CN107049958A - 注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，包括以下步骤：原料准备工序：配制乙醇、丙酮和水的混合溶剂，然后向所述混合溶剂中加入头孢噻肟酸进行搅拌反应制备头孢噻肟钠；加入活性炭脱色、无菌膜过滤制得过滤液；然后向上述滤液中加入无菌头孢噻肟钠晶种，在搅拌条件下并滴加入乙醇，经养晶、真空抽滤、干燥获得头孢噻肟钠；钠钙玻璃模制注射剂瓶清洗工序、胶塞清洗工序、铝盖清洗工序、无菌分装工序获得注射用头孢噻肟钠粉针剂；严格对各个工序进行把控，从原料准备、洗瓶洗塞、分装各工序，避免在制备过程中导致的头孢噻肟钠的性能受损导致的其使用效果降低的问题，且进一步调高了产品质量，增强了注射用头孢噻肟钠注射安全性。

Description

注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺
技术领域
本发明涉属于医药化工领域，具体涉及注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺。
背景技术
本品主要成份为头孢噻肟钠。化学名称为：(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基]-7-[2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。化学结构式：
头孢噻肟钠又叫头孢氨噻肟、氨噻肟头孢菌素、头孢泰克松、西孢克拉瑞等。头孢噻肟钠用于敏感细菌所致的肺炎以及其它下呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、败血症、腹腔感染、盆腔感染、皮肤软组织感染、生殖道感染、骨和关节感染等。头孢噻肟钠可作为婴幼儿脑膜炎的选用药。
如何提高注射用药的效果和安全性一直都是药品生产企业希望解决的问题，注射用药的效果和安全主要从两个方面解决，一是处方设计确保用药的效果和安全，二是药品的生产制备工艺确保药品的效果和安全。注射用头孢噻肟钠最为一个现有的注射用剂，其处方单一，确保其药品的效果和安全主要途径就是通过对其制备工艺进行控制。现有的注射用头孢噻肟钠的制备工艺导致的注射用头孢噻肟钠的药用效果降低。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的注射用头孢噻肟钠的制备工艺导致的注射用头孢噻肟钠的药用效果降低，目的在于提供注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，通过对各工序工艺的合理合计和工艺中参数的合理控制，且进一步调高了产品质量。
本发明通过下述技术方案实现：
注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，依次包括以下步骤：
(1)原料准备工序：在15～20℃温度条件下，配制乙醇、丙酮和水的混合溶剂，混合溶剂中乙醇的体积分数为20～25％，丙酮的体积分数为8～10％，然后向所述混合溶剂中加入头孢噻肟酸进行搅拌反应制备头孢噻肟钠；加入活性炭脱色、无菌膜过滤制得过滤液；然后向上述滤液中加入无菌头孢噻肟钠晶种，在搅拌条件下并滴加入乙醇，滴加完毕后养晶35～55min；最后经真空抽滤、干燥获得头孢噻肟钠；
(2)钠钙玻璃模制注射剂瓶清洗工序：先将质量合格的注射剂瓶在进瓶口采用循环进水喷淋清洗处理，然后采用循环水进行超声波清洗；其次通过提瓶轨道进入主清洗轨道，依次采用水压为0.5Mpa的循环水、水压为0.25Mpa的纯化水和水压为0.2Mpa的注射用水对注射剂瓶的内外壁进行冲洗；然后采用0.45Mpa的经0.22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹吹干，送入灭菌烘箱网带进行灭菌处理，最后将灭菌后的注射剂瓶送入分装室；
(3)胶塞清洗工序：先采用真空泵对丁基胶塞进行吸料除尘处理，然后经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用；
(4)铝盖清洗工序：将铝塑组合盖置于全自动铝盖清洗机中进行清洗、灭菌、干燥和冷却处理后备用；
(5)无菌分装工序：首先采用饮用水清洗头孢噻肟钠原粉桶/袋表面，再用0.2％新洁尔灭或2％来苏尔进行擦拭消毒；然后在传递窗进行风淋处理8min，喷口风速为35m/s，过滤器净化效率≥0.6μm尘埃≥99.99％；进入C级洁净区采用1％过氧乙酸进行气溶胶喷雾消毒15min，雾粒包括90％的直径为15μm微粒；再次在传递窗进行风淋处理10min，喷口风速为为50m/s，过滤器净化效率≥0.2μm尘埃≥99.99％，最后进入B级洁净区物料暂存室进行暂存；按照标准计量向注射剂瓶中分装入头孢噻肟钠原粉，经压塞、压盖和包装处理获得注射用头孢噻肟钠粉针剂；控制分装室的温度为温度18℃～24℃，湿度≤65％。
优选地，所述原料准备工序(1)中，在搅拌条件下并滴加入乙醇，搅拌速度为50～80r/min，滴加速度为8～12mL/min。
优选地，所述原料准备工序(1)中，养晶温度为5～15℃。
优选地，所述工序(2)中，超声波清洗过程中，循环水温度为25℃，流速为1.0～1.5m/s，超声波频率为35kHz。
优选地，所述工序(2)中，所述灭菌烘箱网带传输速度为20cm/min；灭菌处理过程依次包括预热、灭菌和冷却步骤，所述灭菌步骤采用320℃的循环热风进行灭菌，热风循环速度为30m/s，灭菌时间为8min。
优选地，所述工序(3)中，全自动胶塞清洗机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.25Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤。
优选地，所述工序(4)中，全自动铝盖清洗机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.2Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤；超声波频率为20kHz，且在超声波清洗过程中采用水循环喷淋。
优选地，所述分装工序(5)中，还包括对直接接触原粉的分装零部件进行灭菌处理，所述分装零部件依次经过纯化水初洗、注射用水漂洗、注射用水冲洗后在层流保护下干燥、密闭、灭菌处理。
优选地，所述灭菌采用纯蒸汽脉动真空灭菌器，对于器械灭菌工艺参数控制为：脉动3次，温度为130℃，灭菌时间为15min，室内压力为100KPa；对于织物灭菌工艺参数控制为：脉动3次，温度为120℃，灭菌时间为10min，室内压力为90KPa。
优选地，灭菌处理后的冷却步骤采用梯度降温方式，首先在100℃的温度条件下加热3min，然后在80℃温度条件下加热5min，最后在50℃温度条件下加热10min。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：
本发明注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，严格对各个工序进行把控，从原料准备、洗瓶洗塞、分装各工序，避免在制备过程中导致的头孢噻肟钠的性能受损导致的其使用效果降低的问题，且进一步调高了产品质量，增强了注射用头孢噻肟钠注射安全性。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下面结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明，并不作为对本发明的限定。
实施例1
本发明提供了一种注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，具体步骤为：
(1)原料准备工序：在15～20℃温度条件下，配制乙醇、丙酮和水的混合溶剂，混合溶剂中乙醇的体积分数为20～25％，丙酮的体积分数为8～10％，然后向所述混合溶剂中加入头孢噻肟酸进行搅拌反应制备头孢噻肟钠；加入活性炭脱色、无菌膜过滤制得过滤液；然后向上述滤液中加入无菌头孢噻肟钠晶种，在搅拌条件下并滴加入乙醇，搅拌速度为50～80r/min，滴加速度为8～12mL/min。滴加完毕后，在5～15℃温度条件下养晶35～55min；最后经真空抽滤、干燥获得头孢噻肟钠原料。
(2)钠钙玻璃模制注射剂瓶清洗工序：先将质量合格的注射剂瓶在进瓶口采用循环进水喷淋清洗处理，然后采用循环水进行超声波清洗，循环水温度为25℃，流速为1.0～1.5m/s，超声波频率为35kHz；其次通过提瓶轨道进入主清洗轨道，依次采用水压为0.5Mpa的循环水、水压为0.25Mpa的纯化水和水压为0.2Mpa的注射用水对注射剂瓶的内外壁进行冲洗；然后采用0.45Mpa的经0.22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹吹干，送入灭菌烘箱网带进行灭菌处理，最后将灭菌后的注射剂瓶送入分装室；所述灭菌烘箱网带传输速度为20cm/min；灭菌处理过程依次包括预热、灭菌和冷却步骤，所述灭菌步骤采用320℃的循环热风进行灭菌，热风循环速度为30m/s，灭菌时间为8min。
(3)胶塞清洗工序：先采用真空泵对丁基胶塞进行吸料除尘处理，然后经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用；全自动胶塞清洗机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.25Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤；灭菌F0值15，真空干燥时间30min；热干燥时间30min；冷却至60℃。
(4)铝盖清洗工序：将铝塑组合盖置于全自动铝盖清洗机中进行清洗、灭菌、干燥和冷却处理后备用；全自动铝盖清洗机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.2Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤；超声波频率为20kHz，且在超声波清洗过程中采用水循环喷淋；灭菌F0值15，真空干燥时间30min；热干燥时间30min；冷却至60℃。
(5)无菌分装工序：
首先，采用饮用水清洗头孢噻肟钠原粉桶/袋表面，再用0.2％新洁尔灭或2％来苏尔进行擦拭消毒；然后在传递窗进行风淋处理8min，喷口风速为35m/s，过滤器净化效率≥0.6μm尘埃≥99.99％；进入C级洁净区采用1％过氧乙酸进行气溶胶喷雾消毒15min，雾粒包括90％的直径为15μm微粒；再次在传递窗进行风淋处理10min，喷口风速为为50m/s，过滤器净化效率≥0.2μm尘埃≥99.99％，最后进入B级洁净区物料暂存室进行暂存；
其次，对直接接触原粉的分装零部件依次经过纯化水初洗、注射用水漂洗、注射用水冲洗后在层流保护下干燥、密闭、灭菌处理；所述灭菌采用纯蒸汽脉动真空灭菌器，对于器械灭菌工艺参数控制为：脉动3次，温度为130℃，灭菌时间为15min，室内压力为100KPa；对于织物灭菌工艺参数控制为：脉动3次，温度为120℃，灭菌时间为10min，室内压力为90KPa。灭菌处理后的冷却步骤采用梯度降温方式，首先在100℃的温度条件下加热3min，然后在80℃温度条件下加热5min，最后在50℃温度条件下加热10min。
性能测试：采用实施例制备的样品进行下述性能测试
(1)考察了头孢噻肟钠粉末在25℃放置24个月和40℃放置6个月的稳定性：含量是以加入头孢噻肟钠粉末的量作为基数进行计算的，如加入量为1.0g，3个月后测得头孢噻肟钠的量为0.953g，则3月后头孢噻肟钠含量为95.3％；可见异物按照可见异物检查法(中国药典2010年版二部附录ⅨH)检查。
检测发现25℃放置24个月后，样品中可见异物符合规定，头孢噻肟钠含量为99.9％；25℃放置24个月后，样品中可见异物符合规定，头孢噻肟钠的含量为99.7％。
(2)溶液的澄清度与颜色检测：取样品，按加水制成每1mL中约含0.1g的溶液进行观察，检测发现溶液澄清无色，具有较好的澄清度，满足注射制剂关于澄清度的要求。
(3)胶塞相容性加速试：取样品，置于60℃恒温箱内，倒置放置10天，取出后加水制成每1mL中约含100mg的溶液行观察，溶液澄清无色，产品的稳定性好，能够稳定的保持溶液的澄清度符合药品质量标准的规定，解决了一般的注射药物在贮存时间较长的情况下出现的注射液具有少量小白点、白块、溶液浑浊的问题出现，可以保证产品的可见异物检查符合药品质量标准的规定，便于临床用药和推广。
(4)细菌内毒素检测：取样品，按照中国药典2005年版二部附录ⅪE的方法测定，测定结果为0.0113/mg，即每mg头孢西丁中含细菌内毒素的量，单位：EU，远远低于药物规定的标准，相对于现有标准有了显著提高，进一步增强了注射用头孢噻肟钠的注射安全性。
(5)无菌检测：按照中国药典2010年版二部附录ⅪH的方法测定，符合规定。
(6)不溶性微粒检测：取样品，依法检查(2010年版药典二部附录ⅨC)，标示量为1.0g以下的，折算为每1g样品中含10μm以上的微粒为2150粒，含25μm以上的微粒为126粒。相对于现有标准有了显著提高，进一步增强了注射用头孢噻肟钠的注射安全性。
以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，其特征在于，依次包括以下步骤：
(1)原料准备工序：在15～20℃温度条件下，配制乙醇、丙酮和水的混合溶剂，混合溶剂中乙醇的体积分数为20～25％，丙酮的体积分数为8～10％，然后向所述混合溶剂中加入头孢噻肟酸进行搅拌反应制备头孢噻肟钠；加入活性炭脱色、无菌膜过滤制得过滤液；然后向上述滤液中加入无菌头孢噻肟钠晶种，在搅拌条件下并滴加入乙醇，滴加完毕后养晶35～55min；最后经真空抽滤、干燥获得头孢噻肟钠；
(2)钠钙玻璃模制注射剂瓶清洗工序：先将质量合格的注射剂瓶在进瓶口采用循环进水喷淋清洗处理，然后采用循环水进行超声波清洗；其次通过提瓶轨道进入主清洗轨道，依次采用水压为0.5Mpa的循环水、水压为0.25Mpa的纯化水和水压为0.2Mpa的注射用水对注射剂瓶的内外壁进行冲洗；然后采用0.45Mpa的经0.22μm过滤器过滤净化的压缩空气吹吹干，送入灭菌烘箱网带进行灭菌处理，最后将灭菌后的注射剂瓶送入分装室；
(3)胶塞清洗工序：先采用真空泵对丁基胶塞进行吸料除尘处理，然后经全自动胶塞清洗机进行清洗、灭菌、干燥、冷却后备用；
(4)铝盖清洗工序：将铝塑组合盖置于全自动铝盖清洗机中进行清洗、灭菌、干燥和冷却处理后备用；
(5)无菌分装工序：首先采用饮用水清洗头孢噻肟钠原粉桶/袋表面，再用0.2％新洁尔灭或2％来苏尔进行擦拭消毒；然后在传递窗进行风淋处理8min，喷口风速为35m/s，过滤器净化效率≥0.6μm尘埃≥99.99％；进入C级洁净区采用1％过氧乙酸进行气溶胶喷雾消毒15min，雾粒包括90％的直径为15μm微粒；再次在传递窗进行风淋处理10min，喷口风速为为50m/s，过滤器净化效率≥0.2μm尘埃≥99.99％，最后进入B级洁净区物料暂存室进行暂存；按照标准计量向注射剂瓶中分装入头孢噻肟钠原粉，经压塞、压盖和包装处理获得注射用头孢噻肟钠粉针剂；控制分装室的温度为温度18℃～24℃，湿度≤65％。
2.根据权利要求1所述的注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述原料准备工序(1)中，在搅拌条件下并滴加入乙醇，搅拌速度为50～80r/min，滴加速度为8～12mL/min。
3.根据权利要求1所述的注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述原料准备工序(1)中，养晶温度为5～15℃。
4.根据权利要求1所述的注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述工序(2)中，超声波清洗过程中，循环水温度为25℃，流速为1.0～1.5m/s，超声波频率为35kHz。
5.根据权利要求1所述的注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述工序(2)中，所述灭菌烘箱网带传输速度为20cm/min；灭菌处理过程依次包括预热、灭菌和冷却步骤，所述灭菌步骤采用320℃的循环热风进行灭菌，热风循环速度为30m/s，灭菌时间为8min。
6.根据权利要求1所述的注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述工序(3)中，全自动胶塞清洗机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.25Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤。
7.根据权利要求1所述的注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述工序(4)中，全自动铝盖清洗机处理控制参数为：注射用水压力为0.2Mpa，压缩空气压力为0.2Mpa，真空度-0.02Mpa，所述注射用水、压缩空气均经0.22μm过滤器过滤；超声波频率为20kHz，且在超声波清洗过程中采用水循环喷淋。
8.根据权利要求1所述的注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述分装工序(5)中，还包括对直接接触原粉的分装零部件进行灭菌处理，所述分装零部件依次经过纯化水初洗、注射用水漂洗、注射用水冲洗后在层流保护下干燥、密闭、灭菌处理。
9.根据权利要求8所述的注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，其特征在于，所述灭菌采用纯蒸汽脉动真空灭菌器，对于器械灭菌工艺参数控制为：脉动3次，温度为130℃，灭菌时间为15min，室内压力为100KPa；对于织物灭菌工艺参数控制为：脉动3次，温度为120℃，灭菌时间为10min，室内压力为90KPa。
10.根据权利要求9所述的注射用头孢噻肟钠粉针剂的制备工艺，其特征在于，灭菌处理后的冷却步骤采用梯度降温方式，首先在100℃的温度条件下加热3min，然后在80℃温度条件下加热5min，最后在50℃温度条件下加热10min。
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