作期间对容器填充重量进行定期检查，以确保填充线的正确操作。在等级100的LAF条件下执行填充和盖塞操作。在等级10,000的无尘室中旋盖并清洗容器。

实施例10：掺混组合药品的评估

A.掺混组合药品(CXA-201组合物)的制备

以实验室规模使用小的掺混机如上述实施例9所述地制备掺混药品。掺混组合物的组分示于表22中。

表22：掺混组合物的组分

B.应激的稳定性测试

在25℃和40℃进行通过掺混工艺制备的此CXA-201组合物的稳定性研究。使用描述于实施例1中的HPLC方法分析该组合物。下列表23和表24是在时间为零、在一个月(T1)后以及在三个月(T2)后的HPLC测量的总结。

表23：掺混CXA-201组合物在25℃/RH＝60％下的稳定性数据

表24：掺混CXA-201组合物在40℃/RH＝75％下的稳定性数据

C.结论

在25℃和40℃的数据表明掺混工艺完全抑制化合物RRT＝1.22的形成。

实施例11：碱化剂的选择

用于静脉内施用的组合物应该被配制成人血的pH类似以降低血管并发症。推荐的pH为5和9之间(理想的pH是尽可能接近7.4)。偏离此推荐的pH范围的静脉内施用组合物可导致并发症的发展，例如静脉炎或静脉的炎症。Marc Stranz，A Review of pH andOsmolarity，6Int'l J.of Pharm.Compounding 216，218(2002年5月/6月)。遗憾的是，很少有药物注射在适于静脉内施用的pH下是稳定的。根据不同的分子结构，药物在特定的pH范围内(例如，pH<6)是最稳定的或具有最佳的溶解度并且偏离自该pH范围可能导致增加的药物分解。因此，找到用于静脉内施用的组合物中的pH的安全限度和最佳药物稳定性之间的平衡是有挑战性。Marc Stranz，The Implications ofOsmolality,Osmolarity and pH inInfusion Therapy,INS Annual Conference(2005年5月)。

接近生理pH的制剂是目标化的。由于头孢特咯瓒在溶液(2％)中固有的pH 1.92，因此这使碱化剂成为必需的。碱化剂的起始研究包括氢氧化钠、L-精氨酸、tris、碳酸氢钠、葡甲胺、二乙醇胺和三乙醇胺。制备含有100mg硫酸头孢特咯瓒、22.9mg氯化钠、200mg麦芽糖和2mg无水柠檬酸的样品并调节至约pH 4。将样品冻干并将粉末在70℃储存3天、在60℃储存3、6和9天、在40℃储存一个月。然后对储存的样品分析头孢特咯瓒含量。所得结果报告在下表25中：

表25：碱化剂对头孢特咯瓒的影响

在氢氧化钠、L-精氨酸或碳酸氢钠的存在下头孢特咯瓒回收率持续地大于90％。虽然氢氧化钠表现良好，但作为强碱，它可以在放大过程中更容易促进活性物的碱性水解和在冻干期间比其他碱化剂更难以干燥。因此氢氧化钠不考虑用于进一步的制剂开发。因此将L-精氨酸选为用于配制的碱化剂。

为了确保L-精氨酸作为碱化剂的适用性，进行了比较L-精氨酸和碳酸氢钠的研究。在这项研究中，在氯化钠和柠檬酸的存在下制备含有头孢特咯瓒的溶液，用L-精氨酸或碳酸氢钠调节至约pH为6。然后将溶液冻干并针对加速的和常规的储存分配样品。将在1个月后针对各种条件的总的其他化合物和pH的总结呈现于表26中。

表26：在储存期间(pH6)L-精氨酸和碳酸氢钠对头孢特咯瓒相关物质的影响

如表中所示，经碳酸氢盐调节的样品显示出相关物质的较大的增加和较不稳定的pH曲线。因此，决定维持L-精氨酸作为制剂中的碱化剂。

实施例12：CXA-201组合物的组分

用于头孢特咯瓒组合物的批次配方的实施例存在于(头孢特咯瓒物质与赋形剂例如柠檬酸、氯化钠和L-精氨酸的配混，然后通过无菌冻干)下表27中。

表27：用于头孢特咯瓒组合物的批次配方

1)基于其测得的效价装入硫酸头孢特咯瓒，以获得150mg游离碱/g溶液。

2)根据需要，加入L-精氨酸以在散装溶液中获得pH 6.5±0.5；90mg/克溶液被认为是代表性的量。

将用于头孢特咯瓒/他唑巴坦药品的批次配方的实施例呈现在下表28中。

表28：头孢特咯瓒/他唑巴坦药品的批次配方

^化合物i)针对头孢特咯瓒的目标填充是1000mg游离碱，作为组合物加入到容器。量2255mg是基于组合物的100％的理论效价。实际重量将基于测得的组合物效价而不同。

ⁱⁱ⁾针对他唑巴坦的目标填充是500mg游离酸，作为其钠盐形式加入到容器。量537mg是基于100％的理论效价。

ⁱⁱⁱ⁾氮气被用作加工助剂以在粉末填充之后以及在插入塞子之前包覆容器。

用于重建的剂量组单位成描述在表29中。

表29：注射用的头孢特咯瓒/他唑巴坦(1000mg/500mg)的单位组成

实施例12a：根据FDA指南用于防止交叉污染的系统的开发和实现

最近(2013年4月)公布的用于Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs:A CGMPFrameworkfor Preventing Cross Contamination的食品和药品管理指南提供了针对制造非青霉素β-内酰胺类药物的设施的防止交叉污染的方向。本文提供了开发和实现符合FDA指南发热用于防止由于在设施中引入无菌头孢特咯瓒药品中间体和他唑巴坦钠引起的交叉污染的系统的步骤。

符合FDA指南分离步骤的可以包括但不限于：

-将所有其他药品搬迁到其他场所

-将头孢特咯瓒/他唑巴坦产品填充线和兽医头孢匹林产品填充线分开

-创建单独的HVAC系统

-建立单独的仓库区

-使单独的材料、废物和人员流动格式化

-构建用于换衣和进入用于头孢特咯瓒/他唑巴坦药品的生产线的临时设施。

-构建新的墙壁、修改和增强现有的墙壁

-将在整个大楼的所有楼层的现有的紧急出口装备有警报器及衬垫以完全分离两条生产线

-创建用于设施的两条生产线的更衣室、休憩室和休息室的永久分离；

-针对设施的每个部分的专用维护和操作人员，包括针对设施的每个部分的不同色彩

-针对设施的每个部分的专用设备和工具

-紧急恢复计划

实施例13：注射用头孢特咯瓒/他唑巴坦(1000mg/500mg)的物化和生物性质，

作为旨在用于静脉内使用的产品，若干种性质对于生理相容性而言是非常重要。这些性质包括粒度性质、无菌性、内毒素限制、pH和渗透压。在制造点处控制粒度性质和无菌。在整个制造过程中对药品无菌处理，其中包括头孢特咯瓒、他唑巴坦钠和头孢特咯瓒/他唑巴坦容器内药品。

将头孢特咯瓒/他唑巴坦药品控制在约pH 6，以提供生理舒适性，同时仍然保证对药物的足够的稳定性。在混配期间将头孢特咯瓒药品中间体化合物期间控制至pH 6.5±0.5，并在释放时控制至pH 5-7。他唑巴坦钠在释放时被控制在pH 5-7。

头孢特咯瓒/他唑巴坦与标准盐水的重建和另外在标准盐水中的用于输注的稀释(10mg/mL头孢特咯瓒；5mg/mL他唑巴坦)是稍微高渗的，其中渗透压约500mOsm/kg。然而，稍微高渗的静脉内输注溶液作为通常用已经等渗的溶液(例如标准盐水)制备和稀释的药品而言是并不鲜见的。对于外周静脉内施用而言通常接受的最大上限是约900mOsm/kg，但是600至900mOsm/kg的混合物通常通过中心线施用。因此，为了在该范围的限度内，输注产品小于600mOsm/kg。

实施例14：确定CXA-201组合物的渗透压

CXA-101和他唑巴坦钠样品(#1-#3)按如下重建：

样品#1：称量的0.103g他唑巴坦钠和溶解在4mL的WFI水和6mL USP标准盐水中的0.462g CXA-101。

样品#2：称量的0.103g他唑巴坦钠和溶解在4mL的WFI水中的0.462g CXA-101，该WFI水中加入了10mL USP标准盐水。

样品#3：称量的溶解在1mL WFI水中的0.103g他唑巴坦钠和溶解在1mL WFI水中的0.462g CXA-101，然后混合在一起，并加入10mL USP标准盐水。

他唑巴坦钠(效价：97.5％)

CXA-101(效价：43.3％)

WFI水

USP标准盐水

然后确定CXA-101和他唑巴坦钠样品(#1-#3)的渗透压使用凝固点降低渗透压计(得自Advanced Instruments,Inc.)。

表30：渗透压重建的溶液

用10mL无菌WFI或USP标准盐水重建表29单位剂型的组合物，然后加入到100mL5％葡萄糖注射液(D5W)或0.9％氯化钠(NS)袋中，将确定所得袋溶液的渗透压，如下表30a中所示。

表30a：头孢特咯瓒袋溶液的渗透压(mOsm/kg)

时间点	sWFI-D5W	NS-D5W	sWFI-NS	NS-NS
					RT T0	446	470	449	478

在表30a中，使用来自表29的组合物确定用于下列产品重建方案的渗透压的数据

·5％葡萄糖注射USP，100mL袋(Baxter)

·0.9％氯化钠注射USP，100mL袋(Baxter)

·sWFI-D5W：用无菌WFI重建，然后加入到5％的葡萄糖注射袋中

·NS-D5W：用USP标准盐水重建，然后加入到5％葡萄糖注射袋中

·sWFI-NS：用无菌WFI重建，然后加入到0.9％氯化钠注射袋中

·NS-NS：用USP标准盐水重建，然后加入到0.9％氯化钠注射袋中

实施例15：头孢特咯瓒药品中间体中的赋形剂

选择示例性头孢特咯瓒组合物中的赋形剂以确保头孢特咯瓒原料药在药品中的稳定性和可加工性。具体的赋形剂，它们的数量和功能提供在表31中。所有赋形剂对于无菌药物剂型而言是药典和典型的，在于制剂中使用之前不需要另外的处理。按如非活性成分数据库(Inactive Ingredients Database)(IID)中所描述的建立在其他FDA批准的产品中的范围内的水平使用赋形剂。

表31：用于头孢特咯瓒组合物中的赋形剂

^(a)根据需要加入L-精氨酸以实现pH 6.5±0.5；600mg/容器被认为是代表性的总量。

实施例16：通过联合填充制造CXA-201组合物(包含他唑巴坦和头孢特咯瓒)的工艺

头孢特咯瓒/他唑巴坦成品药品是的冻干的活性成分头孢特咯瓒药品中间体(组合物)和他唑巴坦钠一起在无菌单个容器中的无菌粉末填充物。该冻干形式的无菌他唑巴坦钠不含赋形剂。通过与柠檬酸，氯化钠和L-精氨酸的配制，硫酸头孢特咯瓒原料药首先被转化为无菌药品中间体、组合物，随后冻干。

完整的制造过程包括典型地为无菌冻干工艺和无菌粉末填充工艺的单元操作。整个过程可以被概述为两个阶段，如图12的制造流程图中所呈现的。第一阶段是无菌头孢特咯瓒组合物的制造。第二阶段是无菌药物粉末进入用于最终药品的容器的填充。主要的工艺步骤如下：

无菌头孢特咯瓒组合物的准备，其包括：

-配混用于冻干的散装溶液；

-将散装溶液无菌过滤；

-将散装溶液冻干成散装粉末；

-将无菌散装粉末研磨、过筛；和

-将无菌散装粉末无菌包装在

中。

无菌散装粉末的填充，其填充包括

-在现场接收头孢特咯瓒和他唑巴坦无菌粉末；

-相继将两种无菌粉末无菌填充在容器中；

-用氮气顶部空间包覆容器；

-盖塞并将容器卷边；和

-在二次包装前检查容器。

Claims

1.一种单位剂型容器中的固体药物组合物，其包含硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦钠，所述组合物在254nm的波长下通过高效液相色谱(HPLC)测得包含小于或等于0.15％的式(III)化合物：

其中所述硫酸头孢特咯瓒和他唑巴坦钠提供重量比为2:1的头孢特咯瓒活性物和他唑巴坦活性物，其中所述药物组合物进一步包含头孢特咯瓒稳定剂氯化钠，所述氯化钠以125-1000mg氯化钠/1000mg头孢特咯瓒的量存在，并且所述组合物通过共冻干或掺混工艺制备。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其在254nm的波长下通过高效液相色谱(HPLC)测得包含小于0.1％的所述式(III)化合物。

3.如权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其在254nm的波长下通过高效液相色谱(HPLC)测得包含小于0.05％的所述式(III)化合物。

4.如权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其在254nm的波长下通过高效液相色谱(HPLC)测的包含小于0.03％的所述式(III)化合物。

5.如权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其中所述头孢特咯瓒活性物的量是1000mg且所述他唑巴坦活性物的量是500mg。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其包含1147mg硫酸头孢特咯瓒和537mg他唑巴坦钠。

7.如权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其中所述头孢特咯瓒活性物的量是2000mg且所述他唑巴坦活性物的量是1000mg。

8.如权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是冻干的。

9.如权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其中所述单位剂型容器是包封所述硫酸头孢特咯瓒和所述他唑巴坦钠的小瓶或袋子。

10.一种可注射的药物组合物，其包含溶解于药学上可接受的载体中的如权利要求1-9中任一项所述的药物组合物。

11.如权利要求10所述的可注射的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体选自水、0.9％的氯化钠和5％的葡萄糖。