CN104257692B - 一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的检测方法 - Google Patents

一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的质量保证方法，其特征在于，珍珠层粉提取液在C级洁净区经微滤和/或超滤以减少微生物含量或完全达到无菌，滤液低温保存；配制过程中采用分步灭菌和多级除菌过滤相结合的技术，所用辅料用注射用水加热至沸溶解，珍珠层粉提取液加入已溶解好的辅料溶液中搅拌混合均匀后高温灭菌；冷却后，再采用低温加入天然冰片的药用乙醇溶液；药液采用三级过滤器除菌过滤，保证了滤液无菌；药液再经终端过滤除菌，在Ｂ+A级（无菌）洁净区的无菌灌封。本发明的产品完全达到无菌水平，无菌检查结果和长期稳定性研究符合要求。

Description

一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的检测方法
技术领域
本发明属于药物制剂之眼科用药技术领域，具体涉及一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的检测方法。
背景技术
四味珍层冰硼滴眼液是申请人江西珍视明药业有限公司开发的原中药四类新药，国内首创，全国独家。四味珍层冰硼滴眼液由珍珠层粉、天然冰片、硼酸、硼砂等组成，具有清热解痉，去翳明目的功能；用于肝阴不足，肝气偏盛所致的不能久视、轻度眼胀、眼痛、青少年远视力下降；青少年假性近视、视力疲劳、轻度青光眼见上述症候者。历经二十多年的临床使用，四味珍层冰硼滴眼液在治疗近视方面的功效已经得到了公认，且由于其独特的作用特点，在长期使用的过程中安全舒适和无副作用，已在国内具有了良好的美誉度和相应的品牌效应，深受广大患者的青睐，已成为国内中药类滴眼液第一品牌，为《中国药典》（2000年版）唯一收载的中药类滴眼液，以后各版药典所继载。由于2010年版《中国药典》将眼用制剂微生物限度检查修订为无菌检查，即眼用制剂应为无菌产品，必须达到无菌水平，也就是说，四味珍层冰硼滴眼液必须达到无菌标准。因其为塑料瓶包装，在生产过程中不能进行最终灭菌，又因其含有十八种氨基酸和丰富的多肽及多种微量元素等营养物质，生产过程中极易被微生物污染（染菌），按原有的生产技术和要求，要生产出符合中国药典要求的无菌产品已不再可能。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的检测方法。
为达到无菌要求，经研究，找到了污染微生物的各个关键环节，摸索到了防止污染的质量保证办法：
本发明的技术方案：
一、珍珠层粉提取液在C级洁净区经微滤和/或超滤以减少微生物含量或完全达到无菌，滤液低温保存以减少微生物滋生，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平；
二、配制过程中采用分步灭菌和多级除菌过滤相结合的技术，减少药液含菌量，即所用辅料用注射用水加热至沸溶解，珍珠层粉提取液加入已溶解好的辅料溶液中搅拌混合均匀后加热至95—100℃保温30分钟，以减少微生物含量；采用低温加入天然冰片的药用乙醇溶液，以减少天然冰片挥发并减少微生物再污染和滋生；药液采用三级过滤器除菌过滤，保证了滤液无菌。为确保除菌过滤的效果，进行了过滤器截菌试验和过滤器相关验证；
三、除菌过滤后的药液在Ｂ级（无菌）洁净区的储罐内储存，最大限度地保证药液在储存过程中不再被微生物污染；
四、所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料（瓶子、内塞、外盖等）经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储罐及其所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌（ＳＩＰ），进行了B级区工作服灭菌效果验证，工具用具灭菌效果验证，在线灭菌（ＳＩＰ）灭菌效果验证；内包装材料（瓶子、内塞、外盖等）灭菌、无菌拆包和无菌转运验证等；
五、药液再经终端0.22μm过滤器除菌过滤后在Ｂ＋Ａ级（无菌）洁净区无菌灌封；
六、全自动滴眼液灌封机带有RABS（限制进入型隔离系统）在A线层流下通过手套箱分别在无菌拆包站内拆瓶子、内塞、外盖的包装并加料，整个理瓶（内塞、外盖）、灌装、塞内塞，旋外盖等全过程的所有操作都必须通过无菌手套箱进行操作，人不直接与任何无菌物料接触，避免了微生物的污染的可能性；最大的污染来自人的污染，严格按照人员管理要求进行更衣和消毒，且操作过程中定期对手消毒等，确保零污染；经无菌工艺（培养基）模拟灌溉装试验合格后方可投入使用；
七、灌封全过程实行在线动态监测沉降菌、浮游菌和尘埃粒子；
八、定期对洁净区和对B+A级区消毒和/或灭菌，确保B+A级区域无菌。
其珍珠层粉提取液是按照《中国药典》（2010年版）一部《四味珍层冰硼滴眼液》[制法]项下：“珍珠层粉加水搅匀到滤液浓缩至适量，放冷，滤过，”和专利：03128858.8的具体制备方法所制得。珍珠层粉水解的工艺如下：称取可通过60目至300目的珍珠层粉，加按重量配比为1∶2-20的纯化水，加入反应罐中，边加边搅拌成混悬液，利用其自身反应，进行弱碱性水解；加热至60-120℃，并保持此温度状态一段时间，每隔2-5小时搅拌一次，每次持续数分钟，持续1-3天，放冷、滤过，将上述滤液浓缩成1∶1-10。
优选：每1000ml四味珍层冰硼滴眼液通过以下检测方法步骤制成：
A、将珍珠层粉提取液通过压缩空气压至C级洁净区经微滤和/或超滤，过滤至滤液澄清后，进入储存罐；精制液于2—12℃保存，取样，测定总氮量，含氮量控制在0.26ug/ml以上，得步骤A的制得物，备用；
B、将硼酸6.0—16.0g、硼砂、渗透压调节剂，加入100—400ml加热至沸的注射用水中，搅拌使溶解；再趁热加入抑菌剂0.1—5.0g或ml，继续搅拌使溶解，经钛棒过滤器过滤至稀配罐，冷却至30℃以下，其中渗透压调节剂的用量为调节四味珍层冰硼滴眼液的渗透压在0.24—0.36Osmol/kg之间；硼砂的用量为调节体系pH至7.0—7.8之间，得步骤B的制得物；
C、按含总氮量0.093—0.107g称取步骤A的制得物（珍珠层粉提取液）加入B液中，搅拌混合均匀，加热至95—100℃，保温25—30分钟，再加水至全量，冷却至30℃以下，用硼砂调节体系pH至7.0—7.8，得步骤C的制得物；
D、加入天然冰片的药用乙醇溶液，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：1—10g/ml，且预先将天然冰片溶于药用乙醇中并过滤，在搅拌下缓慢加入步骤C的制得物中，搅拌溶解，混匀，得步骤D的制得物；
E、对步骤D的制得物取样检测，合格后采用经预先在线灭好菌的1.0μm初过滤器、0.45μm二级过滤器和0.22μm过滤器进行除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌（ＳＩＰ）的预先已灭好菌的环境为Ｂ级洁净区的储罐储存，储存时间不超过16小时，得步骤E的制得物；
F、所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料，经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储罐及其所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌（ＳＩＰ），药液再经终端0.22μm过滤器除菌过滤后在Ｂ＋Ａ级（无菌）洁净区无菌灌封，即得。
进一步优选：
每1000ml四味珍层冰硼滴眼液通过以下检测方法步骤制成：
（1）将珍珠层粉提取液通过压缩空气压至C级洁净区经微滤和/或超滤，过滤至滤液澄清后，进入储存罐；精制液于7—12℃保存，取样，测定总氮量，含氮量控制在0.30ug/ml以上，得步骤（1）的制得物，备用；
（2）将硼酸11.2g，硼砂，氯化钠，加入200—300ml加热至沸的注射用水中，搅拌使溶解；再趁热加入苯氧乙醇3ml，继续搅拌使溶解，经钛棒过滤器过滤至稀配罐，冷却至30℃以下，其中氯化钠的用量为调节四味珍层冰硼滴眼液的渗透压在0.27—0.33Osmol/kg之间；硼砂的用量为调节体系pH至7.3—7.5之间，得步骤（2）的制得物；
（3）按含总氮量0.10g称取步骤（1）的制得物（珍珠层粉提取液）加入（2）液中，搅拌混合均匀，加热至100℃，保温30分钟，再加水至全量，冷却至30℃以下，用硼砂调节体系pH至7.3—7.5之间，得步骤（3）的制得物；
（4）加入天然冰片的药用乙醇溶液，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于2ml，所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：4g/ml，且预先将天然冰片溶于药用乙醇中并过滤，在搅拌下缓慢加入步骤（3）的制得物中，搅拌溶解，混匀，得步骤（4）的制得物；
（5）对步骤（4）的制得物取样检测，合格后采用经预先在线灭好菌的1.0μm初过滤器、0.45μm二级过滤器和0.22μm过滤器进行除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌（ＳＩＰ）的预先已灭好菌的环境为Ｂ级洁净区的储罐储存，储存时间不超过12小时，得步骤（5）的制得物；
（6）所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料，经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储及其端的所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌（ＳＩＰ），药液再经终端0.22μm过滤器除菌过滤后在Ｂ＋Ａ级（无菌）洁净区无菌灌封，即得。
一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的检测方法制备的无菌四味珍层冰硼滴眼液，它含有珍珠层粉提取液、天然冰片、硼酸、硼砂和其他辅料，pH值在7.0—7.8，渗透压在0.24—0.36Osmol/kg之间，每1000ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成：珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.093—0.107g，硼酸6.0—16.0g，抑菌剂0.1—5.0g或ml，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，及硼砂，渗透压调节剂，其余为注射用水；其中所述的天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：1—10g/ml，渗透压调节剂的用量为调节渗透压在0.24—0.36Osmol/kg之间，硼砂的用量为调节体系pH至7.0—7.8之间。
优选：所述的珍珠层粉提取液过滤采用微滤和/或超滤，冷藏温度保存为2—12℃，保存时间不超过72小时；珍珠层粉提取液含氮量控制在0.26ug/ml以上。
所述的抑菌剂至少含有苯氧乙醇、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯和三氯叔丁醇中的一种和/或一种以上混合物。
所述的渗透压调节剂含有氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇的一种和/或一种以上混合物。
进一步优选：每1000ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成：珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.095—0.105g，硼酸8.0—14.0g，抑菌剂0.5—4.0g或ml，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，硼砂，渗透压调节剂，其余为注射用水；其中所述的天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：2—8g/ml，渗透压调节剂的用量为调节渗透压在0.25—0.35Osmol/kg之间，硼砂用量为调节体系pH至7.1—7.7之间。
进一步优选：每1000ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成：珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.097—0.103g，硼酸10.0—12.0g，抑菌剂1.0—4.0g或ml，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，硼砂，渗透压调节剂，其余为注射用水；其中所述的天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：2—6g/ml，渗透压调节剂的用量为调节渗透压在0.26—0.34Osmol/kg之间，硼砂用量为调节体系pH至7.2—7.6之间。
进一步优选：每1000ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成：珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.10g，硼酸11.2g，苯氧乙醇3ml，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于2ml，硼砂，氯化钠，其余为注射用水；其中所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：4g/ml，氯化钠的用量为调节渗透压在0.27—0.33Osmol/kg之间，硼砂用量为调节体系pH至7.3—7.5之间。
本发明的产品完全达到无菌水平，无菌检查结果和长期稳定性研究符合要求。
具体实施方式
本发明通过下面的实施例可以对本发明作进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1
【处方】
珍珠层粉提取液0.1g
天然冰片0.5g
硼酸11.2g
硼砂调pH值至7.4
氯化钠调渗透压至0.29Osmol/kg
乙醇2ml
苯氧乙醇3ml
注射用水加至1000ml
制备方法：（1）将珍珠层粉提取液通过压缩空气压至C级洁净区经微滤和/或超滤，过滤至滤液澄清后，进入储存罐。精制液于7—12℃保存，取样，测定总氮量，含氮量控制在0.30ug/ml以上，得步骤（1）的制得物，备用；
（2）将硼酸11.2g，硼砂，氯化钠，加入200—300ml加热至沸的注射用水中，搅拌使溶解；再趁热加入苯氧乙醇3ml，继续搅拌使溶解，经钛棒过滤器过滤至稀配罐，冷却至30℃以下，其中氯化钠的用量为调节四味珍层冰硼滴眼液的渗透压在0.29Osmol/kg之间；硼砂的用量为调节体系pH至7.4，得步骤（2）的制得物；
（3）按含总氮量0.10g称取步骤（1）的制得物（珍珠层粉提取液）加入（2）液中，搅拌混合均匀，加热至100℃，保温30分钟，再加水至全量，冷却至30℃以下，用硼砂调节体系pH至7.4，得步骤（3）的制得物；
（4）加入天然冰片的药用乙醇溶液，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于2ml，所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：4（g/ml），且预先将天然冰片溶于药用乙醇中并过滤，在搅拌下缓慢加入步骤（3）的制得物中，搅拌溶解，混匀，得步骤（4）的制得物；
（5）对步骤（4）的制得物取样检测，合格后采用经预先在线灭好菌的1.0μm初过滤器、0.45μm二级过滤器和0.22μm过滤器进行除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌（ＳＩＰ）的预先已灭好菌的环境为Ｂ级洁净区的储罐储存，储存时间不超过12小时，得步骤（5）的制得物；
（6）所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料（瓶子、内塞、外盖等）经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储及其端的所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌（ＳＩＰ），药液再经终端0.22μm过滤器除菌过滤后在Ｂ＋Ａ级（无菌）洁净区无菌灌封，即得。
实施例2
【处方】
珍珠层粉提取液0.1g
天然冰片0.5g
硼酸11.2g
硼砂调pH值至7.3
甘油调渗透压至0.29Osmol/kg
乙醇2ml
羟苯乙酯0.5g
注射用水加至1000ml
制备方法：A、将珍珠层粉提取液通过压缩空气压至C级洁净区经微滤和/或超滤，过滤至滤液澄清后，进入储存罐；精制液于2—12℃保存，取样，测定总氮量，含氮量控制在0.26ug/ml以上，得步骤A的制得物，备用；
B、将硼酸6.0—16.0g、硼砂、甘油，加入100—400ml加热至沸的注射用水中，搅拌使溶解；再趁热加入羟苯乙酯0.50g或ml，继续搅拌使溶解，经钛棒过滤器过滤至稀配罐，冷却至30℃以下，其中甘油的用量为调节四味珍层冰硼滴眼液的渗透压至0.29Osmol/kg；硼砂的用量为调节体系pH至7.3，得步骤B的制得物；
C、按含总氮量0.093—0.107g称取步骤A的制得物（珍珠层粉提取液）加入B液中，搅拌混合均匀，加热至95—100℃，保温25—30分钟，再加水至全量，冷却至30℃以下，用硼砂调节体系pH至7.3，得步骤C的制得物；
D、加入天然冰片的药用乙醇溶液，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：1—10g/ml，且预先将天然冰片溶于药用乙醇中并过滤，在搅拌下缓慢加入步骤C的制得物中，搅拌溶解，混匀，得步骤D的制得物；
E、对步骤D的制得物取样检测，合格后采用经预先在线灭好菌的1.0μm初过滤器、0.45μm二级过滤器和0.22μm过滤器进行除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌（ＳＩＰ）的预先已灭好菌的环境为Ｂ级洁净区的储罐储存，储存时间不超过16小时，得步骤E的制得物；
F、所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料，经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储罐及其所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌（ＳＩＰ），药液再经终端0.22μm过滤器除菌过滤后在Ｂ＋Ａ级（无菌）洁净区无菌灌封，即得。
实施例3
【处方】
珍珠层粉提取液0.1g
天然冰片0.5g
硼酸11.2g
硼砂调pH值至7.5
葡萄糖调渗透压至0.30Osmol/kg
乙醇2ml
三氯叔丁醇0.6g
注射用水加至1000ml
制备方法同实施例2类似。
实施例4
【处方】
珍珠层粉提取液0.1g
天然冰片0.5g
硼酸11.2g
硼砂调pH值至7.7
甘露醇调渗透压至0.32Osmol/kg
乙醇2ml
羟苯丙酯0.5g
注射用水加至1000ml
制备方法同实施例2类似。
实施例5
【处方】
珍珠层粉提取液0.1g
天然冰片0.5g
硼酸11.2g
硼砂调pH值至7.0
氯化钠调渗透压至0.28Osmol/kg
乙醇2ml
苯氧乙醇3ml
注射用水加至1000ml
制备方法同实施例1类似。
实施例6
【处方】
珍珠层粉提取液0.1g
天然冰片0.5g
硼酸11.2g
硼砂调pH值至7.1
甘油调渗透压至0.27Osmol/kg
乙醇2ml
羟苯甲酯0.6g
注射用水加至1000ml
制备方法同实施例1类似。
实施例7
【处方】
珍珠层粉提取液0.1g
天然冰片0.5g
硼酸11.2g
硼砂调pH值至7.6
氯化钠调渗透压至0.31Osmol/kg
乙醇2ml
苯氧乙醇3ml
注射用水加至1000ml
制备方法同实施例1类似。
本发明实施例1的对比实验
一、原处方（中国药典处方，为了增强与本实施例的可比性，特选值如下）
珍珠层粉提取液0.1g
天然冰片0.50g
硼酸11.20g
硼砂1.91g
氯化钠2.10g
乙醇2ml
苯氧乙醇3ml
注射用水加至1000ml
原制备方法（中国药典制备方法）：以上四味，珍珠层粉加水搅匀，煮沸，每隔2小时搅拌一次，保温48小时，放冷，滤过，滤液浓缩至适量，放冷，滤过，测定滤液中的总氮量，备用；硼酸、硼砂加入适量水中，再加氯化钠适量，加热，搅拌使溶解，趁热加入适量苯氧乙醇及上述珍珠层粉提取液，搅匀，加热至100℃并保温30分钟，冷却；天然冰片用适量乙醇溶解，在搅拌下缓缓加入上述溶液中，搅匀，加水至规定量，混匀，滤过，即提。
二、无菌检查和相关指标对比
按照实施例1所述的处方及其制备方法制备的四味珍层冰硼滴眼液和按照原处方及其制备方法制备的四味珍层冰硼滴眼液进行无菌检查和各项指标对比研究和采用拟上市包装（聚酯滴眼液小瓶）条件下，在40℃±2℃、相对湿度25±5%条件下加速六个月和在25℃±2℃、相对湿度25±5%条件下为期两年的长期稳定性研究，其无菌保证水平、总收率、药物含量等指标见表1：
表一、本发明与原处方工艺制备的滴眼液结果比较表
说明：
1、批量为正常生产量，每批180万毫升，每瓶装15毫升；
2、上表数据均为连续三批的平均值。
表一表明，本发明的四味珍层冰硼滴眼液无菌指标好于原方。
三、本发明所用“除菌过滤器”委托杭州科百特过滤器材有限公司开展通过了科百特PES过滤器与四味珍层冰硼滴眼液细菌截留实验；得到的验证报告显示通过了过滤器细菌截留验证。

Claims (9)

1.一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的检测方法，其特征在于，它含有珍珠层粉提取液、天然冰片、硼酸、硼砂和其他辅料，pH值在7.0—7.8，渗透压在0.24—0.36Osmol/kg之间，每1000ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成：珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.093—0.107g，硼酸6.0—16.0g，抑菌剂0.1—5.0g，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，及硼砂，渗透压调节剂，其余为注射用水；其中所述的天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：1—10g/ml，渗透压调节剂的用量为调节渗透压在0.24—0.36Osmol/kg之间，硼砂的用量为调节体系pH至7.0—7.8之间；检测方法如下：
（1）珍珠层粉提取液在C级洁净区经微滤和/或超滤以减少微生物含量或完全达到无菌，滤液低温保存以减少微生物滋生，使其含菌量降至可接受的程度或完全达到无菌的水平；
（2）配制过程中采用分步灭菌和多级除菌过滤相结合的技术，减少药液含菌量，即所用辅料用注射用水加热至沸溶解，珍珠层粉提取液加入已溶解好的辅料溶液中搅拌混合均匀后加热至95—100℃保温30分钟，以减少微生物含量；采用低温加入天然冰片的药用乙醇溶液，以减少天然冰片挥发并减少微生物再污染和滋生；药液采用三级过滤器除菌过滤，保证了滤液无菌，为确保除菌过滤的效果，进行了过滤器截菌试验和过滤器相关验证；
（3）除菌过滤后的药液在Ｂ级无菌洁净区的储罐内储存，最大限度地保证药液在储存过程中不再被微生物污染；
（4）所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储罐及其所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌ＳＩＰ，进行了B级区工作服灭菌效果验证，工具用具灭菌效果验证，在线灭菌ＳＩＰ灭菌效果验证；内包装材料灭菌、无菌拆包和无菌转运验证等；
（5）药液再经终端0.22μm过滤器除菌过滤后在Ｂ＋Ａ级无菌洁净区无菌灌封；
（6）全自动滴眼液灌封机带有RABS限制进入型隔离系统在A线层流下通过手套箱分别在无菌拆包站内拆瓶子、内塞、外盖的包装并加料，整个理瓶内塞和外盖、灌装、塞内塞，旋外盖及全过程的所有操作都必须通过无菌手套箱进行操作，人员更衣和消毒且不直接与任何无菌物料接触，且操作过程中定期对手消毒，避免了微生物的污染的可能性；确保零污染；经无菌工艺，在培养基模拟灌装试验合格后方可投入使用；
（7）灌封全过程实行在线动态监测浮游菌和尘埃粒子及动态监测沉降菌；
（8）定期对洁净区和对B+A级区消毒和/或灭菌，确保B+A级区域无菌。
2.根据权利要求1所述的一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的检测方法，其特征在于，每1000ml四味珍层冰硼滴眼液通过以下检测方法步骤制成：
A、将珍珠层粉提取液通过压缩空气压至C级洁净区经微滤和/或超滤，过滤至滤液澄清后，进入储存罐；精制液于2—12℃保存，取样，测定总氮量，含氮量控制在0.26μg/ml以上，得步骤A的制得物，备用；
B、将硼酸6.0—16.0g、硼砂、渗透压调节剂，加入100—400ml加热至沸的注射用水中，搅拌使溶解；再趁热加入抑菌剂0.1—5.0g，继续搅拌使溶解，经钛棒过滤器过滤至稀配罐，冷却至30℃以下，其中渗透压调节剂的用量为调节四味珍层冰硼滴眼液的渗透压在0.24—0.36Osmol/kg之间；硼砂的用量为调节体系pH至7.0—7.8之间，得步骤B的制得物；
C、按含总氮量0.093—0.107g称取步骤A的制得物珍珠层粉提取液加入B液中，搅拌混合均匀，加热至95—100℃，保温25—30分钟，再加水至全量，冷却至30℃以下，用硼砂调节体系pH至7.0—7.8，得步骤C的制得物；
D、加入天然冰片的药用乙醇溶液，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：1—10g/ml，且预先将天然冰片溶于药用乙醇中并过滤，在搅拌下缓慢加入步骤C的制得物中，搅拌溶解，混匀，得步骤D的制得物；
E、对步骤D的制得物取样检测，合格后采用经预先在线灭好菌的1.0μm初过滤器、0.45μm二级过滤器和0.22μm过滤器进行除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌ＳＩＰ的预先已灭好菌的环境为Ｂ级洁净区的储罐储存，储存时间不超过16小时，得步骤E的制得物；
F、所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料，经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储罐及其所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌ＳＩＰ，药液再经终端0.22μm过滤器除菌过滤后在Ｂ＋Ａ级无菌洁净区无菌灌封，即得。
3.根据权利要求1或2所述的一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的检测方法，其特征在于，每1000ml四味珍层冰硼滴眼液通过以下检测方法步骤制成：
（1）将珍珠层粉提取液通过压缩空气压至C级洁净区经微滤和/或超滤，过滤至滤液澄清后，进入储存罐；精制液于7—12℃保存，取样，测定总氮量，含氮量控制在0.30μg/ml以上，得步骤（1）的制得物，备用；
（2）将硼酸11.2g，硼砂，氯化钠，加入200—300ml加热至沸的注射用水中，搅拌使溶解；再趁热加入苯氧乙醇3ml，继续搅拌使溶解，经钛棒过滤器过滤至稀配罐，冷却至30℃以下，其中氯化钠的用量为调节四味珍层冰硼滴眼液的渗透压在0.27—0.33Osmol/kg之间；硼砂的用量为调节体系pH至7.3—7.5之间，得步骤（2）的制得物；
（3）按含总氮量0.10g称取步骤（1）的制得物珍珠层粉提取液加入（2）液中，搅拌混合均匀，加热至100℃，保温30分钟，再加水至全量，冷却至30℃以下，用硼砂调节体系pH至7.3—7.5之间，得步骤（3）的制得物；
（4）加入天然冰片的药用乙醇溶液，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于2ml，所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：4g/ml，且预先将天然冰片溶于药用乙醇中并过滤，在搅拌下缓慢加入步骤（3）的制得物中，搅拌溶解，混匀，得步骤（4）的制得物；
（5）对步骤（4）的制得物取样检测，合格后采用经预先在线灭好菌的1.0μm初过滤器、0.45μm二级过滤器和0.22μm过滤器进行除菌过滤至预先经纯蒸汽在线灭菌ＳＩＰ的预先已灭好菌的环境为Ｂ级洁净区的储罐储存，储存时间不超过12小时，得步骤（5）的制得物；
（6）所有进入B级洁净区的工具用具和内包装材料，经清洗、灭菌和/或无菌拆包及无菌转运至灌装间，储及其端的所有与药液接触的管道等均经纯蒸汽在线灭菌ＳＩＰ，药液再经终端0.22μm过滤器除菌过滤后在Ｂ＋Ａ级无菌洁净区无菌灌封，即得。
4.根据权利要求1或2所述的一种制备非最终灭菌的无菌四味珍层冰硼滴眼液的检测方法制备的无菌四味珍层冰硼滴眼液，其特征在于，所述的珍珠层粉提取液过滤采用微滤和/或超滤，冷藏保存温度为2—12℃，保存时间不超过72小时；珍珠层粉提取液含氮量控制在0.26μg/ml以上。
5.根据权利要求4所述的无菌四味珍层冰硼滴眼液，其特征在于，所述的抑菌剂含有苯氧乙醇、羟苯乙酯、羟苯甲酯、羟苯丙酯和三氯叔丁醇中的一种和/或一种以上混合物。
6.根据权利要求4所述的无菌四味珍层冰硼滴眼液，其特征在于，所述的渗透压调节剂含有氯化钠、葡萄糖、甘油、甘露醇的一种和/或一种以上混合物。
7.根据权利要求4所述的无菌四味珍层冰硼滴眼液，其特征在于，每1000ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成：珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.095—0.105g，硼酸8.0—14.0g，抑菌剂0.5—4.0g，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，硼砂，渗透压调节剂，其余为注射用水；其中所述的天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：2—8g/ml，渗透压调节剂的用量为调节渗透压在0.25—0.35Osmol/kg之间，硼砂用量为调节体系pH至7.1—7.7之间。
8.根据权利要求4所述的无菌四味珍层冰硼滴眼液，其特征在于，每1000ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成：珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.097—0.103g，硼酸10.0—12.0g，抑菌剂1.0—4.0g，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于或小于4ml，硼砂，渗透压调节剂，其余为注射用水；其中所述的天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：2—6g/ml，渗透压调节剂的用量为调节渗透压在0.26—0.34Osmol/kg之间，硼砂用量为调节体系pH至7.2—7.6之间。
9.根据权利要求4所述的无菌四味珍层冰硼滴眼液，其特征在于，每1000ml四味珍层冰硼滴眼液由下列物质制备而成：珍珠层粉提取液折合含总氮量为0.10g，硼酸11.2g，苯氧乙醇3ml，天然冰片的药用乙醇溶液用量等于2ml，硼砂，氯化钠，其余为注射用水；其中所述天然冰片的药用乙醇溶液中天然冰片与药用乙醇的比1：4g/ml，氯化钠的用量为调节渗透压在0.27—0.33Osmol/kg之间，硼砂用量为调节体系pH至7.3—7.5之间。
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