CN101565105A - 注射用头孢唑肟钠粉针制剂的制备方法及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用头孢唑肟钠粉针制剂的制备方法及其用途。本发明所提供的注射用头孢唑肟钠粉针制剂的制备方法，包括将头孢唑肟钠原料药粉分装入瓶、充氮、扣塞和轧盖的步骤，所述方法是在＜40％的湿度并且所述充氮操作是在多级充氮保护的条件下完成的。由于在制备过程中成功控制制备环境的相对湿度，保证制备湿度小于40％，确保产品的稳定性，并采用多级充氮保护，解决了产品易氧化分解的问题，延长有效期。按照本发明的制备方法制备的头孢唑肟钠粉针制剂，其水分含量低于8.0％。本发明建立的头孢唑肟钠粉针制剂的制备方法，能稳定的控制制备湿度，降低成品中含氧量，增加成品稳定性，包装临床用药的安全性。

Description

注射用头孢唑肟钠粉针制剂的制备方法及其用途

技术领域

本发明涉及一种粉针制剂的制备方法，具体涉及一种注射用头孢唑肟钠粉针制剂的制备方法及其用途。

背景技术

头孢唑肟钠(Ceftizoxime Sodium)是日本藤泽药品工业株式会社于二十世纪八十年代开发的第三代头孢菌素，商品名：益保世灵。

本品的化学名称为[6R-[6(，7((Z)]]-7[[2，3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，其结构式如下：

本品是由头孢烯酸和氨噻肟酸合成的第三代头孢菌素。性状为白色或灰黄色结晶性粉末，几无臭，熔点227℃(分解)。极易溶于水，略溶于甲醇，几乎不溶于乙醇、氯仿、丙酮、乙醚或乙酸乙酯中。

头孢唑肟钠为第三代头孢菌素类抗生素，与头孢类抗生素母核相同，而其头孢烯母核7位不同的侧链影响该药抗菌作用、组织分布、有效性、安全性。7位上的氨基噻唑甲氧亚氨基团增加了对质粒和染色体诱导的β-内酰胺酶的稳定性，对PBP有高度亲和力，同时还显示了广谱抗菌活力；结构中的氨基噻唑环扩大了其对革兰氏阴性菌的抗菌谱，如大肠杆菌、变形杆菌、沙雷氏菌的作用；连接在肟基上的甲基对革兰氏阳性菌和阴性菌的是通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。头孢唑肟主要与PBP-1A、PBP-1B和PBP-3结合，使细菌生长和繁殖受抑制，并溶解死亡。除此之外，对细菌的致死效应还应包括触发细菌的自溶酶活性，缺乏自溶酶的突变株则表现出耐药性。哺乳动物无细胞壁，不受β-内酰胺类药物的影响，因而本类药具有对细菌的选择性杀菌作用，对宿主毒性小。

头孢唑肟的抗菌作用特点是对大多数革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧菌厌氧菌均具有抗菌活性，因而在临床上具有很重要的应用价值。

本品对肠杆菌(包括β-内酰胺酶菌株，对头孢唑林、羧苄西林、氨基苷类耐药菌株)有强抗菌活性。大多数肠杆菌科菌株包括产β-内酰胺酶菌株和耐头孢噻吩、氨苄西林、羧苄西林和氨基糖甙类菌株对本品体外敏感，头孢唑肟在2μg/ml以下可抑制90％大肠杆菌、异型柠檬酸细菌、沙门菌、志贺菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷菌、奇异变形菌、施氏变形菌以及小肠结肠炎耶尔森菌的菌株；头孢唑肟在12.5μg/ml以下可抑制90％摩氏摩根菌和普通变形菌菌株。本品对肠杆菌属和弗氏柠檬酸细菌的MIC90为1～32μg/ml；如同其它第三代头孢菌素一样，本品对肠杆菌科细菌有体外抗菌作用，较头孢哌酮强，超过第一、二代头孢菌素和大多数脲基青霉素数倍。

低浓度头孢唑肟可抑制流感嗜血菌(包括产β-内酰胺酶菌株)，MIC90为0.25μg/ml以下，其活性超过第一、二代头孢菌素和氨苄西林。本品对淋球菌(包括耐青霉素菌株)和脑膜炎球菌具有体外活性；本品对其它革兰阴性菌(如不动杆菌属)有较强活性，超过头孢噻肟、拉氧头孢和头孢哌酮；对钝化氨基糖苷类细菌酶株的作用，头孢唑肟超过其它第三代头孢菌素；对链球菌特别是酿脓链球菌、肺炎链球菌和G组链球菌的活性强，对A组和B组链球菌、肺炎链球菌和草绿色链球菌的活性强于头孢西丁和拉氧头孢。头孢唑肟对厌氧菌具有抗菌活性。在头孢菌素中，本品对脆弱拟杆菌的活性最强，超过头孢噻肟、头孢哌酮和头孢曲松2～4倍，也超过脲基青霉素类。

本品已在临床应用多年，用于治疗各种细菌所致的感染，取得良好的疗效。主要适用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨和关节感染、肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致脑膜炎和单纯性淋病。

临床观察结果显示，头孢唑肟钠适用于防治成人和小儿各种类型的感染-炎症性疾病，疗效高，患者耐受性好，具有良好的药代动力学特点。

头孢唑肟钠是一种对相对湿度非常敏感的特殊产品，不仅要控制产品的含量标示量范围，还要控制产品的纯度，任何一个参数的变化都可能对产品的纯度造成不良的影响，降低其稳定性，如现有粉针分装技术采用分装后同时一次冲氮气，冲氮管不能伸入西林瓶内，使充氮后瓶内含氧量相对较高，影响样品的稳定性。因此对分装工艺的改进，尤其是水分的控制，就显得相当重要。

发明内容

因此，本发明的目的在于，提供一种头孢唑肟钠粉针制剂的制备方法。

本发明的另一个目的在于，提供上述头孢唑肟钠粉针制剂制备方法的用途。

本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种注射用头孢唑肟钠粉针制剂的制备方法，该方法包括将头孢唑肟钠原料药粉分装入瓶、充氮、扣塞和轧盖的步骤，所述方法是在＜40％的湿度并且所述充氮操作是在多级充氮保护的条件下完成的；优选地，所述多级充氮保护为二级充氮保护。

优选地，所述方法是在25±2℃的温度和0.4-0.6MPa的压缩空气压力下完成的。

优选地，所述头孢唑肟钠原料药粉分装入瓶的步骤采用的是气流分装或螺杆分装的方式。

优选地，该方法还包括头孢唑肟钠原料药粉外包装灭菌的步骤；更优选地，所述外包装灭菌采用擦洗消毒的方法。

优选地，该方法还包括瓶子灭菌的步骤；更优选地，所述瓶子在315±5℃的温度条件下干燥灭菌5～10分钟。

优选地，该方法还包括胶塞灭菌的步骤；更优选地，所述胶塞在122±5℃的温度条件下干燥灭菌4小时。

优选地，该方法还包括铝盖灭菌的步骤；更优选地，所述铝盖在120±5℃的温度条件下灭菌1.5小时。

另一方面，本发明提供了上述制备方法在制备注射用头孢唑肟钠粉针制剂中的用途。

又一方面，本发明提供了采用上述制备方法所制备出的注射用头孢唑肟钠粉针制剂，该制剂的水分含量低于8.0％。

还一方面，本发明还提供了上述注射用头孢唑肟钠粉针制剂在制备用于治疗下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨、关节感染、脑膜炎和单纯性淋病的药物中的用途。

本发明制备方法的另一个技术方案如下：

瓶子经洗瓶机洗净吹干，进入层流灭菌隧道经高温灭菌，冷却。胶塞经纯化水、注射用水漂洗干净，送入热风循环烘箱灭菌，备用。筛选合格洁净的铝塑盖，装盘送入灭菌箱灭菌备用。药粉经分装机分装入瓶、充氮、扣塞、轧盖，分装温度为25±2℃，分装湿度＜40％。

在上述工艺中，瓶子灭菌温度采用315±5℃。

上述工艺中，胶塞的灭菌采用RXH-1型烘箱122±5℃保温4小时

上述制备工艺可采用气流分装或螺杆分装。

由此可见，本发明建立一种能稳定的控制制备湿度，降低成品中含氧量，增加成品稳定性的头孢唑肟钠粉针制剂的制备方法。在制备过程中采用了大幅度减低制备环境相对湿度的措施，使成品水分含量不大于8.0％，使产品纯度保持在非常稳定的状态。另外充氮过程采用具有多级充氮保护装置的意大利马克法(Macofar)生产线，解决了产品易氧化降解的问题。

综上所述，本发明的注射用头孢唑肟钠的制备方法是一种独特的工艺，可以很好的控制头孢唑肟钠成品的水分，减少成品中氧的含量，使氧含量小于8％，并提高产品稳定性，保证临床用药安全性。具体而言，该制备方法具有以下优势：

(1)生产中通过分装间控制空调温度和增加除湿设备，成功控制制备环境的相对湿度，保证制备湿度小于40％，确保产品的稳定性。水分由国家标准的不超过8.5％提高到不超过8.0％；颜色标准由国家标准的不深于黄色及黄绿6号标准比色液提高到不深于黄色及黄绿5号标准比色液。

(2)采用多级充氮保护装置，本发明采用二次冲氮，在未装原料时先进行容器(西林瓶)冲氮，分装原料后再进行冲氮，解决了头孢唑肟钠易氧化分解的问题，将注射用头孢唑肟钠粉针制剂的有效期从2年延长到3年。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：

图1为本发明所提供的头孢唑肟钠粉针制剂的制备工艺流程图。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明所提供的头孢唑肟钠粉针制剂的制备方法进行详细说明。

实施例1：

本实施例为采用本发明所提供的头孢唑肟钠粉针制剂制备方法中气流分装的方式制备头孢唑肟钠粉针制剂，具体步骤详述如下。

1)用纯化水将瓶子经洗瓶机洗净吹干，进入层流灭菌隧道经300℃以上的高温灭菌、冷却。在清洗瓶子、胶塞前检查纯化水的可见异物，检查合格后方可使用。

2)清洗胶塞，胶塞经纯化水、注射用水漂洗干净，按质量标准检查合格后，采用RXH-1型热风循环烘箱(意大利Macofar)在122±5℃下干热灭菌4小时，备用。

3)铝塑盖采用GMS600型灭菌隧道烘箱(意大利Macofar)在120±5℃的温度条件下干热灭菌1.5小时。

4)洗瓶(西林瓶)，清洗后的瓶子按质量标准检测可见异物和不溶性微粒等，检查合格后，放入T800/112/C3层流灭菌隧道(意大利Macofar)，在315±5℃下高温灭菌5～10分钟。

5)头孢唑肟钠原料药粉(购自哈尔滨制药总厂，为无菌原料药)外包装采用常用消毒剂0.5％新洁尔灭溶液(苯扎溴铵溶液，购自南昌扬子洲制药厂)进行擦洗消毒灭菌。

6)头孢唑肟钠原料在分装前，瓶子、胶塞在灭菌前后，铝塑盖在灭菌后，均应检查相关项目(如原料的可见异物、澄清度、颜色和内包材的可见异物、水份、菌检等)，检查结果应符合规定。

7)分装前，采用意大利Macofar生产线先进行容器(西林瓶)充氮，氮气压力0.1-0.3MPa。

8)分装，采用气流分装机(型号MT9，意大利Macofar)，分装药粉的压缩空气压力为0.4-0.6MPa，瓶子抽真空达真空度-0.5～-1.0bar。当相关压力表达到上述工艺参数后，即可开始分装，分装前空瓶进行一次冲氮。将检查合格的原料经折算标准定量后，参照卫生部部标准WS₁-(X-048)-94Z，按各品种规定的标准定量(标示量的100％)调节装量，分装入瓶，再进行二次充氮，压塞。在分装过程中，按照《中国药典》2005年版附录注射剂的通则检查半成品相关项目(如装量、可见异物、澄清度、颜色等)，结果均符合规定。分装好的产品经轧盖机轧盖后送至灯检室进行灯检可见异物等。

实施例2：

本实施例为采用本发明所提供的头孢唑肟钠粉针制剂的制备方法中螺杆分装的方式制备头孢唑肟钠粉针制剂。除分装方式外，其他具体步骤均同实施例1。

在清洗瓶子、胶塞前检查纯化水的可见异物，检查合格后方可使用。洗胶塞，按内控质量标准检查合格后，干热灭菌4小时。铝塑盖干热灭菌。洗瓶。清洗后的瓶子按内控质量标准检查合格后，灭菌。

原料在分装前；瓶子、胶塞在灭菌前后；铝塑盖在灭菌后均应检查相关项目(如原料的可见异物、澄清度、颜色和内包材的可见异物、水份、菌检等)，检查结果应符合规定。

分装，采用螺杆分装机(型号KFG，上海华东制药有限公司)，氮气压力为0.2-0.35MPa。

当相关压力表达到上述工艺参数后，即可开始分装。将检查合格的原料经折算标准定量后，按各品种规定的标准定量调节装量，分装入瓶，充氮，扣塞。分装过程中检查半成品相关项目(如装量、可见异物、澄清度、颜色等)。分装好的产品经轧盖机轧盖后送至灯检室进行灯检。

实施例3：

本实施例为对本发明提供的头孢唑肟钠粉针制剂的制备方法制备的头孢唑肟钠粉针制剂进行稳定性测定，具体测定方法参照国家药品标准YBH02832004。

取试制样品(30瓶，1.0g/瓶)，在温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置进行长期稳定性试验。于第3、6，12，24和36个月末各取样一次，按照考察方法对各项考察项目进行检测，与0月结果进行比较，其中含量测定按外标法计算，有关物质计算按自身对照法计算，聚合物为标准中规定的杂质，结果如表1所示。

表1注射用头孢唑肟钠长期试验结果

Claims (10)

1.一种注射用头孢唑肟钠粉针制剂的制备方法，该方法包括将头孢唑肟钠原料药粉分装入瓶、充氮、扣塞和轧盖的步骤，其特征在于，所述方法是在＜40％的湿度并且所述充氮操作是在多级充氮保护的条件下完成的；优选地，所述多级充氮保护为二次充氮保护。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述方法是在25±2℃的温度和0.4～0.6MPa的压缩空气压力下完成的。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述头孢唑肟钠原料药粉分装入瓶的步骤采用气流分装或螺杆分装的方式。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其特征在于，该方法还包括头孢唑肟钠原料药粉外包装灭菌的步骤；优选地，所述外包装灭菌采用擦洗消毒的方法。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其特征在于，该方法还包括瓶子灭菌的步骤；优选地，所述瓶子在315±5℃的温度条件下干燥灭菌5～10分钟。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的制备方法，其特征在于，该方法还包括胶塞灭菌的步骤；优选地，所述胶塞在122±5℃的温度条件下干燥灭菌4小时。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的制备方法，其特征在于，该方法还包括铝盖灭菌的步骤；优选地，所述铝盖在120±5℃的温度条件下灭菌1.5小时。

8.权利要求1至7中任一项所述制备方法所制备的注射用头孢唑肟钠粉针制剂，其特征在于，该制剂的水分含量低于8.0％。

9.权利要求8所述注射用头孢唑肟钠粉针制剂在制备用于治疗下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨、关节感染、脑膜炎和单纯性淋病的药物中的用途。

10.权利要求1至7中任一项所述制备方法在制备注射用头孢唑肟钠粉针制剂中的用途。

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