CN103550143B - 一种左乙拉西坦注射液的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左乙拉西坦注射液的制备方法，它包括以下步骤：每5mL注射液中含有以下重量比的组分：左乙拉西坦500mg、醋酸钠三水合物8.2mg、氯化钠45mg；将注射用水冷却至30℃以下，加醋酸钠、氯化钠溶解后；再加处方量的左乙拉西坦原料药溶解；用冰醋酸调节溶液pH值至5.0‑6.0；经0.22μm微孔滤膜过滤，灌装灭菌。本发明制备方法工艺简单，产品质量稳定。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种左乙拉西坦注射液的制备方法。
背景技术
左乙拉西坦注射液作为成年癫痫症患者的部分性癫痫发作的辅助用药。当口服用药暂时不可行时，本品可作为替代治疗。左乙拉西坦作为一种全新抗癫痫药物，具有良好的线性药代动力学，以原型从肾脏排出，无肝脏毒性，药物间相互作用少，有效率高，耐受性强，无严重不良反应。有望在全面性和部分癫痫中得到广泛应用。其化合物结构式如下：
左乙拉西坦由比利时UCB公司(比利时联合化工企业有限公司)研发，于1999年在美国首先上市片剂，最初用于成人部分性癫痫发作；2003年7月批准其溶液剂上市；2006年7月批准其注射液上市；2008年9月批准其缓释片上市。根据公布的产品说明书，其处方成分为：左乙拉西坦、醋酸钠、冰醋酸、氯化钠和注射用水。但未公开其左乙拉西坦注射液的具体制备方法。
CN102525900公开了一种左乙拉西坦注射液的制备方法，该制备方法包括1)按规定称取左乙拉西坦至配液罐；2)按规定加入处方量75％的注射用水到上述配液罐中，混合至完全溶解；3)按规定称取醋酸钠到配液罐中混合至完全溶解；4)按规定称取醋酸到配液罐中混合至完全溶解；5)按规定称取氯化钠到配液罐中混合至完全溶解；6)加注射用水至处方量，混合；7)加入针用活性炭，搅拌15分钟，加压使药液通过滤纸和钛棒过滤器，滤除活性炭至稀配罐中；8)检查pH值，用冰醋酸调节溶液pH值至5.0-6.0，9)过滤；10)在氮气流保护下将溶液灌装入5mL的西林瓶中，然后压盖密封；12)灭菌。该制备过程一共有12步，需每步完成后方可进入下步工序，严重限制生产速度，造成能耗和人力的损失，严重影响生产成本，同时还存在活性炭吸附除热源步骤，活性炭在生产过程中过滤除去，众所周知活性炭在过滤过程中往往会存在泄漏和残留，存在潜在的安全风险。因此仍有必要提供一种制备方法，工艺简单，质量稳定。
CN200810116329.9公开了一种左乙拉西坦注射液的工艺，但是制备工艺属于无菌保证水平较低的非终端灭菌工艺。CN200810116329.9也公开了一种左乙拉西坦注射液的处方及工艺，也属于无菌保证水平较低的非终端除菌工艺。在现在的中国市场，注射液的药害屡有发生，多数是因为没有做到无菌导致，因此非终端灭菌工艺不能保证左乙拉西坦注射液的临床安全性。因此仍有必要提出一种稳定的组合物，使左乙拉西坦注射液能满足终端灭菌工艺。
因此目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，使得左乙拉西坦注射液能耐受终端灭菌工艺，并且生产工艺简单，质量合格，有利于商业化生产。
发明内容
发明人经过研究发现，当很好的控制原辅料中的细菌内毒素时，在制备过程中并不需要加入活性炭进行吸附除热原步骤，生产出来左乙拉西坦注射液的细菌内毒素仍是符合质量要求的。
由于活性炭吸附除热原一般需要在60度或者更高温度条件下持续搅拌，注射液一般在高温条件下不稳定，易分解。因此在制备左乙拉西坦注射液的过程中减少活性炭吸附除热原的步骤，不仅仅能减少生产过程中的工艺步骤，提高生产效率，而且可以避免左乙拉西坦在高温条件下的降解，有利于提高产品的稳定性。加入活性炭吸附除热源将引入新的不溶性成分活性炭，生产工艺过程中往往会增加一个工艺步骤通过过滤去除活性炭，但活性炭过滤去除过程中会出现不能完全去除，同时目前又缺乏有效的检测手段对过滤后溶液中的活性炭进行监测，因此势必会存在安全风险。
本发明提供了一种左乙拉西坦注射液的制备方法，每5000mL注射液中含有以下重量比的组分：500g的左乙拉西坦，8.2g的醋酸钠三水合物，氯化钠45g的，冰醋酸适量，其特征在于制备方法包括以下步骤：
a.称取30℃以下的注射用水约4000g，加入处方量的醋酸钠三水合物和氯化钠后搅拌溶解完全；
b.将处方量的左乙拉西坦原料药加入上述a溶液中，搅拌溶解；
c.用冰醋酸调节溶液pH值至5.0-6.0；
d.补加注射用水至5000mL；
e.经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，过滤后灌装灭菌，得到每1mL含左乙拉西坦100mg的左乙拉西坦注射液。
根据本发明所述的左乙拉西坦注射液的制备方法，其特征在于制备过程中采用121℃15min灭菌工艺。
众所周知，从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。参考欧盟灭菌工艺选择的决策树，因首选F0大于12的灭菌工艺。根据本发明制备的左乙拉西坦注射液可以耐受121度15min的灭菌工艺，可以满足目前现有法规最严格的灭菌工艺条件。
F0值作为验证灭菌可靠性的参数，指在一定灭菌温度(T)、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间(min)。
根据本发明所述的左乙拉西坦注射液的制备方法，其特征在于制备过程中采用的缓冲液体系为醋酸钠和冰醋酸缓冲液。本发明人在研究过程中分别考查了不加缓冲盐体系、醋酸钠-冰醋酸缓冲盐体系、枸橼酸-枸橼酸钠缓冲体系、磷酸二氢钠-磷酸氢钠缓冲盐体系，将所得样品分别放置在60℃和光照条件下，考察所得成品注射液的稳定性，结果表明采用冰醋酸和醋酸钠盐组样品溶液最稳定。
根据本发明的左乙拉西坦注射液，其特征在于所制备的左乙拉西坦注射液成品细菌内毒素≤0.2Eu／mg。
根据本发明的左乙拉西坦注射液，其特征在于所制备的左乙拉西坦注射液成品细菌内毒素≤0.1Eu／mg。
根据本发明的左乙拉西坦注射液，其特征在于辅料氯化钠、醋酸钠的细菌内毒素≤5Eu／g。
根据本发明的左乙拉西坦注射液，其特征在于左乙拉西坦注射液成品的pH值在5.0-6.0。
根据本发明，制备的左乙拉西坦注射液具有生产工艺简单，产品质量稳定，更适合商业化生产。
具体实施方式
为了更充分理解本发明，特给出以下具体实施例，但本发明不限定于以下实施例。对比实施例1：
| 成分 | 用量(g) |
| 左乙拉西坦 | 500.0 |
| 醋酸钠 | 8.2 |
| 氯化钠 | 45 |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 5000.0 |
制备方法为称取30℃以下的注射用水约4000g，加入处方量的醋酸钠三水合物和氯化钠后搅拌溶解完全；将处方量的左乙拉西坦原料药加入上述溶液中，搅拌溶解；用冰醋酸调节溶液pH值至5.0-6.0；加入处方量0.2％的活性炭于60℃持续搅拌15min后脱碳，补加注射用水至5000mL；经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，过滤后灌装，121℃15min灭菌，得到每1mL含左乙拉西坦100mg的左乙拉西坦注射液。
对比实施例2：
| 成分 | 用量(g) |
| 左乙拉西坦 | 500.0 |
| 醋酸钠 | 8.2 |
| 氯化钠 | 45 |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 5000.0 |
制备方法为称取30℃以下的注射用水约4000g，加入处方量的醋酸钠三水合物和氯化钠后搅拌溶解完全；将处方量的左乙拉西坦原料药加入上述溶液中，搅拌溶解；用冰醋酸调节溶液pH值至5.0-6.0；补加注射用水至5000mL；经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，过滤后灌装，115℃30min灭菌，得到每1mL含左乙拉西坦100mg的左乙拉西坦注射液。对比实施例3：
| 成分 | 用量(g) |
| 左乙拉西坦 | 500.0 |
| 氯化钠 | 4.5 |
| 盐酸 | 适量 |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 5000.0 |
制备方法为称取30℃以下的注射用水约4000g，加入处方量氯化钠溶解后，将处方量的左乙拉西坦原料药加入上述溶液中，搅拌溶解；用盐酸调节溶液pH值至5.0-6.0；补加注射用水至5000mL；经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，过滤后灌装，121℃15min灭菌，得到每1mL含左乙拉西坦100mg的左乙拉西坦注射液。
对比实施例4：
| 成分 | 用量(g) |
| 左乙拉西坦 | 500.0 |
| 枸橼酸 | 8.2 |
| 氯化钠 | 4.5 |
| 氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 5000.0 |
制备方法为称取30℃以下的注射用水约4000g，加入处方量的枸橼酸和氯化钠后搅拌溶解完全；将处方量的左乙拉西坦原料药加入上述溶液中，搅拌溶解；用氢氧化钠调节溶液pH值至5.0-6.0；补加注射用水至5000mL；经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，过滤后灌装，121℃15min灭菌，得到每1mL含左乙拉西坦100mg的左乙拉西坦注射液。
对比实施例5：
| 成分 | 用量(g) |
| 左乙拉西坦 | 500.0 |
| 磷酸二氢钠 | 8.2 |
| 氯化钠 | 4.5 |
| 氢氧化钠 | 适量 |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 5000.0 |
制备方法为称取30℃以下的注射用水约4000g，加入处方量的磷酸二氢钠和氯化钠后搅拌溶解完全；将处方量的左乙拉西坦原料药加入上述溶液中，搅拌溶解；用氢氧化钠调节溶液pH值至5.0-6.0；补加注射用水至5000mL；经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，过滤后灌装，121℃15min灭菌，得到每1mL含左乙拉西坦100mg的左乙拉西坦注射液。
实施例1：
| 成分 | 用量(g) |
| 左乙拉西坦 | 500.0 |
| 醋酸钠 | 8.2 |
| 氯化钠 | 4.5 |
| 冰醋酸 | 适量 |
| 注射用水 | 适量 |
| 总量 | 5000.0 |
制备方法为称取30℃以下的注射用水约4000g，加入处方量的醋酸钠三水合物和氯化钠后搅拌溶解完全；将处方量的左乙拉西坦原料药加入上述a溶液中，搅拌溶解；用冰醋酸调节溶液pH值至5.0-6.0；补加注射用水至5000mL；经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，过滤后灌装，121℃15min灭菌，得到每1mL含左乙拉西坦100mg的左乙拉西坦注射液。
根据中国药典附录XI E细菌内毒素检测法，检测对比实施例1、实施例1左乙拉西坦注射液的细菌内毒素，结果较表1。
表1：细菌内毒素检测结果
| 对比实施例1 | 实施例1 | |
| 细菌内毒素 | 阴性 | 阴性 |
根据表1结果，当控制好原料药以及辅料的细菌内毒时，处方工艺中并不需要加入活性炭进行吸附除热原步骤，所得成品左乙拉西坦注射液的细菌内毒素仍是合格的。
将对比实施例2、对比实施例3、对比实施例4、对比实施例5、实施例1上述样品放置在高温和光照条件下，采用高效液相法检测有关物质，结果见表2和表3。
表2：高温60℃条件下有关物质检测结果
表3：光照条件下有关物质检测结果
试验结果分析：
(1)光照条件下10天的样品与0天比较：样品性状无明显变化，杂质除枸橼酸组出现杂质较大外，其它组比较无明显变化。
(2)高温条件下10天的样品与0天比较：样品性状无明显变化；杂质枸橼酸组合磷酸二氢钠组杂质均要明显大于醋酸盐组；不加缓冲盐体系pH值相对于其它几组出现较明显变化。
结论：在本试验内所涉及的组别内，样品经高温和光照条件下，考察性状、有关物质、pH值，结果表明采用醋酸钠和冰醋酸组别样品溶液最稳定。
Claims (3)
1.一种左乙拉西坦注射液的制备方法，每5000mL注射液中由500g的左乙拉西坦，8.2g的醋酸钠三水合物，4.5g的氯化钠，冰醋酸适量组成，其特征在于制备方法包括以下步骤：
a.称取30℃以下的注射用水4000g，加入处方量的醋酸钠三水合物和氯化钠后搅拌溶解完全；
b.将处方量的左乙拉西坦原料药加入上述a溶液中，搅拌溶解；
c.用冰醋酸调节溶液pH值至5.0-6.0；
d.补加注射用水至5000mL；
e.经0.22μm的改良PVDF滤膜过滤，过滤后灌装灭菌，得到每1mL含左乙拉西坦100mg的左乙拉西坦注射液，所述左乙拉西坦注射液中细菌内毒素≤0.1Eu/mg；
该制备过程中不含活性碳吸附除热原步骤，且原料药左乙拉西坦的细菌内毒素≤0.2Eu/mg，辅料氯化钠、醋酸钠的细菌内毒素≤5Eu/g。
2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制备方法，其特征在于左乙拉西坦注射液成品的pH值在5.0-6.0。
3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦注射液的制备方法，其特征在于制备过程中采用121℃15min灭菌工艺。
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