CN109833330A - 一种葡萄糖氯化钠注射液生产工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，该方法包括以下步骤：步骤一、称量；步骤二、浓配；步骤三、稀配；步骤四、洗灌封；步骤五、灭菌；步骤六：灯检；步骤七：包装。本发明提供的葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，本发明提供的葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，通过对原料质量严格把控，工艺流程调整优化，产品中不溶性微粒、重金属、细菌内毒素含量明显降低，由于采用充氮灌封，产品稳定性好，不用另加抗氧剂，进一步提高了注射液的安全性，优化后的工艺生产效率和成品合格率均有明显提高。

Description

一种葡萄糖氯化钠注射液生产工艺

技术领域

本发明涉及注射液生产领域，具体涉及一种葡萄糖氯化钠注射液生产工艺。

背景技术

葡萄糖氯化钠注射液是临床上广泛应用的用以调节人体电解质及酸碱平衡的制剂，主要用于大出血、腹泻、呕吐等引起的脱水症的治疗。葡萄糖是人体主要的热量来源之一，钠和氯是机体内重要的电解质，主要存在于细胞外液，对维持人体正常的血液和细胞外液的容量和渗透压起着非常重要的作用。

注射液中的不溶性微粒是指药品在生产或使用过程中经由各种途径产生或混入的微粒性杂质，其粒径在1～50μm，肉眼不可见。因其可随血液流动却不能被代谢，因而会对人体造成难以发现和潜在的危害。不溶性微粒可造成局部循环障碍，血管栓塞，组织缺氧而产生水肿和静脉炎，引起肉芽肿；此外，微粒还可以引起过敏反应，热原样反应。

葡萄糖本身无直接的生物学毒性，但是葡萄糖在高温灭菌和长期储存的过程中，会产生大量有毒的葡萄糖降解产物。含葡萄糖注射液在热压灭菌后，葡萄糖可经过脱水过程形成5-羟甲基呋喃醛5-HMF，且该物质会进一步分解生成甲酸、乙酞丙酸或者形成有色的聚合物，因此含葡萄糖注射液会变黄或产生浑浊甚至产生微细的絮状物沉淀，尤其是处于碱性条件下，这种变化更加明显。

中国专利文献CN106309482A公开了一种葡萄糖氯化钠注射液的生产工艺，在不同的溶解温度下针对性的溶解不同的原料，提高了原料的溶解速度；通过控制活性炭的添加量，完成活性炭的保温吸附，除去药液中的杂质，充分保证产品的生物安全性；采用氢氧化钠溶液调节药液的pH值，产品pH值与体液的pH更接近；采用122℃，3-5min水浴式灭菌柜进行热压灭菌，灭菌时间短，避免了5-HMF含量增加的问题。但是存在分批溶解再混合费时费力，活性炭残留微粒在后续过滤过程不能完全除去，外加氢氧化钠溶液易引入新的杂质和微粒，同时使得药液中的电解质成分改变等问题，所采用的灭菌温度较高，灭菌时间较短，在实际工艺中热分布较难控制，容易出现冷点，导致灭菌效果不稳定。

中国专利文献CN106692047A公开了一种葡萄糖注射液的生产工艺，先将注射用水加热沸腾，然后一边搅拌一边加入葡萄糖和替硝唑，之后取活性炭添加到浓溶液中吸附热原，调整溶液的pH在3.5-5.5之间。沸腾注射用水能够加快葡萄糖和替硝唑的溶解速率，但是由于温度较高，保持时间长，葡萄糖在高温环境降解产生的5-HMF较多，也存在活性炭残留微粒在后续过滤过程不能完全除去，外加溶液调节pH易引入新的杂质和微粒，同时使得药液中的电解质成分改变等问题。

现有的生产工艺存在原料溶解速率慢，活性炭微粒残留及其他微粒含量多，葡萄糖降解产物5-HMF多等问题，直接影响葡萄糖氯化钠注射液的生产效率及质量安全。

发明内容

鉴于现有葡萄糖氯化钠注射液生产工艺的不足，本发明提供一种原料溶解速率快、不需调节pH、无炭、葡萄糖降解产物少的葡萄糖氯化钠注射液生产工艺。具体技术方案如下：

一种葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，包括以下步骤：

步骤一、称量：根据配制总量，计算所需葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠的用量，然后准确称量，一人称量一人复核；

步骤二、浓配：将配制总量25％的注射用水加入浓配罐中，温度控制在80±5℃，通氮气，将葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠投入，通氮气保温条件下搅拌循环30分钟，经过聚砜交联壳聚糖微滤膜系统过滤，检查药液可见异物合格；

步骤三、稀配：用约1000L注射用水分三次冲洗浓配罐及输药管道，冲洗水经过滤后送至稀配罐中，向稀配罐中加注射用水至全量；经0.45μm微孔膜筒式过滤器搅拌循环30分钟，取样检测半成品应符合葡萄糖、果糖、木糖醇应为标示量的100.0％-103.0％、氯化钠应为标示量的97.5％-101.5％，pH值应为4.8-5.5，性状应为无色的澄明液体的规定，将药液经0.45μm微孔膜筒式过滤器过滤，检查药液可见异物合格，于65-75℃保温后再经0.22μm微孔膜筒式过滤器过滤送至洗灌封工序，通氮气等待灌装；

步骤四、洗灌封：当吹瓶后的合格聚丙烯输液瓶进入洗瓶轨道时，在触摸屏上轻点“轨道启动”，“洗瓶启动”；聚丙烯输液瓶经过高压离子风清洗，通过过渡机构时充入氮气，再迅速进入灌装机进行灌装；检查配制工序输送过来的药液的可见异物应合格；当充氮后的聚丙烯输液瓶进入灌装斗下，调节装量调节阀，装量控制在250-255ml；当灌装后的聚丙烯输液瓶进入焊盖轨道时，启动振荡器，聚丙烯组合盖自动排列成行，进行焊盖操作；

步骤五、灭菌：将焊盖后的药品整齐的摆放在盘子上，摆满后推入灭菌车，灭菌车装满后，轻轻将灭菌车推入灭菌柜内，关紧柜门，启动门密封，准备灭菌；选择自动灭菌程序，按操作步骤：放置灭菌物品----准备----注水----升温----灭菌----再次升温----灭菌----冷却----结束对产品进行灭菌；葡萄糖氯化钠注射液首次灭菌温度为115℃，灭菌时间为20分钟，二次灭菌温度为121℃，灭菌时间为2分钟，灭菌压力为180-280KPa；灭菌结束时，冷水喷淋，冷却温度为60℃以下，安全压力为10KPa以下；从灌封结束至灭菌结束应≤3小时；

步骤六：灯检：灯检员从两边轨道拿出待灯检品，轻轻放在灯检台上静置，先将装量不足、焊盖缺陷、吊环焊接不牢等外观不合格品挑出，然后将静置后未见明显气泡的产品置于灯检台伞棚外缘，眼睛距离产品20-25cm处，分竖、横、倒三步法目检，在黑色背景下挑出白点、白块、纤维、色块等不合格品，在白色背景下挑出黑色及深色杂质的不合格品；所有不合格品分类登记后置于各自的废品袋或废品筐内；最后将灯检合格的产品贴上本人的编号放在两边的传送轨道上送至包装室进行贴签包装；

步骤七：包装：待包装产品由灯检室轨道传送至包装的轨道链板上，瓶子随轨道链板向前移动，当轨道侧面的光纤感应灯感应到瓶子时，信号传达到控制系统使伺服电机动作；伺服电机转动一个标签的距离，剥签刀把不干胶标签从标签带上剥离开来，粘贴在正经过此处的塑料瓶上，接着由后面的软毛刷抹刷标签，使标签平整地贴在塑料瓶上，贴签上下倾斜度不得超过3mm，从而完成塑料瓶的贴标操作；贴签过程中，及时将白签、斜签、严重皱签、白瓶等贴签不合格的输液瓶挑出，白瓶直接重新贴签；斜签、白签的产品挑出后及时将标签洗掉后，重新贴签，合格后将已打印批号的合格的纸箱折叠成形，用胶带封底，在已封底纸箱内垫下底板，并码放整齐，放于装箱台旁，装箱人员核对纸箱上的批号、生产日期、有效期至应正确无误，封箱操作工检查装箱瓶数合格后，逐箱放入产品合格证和说明书，折叠并封好箱顶部，封箱应平整、牢固，由QA检查合格后将已包装好的产品码放在托盘上，由运输车运至成品暂存库。

进一步地，工艺用水以深井水为水源，经多介质过滤、活性炭过滤、反渗透制备纯化水，用于接触药液的容器、管道、泵等器具的预处理；经多效蒸馏水机制备注射用水，用于聚丙烯塑料瓶、配制药液和物品、器具、管道的最终处理；纯化水输送管道采用304不锈钢制作、注射用水贮罐和输送管道及纯化水贮罐均采用316L不锈钢制作；定期对工艺用水的水质进行监测，按标准检测合格方可使用；纯化水、注射用水的贮罐、管道应定期清洗、消毒。

进一步地，步骤一中葡萄糖、果糖和木糖醇的质量配比为4:2:1。

进一步地，步骤二中聚砜交联壳聚糖微滤膜系统由0.40μm、0.20μm和0.10μm聚砜交联壳聚糖微滤膜过滤器按顺序连接而成，所述聚砜交联壳聚糖微滤膜的制备方法为：先用氧气等离子体预处理静电纺聚砜膜，再采用戊二醛交联壳聚糖溶液浸轧处理得到，通过调节戊二醛交联壳聚糖溶液的浓度控制微滤膜的孔径大小。

进一步地，药液自浓配投料至精滤开始应≤4小时。

进一步地，步骤四中聚丙烯塑料瓶瓶坯制作过程为：领料，核对聚丙烯颗粒的生产厂家、批号、数量等情况，聚丙烯颗粒进入洁净区时按要求进行清洁、消毒，将聚丙烯颗粒由自动上料机吸入进料斗内，把料筒温度设定为当前使用料的合适温度，料筒各段加热温度为喷咀210-230℃，中段210-230℃，尾段190-210℃，根据生产规格、室温等因素适当调整，并等待料温到达设定的温度15分钟后开始下一步工作；调节注塑压力为系统压力的20-25％，螺杆行程240mm，螺杆转速140rpm，注射时间：11-13秒，冷却时间：14-17秒，迅速向模具内注塑，模具用18-24℃冷冻水冷却14-17秒，脱模，形成瓶坯，瓶坯制作过程中，每小时抽查5只，应无飞边，注塑均匀，管口厚度均匀，瓶坯制作过程中，每小时抽查5只，称重，平均每只瓶坯重量应在12.5-13.5g，将瓶坯装入洁净袋中，扎口，贮存于瓶坯暂存室。

进一步地，步骤四中聚丙烯塑料瓶吹瓶过程为：将合格的吊环放进吊环震荡斗内，并调节吊环震荡斗调节旋钮；将合格瓶坯倒进贮坯斗里，由坯提升轨道送至理坯部分的料斗里，已套牢吊环的瓶坯在自转的同时被加热炉上的远红外线石英灯管自转加热，经过一定时间加热且已套牢吊环的瓶坯底部尖端再经加热棒加热后进入模具封口，经拉伸气缸驱动拉伸杆将瓶坯拉伸，然后吹气，将瓶坯吹拉成形，吹好的聚丙烯输液瓶经出瓶轨道进入洗灌封室；生产过程中每小时抽查一次成型塑料瓶的质量：置日光灯下观察，不得有皱纹、结石和异物；瓶壁：取一瓶，从瓶腰剪断，应厚薄均匀；每小时检查一次成型瓶重量(含吊环)，应在13.5±0.5g；每小时检查一次熔焊质量：将熔焊后的瓶子放在检测架上，然后将2kg的砝码挂在吊环上，保持60分钟，以吊环不断、不掉为合格。

本发明所用葡萄糖、果糖和木糖醇的质量配比为4:2:1，有最好的代谢效应。

本发明对以深井水为水源，经多介质过滤、活性炭过滤、反渗透制备纯化水，用于接触药液的容器、管道、泵等器具的预处理；经多效蒸馏水机制备注射用水；对其他原料质量也进行严格把控，从源头上减少杂质、热原和色泽物。

内毒素通过一般的微滤膜难以除去，现有技术大多采用活性炭吸附除去，但是活性炭残留在药液中对人体健康的潜在威胁十分严重，而超滤膜虽然对内毒素有很好的去除效果，但是由于孔径小，过滤时间长，大大降低了生产效率，本发明采用不同孔径的聚砜交联壳聚糖微滤膜组成的微滤膜系统，通过壳聚糖上的氨基与内毒素的亲和作用选择性去除内毒素，不同与超滤膜的物理过滤作用，亲和反应极易发生，因此膜孔径大小对效果影响不大，通过膜系统能去除90％以上的内毒素，由于其孔径远远大于超滤膜，因而能够保证生产效率不降低，孔径由大到小依次过滤进一步提高了过滤速率，同时也保证对药液中内毒素的完全吸附，同时壳聚糖的吸附作用也能除去其他微粒及絮状物，并且能通过络合作用与药液中的重金属离子结合，降低了药液中的重金属含量，提高了注射液的安全性。

本发明未使用外加溶液调节药液pH，而实际生产中所得产品pH值在4.0～5.2之间，符合法定pH值标准3.5～5.5。由于未使用外加溶液，避免了药液中增加新的杂质及内毒素，同时也有利于药液中电解质种类和浓度的控制。

本发明采用连续两次灭菌的方法，通过115℃灭菌20min，然后直接升温至121℃保持2min，与现有技术的灭菌温度115℃、灭菌时间30min相比，灭菌时间缩短，同时在121℃高温只需保持2min，不会造成葡萄糖降解产物5-HMF增多，既能保证灭菌效果，又能提高生产效率，保证产品质量。

本发明通过对聚丙烯原料及洗灌封工序的严格控制，最大程度避免尘埃粒子和沉降菌进入药液，从而有效减少产品中的微粒和内毒素含量，同时严格执行质量控制点，提高成品合格率。

本发明提供的葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，与现有技术相比具有以下有益效果：

1.本发明浓配过程中先通氮气除氧再加入原料，之后能够避免糖类被氧化，通过将注射液温度控制在80±5℃来增大原料的溶解速率，边通氮气边搅拌，氮气进入浓配罐后受热膨胀，产生扰动，从而促进溶解；

2.本发明采用不同孔径的聚砜交联壳聚糖微滤膜组成的微滤膜系统，在不影响生产效率的前提下，保证对药液中内毒素的完全吸附，同时壳聚糖的吸附作用也能除去其他杂质、微粒、色泽物和絮状物，并且能通过络合作用与药液中的重金属离子结合，降低了药液中的重金属含量，提高了注射液的安全性；

3.本发明未使用外加溶液调节药液pH，避免了药液中增加新的杂质及内毒素，同时也有利于药液中电解质种类和浓度的控制；

4.本发明提供的葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，通过对原料质量严格把控，工艺流程调整优化，产品中不溶性微粒、重金属、细菌内毒素含量明显降低，由于采用充氮灌封，产品稳定性好，不用另加抗氧剂，进一步提高了注射液的安全性，优化后的工艺生产效率和成品合格率均有明显提高。

附图说明

图1为配制工艺流程图。

图2为吹瓶工艺流程图。

图3为精洗、灌装、焊盖工艺流程图。

图4为灭菌工艺流程图。

图5为包装流程图。

图6为车间生产工艺流程、环境区域划分及主要质量控制点图。

具体实施方式

为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合附图及本发明的优选实施例进行详细描述。

实施例1

一种葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，包括以下步骤：

步骤一、称量：根据配制总量，计算所需葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠的用量，然后准确称量，一人称量一人复核；

步骤二、浓配：将配制总量25％的注射用水加入浓配罐中，温度控制在80±5℃，通氮气，将葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠投入，通氮气保温条件下搅拌循环30分钟，经过聚砜交联壳聚糖微滤膜系统过滤，检查药液可见异物合格；

步骤三、稀配：用约1000L注射用水分三次冲洗浓配罐及输药管道，冲洗水经过滤后送至稀配罐中，向稀配罐中加注射用水至全量；经0.45μm微孔膜筒式过滤器搅拌循环30分钟，取样检测半成品应符合葡萄糖应为标示量的100.0％-103.0％、氯化钠应为标示量的97.5％-101.5％，pH值应为4.8-5.5，性状应为无色的澄明液体的规定，将药液经0.45μm微孔膜筒式过滤器过滤，检查药液可见异物合格，于65-75℃保温后再经0.22μm微孔膜筒式过滤器过滤送至洗灌封工序，通氮气等待灌装；

步骤四、洗灌封：当吹瓶后的合格聚丙烯输液瓶进入洗瓶轨道时，在触摸屏上轻点“轨道启动”，“洗瓶启动”；聚丙烯输液瓶经过高压离子风清洗，通过过渡机构时充入氮气，再迅速进入灌装机进行灌装；检查配制工序输送过来的药液的可见异物应合格；当充氮后的聚丙烯输液瓶进入灌装斗下，调节装量调节阀，装量控制在250-255ml；当灌装后的聚丙烯输液瓶进入焊盖轨道时，启动振荡器，聚丙烯组合盖自动排列成行，进行焊盖操作；

步骤五、灭菌：将焊盖后的药品整齐的摆放在盘子上，摆满后推入灭菌车，灭菌车装满后，轻轻将灭菌车推入灭菌柜内，关紧柜门，启动门密封，准备灭菌；选择自动灭菌程序，按操作步骤：放置灭菌物品----准备----注水----升温----灭菌----再次升温----灭菌----冷却----结束对产品进行灭菌；葡萄糖氯化钠注射液首次灭菌温度为115℃，灭菌时间为20min，二次灭菌温度为121℃，灭菌时间为2min，灭菌压力为180-280KPa；灭菌结束时，冷水喷淋，冷却温度为60℃以下，安全压力为10KPa以下；从灌封结束至灭菌结束应≤3小时；

步骤六：灯检：灯检员从两边轨道拿出待灯检品，轻轻放在灯检台上静置，先将装量不足、焊盖缺陷、吊环焊接不牢等外观不合格品挑出，然后将静置后未见明显气泡的产品置于灯检台伞棚外缘，眼睛距离产品20-25cm处，分竖、横、倒三步法目检，在黑色背景下挑出白点、白块、纤维、色块等不合格品，在白色背景下挑出黑色及深色杂质的不合格品；所有不合格品分类登记后置于各自的废品袋或废品筐内；最后将灯检合格的产品贴上本人的编号放在两边的传送轨道上送至包装室进行贴签包装；

步骤七：包装：待包装产品由灯检室轨道传送至包装的轨道链板上，瓶子随轨道链板向前移动，当轨道侧面的光纤感应灯感应到瓶子时，信号传达到控制系统使伺服电机动作；伺服电机转动一个标签的距离，剥签刀把不干胶标签从标签带上剥离开来，粘贴在正经过此处的塑料瓶上，接着由后面的软毛刷抹刷标签，使标签平整地贴在塑料瓶上，贴签上下倾斜度不得超过3mm，从而完成塑料瓶的贴标操作；贴签过程中，及时将白签、斜签、严重皱签、白瓶等贴签不合格的输液瓶挑出，白瓶直接重新贴签；斜签、白签的产品挑出后及时将标签洗掉后，重新贴签，合格后将已打印批号的合格的纸箱折叠成形，用胶带封底，在已封底纸箱内垫下底板，并码放整齐，放于装箱台旁，装箱人员核对纸箱上的批号、生产日期、有效期至应正确无误，封箱操作工检查装箱瓶数合格后，逐箱放入产品合格证和说明书，折叠并封好箱顶部，封箱应平整、牢固，由QA检查合格后将已包装好的产品码放在托盘上，由运输车运至成品暂存库。

进一步地，工艺用水以深井水为水源，经多介质过滤、活性炭过滤、反渗透制备纯化水，用于接触药液的容器、管道、泵等器具的预处理；经多效蒸馏水机制备注射用水，用于聚丙烯塑料瓶、配制药液和物品、器具、管道的最终处理；纯化水输送管道采用304不锈钢制作、注射用水贮罐和输送管道及纯化水贮罐均采用316L不锈钢制作；定期对工艺用水的水质进行监测，按标准检测合格方可使用；纯化水、注射用水的贮罐、管道应定期清洗、消毒。

进一步地，步骤一中葡萄糖、果糖和木糖醇的质量配比为4:2:1。

进一步地，步骤二中聚砜交联壳聚糖微滤膜系统由0.40μm、0.20μm和0.10μm聚砜交联壳聚糖微滤膜过滤器按顺序连接而成，所述聚砜交联壳聚糖微滤膜的制备方法为：先用氧气等离子体预处理静电纺聚砜膜，再采用戊二醛交联壳聚糖溶液浸轧处理得到，通过调节戊二醛交联壳聚糖溶液的浓度控制微滤膜的孔径大小。

进一步地，药液自浓配投料至精滤开始应≤4小时。

进一步地，步骤四中聚丙烯塑料瓶瓶坯制作过程为：领料，核对聚丙烯颗粒的生产厂家、批号、数量等情况，聚丙烯颗粒进入洁净区时按要求进行清洁、消毒，将聚丙烯颗粒由自动上料机吸入进料斗内，把料筒温度设定为当前使用料的合适温度，料筒各段加热温度如下表1所示，根据生产规格、室温等因素适当调整，并等待料温到达设定的温度15分钟后开始下一步工作：

表1料筒各段加热温度

加热段	喷咀	中段	尾段
				加热温度	210-230℃	210-230℃	190-210℃

调节注塑压力为系统压力的20-25％，螺杆行程240mm，螺杆转速140rpm，注射时间：11-13秒，冷却时间：14-17秒，迅速向模具内注塑，模具用18-24℃冷冻水冷却14-17秒，脱模，形成瓶坯，瓶坯制作过程中，每小时抽查5只，应无飞边，注塑均匀，管口厚度均匀，瓶坯制作过程中，每小时抽查5只，称重，平均每只瓶坯重量应在12.5-13.5g，将瓶坯装入洁净袋中，扎口，贮存于瓶坯暂存室。

进一步地，步骤四中聚丙烯塑料瓶吹瓶过程为：将合格的吊环放进吊环震荡斗内，并调节吊环震荡斗调节旋钮；将合格瓶坯倒进贮坯斗里，由坯提升轨道送至理坯部分的料斗里，已套牢吊环的瓶坯在自转的同时被加热炉上的远红外线石英灯管自转加热，经过一定时间加热且已套牢吊环的瓶坯底部尖端再经加热棒加热后进入模具封口，经拉伸气缸驱动拉伸杆将瓶坯拉伸，然后吹气，将瓶坯吹拉成形，吹好的聚丙烯输液瓶经出瓶轨道进入洗灌封室；生产过程中每小时抽查一次成型塑料瓶的质量：置日光灯下观察，不得有皱纹、结石和异物；瓶壁：取一瓶，从瓶腰剪断，应厚薄均匀；每小时检查一次成型瓶重量(含吊环)，应在13.5±0.5g；每小时检查一次熔焊质量：将熔焊后的瓶子放在检测架上，然后将2Kg的砝码挂在吊环上，保持60分钟，以吊环不断、不掉为合格。

进一步地，生产过程中须动态监测尘埃粒子和沉降菌，尘埃粒子每批检测一次；沉降菌正常生产情况下每五天检测一次，停产3天以上在复生产后第一天进行检测，以后按正常情况监测，并将监测结果附于批生产记录上。

进一步地，厂房洁净级别及参数如下表2所示：

表2厂房洁净级别及参数

进一步地，步骤五中灭菌柜装载方式：每车6盘，每盘按照每行17列、每列14瓶的排列方式，每盘可装载238瓶，每车可装载1428瓶，每柜12车，可装载17136瓶。

进一步地，葡萄糖氯化钠注射液半成品质量标准如下表3所示：

表3葡萄糖氯化钠注射液半成品质量标准

进一步地，葡萄糖氯化钠注射液质量标准如下表4所示：

表4葡萄糖氯化钠注射液质量标准

对比例1

除步骤二按下述操作外，其余同实施例1。

步骤二、浓配：将葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠投入预先加有配制总量约25﹪注射用水的浓配罐中，温度控制在80±5℃，搅拌循环30分钟，加活性炭(已预先用注射用水湿润)搅拌煮沸15分钟，脱炭10分钟，检查药液可见异物合格后，药液经钛棒过滤送至稀配罐中。待药液粗滤全部完成后，用约1000L注射用水分三次冲洗浓配罐及输药管道，冲洗水经过滤后送至稀配罐中。

对比例2

除步骤五按下述操作外，其余同实施例1。

步骤五、灭菌：将焊盖后的药品整齐的摆放在盘子上，摆满后推入灭菌车，灭菌车装满后，轻轻将灭菌车推入灭菌柜内，关紧柜门，启动门密封，准备灭菌；选择自动灭菌程序，按操作步骤：放置灭菌物品----准备----注水----升温----灭菌----冷却----结束对产品进行灭菌；葡萄糖氯化钠注射液灭菌温度为115℃，灭菌时间为30min，灭菌压力为180-280KPa；灭菌结束时，冷水喷淋，冷却温度为60℃以下，安全压力为10KPa以下；从灌封结束至灭菌结束应≤3小时。

对比例3

除各步骤未充氮外，其余同实施例1。

加速试验

取实施例1、对比例1～3的样品置于40±2℃，相对湿度75±5％的恒温箱中，分别在试验初始0月和1、2、3和6个月时取样测定，测试结果如下表5所示：

表5加速试验结果

从表5中加速试验结果可知，本发明实施例1注射液不溶性微粒含量少于对比例2，明显少于对比例1和对比例3，表明本发明实施例1采用聚砜交联壳聚糖微滤膜系统过滤，壳聚糖能够吸附除去绝大多数不溶性微粒且无吸附剂残留，从而大大减少了注射液中不溶性微粒含量，本发明各工序采用充氮操作，能够促进原料溶解，减少空气中微粒进入注射液，从而减少注射液中不溶性微粒含量；5-羟甲基糠醛的含量明显少于对比例1～3，这是由于对比例1使用活性炭去除热原，需要保温吸附过程，对比例2灭菌时间长，对比例3中氧气在高温下作用均会造成葡萄糖、果糖、木糖醇降解产生5-羟甲基糠醛；且本发明实施例注射液中不溶性微粒和5-羟甲基糠醛含量的增速小于对比例1～3。

长期试验

取实施例1、对比例1～2的样品置于25±2℃，相对湿度60±5％的恒温箱中，分别在试验初始0月和1、2、3、6、12和18个月时取样测定，测试结果如下表6所示：

表6长期试验结果

从表6中长期试验结果可知，本发明实施例1注射液不溶性微粒含量少于对比例2，明显少于对比例1和对比例3，表明本发明实施例1采用聚砜交联壳聚糖微滤膜系统过滤，壳聚糖能够吸附除去绝大多数不溶性微粒且无吸附剂残留，从而大大减少了注射液中不溶性微粒含量，本发明各工序采用充氮操作，能够促进原料溶解，减少空气中微粒进入注射液，从而减少注射液中不溶性微粒含量；5-羟甲基糠醛的含量明显少于对比例1～3，这是由于对比例1使用活性炭去除热原，需要保温吸附过程，对比例2灭菌时间长，对比例3中氧气在高温下作用均会造成葡萄糖、果糖、木糖醇降解产生5-羟甲基糠醛；且本发明实施例注射液长期稳定性优于对比例1～3。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，本领域普通技术人员对本发明的技术方案所做的其他修改或者等同替换，只要不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (7)

1.一种葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，其特征在于，包括以下步骤：

步骤一、称量：根据配制总量，计算所需葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠的用量，然后准确称量，一人称量一人复核；

步骤二、浓配：将配制总量25%的注射用水加入浓配罐中，温度控制在80±5℃，通氮气，将葡萄糖、果糖、木糖醇、氯化钠投入，通氮气保温条件下搅拌循环30分钟，经过聚砜交联壳聚糖微滤膜系统过滤，检查药液可见异物合格；

步骤三、稀配：用约1000L注射用水分三次冲洗浓配罐及输药管道，冲洗水经过滤后送至稀配罐中，向稀配罐中加注射用水至全量；经0.45μm微孔膜筒式过滤器搅拌循环30分钟，取样检测半成品应符合葡萄糖、果糖、木糖醇应为标示量的100.0%-103.0%、氯化钠应为标示量的97.5%-101.5%，pH值应为4.8-5.5，性状应为无色的澄明液体的规定，将药液经0.45μm微孔膜筒式过滤器过滤，检查药液可见异物合格，于65-75℃保温后再经0.22μm微孔膜筒式过滤器过滤送至洗灌封工序，通氮气等待灌装；

步骤四、洗灌封：当吹瓶后的合格聚丙烯输液瓶进入洗瓶轨道时，在触摸屏上轻点“轨道启动”，“洗瓶启动”；聚丙烯输液瓶经过高压离子风清洗，通过过渡机构时充入氮气，再迅速进入灌装机进行灌装；检查配制工序输送过来的药液的可见异物应合格；当充氮后的聚丙烯输液瓶进入灌装斗下，调节装量调节阀，装量控制在250-255ml；当灌装后的聚丙烯输液瓶进入焊盖轨道时，启动振荡器，聚丙烯组合盖自动排列成行，进行焊盖操作；

步骤五、灭菌：将焊盖后的药品整齐的摆放在盘子上，摆满后推入灭菌车，灭菌车装满后，轻轻将灭菌车推入灭菌柜内，关紧柜门，启动门密封，准备灭菌；选择自动灭菌程序，按操作步骤：放置灭菌物品----准备----注水----升温----灭菌----再次升温----灭菌----冷却----结束对产品进行灭菌；葡萄糖氯化钠注射液首次灭菌温度为115℃，灭菌时间为20分钟，二次灭菌温度为121℃，灭菌时间为2分钟，灭菌压力为180-280KPa；灭菌结束时，冷水喷淋，冷却温度为60℃以下，安全压力为10KPa以下；从灌封结束至灭菌结束应≤3小时；

步骤六：灯检：灯检员从两边轨道拿出待灯检品，轻轻放在灯检台上静置，先将外观不合格品挑出，然后将静置后未见明显气泡的产品置于灯检台伞棚外缘，分竖、横、倒三步法目检挑出不合格品；最后将灯检合格的产品贴上本人的编号放在两边的传送轨道上送至包装室进行贴签包装；

步骤七：包装：待包装产品由灯检室轨道传送至包装的轨道链板上，完成塑料瓶的贴标操作；贴签合格后将已打印批号的合格的纸箱折叠成形，用胶带封底，在已封底纸箱内垫下底板，并码放整齐，放于装箱台旁，装箱人员核对纸箱上的批号、生产日期、有效期至应正确无误，封箱操作工检查装箱瓶数合格后，逐箱放入产品合格证和说明书，折叠并封好箱顶部，封箱应平整、牢固，由QA检查合格后将已包装好的产品码放在托盘上，由运输车运至成品暂存库。

2.根据权利要求1所述的葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，其特征在于，工艺用水以深井水为水源，经多介质过滤、活性炭过滤、反渗透制备纯化水，用于接触药液的容器、管道、泵等器具的预处理；经多效蒸馏水机制备注射用水，用于聚丙烯塑料瓶、配制药液和物品、器具、管道的最终处理；纯化水输送管道采用304不锈钢制作、注射用水贮罐和输送管道及纯化水贮罐均采用316L不锈钢制作；定期对工艺用水的水质进行监测，按标准检测合格方可使用；纯化水、注射用水的贮罐、管道应定期清洗、消毒。

3.根据权利要求1所述的葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，其特征在于，步骤一中葡萄糖、果糖和木糖醇的质量配比为4:2:1。

4.根据权利要求1所述的葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，其特征在于，步骤二中聚砜交联壳聚糖微滤膜系统由0.40μm、0.20μm和0.10μm聚砜交联壳聚糖微滤膜过滤器按顺序连接而成，所述聚砜交联壳聚糖微滤膜的制备方法为：先用氧气等离子体预处理静电纺聚砜膜，再采用戊二醛交联壳聚糖溶液浸轧处理得到，通过调节戊二醛交联壳聚糖溶液的浓度控制微滤膜的孔径大小。

5.根据权利要求1所述的葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，其特征在于，药液自浓配投料至精滤开始应≤4小时。

6.根据权利要求1所述的葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，其特征在于，步骤四中聚丙烯塑料瓶瓶坯制作过程为：领料，核对聚丙烯颗粒的生产厂家、批号、数量等情况，聚丙烯颗粒进入洁净区时按要求进行清洁、消毒，将聚丙烯颗粒由自动上料机吸入进料斗内，把料筒温度设定为当前使用料的合适温度，料筒各段加热温度为喷咀210-230℃，中段210-230℃，尾段190-210℃，根据生产规格、室温等因素适当调整，并等待料温到达设定的温度15分钟后开始下一步工作；调节注塑压力为系统压力的20-25%，螺杆行程240mm，螺杆转速140rpm，注射时间：11-13秒，冷却时间：14-17秒，迅速向模具内注塑，模具用18-24℃冷冻水冷却14-17秒，脱模，形成瓶坯，瓶坯制作过程中，每小时抽查5只，应无飞边，注塑均匀，管口厚度均匀，瓶坯制作过程中，每小时抽查5只，称重，平均每只瓶坯重量应在12.5-13.5g，将瓶坯装入洁净袋中，扎口，贮存于瓶坯暂存室。

7.根据权利要求1所述的葡萄糖氯化钠注射液生产工艺，其特征在于，步骤四中聚丙烯塑料瓶吹瓶过程为：将合格的吊环放进吊环震荡斗内，并调节吊环震荡斗调节旋钮；将合格瓶坯倒进贮坯斗里，由坯提升轨道送至理坯部分的料斗里，已套牢吊环的瓶坯在自转的同时被加热炉上的远红外线石英灯管自转加热，经过一定时间加热且已套牢吊环的瓶坯底部尖端再经加热棒加热后进入模具封口，经拉伸气缸驱动拉伸杆将瓶坯拉伸，然后吹气，将瓶坯吹拉成形，吹好的聚丙烯输液瓶经出瓶轨道进入洗灌封室；生产过程中每小时抽查一次成型塑料瓶的质量：置日光灯下观察，不得有皱纹、结石和异物；瓶壁：取一瓶，从瓶腰剪断，应厚薄均匀；每小时检查一次成型瓶重量（含吊环），应在13.5±0.5g；每小时检查一次熔焊质量：将熔焊后的瓶子放在检测架上，然后将2kg的砝码挂在吊环上，保持60分钟，以吊环不断、不掉为合格。