CN103371967A - 呋塞米注射液及其制剂工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种呋塞米注射液及其制剂工艺，每10000ml呋塞米注射液中，包含以下原料：呋塞米100g；氯化钠60g～90g，10%（质量浓度）氢氧化钠120～180ml，注射用水加至10000ml；制剂工艺步骤如下：在配料罐中加入配制总量70%的注射用水；将呋塞米、氯化钠、10%（质量浓度）氢氧化钠加入配料罐中；搅拌至呋塞米溶解；将溶液冷却至30℃以下；调节溶液pH值在9.1～9.4；添加注射用水至配制总量，搅拌均匀；过滤溶液；将过滤后的溶液通N2灌封；本发明优点是解决了呋塞米注射液原有处方工艺中有关物质不合格的问题，使其可满足《中国药典》2010年版二部中呋塞米注射液的质量标准及《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》规定。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及呋塞米注射液及其制剂工艺。
背景技术
呋塞米注射液是一种强效利尿剂，主要适用于以下情况：
（1）水肿性疾病：包括充血性心力衰竭、肝硬化、肾脏疾病(肾炎、肾病及各种原因所致的急、慢性肾功能衰竭)，尤其是应用其他利尿药效果不佳时，应用本类药物仍可能有效，与其他药物合用治疗急性肺水肿和急性脑水肿等；
（2）高血压：在高血压的阶梯疗法中，不作为治疗原发性高血压的首选药物，但当噻嗪类药物疗效不佳，尤其当伴有肾功能不全或出现高血压危象时，本类药物尤为适用；
（3）预防急性肾功能衰竭：用于各种原因导致肾脏血流灌注不足，例如失水、休克、中毒、麻醉意外以及循环功能不全等，在纠正血容量不足的同时及时应用，可减少急性肾小管坏死的机会；
（4）高钾血症及高钙血症；
（5）稀释性低钠血症尤其是当血钠浓度低于120mmol/L时；
（6）抗利尿激素分泌过多症（SIADH）；
（7）急性药物毒物中毒：如巴比妥类药物中毒等。
原呋塞米注射液配方为：呋塞米20g；10%（质量浓度）氢氧化钠30ml；盐酸适量；无水亚硫酸钠4g；注射用水加至2000ml。原呋塞米注射液的生产工艺为：在配制容器中加入2/3的注射用水；将处方量的10%NaOH溶液加入配料罐中，呋塞米原料在搅拌下逐步加入，使呋塞米全部溶解，必要时可加温助溶；将9%（体积浓度）盐酸溶液在搅拌下缓慢滴入，测pH值应在9.1~9.4。必要时用10%（质量浓度）氢氧化钠或9%（体积浓度）盐酸调节pH；将无水亚硫酸钠加入上述溶液中，搅拌溶解；添加注射用水至配制总量，搅匀；药液经0.45μm、0.22μm折叠式过滤芯过滤至澄明；灌封，安瓿内通N2；100℃30分钟灭菌。
之前呋塞米注射液执行的是2005版中国药典标准，在2010版药典中对呋塞米注射液的质量标准进行了修订和提高，增加有关物质和细菌内毒素检查项，并将原紫外分光光度法测定含量改为HPLC法。根据2010版药典对采用原处方工艺配制的呋塞米注射液多批样品进行了检验，发现有关物质均不符合规定。为了使呋塞米注射液在质量上有进一步的提高，保证人民用药安全，故对呋塞米注射液的处方工艺进行优化。
原处方中的呋塞米注射液，其配方中加入抗氧剂无水亚硫酸钠后，无水亚硫酸钠对原料呋塞米有影响，使呋塞米发生分解从而有杂质产生，故在新处方中将无水亚硫酸钠去除。
另国家食品药品监督管理局审评中心于2008年发布了国食药监注【2008】7号文――《关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》（以下简称为《通知》），其文规定: 小容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F0≥12），如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法（8≤F0＜12），但均应保证产品灭菌后的SAL（灭菌保证水平sterility assurance level）不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，但应保证SAL不大于10-3。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。目前呋塞米注射液原100℃30分钟的灭菌工艺无法满足上述《通知》对于产品灭菌后的SAL的要求，故对其采用终端灭菌工艺或无菌生产。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种呋塞米注射液及其制剂工艺，来解决现有技术中存在的问题和不足。
为达上述的目的，本发明提供的技术方案是：
一种呋塞米注射液，其特征在于，每10000ml所述注射液中，包含以下原料：
呋塞米 100g
氯化钠 60g~90g
10%（质量浓度）氢氧化钠 120~180ml
注射用水 加至10000ml。
一种呋塞米注射液，其特征在于，每10000ml所述注射液中，包含以下原料：
呋塞米 100g
氯化钠 75g
10%（质量浓度）氢氧化钠 150ml
注射用水 加至10000ml。
上述两种配方中任一所述的呋塞米注射液的制剂工艺，其特征在于，具有以下步骤：
（1）在配料罐中加入配制总量70%的注射用水；
（2）将呋塞米、氯化钠、10%（质量浓度）氢氧化钠溶液加入配料罐中；
（3）搅拌配料罐中的溶液至呋塞米全部溶解；
（4）将配料罐中溶液冷却至30℃以下；
（5）测定溶液的PH值是否在9.1~9.4，若PH值在该区间内，则直接进入下一步骤；若PH值不在该区间内，则另加适量的10%（质量浓度）氢氧化钠或9%（体积浓度）盐酸来调节PH值，直至该值在9.1~9.4；
（6）添加注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌均匀；
（7）将溶液先后通过0.45μm和0.22μm折叠式过滤芯过滤至澄明；
（8）将步骤（7）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
进一步，所述步骤（1）~（8）均按无菌生产工艺进行。
进一步，在步骤（8）之后进一步包括灭菌步骤（9），所述步骤（9）是将步骤（8）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃30分钟或121℃10~20分钟。
综上所述，本发明的有益效果在于：
（1）所得的呋塞米注射液可满足《中国药典》2010年版二部中呋塞米注射液的质量标准；
（2）制剂工艺中采用121℃灭菌10~20分钟的生产工艺可保证灭菌后的SAL不大于10-6，F0≥12；
（3）制剂工艺中采用无菌生产工艺可保证SAL不大于10-3。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做详细的说明，实施例旨在解释而非限定本发明的技术方案。
本发明的目的在于，提供一种呋塞米注射液及其制剂工艺。
实施例1：
一种呋塞米注射液，每10000ml所述注射液中，包含以下原料：
呋塞米 100g
氯化钠 60g
10%（质量浓度）氢氧化钠 120ml
注射用水 加至10000ml。
一种呋塞米注射液的制剂工艺，具有以下步骤：
（1）在配料罐中加入配制总量70%的注射用水；
（2）将呋塞米、氯化钠、10%（质量浓度）氢氧化钠溶液加入配料罐中；
（3）搅拌配料罐中的溶液至呋塞米全部溶解；
（4）将配料罐中溶液冷却至30℃以下；
（5）测定溶液的PH值是否在9.1~9.4，若PH值在该区间内，则直接进入下一步骤；若PH值不在该区间内，则另加适量的10%（质量浓度）氢氧化钠或9%（体积浓度）盐酸来调节PH值，直至该值在9.1~9.4；
（6）添加注射用水直至溶液总量为10000ml，将溶液搅拌均匀；
（7）将溶液先后通过0.45μm和0.22μm折叠式过滤芯过滤至澄明；
（8）将步骤（7）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2；
（9）将步骤（8）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为100℃30分钟。
实施例2：
一种呋塞米注射液，每10000ml所述注射液中，包含以下原料：
呋塞米 100g
氯化钠 90g
10%（质量浓度）氢氧化钠 180ml
注射用水 加至10000ml。
一种呋塞米注射液的制剂工艺，具有以下步骤：
（1）在配料罐中加入配制总量70%的注射用水；
（2）将呋塞米、氯化钠、10%（质量浓度）氢氧化钠溶液加入配料罐中；
（3）搅拌配料罐中的溶液至呋塞米全部溶解；
（4）将配料罐中溶液冷却至30℃以下；
（5）测定溶液的PH值是否在9.1~9.4，若PH值在该区间内，则直接进入下一步骤；若PH值不在该区间内，则另加适量的10%（质量浓度）氢氧化钠或9%（体积浓度）盐酸来调节PH值，直至该值在9.1~9.4；
（6）添加注射用水直至溶液总量为10000ml，将溶液搅拌均匀；
（7）将溶液先后通过0.45μm和0.22μm折叠式过滤芯过滤至澄明；
（8）将步骤（7）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2；
（9）将步骤（8）获得的产品进行灭菌，灭菌条件为121℃10~20分钟。
实施例3：
一种呋塞米注射液，每10000ml所述注射液中，包含以下原料：
呋塞米 100g
氯化钠 75g
10%（质量浓度）氢氧化钠 150ml
注射用水 加至10000ml。
一种呋塞米注射液的制剂工艺，具有以下步骤：
（1）在配料罐中加入配制总量70%的注射用水；
（2）将呋塞米、氯化钠、10%（质量浓度）氢氧化钠溶液加入配料罐中；
（3）搅拌配料罐中的溶液至呋塞米全部溶解；
（4）将配料罐中溶液冷却至30℃以下；
（5）测定溶液的PH值是否在9.1~9.4，若PH值在该区间内，则直接进入下一步骤；若PH值不在该区间内，则另加适量的10%（质量浓度）氢氧化钠或9%（体积浓度）盐酸来调节PH值，直至该值在9.1~9.4；
（6）添加注射用水直至溶液总量为10000ml，将溶液搅拌均匀；
（7）将溶液先后通过0.45μm和0.22μm折叠式过滤芯过滤至澄明；
（8）将步骤（7）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
上述步骤（1）~（8）均按无菌生产工艺进行。
实施例4：
一种呋塞米注射液，每10000ml所述注射液中，包含以下原料：
呋塞米 100g
氯化钠 80g
10%（质量浓度）氢氧化钠 140ml
注射用水 加至10000ml。
一种呋塞米注射液的制剂工艺，具有以下步骤：
（1）在配料罐中加入配制总量70%的注射用水；
（2）将呋塞米、氯化钠、10%（质量浓度）氢氧化钠溶液加入配料罐中；
（3）搅拌配料罐中的溶液至呋塞米全部溶解；
（4）将配料罐中溶液冷却至30℃以下；
（5）测定溶液的PH值是否在9.1~9.4，若PH值在该区间内，则直接进入下一步骤；若PH值不在该区间内，则另加适量的10%（质量浓度）氢氧化钠或9%（体积浓度）盐酸来调节PH值，直至该值在9.1~9.4；
（6）添加注射用水直至溶液总量为10000ml，将溶液搅拌均匀；
（7）将溶液先后通过0.45μm和0.22μm折叠式过滤芯过滤至澄明；
（8）将步骤（7）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
上述步骤（1）~（8）均按无菌生产工艺进行。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (7)
1.呋塞米注射液，其特征在于，每10000ml所述注射液中，包含以下原料：
呋塞米 100g
氯化钠 60g~90g
10%（质量浓度）氢氧化钠 120~180ml
注射用水 加至10000ml。
2.根据权利要求1所述的呋塞米注射液，其特征在于，每10000ml所述注射液中，包含以下原料：
呋塞米 100g
氯化钠 75g
10%（质量浓度）氢氧化钠 150ml
注射用水 加至10000ml。
3.权利要求1、2中任一所述的呋塞米注射液的制剂工艺，其特征在于，具有以下步骤：
（1）在配料罐中加入配制总量70%的注射用水；
（2）将呋塞米、氯化钠、10%（质量浓度）氢氧化钠溶液加入配料罐中；
（3）搅拌配料罐中的溶液至呋塞米全部溶解；
（4）将配料罐中溶液冷却至30℃以下；
（5）测定溶液的PH值是否在9.1~9.4，若PH值在该区间内，则直接进入下一步骤；若PH值不在该区间内，则另加适量的10%（质量浓度）氢氧化钠或9%（体积浓度）盐酸来调节PH值，直至该值在9.1~9.4；
（6）添加注射用水直至溶液总量为配制总量，将溶液搅拌均匀；
（7）将溶液先后通过0.45μm和0.22μm折叠式过滤芯过滤至澄明；
（8）将步骤（7）获得的溶液按灌封操作程序进行灌封，灌封时安瓿内通N2。
4.如权利要求3所述的制剂工艺，其特征在于，所述步骤（1）~（8）均按无菌生产工艺进行。
5.如权利要求3所述的制剂工艺，其特征在于，在步骤（8）之后进一步包括灭菌步骤（9），所述步骤（9）是将步骤（8）获得的产品进行灭菌。
6.如权利要求5所述的制剂工艺，其特征在于，灭菌条件为100℃30分钟。
7.如权利要求5所述的制剂工艺，其特征在于，灭菌条件为121℃10~20分钟。
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