CN115682646A - 注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药品冻干技术领域，具体的说是注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备及其制备方法，包括箱体的内部设置有两组连杆，且两个连杆的两端均对称固接在箱体的内壁；所述连杆的外部设置有活动组件，所述活动组件包括电机，所述电机的侧壁固接在箱体的内壁，所述连杆的外部设置有固定架，所述固定架和电机之间设置有活动杆，所述活动杆的两端均转动连接在固定架和电机的侧壁，所述箱体内壁设置有固定板和支撑柱，所述支撑柱固接在固定板一侧的顶部，所述固定板侧壁固接在箱体的内壁，所述支撑柱外部转动连接有套筒，通过药液瓶使药液晃动时接触到瓶壁，使药液可快速冻干工作。
Description
技术领域
本发明涉及药品冻干技术领域，具体是注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备及其制备方法。
背景技术
注射用双氯芬酸钠盐酸利多卡因，适应症为本品为镇痛药，主要用于下列疾病引起的疼痛，针对肌肉、关节、关节囊、滑液囊、腱、腱鞘和腰脊椎的炎症，关节变性和关节外风湿病等引起的疼痛效果明显。
现有的冻干设备主要由冻干机、真空泵、过氧化氢灭菌器管道对药品进行冻干工作，通过箱体内部的真空泵，使箱体内部的水珠抽干，通过过氧化氢灭菌器管道进行箱体内部的消毒工作，实现药品的冻干工作；
由于冻干机在使用时都是将药品发放置在固定板上，通过气缸实现药品的全面冻干工作，由于药品在进行冻干前带有药水，药品需要紧贴冻干机，从而提高药品的冻干效率，因此，针对上述问题提出注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备及其制备方法。
发明内容
为了弥补现有技术的不足，由于药品在进行冻干前带有药水，药品需要紧贴冻干机，从而提高药品的冻干效率的问题，本发明提出注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备及其制备方法。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：本发明所述的注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备及其制备方法，包括箱体的内部设置有两组连杆，且两个连杆的两端均对称固接在箱体的内壁；所述连杆的外部设置有活动组件，所述活动组件包括电机，所述电机的侧壁固接在箱体的内壁，所述连杆的外部设置有固定架，所述固定架和电机之间设置有活动杆，所述活动杆的两端均转动连接在固定架和电机的侧壁，所述箱体内壁设置有固定板和支撑柱，所述支撑柱固接在固定板一侧的顶部，所述固定板侧壁固接在箱体的内壁，所述支撑柱外部转动连接有套筒，所述套筒侧壁固接有弧形架，所述弧形架底部设置有连接板，所述连接板的两端均对称固接在固定架的侧壁，所述弧形架的底部转动连接在连接板的顶部，所述弧形架的顶部固接有托板，所述托板内部滑动连接有档杆，所述档杆底部固接在连杆的顶部。
优选的，所述托板顶部固接有限位架，所述限位架内部开设有滑轨，所述限位架内部设置有推板和活动板，所述推板和活动板均设置有三组，且所述推板侧壁均对称活动板的侧壁，所述活动板的侧壁均对称设置有滑块，所述活动板通过滑块滑动连接在限位架的内部。
优选的，所述活动板底部设置有垫板和限位杆，所述限位杆设置有若干个，且所述限位杆底部均对称固接在垫板顶部，所述垫板通过限位杆嵌入在活动板的内部。
优选的，所述箱体侧壁设置有箱门和销钉，所述箱门的侧壁转动连接在箱体的侧壁，所述销钉设置有两组，且两个所述销钉一端均转动连接在箱体的侧壁。
优选的，所述箱体内部设置有真空泵和压缩机，所述真空泵和压缩机的底部均固接在箱体侧壁，所述压缩机底部位于真空泵的一侧，所述箱体内部固接有氮气管。
优选的，所述箱体的内部设置有冷凝器和过氧化氢灭菌器，所述过氧化氢灭菌器和冷凝器的底部均固接在箱体内部，所述冷凝器位于过氧化氢灭菌器的一侧。
优选的，所述箱体内部设置有冻干机，所述冻干机底部固接在箱体内部。
一种注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干粉制备方法，包括以下步骤：
S1：按生产指令顺序加入处方量的双氯芬酸钠、丙二醇和聚乙二醇400于不锈钢桶中水浴搅拌，溶解完全后倒入浓配罐中，再加入称取处方量的盐酸利多卡因加入理论产量30%的注射用水中，搅拌溶解后，缓慢倒入浓配罐中，用10%的氢氧化钠调pH在7.0~9.0之间，最后称取处方量的甘露醇和理论产量50%的注射用水倒入浓配罐中，搅拌溶解。向浓配罐中加入配液总量0.1%的药用活性炭循环搅拌15分钟。
S2：打开电源，开启真空泵，将放气阀打开，使放气阀喷出液体后关闭放气阀，观察压力表指针，表压应缓慢升压，此过程由进料口球阀控制压力，不得超过滤芯额定使用压力，使药液经过钛滤棒进行过滤脱炭，通过取样口，取药液检查可见异物（检查有无碳粒），直到可见异物合格为止。
S3：打开输液泵，将初滤液通过0.45µm滤芯打入稀配罐，过滤完后在浓配罐中加入剩余理论产量20%的注射用水过滤到稀配罐中，开启搅拌机搅拌15分钟。
S4：压滤，使初滤液经过两道0.22µm的滤芯精滤，通过终端取样口取样检测中间体，操作人员及现场QA取样检测药液可见异物，可见异物合格后将药液除菌过滤至储液罐中。
S5：通知QA取样请验，填写中间产品请验单。QA按照SOP-QA03-008“中间产品取样标准操作规程”进行取样，检测中间体，过滤后药液双氯芬酸钠含量：33mg/g～39mg/g和盐酸利多卡因（含量以利多卡因计）：9mg/g～10mg/g；pH值为8.0～8.7 ；可见异物：药液不得检出明显可见异物；细菌内毒素：每1ml药液中含细菌内毒素的量应小于75EU；性状：应为澄清无色液体
S6：药液质量应严格控制在中间产品内控标准所要求的范围内，室内温度、相对湿度应符合标准，温度18～26℃、相对湿度45%～65%，精滤时压力应小于0.4MPa，终端起泡点压力不低于0.40MPa，终端滤芯为默克密理博生产的聚醚砜材质。终端滤芯每批更换。过滤前后要进行起泡点测试并合格，起泡点压力≥0.40MPa。
S7：按冻干岗位标准操作规程对岗位进行操作前的生产确认，确认操作间的清场合格证在有效期内，如不在有效期内则应重新清场；检查与本批生产有关的记录、文件等是否已齐备；确认生产条件均能满足生产要求；确认操作间的生产状态卡已挂在指定位置上并且填写内容正确。
S8：灭菌前检查箱体是否干燥如有水珠，应开启真空泵将前箱水珠抽干，抽干后破真空。连接冻干机和过氧化氢灭菌器管道，开启过氧化氢设备按设定参数对冻干机进行灭菌，每批生产开始前均需对冻干机进行灭菌。
S9：开启按设定的冻干曲线进行冻干。预冻：药品温度降至-40℃。一次升华：隔板5小时升温至-35℃,保温2小时，隔板3小时升温至-20℃，保温1小时，隔板6小时升温至0℃，保温1小时，隔板5小时升温至35℃，保温1小时。一次升华至冻干结束真空保持在10-20Pa之间。程序结束进行保压测试，保压通过冻干结束。充氮气，当真空达到999.9后关闭氮气阀门，压塞后破真空。冻干后产品：应疏松外型饱满。
S10：冻干工艺周期结束后，破真空，进行压塞，确认压塞成功后，关闭管道蝶阀和冻干箱蝶阀，罗茨泵，冷阱Ⅰ、Ⅱ，真空泵Ⅰ、Ⅱ，机Ⅰ、Ⅱ及循环泵。通知产品出箱。
S11：化霜时，先开通冷凝器出水阀、溢水阀，再打开进水阀至出水口有水流出，即流水化霜。
本发明的有益之处在于：
1.本发明通过活动杆、固定架和电机之间铰接，使电机转动时带动固定架在连杆的外部进行移动，利用固定架的移动使固定架移动时推动连接板同步进行移动，利用连接板的移动带动支撑柱和托板同步进行移动，利用支撑柱和套筒之间的转动连接，使托板活动时处于平稳晃动，同时档杆对托板进行位置的限制，利用托板的晃动使托板带动固定架同步进行晃动，通过固定架的晃动使活动板内部的药液瓶同步进行晃动，通过药液瓶本身的晃动和冻干机的同步工作，使药液接触到瓶壁可快速凝结，从而实现药品的冻干工作；
2.本发明通过推动垫板使垫板在限位杆的作用下嵌入到活动板的内部，同时限位杆外部套接有棉材，利用限位杆使药液瓶接触时起到缓冲的效果，避免药液瓶在进行晃动时出现破损的情况，利用限位杆和活动板之间的活动连接，使限位杆远离活动板内部时，垫板跟随活动杆远离活动板的内部，实现活动板和垫板的清洁和消毒工作。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1为实施例一箱体的结构示意图；
图2为实施例一固定架的结构示意图；
图3为实施例一活动板的结构示意图；
图4为实施例一垫板的结构示意图；
图5为实施例一推板的结构示意图。
图6为实施例一箱体局部的结构示意图。
图中：1、箱体；2、箱门；3、销钉；4、过氧化氢灭菌器；5、冻干机；6、电机；7、连杆；8、固定板；9、固定架；10、连接板；11、弧形架；12、套筒；13、支撑柱；14、档杆；15、托板；16、活动杆；17、垫板；18、活动板；19、限位架；20、限位杆；21、滑轨；22、推板；23、滑块；24、压缩机；25、真空泵；26、冷凝器；27、氮气管。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
请参阅图1－图6所示，注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备及其制备方法，包括箱体1的内部设置有两组连杆7，且两个连杆7的两端均对称固接在箱体1的内壁；所述连杆7的外部设置有活动组件；
所述活动组件包括电机6，所述电机6的侧壁固接在箱体1的内壁，所述连杆7的外部设置有固定架9，所述固定架9和电机6之间设置有活动杆16，所述活动杆16的两端均转动连接在固定架9和电机6的侧壁，所述箱体1内壁设置有固定板8和支撑柱13，所述支撑柱13固接在固定板8一侧的顶部，所述固定板8侧壁固接在箱体1的内壁，所述支撑柱13外部转动连接有套筒12，所述套筒12侧壁固接有弧形架11，所述弧形架11底部设置有连接板10，所述连接板10的两端均对称固接在固定架9的侧壁，所述弧形架11的底部转动连接在连接板10的顶部，所述弧形架11的顶部固接有托板15，所述托板15内部滑动连接有档杆14，所述档杆14底部固接在连杆7的顶部；
工作时，利用活动杆16、固定架9和电机6之间铰接，使电机6转动时带动固定架在连杆7的外部进行移动，利用固定架9的移动使固定架9移动时推动连接板10同步进行移动，利用连接板10的移动带动支撑柱13和托板15同步进行移动，利用支撑柱13和套筒12之间的转动连接，使托板15活动时处于平稳晃动，同时档杆14对托板15进行位置的限制，利用托板15的晃动使托板15带动固定架9同步进行晃动，通过固定架9的晃动使活动板18内部的药液瓶同步进行晃动，使药液接触到瓶壁可快速凝结。
所述托板15顶部固接有限位架19，所述限位架19内部开设有滑轨21，所述限位架19内部设置有推板22和活动板18，所述推板22和活动板18均设置有三组，且所述推板22侧壁均对称活动板18的侧壁，所述活动板18的侧壁均对称设置有滑块23，所述活动板18通过滑块23滑动连接在限位架19的内部；
工作时，通过推动推板22使活动板18和垫板17在滑轨21的作用下滑入限位架19的内部，同时活动板18两侧的滑块23处于固接在活动板18的两侧，使活动板18在滑轨21的内壁滑动时更灵活。
所述活动板18底部设置有垫板17和限位杆20，所述限位杆20设置有若干个，且所述限位杆20底部均对称固接在垫板17顶部，所述垫板17通过限位杆20嵌入在活动板18的内部；
工作时，通过拉动推板22，使推板22带动垫板17和活动板18移动出限位架19的内部，当活动板18内部的经过滑块23滑动出限位架19的内部，同时活动板18移动出限位架19内部后，使垫板17和限位杆20脱离活动板18的内部，便于技术人员对活动板18和垫板17的清洁和消毒工作，实现活动板18和垫板17系统化的消毒工作。
所述箱体1侧壁设置有箱门2和销钉3，所述箱门2的侧壁转动连接在箱体1的侧壁，所述销钉3设置有两组，且两个所述销钉3一端均转动连接在箱体1的侧壁；
工作时，利用销钉3和箱门2之间的配合使用，使箱门2对箱体1形成密封工作，避免箱体1内部产生的冻干技术接触到外界，造成药品无法实现冻干工作。
所述箱体1内部设置有真空泵25和压缩机24，所述真空泵25和压缩机24的底部均固接在箱体1侧壁，所述压缩机24底部位于真空泵25的一侧，所述箱体1内部固接有氮气管27；
工作时，通过真空泵25将前箱水珠抽干，抽干后破真空，同时压缩机24跟随真空泵25的工作，同步进行工作。
所述箱体1的内部设置有冷凝器26和过氧化氢灭菌器4，所述过氧化氢灭菌器4和冷凝器26的底部均固接在箱体1内部，所述冷凝器26位于过氧化氢灭菌器4的一侧；
工作时，通过冷凝器26使药液接触到药液瓶本身后，可进行快速冷凝工作，实现药品快速冻干的效果，同时每批生产开始前过氧化氢灭菌器4均对箱体1的内部进行灭菌。
所述箱体1内部设置有冻干机5，所述冻干机5底部固接在箱体1内部；
工作时，通过冻干机5使箱体1内部的药液进行快速冻工作，实现药品粉状化。
一种注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干粉制备方法，包括以下步骤：
S1：按生产指令顺序加入处方量的双氯芬酸钠、丙二醇和聚乙二醇400于不锈钢桶中水浴搅拌，溶解完全后倒入浓配罐中，再加入称取处方量的盐酸利多卡因加入理论产量30%的注射用水中（小于40℃）搅拌溶解后，缓慢倒入浓配罐中，用10%的氢氧化钠调pH在7.5~8.8之间，最后称取处方量的甘露醇和理论产量50%的注射用水倒入浓配罐中，搅拌溶解。向浓配罐中加入配液总量0.1%的药用活性炭循环搅拌15分钟。
S2：打开电源，开启真空泵，将放气阀打开，使放气阀喷出液体后关闭放气阀，观察压力表指针，表压应缓慢升压，此过程由进料口球阀控制压力，不得超过滤芯额定使用压力，使药液经过钛滤棒进行过滤脱炭，通过取样口，取药液检查可见异物（检查有无碳粒），直到可见异物合格为止。
S3：打开输液泵，将初滤液通过0.45µm滤芯打入稀配罐，过滤完后在浓配罐中加入剩余理论产量20%的注射用水过滤到稀配罐中，开启搅拌机搅拌15分钟。
S4：压滤，使初滤液经过两道0.22µm的滤芯精滤，通过终端取样口取样检测中间体，操作人员及现场QA取样检测药液可见异物，可见异物合格后将药液除菌过滤至储液罐中。
S5：通知QA取样请验，填写中间产品请验单。QA按照SOP-QA03-008“中间产品取样标准操作规程”进行取样，检测中间体，过滤后药液双氯芬酸钠含量：33mg/g～39mg/g和盐酸利多卡因（含量以利多卡因计）：9mg/g～10mg/g；pH值为8.0～9.0 ；可见异物：药液不得检出明显可见异物；细菌内毒素：每1ml药液中含细菌内毒素的量应小于75EU；性状：应为澄清无色液体
S6：药液质量应严格控制在中间产品内控标准所要求的范围内，室内温度、相对湿度应符合标准，温度18～26℃、相对湿度45%～65%，精滤时压力应小于0.4MPa，终端起泡点压力不低于0.40MPa，终端滤芯为默克密理博生产的聚醚砜材质。终端滤芯每批更换。过滤前后要进行起泡点测试并合格，起泡点压力≥0.40MPa。
S7：按冻干岗位标准操作规程对岗位进行操作前的生产确认，确认操作间的清场合格证在有效期内，如不在有效期内则应重新清场；检查与本批生产有关的记录、文件等是否已齐备；确认生产条件均能满足生产要求；确认操作间的生产状态卡已挂在指定位置上并且填写内容正确。
S8：灭菌前检查箱体是否干燥如有水珠，应开启真空泵将前箱水珠抽干，抽干后破真空。连接冻干机和过氧化氢灭菌器管道，开启过氧化氢设备按设定参数对冻干机进行灭菌，每批生产开始前均需对冻干机进行灭菌。
S9：开启按设定的冻干曲线进行冻干。预冻：药品温度降至-40℃。一次升华：隔板5小时升温至-35℃,保温2小时，隔板3小时升温至-20℃，保温1小时，隔板6小时升温至0℃，保温1小时，隔板5小时升温至35℃，保温1小时。一次升华至冻干结束真空保持在10-20Pa之间。程序结束进行保压测试，保压通过冻干结束。充氮气，当真空达到999.9后关闭氮气阀门，压塞后破真空。冻干后产品：应疏松外型饱满。
S10：冻干工艺周期结束后，破真空，进行压塞，确认压塞成功后，关闭管道蝶阀和冻干箱蝶阀，罗茨泵，冷阱Ⅰ、Ⅱ，真空泵Ⅰ、Ⅱ，机Ⅰ、Ⅱ及循环泵。通知产品出箱。
S11：化霜时，先开通冷凝器出水阀、溢水阀，再打开进水阀至出水口有水流出，即流水化霜。
工作原理，通过转动销钉，使箱门2打开，通过拉动推板22，使推板22带动垫板17和活动板18移动出限位架19的内部，当活动板18内部的经过滑块23滑动出限位架19的内部，同时活动板18移动出限位架19内部后，使垫板17和限位杆20脱离活动板18的内部，便于技术人员对活动板18和垫板17的清洁和消毒工作，实现活动板18和垫板17系统化的消毒工作，技术人员将配比完成的药液瓶放置于活动板18的内部，且药液瓶为四个一组放置于活动板18的顶部，同时药液瓶远离限位杆20的槽孔位置，通过推动垫板17使垫板17在限位杆20的作用下嵌入到活动板18的内部，同时限位杆20外部套接有棉材，利用限位杆20使药液瓶接触时起到缓冲的效果，避免药液瓶在进行晃动时出现破损的情况，通过推动推板22使活动板18和垫板17在滑轨21的作用下滑入限位架19的内部，反向转动箱门2，使箱体1处于密封状态，技术人员通过控制真空泵25将前箱水珠抽干，抽干后破真空。连接冻干机5和过氧化氢灭菌器4，开启过氧化氢灭菌器4按设定参数对冻干机5进行灭菌，利用活动杆16、固定架9和电机6之间铰接，使电机6转动时带动固定架在连杆7的外部进行移动，利用固定架9的移动使固定架9移动时推动连接板10同步进行移动，利用连接板10的移动带动支撑柱13和托板15同步进行移动，利用支撑柱13和套筒12之间的转动连接，使托板15活动时处于平稳晃动，同时档杆14对托板15进行位置的限制，利用托板15的晃动使托板15带动固定架9同步进行晃动，通过固定架9的晃动使活动板18内部的药液瓶同步进行晃动，通过药液瓶本身的晃动和冻干机5的同步工作，同时药液瓶内部的液体跟随药液瓶的晃动，使药液接触到瓶壁可快速凝结，实现药液的快速冻干工作。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。
Claims (8)
1.注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备，包括箱体（1）的内部设置有两组连杆（7），且两个连杆（7）的两端均对称固接在箱体（1）的内壁；所述连杆（7）的外部设置有活动组件，其特征在于；
所述活动组件包括电机（6），所述电机（6）的侧壁固接在箱体（1）的内壁，所述连杆（7）的外部设置有固定架（9），所述固定架（9）和电机（6）之间设置有活动杆（16），所述活动杆（16）的两端均转动连接在固定架（9）和电机（6）的侧壁，所述箱体（1）内壁设置有固定板（8）和支撑柱（13），所述支撑柱（13）固接在固定板（8）一侧的顶部，所述固定板（8）侧壁固接在箱体（1）的内壁，所述支撑柱（13）外部转动连接有套筒（12），所述套筒（12）侧壁固接有弧形架（11），所述弧形架（11）底部设置有连接板（10），所述连接板（10）的两端均对称固接在固定架（9）的侧壁，所述弧形架（11）的底部转动连接在连接板（10）的顶部，所述弧形架（11）的顶部固接有托板（15），所述托板（15）内部滑动连接有档杆（14），所述档杆（14）底部固接在连杆（7）的顶部。
2.根据权利要求1所述的注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备，其特征在于：所述托板（15）顶部固接有限位架（19），所述限位架（19）内部开设有滑轨（21），所述限位架（19）内部设置有推板（22）和活动板（18），所述推板（22）和活动板（18）均设置有三组，且所述推板（22）侧壁均对称活动板（18）的侧壁，所述活动板（18）的侧壁均对称设置有滑块（23），所述活动板（18）通过滑块（23）滑动连接在限位架（19）的内部。
3.根据权利要求2所述的注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备，其特征在于：所述活动板（18）底部设置有垫板（17）和限位杆（20），所述限位杆（20）设置有若干个，且所述限位杆（20）底部均对称固接在垫板（17）顶部，所述垫板（17）通过限位杆（20）嵌入在活动板（18）的内部。
4.根据权利要求3所述的注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备，其特征在于：所述箱体（1）侧壁设置有箱门（2）和销钉（3），所述箱门（2）的侧壁转动连接在箱体（1）的侧壁，所述销钉（3）设置有两组，且两个所述销钉（3）一端均转动连接在箱体（1）的侧壁。
5.根据权利要求4所述的注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备，其特征在于：所述箱体（1）内部设置有真空泵（25）和压缩机（24），所述真空泵（25）和压缩机（24）的底部均固接在箱体（1）侧壁，所述压缩机（24）底部位于真空泵（25）的一侧，所述箱体（1）内部固接有氮气管（27）。
6.根据权利要求5所述的注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备，其特征在于：所述箱体（1）的内部设置有冷凝器（26）和过氧化氢灭菌器（4），所述过氧化氢灭菌器（4）和冷凝器（26）的底部均固接在箱体（1）内部，所述冷凝器（26）位于过氧化氢灭菌器（4）的一侧。
7.根据权利要求6所述的注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备，其特征在于：所述箱体（1）内部设置有冻干机（5），所述冻干机（5）底部固接在箱体（1）内部。
8.一种注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干粉制备方法包含权利要求1-7中所述的注射用双氯芬酸钠利多卡因冻干设备，其特征在于：包括以下步骤：
S1：按生产指令顺序加入处方量的双氯芬酸钠、丙二醇和聚乙二醇400于不锈钢桶中水浴搅拌，溶解完全后倒入浓配罐中，再加入称取处方量的盐酸利多卡因加入理论产量30%的注射用水中,搅拌溶解后，缓慢倒入浓配罐中，用10%的氢氧化钠调pH在7.0~9.0之间，最后称取处方量的甘露醇和理论产量50%的注射用水倒入浓配罐中，搅拌溶解。向浓配罐中加入配液总量0.1%的药用活性炭循环搅拌15分钟；
S2：打开电源，开启真空泵，将放气阀打开，使放气阀喷出液体后关闭放气阀，观察压力表指针，表压应缓慢升压，此过程由进料口球阀控制压力，不得超过滤芯额定使用压力，使药液经过钛滤棒进行过滤脱炭，通过取样口，取药液检查可见异物（检查有无碳粒），直到可见异物合格为止；
S3：打开输液泵，将初滤液通过0.45µm滤芯打入稀配罐，过滤完后在浓配罐中加入剩余理论产量20%的注射用水过滤到稀配罐中，开启搅拌机搅拌15分钟；
S4：压滤，使初滤液经过两道0.22µm的滤芯精滤，通过终端取样口取样检测中间体，操作人员及现场QA取样检测药液可见异物，可见异物合格后将药液除菌过滤至储液罐中；
S5：通知QA取样请验，填写中间产品请验单。QA按照SOP-QA03-008“中间产品取样标准操作规程”进行取样，检测中间体，过滤后药液双氯芬酸钠含量：30mg/g～39mg/g和盐酸利多卡因（含量以利多卡因计）：8mg/g～10mg/g；pH值为7.5～9.0 ；可见异物：药液不得检出明显可见异物；细菌内毒素：每1ml药液中含细菌内毒素的量应小于75EU；性状：应为澄清无色液体；
S6：药液质量应严格控制在中间产品内控标准所要求的范围内，室内温度、相对湿度应符合标准，温度18～26℃、相对湿度45%～65%，精滤时压力应小于0.4MPa，终端起泡点压力不低于0.40MPa，终端滤芯为默克密理博生产的聚醚砜材质。终端滤芯每批更换。过滤前后要进行起泡点测试并合格，起泡点压力≥0.40MPa；
S7：按冻干岗位标准操作规程对岗位进行操作前的生产确认，确认操作间的清场合格证在有效期内，如不在有效期内则应重新清场；检查与本批生产有关的记录、文件等是否已齐备；确认生产条件均能满足生产要求；确认操作间的生产状态卡已挂在指定位置上并且填写内容正确；
S8：灭菌前检查箱体是否干燥如有水珠，应开启真空泵将前箱水珠抽干，抽干后破真空。连接冻干机和过氧化氢灭菌器管道，开启过氧化氢设备按设定参数对冻干机进行灭菌，每批生产开始前均需对冻干机进行灭菌；
S9：开启按设定的冻干曲线进行冻干。预冻：药品温度降至-40℃。一次升华：隔板5小时升温至-35℃,保温2小时，隔板3小时升温至-20℃，保温1小时，隔板6小时升温至0℃，保温1小时，隔板5小时升温至35℃，保温1小时。一次升华至冻干结束真空保持在10-20Pa之间。程序结束进行保压测试，保压通过冻干结束。充氮气，当真空达到999.9后关闭氮气阀门，压塞后破真空。冻干后产品：应疏松外型饱满；
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Non-Patent Citations (1)
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