CN109808923A - 一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，包括以下步骤：(1)控制肝素钠注射液温度为10‑20℃；(2)将灌装针头插入安瓿瓶内，其中，针头头部包括直筒段和锥形段，锥形段距离瓶底3‑5mm，安瓿瓶的瓶口直径为针头直筒段直径的4‑5倍，锥形段的侧面上均匀开设有灌装孔，灌装孔处的直筒段上纵向延伸有突出条；(3)灌装过程中，控制灌装针头上移，保持锥形段与液面的距离为3‑5mm；(4)灌装结束后，安瓿瓶封口，检漏、灯检、包装。本发明灌装工艺通过控制药液温度、改进针头结构、控制瓶口直径及灌装过程中锥形段与液面的距离，使得肝素钠注射液产品的炭化比例显著降低，大大提高了产品的合格率。

Description

一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺。

背景技术

肝素钠是由猪或牛的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡聚糖的钠盐，属黏多糖类物质，具有延长血凝时间的作用。肝素钠注射液系肝素钠的无菌水溶液，于1939年获得FDA批准，在美国上市，其主要作用机制是通过与抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)结合，增强后者对活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ和Ⅻ凝血因子的抑制作用，其主要适应症包括：1)用于防治血栓形成或栓塞性疾病；2)各种原因引起的弥漫性血管内凝血；3)也用于血液透析、体外循环、导管术、微血管手术等操作中及某些血液标本或器械的抗凝处理。肝素钠注射液具有抗凝效果好，临床使用广泛，无可替代性等优点，目前仍是临床最好的抗凝血药物。

肝素钠注射液通常的生产工艺为：将肝素钠原料和氯化钠辅料溶解在适宜温度的注射用水中，然后经过无菌过滤和灌装，最后检漏、灯检、包装即得。因肝素钠属黏多糖类物质，灌装过程中遇高温极易炭化，这是因为，灌装通常采用安瓿瓶，且灌装时，液滴易粘在瓶口处，导致熔封过程中，瓶口处的肝素钠注射液炭化。按照现有灌装工艺生产出来的肝素钠注射液会产生大量的炭化产品，占比高达8％左右，降低产品合格率，同时也增大了灯检工序的工作难度及产品的质量风险。

发明内容

本发明的目的在于：针对上述现有肝素钠注射液灌装时易炭化，导致产品炭化比例高、合格率低的问题，本发明提供一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺。

本发明采用的技术方案如下：

一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，包括以下步骤：

(1)控制肝素钠注射液温度为10-20℃；

(2)将灌装针头插入安瓿瓶内，其中，针头头部包括直筒段和锥形段，锥形段距离瓶底3-5mm，安瓿瓶的瓶口直径为针头直筒段直径的4-5倍，锥形段的侧面上均匀开设有灌装孔，灌装孔处的直筒段上纵向延伸有突出条；

(3)灌装过程中，控制灌装针头上移，保持锥形段与液面的距离为3-5mm；

(4)灌装结束后，安瓿瓶封口，检漏、灯检、包装。

本发明申请人通过大量工艺试验发现，肝素钠注射液的药液温度对炭化产生较大的影响，药液温度越高，炭化越易进行，一般肝素钠注射液配制完成后，温度为30-50℃，本申请在肝素钠注射液配制完成后进行降温，实验结果发现，药液温度控制在10-20℃时，炭化比例较低。并且，现有灌装针头极易残留液滴，使得针头退出安瓿瓶时，液滴与瓶口接触并粘在瓶口上，另外，现有灌装方式一般是将针头插入瓶内固定或固定在瓶外，插入瓶内固定时，随着药液液面升高，针头直接与药液接触，导致针头外壁残留大量药液，退出安瓿瓶时，药液粘在瓶口处，而将针头固定在瓶外时，液滴下落经过瓶口时也容易粘在瓶口处。因此，为了降低药液与瓶口接触的可能，申请人首先对灌装针头进行了改进，在现有针头头部增加锥形段，锥形段的侧面上均匀开设灌装孔，并在灌装孔处的直筒段上纵向延伸突出条，该改进后的针头一方面不易残留液滴，另一方面，即使残留了极少量液滴，其在退出安瓿瓶时，突出条与瓶口接触，可完全避免锥形段与瓶口接触。然后，申请人对瓶口直径进行了大量实验，结果发现，瓶口直径与针头直筒段直径的比值越大，炭化比例越低，但会增加上瓶及洗瓶过程中的不良品，而比值越低，灌装过程越易损伤针头，最终，比值控制在4-5之间较为合适。最后，申请人放弃现有灌装方式，将灌装针头插入安瓿瓶内，锥形段距离瓶底3-5mm，灌装过程中，控制灌装针头上移，保持锥形段与液面的距离为3-5mm，该距离在避免锥形段与液面接触的同时也避免了液滴飞溅，最大程度地保证直筒段外壁不会粘附药液。

进一步地，肝素钠注射液的温度为10-15℃。

进一步地，肝素钠注射液的温度为16-20℃。

进一步地，灌装孔为三个。

进一步地，肝素钠注射液配制过程中，温度控制为10-30℃，配制完成后降温至10-20℃。

进一步地，采用自然冷却或换热降温的方式降温至10-20℃。

进一步地，肝素钠注射液在灌装前还需进行除菌过滤，温度为10-20℃。

进一步地，安瓿瓶为低硼硅玻璃安瓿。

进一步地，安瓿瓶为中硼硅玻璃安瓿。

综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本申请灌装工艺通过控制四个方面条件：药液温度为10-20℃；现有针头头部增加锥形段，锥形段的侧面上均匀开设灌装孔，并在灌装孔处的直筒段上纵向延伸突出条；控制瓶口直径为直筒段直径的4-5倍；灌装时，控制灌装针头上移，保持锥形段与液面的距离为3-5mm，使得肝素钠注射液产品的炭化比例显著降低，由现有8％左右降低至0.5％左右，大大提高了产品的合格率，同时，也降低了灯检工序的工作难度及产品的质量风险，经济效益显著。

附图说明

图1是本发明改进后的针头结构示意图；

图2是普通针头结构示意图。

图中标记：1-直筒段，2-锥形段，3-灌装孔，4-突出条。

具体实施方式

本说明书中公开的所有特征，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。

实施例1

肝素钠注射液温度对炭化的影响：对肝素钠注射液进行配置，配置成肝素钠为12500单位效价/ml的水溶液，通过水浴加热或换热降温获得不同温度的肝素钠注射液，对不同温度的肝素钠注射液分别进行灌装，各灌装10000支，采用2ml低硼硅玻璃安瓿和下述普通针头，针头固定在瓶外。灌装完成后，由灯检操作人员通过澄明度检测仪进行外观炭化灯检，记录炭化数量，计算炭化比例，炭化比例＝炭化数量/10000*100％。结果见表1，肝素钠注射液温度控制在10-20℃时，产品炭化的比例明显降低。

表1肝素钠注射液温度对炭化的影响

实施例2

采用本发明改进后的针头(如图1所示)与普通针头(如图2所示)进行对比试验，将实施例1中30℃的肝素钠注射液灌装至2ml低硼硅玻璃安瓿中，改进后的针头和普通针头各灌装10000支，灌装时，针头插入瓶内固定，改进后的针头直筒段直径与普通针头直径一致，且瓶口直径为普通针头直径的3.5倍。灌装完成后，由灯检操作人员通过澄明度检测仪进行外观炭化灯检，记录炭化数量，计算炭化比例。结果见表2，可以看出，采用本发明改进后的针头进行灌装，产品炭化的比例降低一半左右。

表2改进后的针头与普通针头对炭化的影响

实施例3

本实施例对瓶口直径进行了大量实验，将实施例1中30℃的肝素钠注射液采用上述普通针头灌装至2ml不同瓶口直径的低硼硅玻璃安瓿中，各灌装10000支，灌装时，针头插入瓶内固定。灌装完成后，由灯检操作人员通过澄明度检测仪进行外观炭化灯检，记录炭化数量，计算炭化比例。结果见表3，瓶口直径与针头直筒段直径的比值越大，炭化比例越低，但会增加上瓶及洗瓶过程中的不良品，而比值越低，灌装过程越易损伤针头，最终，比值控制在4-5之间较为合适。

表3安瓿瓶瓶口直径与针头直筒段直径的比值对炭化的影响

实施例4

采用本发明灌装方式与现有灌装方式进行对比，将实施例1中30℃的肝素钠注射液采用上述普通针头灌装至2ml低硼硅玻璃安瓿中，各灌装10000支，瓶口直径为普通针头直径的4倍。结果见表4，可以看出，采用本发明灌装方式进行灌装，炭化比例降低一半以上。

表4灌装方式对炭化的影响

实施例5

一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，包括以下步骤：

(1)配制肝素钠注射液，温度控制为25℃，配制完成后自然冷却至12℃，然后除菌过滤；

(2)将灌装针头插入低硼硅安瓿瓶内，其中，针头头部包括直筒段和锥形段，锥形段距离瓶底3mm，安瓿瓶的瓶口直径为针头直筒段直径的4.5倍，锥形段的侧面上均匀开设有三个灌装孔，灌装孔处的直筒段上纵向延伸有突出条；

(3)灌装过程中，控制灌装针头上移，保持锥形段与液面的距离为3mm；

(4)灌装结束后，安瓿瓶封口，检漏、灯检、包装。

实施例6

一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，包括以下步骤：

(1)配制肝素钠注射液，温度控制为25℃，配制完成后自然冷却至16℃，然后除菌过滤；

(2)将灌装针头插入低硼硅安瓿瓶内，其中，针头头部包括直筒段和锥形段，锥形段距离瓶底4mm，安瓿瓶的瓶口直径为针头直筒段直径的4.5倍，锥形段的侧面上均匀开设有三个灌装孔，灌装孔处的直筒段上纵向延伸有突出条；

(3)灌装过程中，控制灌装针头上移，保持锥形段与液面的距离为4mm；

(4)灌装结束后，安瓿瓶封口，检漏、灯检、包装。

实施例7

一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，包括以下步骤：

(1)配制肝素钠注射液，温度控制为25℃，配制完成后自然冷却至19℃，然后除菌过滤；

(2)将灌装针头插入低硼硅安瓿瓶内，其中，针头头部包括直筒段和锥形段，锥形段距离瓶底5mm，安瓿瓶的瓶口直径为针头直筒段直径的4.5倍，锥形段的侧面上均匀开设有三个灌装孔，灌装孔处的直筒段上纵向延伸有突出条；

(3)灌装过程中，控制灌装针头上移，保持锥形段与液面的距离为5mm；

(4)灌装结束后，安瓿瓶封口，检漏、灯检、包装。

实施例8

采用实施例5的罐装工艺对肝素钠注射液进行灌装，并以现有灌装工艺作为对比例，结果见表5，可以看出，本发明灌装工艺生产的肝素钠注射液产品的炭化比例显著降低，由现有8％左右降低至0.5％左右，大大提高了产品的合格率。现有灌装工艺为：

(1)配制肝素钠注射液，温度为35℃，直接进行除菌过滤；

(2)将普通针头插入低硼硅安瓿瓶瓶底并固定，进行灌装；其中，瓶口直径为针头直径的3.5倍；

(3)灌装完毕后，针头上移至安瓿瓶瓶口上方；

(4)灌装结束后，安瓿瓶封口，检漏、灯检、包装。

表5灌装工艺对炭化的影响

如上所述即为本发明的实施例。本发明不局限于上述实施方式，任何人应该得知在本发明的启示下做出的结构变化，凡是与本发明具有相同或相近的技术方案，均落入本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，其特征在于，包括以下步骤：

(1)控制肝素钠注射液温度为10-20℃；

(2)将灌装针头插入安瓿瓶内，其中，针头头部包括直筒段和锥形段，锥形段距离瓶底3-5mm，安瓿瓶的瓶口直径为针头直筒段直径的4-5倍，锥形段的侧面上均匀开设有灌装孔，灌装孔处的直筒段上纵向延伸有突出条；

(3)灌装过程中，控制灌装针头上移，保持锥形段与液面的距离为3-5mm；

(4)灌装结束后，安瓿瓶封口，检漏、灯检、包装。

2.根据权利要求1所述的一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，其特征在于，所述肝素钠注射液的温度为10-15℃。

3.根据权利要求1所述的一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，其特征在于，所述肝素钠注射液的温度为16-20℃。

4.根据权利要求1所述的一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，其特征在于，所述灌装孔为三个。

5.根据权利要求1所述的一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，其特征在于，所述肝素钠注射液配制过程中，温度控制为10-30℃，配制完成后降温至10-20℃。

6.根据权利要求5所述的一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，其特征在于，采用自然冷却或换热降温的方式降温至10-20℃。

7.根据权利要求1所述的一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，其特征在于，所述肝素钠注射液在灌装前还需进行除菌过滤，温度为10-20℃。

8.根据权利要求1所述的一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，其特征在于，所述安瓿瓶为低硼硅玻璃安瓿。

9.根据权利要求1所述的一种有效降低肝素钠注射液炭化比例的灌装工艺，其特征在于，所述安瓿瓶为中硼硅玻璃安瓿。